Tavneos

Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg awakopanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 245 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda

Kapsułki z żółtym korpusem i jasnopomarańczowym wieczkiem z czarnym napisem „CCX168”. Jedna kapsułka ma długość 22 mm i średnicę 8 mm (rozmiar 0).

Produkt leczniczy Tavneos, w schemacie opartym na skojarzeniu z rytuksymabem lub cyklofosfamidem, jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką, czynną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (GPA granulomatosis with polyangiitis) lub mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA microscopic polyangiitis) (patrz punkt 4.2).

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez fachowy personel medyczny posiadający doświadczenie w zakresie rozpoznawania i leczenia GPA lub MPA (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka to 30 mg produktu leczniczego Tavneos (3 kapsułki twarde po 10 mg) przyjmowane doustnie dwa razy na dobę, rano i wieczorem, podczas posiłku.

Produkt leczniczy Tavneos należy podawać w skojarzeniu z rytuksymabem lub cyklofosfamidem zgodnie z następującym schematem leczenia:

• rytuksymab w 4 cotygodniowych dawkach dożylnych lub
• cyklofosfamid dożylnie lub doustnie przez 13 lub 14 tygodni, a następnie azatiopryna lub mykofenolan mofetylu doustnie, oraz
• glikokortykosteroidy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Szczegóły dotyczące dawek, towarzyszących glikokortykosteroidów oraz dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii skojarzonych, patrz punkty 4.8 i 5.1.

Dane pochodzące z badań klinicznych są ograniczone do 52 tygodni ekspozycji, po których nastąpiła 8-tygodniowa obserwacja.

Pominięcie przyjęcia dawki leku

W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, chyba że do pory przyjęcia następnej zaplanowanej dawki zostały mniej niż trzy godziny. Jeśli zostały mniej niż trzy godziny, pominiętej dawki nie należy przyjmować.

Kontrolowanie dawki

Leczenie należy ponownie ocenić klinicznie i tymczasowo przerwać, jeśli:

• aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) jest ponad 3 razy wyższa od górnej granicy normy (GGN).

Leczenie należy tymczasowo przerwać, jeśli:

• ALT lub AST jest > 5 × GGN;
• u pacjenta rozwinie się leukopenia (liczba białych krwinek < 2 × 109/l) lub neutropenia (liczba neutrofilów < 1 × 109 l) lub limfopenia (liczba limfocytów < 0,2 × 109/l);
• u pacjenta występuje czynne, ciężkie zakażenie (tj. wymagające hospitalizacji lub przedłużonej hospitalizacji).

Leczenie można wznowić:

• po normalizacji wartości i na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli leczenie zostanie wznowione, należy ściśle monitorować aktywność transaminaz wątrobowych oraz stężenie bilirubiny całkowitej.

Zaprzestanie leczenia na stałe należy rozważyć w następujących przypadkach:

• ALT lub AST >8 x GGN;
• ALT lub AST >5 x GGN dłużej niż przez 2 tygodnie;
• ALT lub AST >3 × GGN i bilirubina całkowita >2 × GGN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5;
• ALT lub AST >3 × GGN z objawami w postaci zmęczenia, nudności, wymiotów, bólu lub tkliwości w prawym górnym kwadrancie, gorączki, wysypki i (lub) eozynofilii (>5%);
• wykazano związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem awakopanu a zaburzeniem czynności wątroby.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Awakopan nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) i dlatego nie jest zalecany do stosowania w tych populacjach pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na czynność nerek (patrz punkt 5.2).

Awakopan nie był badany u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofili (ANCA anti-neutrophil cytoplasmic antibody) z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) poniżej 15 ml/min/1,73 m², którzy są dializowani, wymagają dializy bądź wymiany osocza.

Ciężka choroba objawiająca się krwawieniem pęcherzykowym

Nie badano stosowania awakopanu u pacjentów z ciężką chorobą objawiającą się krwawieniem pęcherzykowym.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awakopanu u młodzieży (od 12. do 17. roku życia). Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awakopanu u dzieci poniżej 12. roku życia. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego.

Kapsułki twarde należy przyjmować podczas posiłku i połykać je w całości, popijając wodą. Nie wolno ich kruszyć, żuć ani otwierać.

Pacjenci leczeni awakopanem powinni unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Hepatotoksyczność

U pacjentów otrzymujących awakopan w skojarzeniu z cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną lub mykofenolanem) lub rytuksymabem, oraz trimetoprimem i sulfametoksazolem obserwowano ciężkie działania niepożądane w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz wzrostu stężenia bilirubiny całkowitej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano polekowe uszkodzenie wątroby i zespół zanikających przewodów żółciowych (ang. vanishing bile duct syndrome, VBDS), w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność transaminaz wątrobowych oraz stężenie bilirubiny całkowitej.

Należy unikać stosowania awakopanu u pacjentów z objawami przedmiotowymi choroby wątroby, takimi jak podwyższona aktywność AST, ALT, fosfatazy alkalicznej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN.

Należy monitorować pacjentów pod kątem podwyższenia aktywności transaminaz wątrobowych oraz stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej co 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Krew i układ immunologiczny

Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę białych krwinek (WBC), a następnie monitorować pacjentów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz jako część rutynowej kontroli wynikającej z choroby zasadniczej pacjenta (patrz punkt 4.2).

Nie wolno rozpoczynać leczenia awakopanem, jeśli wartość WBC jest mniejsza niż < 3,5 × 109/l lub liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1,5 × 109/l, lub liczba limfocytów jest mniejsza niż < 0,5 × 109/l.

Pacjentów otrzymujących awakopan należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy zakażenia, niespodziewane zasinienia, krwawienie oraz wszelkie inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności szpiku kostnego.

Ciężkie zakażenia

U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone GPA lub MPA, w tym awakopan w skojarzeniu z rytuksymabem lub cyklofosfamidem, zgłaszano ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy ocenić pod kątem występowania wszelkich poważnych zakażeń.

Awakopan nie był badany u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Przed leczeniem i w trakcie leczenia pacjenci muszą powiadomić lekarza o rozpoznaniu gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub zakażeniu wirusem HIV. Należy być ostrożnym podczas leczenia pacjentów z gruźlicą, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub zakażeniem wirusem HIV w wywiadzie.

Awakopan nie hamuje tworzenia się kompleksu atakującego błonę (C5b-9) ani końcowego etapu aktywacji układu dopełniacza (TCC). W programie klinicznym dotyczącym awakopanu nie zidentyfikowano żadnego przypadku zakażenia Neisseria meningitidis. Pacjentów leczonych z powodu zapalenia naczyń związanego z ANCA należy monitorować zgodnie ze standardową praktyką w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia Neisseria.

Profilaktyka zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii

Zaleca się profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA w trakcie leczenia awakopanem, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej.

Szczepienia

Nie badano bezpieczeństwa szczepienia żywymi szczepionkami po leczeniu awakopanem. Szczepienia najlepiej podawać przed rozpoczęciem leczenia awakopanem lub w utajonej fazie choroby.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów otrzymujących awakopan zgłaszano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8).

Pacjenci muszą powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy, takie jak obrzęk twarzy, warg lub języka, ucisk w gardle lub trudności w oddychaniu.

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy wstrzymać stosowanie awakopanu.

Interakcja z silnymi induktorami CYP3A4

Należy unikać stosowania silnych induktorów enzymów CYP3A4 (np. karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) jednocześnie z awakopanem (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, u których przewiduje się konieczność długotrwałego podawania tych produktów leczniczych, nie powinni być leczeni awakopanem. Jeśli nie można uniknąć krótkotrwałego jednoczesnego podawania tych substancji u pacjenta stosującego już awakopan, pacjenta należy uważnie monitorować pod kątem jakiegokolwiek nawrotu aktywności choroby.

Choroby serca

Pacjenci z GPA lub MPA są w grupie ryzyka wystąpienia chorób serca, takich jak zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca oraz zapalenie naczyń krwionośnych serca.

U pacjentów leczonych awakopanem zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE) w postaci chorób serca. Schemat leczenia oparty na skojarzeniu cyklofosfamidu, a następnie azatiopryny może zwiększać ryzyko wystąpienia chorób serca (w porównaniu do schematu opartego na skojarzeniu z rytuksymabem).

Nowotwory złośliwe

Stosowanie produktów leczniczych o działaniu immunomodulującym może zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Obecnie dostępne dane kliniczne są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Zawartość makrogologlicerolu hydroksystearynianu

Ten produkt leczniczy zawiera makrogologlicerolu hydroksystearynian, który może powodować bóle brzucha i biegunkę.

Awakopan jest substratem CYP3A4. Jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów tego enzymu może wpływać na farmakokinetykę awakopanu.

Wpływ silnych induktorów CYP3A4 na awakopan

Jednoczesne podawanie awakopanu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów CYP3A4, powodowało zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) awakopanu odpowiednio o około 93% i 79%. Ponieważ ta interakcja może spowodować utratę skuteczności awakopanu, należy unikać stosowania silnych induktorów enzymów CYP3A4 (np. karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) z awakopanem (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których przewiduje się konieczność długotrwałego podawania tych produktów leczniczych, nie powinni być leczeni awakopanem. Jeśli nie można uniknąć krótkotrwałego jednoczesnego podawania tych substancji u pacjenta stosującego już awakopan, pacjenta należy uważnie monitorować pod kątem jakiegokolwiek nawrotu aktywności choroby.

Wpływ umiarkowanych induktorów CYP3A4 na awakopan

Zachować ostrożność podczas stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. bozentanu, efawirenzu, etrawiryny i modafinilu) przepisywanych jako produkty lecznicze stosowane jednocześnie z awakopanem i dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem awakopanu.

Wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 na awakopan

Jednoczesne podawanie awakopanu z itrakonazolem, silnym inhibitorem enzymów CYP3A4, powodowało zwiększenie AUC i C max awakopanu odpowiednio 2,2 raza i 1,9 raza . Dlatego silne inhibitory enzymów CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycyna, koniwaptan, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna i worykonazol) należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych awakopanem. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia potencjalnego nasilenia działań niepożądanych w związku ze zwiększoną ekspozycją na awakopan.

Grejpfruty i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenie awakopanu; dlatego pacjenci leczeni awakopanem powinni unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego.

Wpływ awakopanu na inne produkty lecznicze

Awakopan jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 w warunkach in vivo i może zwiększać ekspozycję w osoczu na jednocześnie stosowane produkty lecznicze będące substratami CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, syrolimus i takrolimus). Leczenie pacjentów należy prowadzić zgodnie z charakterystyką stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Może być konieczne zmniejszenie dawki lub monitorowanie działań niepożądanych.

W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie awakopanu z symwastatyną, wrażliwym substratem CYP3A4, zwiększało całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) na symwastatynę 3,5-krotnie i Cmax 3,2-krotnie. W celu modyfikacji dawki należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego symwastatyny.

Wpływ makrogologlicerolu hydroksystearynianu na wrażliwe substraty glikoproteiny P (P-gp)

Nie można wykluczyć występowania istotnego klinicznie wpływu makrogologlicerolu hydroksystearynianu (substancji pomocniczej) na wrażliwe substraty glikoproteiny P o względnie niskiej biodostępności (takie jak dabigatranu eteksylan). Zachować ostrożność podczas stosowania substratów glikoproteiny P o niskiej biodostępności u pacjentów już leczonych awakopanem.

Kobiety w wieku rozrodczym / Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania awakopanu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Awakopan nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie mierzono stężenia awakopanu w mleku zwierząt w okresie laktacji; jednak awakopan został wykryty w osoczu potomstwa karmionego piersią bez widocznego wpływu na potomstwo (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie awakopanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu awakopanu na płodność u ludzi. Dane zebrane w badaniach na zwierzętach nie wykazały żadnego zaburzenia płodności u samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Tavneos nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności (23,5%), ból głowy (20,5%), spadek liczby krwinek białych (18,7%), zakażenie górnych dróg oddechowych (14,5%), biegunka (15,1%), wymioty (15,1%) oraz zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (15,1%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności wątroby (5,4%) oraz zapalenie płuc (4,8%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w kluczowym badaniu fazy III dotyczącym zapalenia naczyń związanego z ANCA oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych awakopanem wymieniono w Tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane uszeregowano w ramach każdej częstości w kolejności od najpoważniejszych.

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	kieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Zapalenie płuc= Zapalenie błony śluzowej nosa Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatok przynosowych Zapalenie oskrzeli Zapalenie żołądka i jelit Zapalenie dolnych dróg oddechowych Zapalenie tkanki łącznej Półpasiec Grypa Kandydoza jamy ustnej Opryszczka wargowa Zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia1
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit1	Nudności= Biegunka Wymioty=	Ból w=nadbrzuszu=	=	=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Podwyższone wyniki testów wątrobowych1,2			Polekowe uszkodzenie wątroby1, zespół zanikających przewodów żółciowych1=
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej=	=	=	Obrzęk naczynioruchowy1=	=
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie liczby białych krwinek3	Wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi1

1 Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

2 Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost stężenia bilirubiny całkowitej we krwi,

zaburzenia czynności wątroby, wzrost aktywności transferazy gamma-glutamylowej, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, wzrost aktywności aminotransferaz.

3 W tym leukopenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hepatotoksyczność

W kluczowym badaniu fazy III, w którym dawki podano 330 pacjentom, u 13,3% pacjentów z grupy leczonej awakopanem oraz u 11,6% pacjentów z grupy leczonej prednizonem wystąpiło działanie niepożądane w postaci podwyższonego wyniku testów wątrobowych. W grupie otrzymującej awakopan podwyższone wyniki testów wątrobowych odnotowano w badaniu fazy III i obejmowały one: zapalenie wątroby (1,2%), cholestatyczne zapalenie wątroby (0,6%), przy czym jeden pacjent zgłosił zarówno zapalenie wątroby, jak i cholestatyczne zapalenie wątroby jako rozpoznanie, uszkodzenie komórek wątroby (0,6%) u jednego pacjenta z rozpoznaniem bezobjawowego zapalenia wątroby, cytolizy i cholestazy bez towarzyszącej żółtaczki i bez niewydolności wątrobowokomórkowej.

W kluczowym badaniu fazy III zdarzenia niepożądane w postaci zaburzeń wątroby występowały częściej u pacjentów leczonych schematem opartym na skojarzeniu z cyklofosfamidem, a następnie z azatiopryną (10,2%) w porównaniu do leczonych schematem opartym na skojarzeniu z rytuksymabem (3,7%).

Podawanie badanego produktu leczniczego zostało wstrzymane lub odstawione na stałe z powodu wzrostu wyników testów wątrobowych u 5,4% pacjentów z grupy leczonej awakopanem oraz u 3,0% pacjentów z grupy leczonej prednizonem. Ciężkie działania niepożądane w postaci podwyższonych wyników testów wątrobowych zgłaszano u 5,4% pacjentów w grupie leczonej awakopanem oraz u 3,7% pacjentów w grupie leczonej prednizonem. Wszystkie poważne zdarzenia wątrobowe ustąpiły po odstawieniu awakopanu i (lub) innych potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych, w tym trimetoprimu oraz sulfametoksazolu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano polekowe uszkodzenie wątroby i zespół zanikających przewodów żółciowych (VBDS) (patrz punkt 4.4).

Neutropenia

W kluczowym badaniu fazy III neutropenię zgłoszono u 4 pacjentów (2,4%) w każdej grupie leczenia.

Odnotowano pojedynczy przypadek agranulocytozy w grupie leczonej prednizonem oraz w grupie leczonej awakopanem.

U pacjenta z grupy leczonej awakopanem stwierdzono centralną neutropenię w biopsji szpiku kostnego, która ustąpiła samoistnie bez dodatkowego leczenia.

Wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej

W kluczowym badaniu fazy III u 6 (3,6%) pacjentów w grupie leczonej awakopanem oraz u 1 (0,6%) pacjenta w grupie leczonej prednizonem wystąpiły działania niepożądane w postaci wzrostu aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK).

Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy

W kluczowym badaniu fazy III u 2 (1,2%) pacjentów z grupy leczonej awakopanem wystąpiło działanie niepożądane w postaci obrzęku naczynioruchowego. Jeden pacjent był hospitalizowany z powodu tego zdarzenia. Stosowanie awakopanu zostało wstrzymane, a oba zdarzenia ustąpiły bez następstw. U jednego pacjenta stosowanie awakopanu zostało wznowione, a obrzęk naczynioruchowy nie wystąpił ponownie.

Zaburzenia żołądka i jelit

W kluczowym badaniu fazy III działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit obserwowano u 74,6% pacjentów leczonych awakopanem podawanym w schemacie opartym na skojarzeniu z cyklofosfamidem, a następnie z azatiopryną w porównaniu do 53,3% uczestników leczonych w schemacie opartym na skojarzeniu z rytuksymabem.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Łącznie 3 nastolatków uczestniczyło w badaniu fazy III — jeden w grupie leczonej prednizonem oraz dwóch w grupie leczonej awakopanem. Brak danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów w wieku ≥65 lat i pacjentów dorosłych w wieku <65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Awakopan badano u zdrowych uczestników przy maksymalnej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 200 mg (podawanej jako 100 mg dwa razy na dobę) przez 7 dni bez zaobserwowania objawów toksyczności ograniczających dawkę. W przypadku przedawkowania zaleca się obserwację pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego i podtrzymującego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory układu dopełniacza, kod ATC: L04AJ05

Mechanizm działania

Awakopan jest selektywnym antagonistą ludzkiego receptora dopełniacza 5a (C5aR1 lub CD88) i konkurencyjnie hamuje interakcję między C5aR1 i anafilatoksyną C5a. Swoista i selektywna blokada C5aR1 przez awakopan redukuje prozapalne działanie C5a, co obejmuje aktywację, migrację i przyleganie neutrofili do miejsc występowania zapalenia małych naczyń krwionośnych, retrakcję komórek śródbłonka naczyniowego i przepuszczalność.

Działanie farmakodynamiczne

Awakopan blokuje indukowaną przez C5a stymulację CD11b (integryna alfa M) na neutrofilach pobranych od ludzi, którym podawano awakopan. CD11b ułatwia przyleganie neutrofili do powierzchni śródbłonka naczyniowego, co jest jednym z etapów procesu chorobowego w przebiegu zapalenia naczyń.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Łącznie 330 pacjentów w wieku 13 lat lub starszych z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (GPA) (54,8%) lub mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA) (45,2%) leczono w randomizowanym, podwójnie pozorowanym, wieloośrodkowym, kluczowym badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywnym komparatorem, ADVOCATE, przez 52 tygodnie.

Schemat badania ADVOCATE przedstawiono na rysunku 1.

Rysunek 1 Schemat badania ADVOCATE

AZA = azatiopryna; CYC = cyklofosfamid; IV = dożylnie; MMF = mykofenolan mofetylu; RTX =rytuksymab

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup:

• Grupa leczona awakopanem (N = 166): Pacjenci otrzymywali 30 mg awakopanu dwa razy na dobę przez 52 tygodnie oraz schemat zmniejszania dawki z użyciem placebo odpowiadającego prednizonowi przez 20 tygodni,
• Grupa leczona lekiem porównawczym (N = 164): Pacjenci otrzymywali placebo odpowiadające awakopanowi dwa razy na dobę przez 52 tygodnie oraz prednizon (w dawce zmniejszanej z 60 mg na dobę do 0 w ciągu 20 tygodni).

Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali standardowe schematy leczenia immunosupresyjnego:

• rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc. w 4 cotygodniowych dawkach dożylnych lub
• cyklofosfamid podawany dożylnie przez 13 tygodni (w dawce od 15 mg/kg mc. do 1,2 g co 2 do 3 tygodni), a następnie od 15. tygodnia azatiopryna podawana doustnie w dawce 1 mg/kg mc. na dobę ze zwiększeniem dawki do 2 mg/kg mc. na dobę (zamiast azatiopryny dozwolone było podawanie mykofenolanu mofetylu w dawce 2 g na dobę. Jeśli mykofenolan mofetylu nie był tolerowany lub był niedostępny, można było podawać mykofenolan sodu w postaci tabletki dojelitowej powlekanej w dawce docelowej 1 440 mg/dobę), lub
• cyklofosfamid podawany doustnie przez 14 tygodni (w dawce 2 mg/kg mc. na dobę), a następnie od 15. tygodnia azatiopryna lub mykofenolan mofetylu/sodu podawane doustnie (taki sam schemat dawkowania jak w przypadku cyklofosfamidu podawanego dożylnie).

Przy pierwszej infuzji rytuksymabu podawano 100 mg metyloprednizolonu lub jego odpowiednika przed rozpoczęciem infuzji rytuksymabu. Dopuszczalna była premedykacja glikokortykosteroidami przy drugim, trzecim i czwartym wlewie rytuksymabu.

Dozwolone były zmniejszenie lub modyfikacja dawek cyklofosfamidu, azatiopryny oraz mykofenolanu zgodnie ze standardowymi metodami postępowania mającymi na celu zwiększenie bezpieczeństwa stosowania tych produktów leczniczych.

Zastosowano następujący schemat stopniowego zmniejszania dawki glikokortykosteroidów przewidzianych w ramach badania (Tabela 2).

Tabela 2: Schemat zmniejszania dawki glikokortykosteroidów — dawka prednizonu (mg na dobę)

Dzień badania Awakopan Lek porównawczy
Wszyscy uczestnicy ≥ 55 kg < 55 kg
od 1 do 7 0 60 45
od 8 do 14 0 45 45
od 15 do 21 0 30 30
od 22 do 42 0 25 25
od 43 do 56 0 20 20
od 57 do 70 0 15 15
od 71 do 98 0 10 10
od 99 do 140 0 5 5
≥ 141 0 0 0

W trakcie badania należy, o ile jest to możliwe, unikać stosowania glikokortykosteroidów nieprzewidzianych w ramach badania, chyba że ich stosowanie jest konieczne ze względu na choroby współistniejące (takie jak niewydolność nadnerczy). Jednak pacjenci, u których nastąpiło pogorszenie lub nawrót zapalenia naczyń powiązanego z ANCA w trakcie badania, mogli być leczeni glikokortykosteroidami w ograniczonym stopniu.

Pacjenci byli stratyfikowani w momencie randomizacji, aby zapewnić równowagę pomiędzy grupami terapeutycznymi na podstawie 3 czynników:

• nowo rozpoznane lub nawracające zapalenie naczyń związane z ANCA;
• zapalenie naczyń związane z ANCA dodatnie pod względem proteinazy 3 (PR3) lub mieloperoksydazy (MPO);
• przyjmowanie rytuksymabu drogą dożylną, cyklofosfamidu drogą dożylną lub cyklofosfamidu drogą doustną.

Obie grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem początkowych danych demograficznych i charakterystyki choroby pacjentów (Tabela 3).

Tabela 3: Wybrane cechy początkowe w kluczowym badaniu fazy III ADVOCATE (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)

Charakterystyka demograficzna	Awakopan Ek Z N66)	Lek porównawczy Ek Z N64)
Wiek na wizycie przesiewowej
Średnia (SD) [lata]	61 (14,6)	61 (14,5)
Zakres [lata]	13–83	15–88
Charakterystyka demograficzna	Awakopan (N = 166)	Lek porównawczy (N = 164)
Status zapalenia naczyń związanego z ANCA, n (%)
Nowo rozpoznane	115 (69,3)	114 (69,5)
Nawracające	51 (30,7)	50 (30,5)
Dodatni status ANCA, n (%)
PR3	72 (43,4)	70 (42,7)
MPO	94 (56,6)	94 (57,3)
Rodzaj zapalenia naczyń związanego z obecnością ANCA, n (%)
vc (GPA)	91 (54,8)	90 (54,9)
Mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA)	75 (45,2)	74 (45,1)
Wynik w skali BVAS
Średnia (SD)	16,3 (5,87)	16,2 (5,69)
eGFR
Średnia (SD) [ml/min/1,73 m2 pc.]	50,7 (30,96)	52,9 (32,67)
Wcześniejsze stosowanie glikokortykosteroidów (na wizycie przesiewowej)
n (%)	125 (75,3)	135 (82,3)
Średnia (SD) dawka odpowiednika prednizonu (mg)	907 (1 145,9)	978 (1 157,5)

ANCA = autoprzeciwciało przeciwko cytoplazmie neutrofili; BVAS = skala Birmingham Vasculitis Activity Score; MPO = mieloperoksydaza; PR3 = proteinaza-3, SD = odchylenie standardowe

Celem badania było ustalenie, czy awakopan może zapewnić skuteczne leczenie pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z ANCA, jednocześnie pozwalając na ograniczenie stosowania glikokortykosteroidów bez niekorzystnego wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność.

Celem pierwszorzędowym była ocena skuteczności opisanych wyżej schematów leczenia w zakresie wywoływania i utrzymywania remisji u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z ANCA na podstawie następujących dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych:

• odsetek pacjentów z remisją choroby, zdefiniowaną jako osiągnięcie wyniku w skali Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) równego 0, i niestosujących glikokortykosteroidów w leczeniu zapalenia naczyń związanego z ANCA w ciągu 4 tygodni przed 26. tygodniem,
• odsetek pacjentów z trwałą remisją, zdefiniowaną jako remisja w 26. tygodniu bez nawrotu do 52. tygodnia, oraz wynik w skali BVAS równy 0, i niestosujących glikokortykosteroidów w leczeniu zapalenia naczyń związanego z ANCA w ciągu 4 tygodni przed 52. tygodniem.

Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe testowano sekwencyjnie pod kątem równoważności (non inferiority) i przewagi (superiority) przy użyciu procedury „gatekeeping” w celu zachowania wskaźnika błędów typu I na poziomie 0,05.

Wyniki tego badania przedstawia Tabela 4.

Tabela 4: Remisja w 26. tygodniu i trwała remisja w 52. tygodniu w kluczowym badaniu fazy III ADVOCATE (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)

	awAkopan N = 166 n (%)	Lek porównawczy Szacowana różnica N = 164 między metodami n⠥⤀ leczenia w %a
Remisja w 26. tygodniu	120 (72,3)	115 (70,1) 3,4
95% CI	64,8; 78,9	62,5; 77,0 −6,0; 12,8
Utrzymująca się remisja w52. tygodniu	109 (65,7)	90 (54,9) 12,5b
95% CI=	57,9; 72,8=	46,9; 62,6= 2,6; 22,3=

CI = przedział ufności a Dwustronne 95% przedziały ufności oblicza się, wprowadzając korektę uwzględniającą randomizacyjne czynniki stratyfikacji. b Wartość p dla przewagi = 0,013 (dwustronna)

Obserwowana skuteczność była stała we wszystkich odpowiednich podgrupach, tj. z nowo rozpoznaną i nawracającą chorobą, PR3 i MPO ANCA-dodatnią, GPA i MPA, mężczyzn i kobiet. Wyniki dotyczące skuteczności według leczenia podstawowego przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Remisja w 26. tygodniu i trwała remisja w 52. tygodniu w kluczowym badaniu fazy III ADVOCATE według leczenia podstawowego (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)

	Awakopan n/N (%)	Lek porównawczy n/N (%)	Różnica w %, 95% CIa
Remisja w 26. tygodniu
Pacjenci otrzymujący rytuksymab drogą dożylną	83/107 (77,6)	81/107 (75,7)	1,9 (−9,5; 13,2)
Pacjenci otrzymujący cyklofosfamid drogą dożylną lub doustną	37/59 (62,7)	34/57 (59,6)	3,1 (−14,7; 20,8)
Utrzymująca się remisja w 52. tygodniu
Pacjenci otrzymujący rytuksymab drogą dożylną	76/107 (71,0)	60/107 (56,1)	15,0 (2,2; 27,7)
Pacjenci otrzymujący cyklofosfamid drogą dożylną lub doustną	33/59 (55,9)	30/57 (52,6)	3,3 (−14,8; 21,4)

a Dwustronne, 95% przedziały ufności (CI) obliczono dla różnicy w proporcjach (awakopan minus lek porównawczy) przy użyciu metody Walda.

Toksyczność glikokortykosteroidów

W kluczowym badaniu fazy III ADVOCATE średnia całkowita skumulowana dawka odpowiednika prednizonu od dnia 1. do zakończenia leczenia była około 2,3-krotnie większa w grupie leczonej lekiem porównawczym względem grupy leczonej awakopanem (odpowiednio: 3 846,9 mg w porównaniu z 1 675,5 mg).

Od wizyty początkowej do 26. tygodnia 86,1% pacjentów z grupy leczonej awakopanem otrzymało glikokortykosteroidy nieprzewidziane w ramach badania. W grupie leczonej lekiem porównawczym większość przypadków zastosowania glikokortykosteroidów wynikała ze zdefiniowanego w protokole leczenia prednizonem.

Rysunek 2: Całkowita średnia dawka dzienna odpowiednika prednizonu (w mg) na pacjenta według tygodnia badania i grupy terapeutycznej w badaniu ADVOCATE (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)

a n ) n g m zie ( d u a n k o z w i a n d d e a r i n pa d k i e n r ś d e a i it w w o o p k d ł a o C	80)gm70(esoDt60nelavuiq50Ee-nois40ndrePal30toTyliaD20naeM10		eon pa
0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 TydSztiuedńybWaedekania		PPrerdendisnoinz AAvawcoapkaon

n

Indeks toksyczności glikokortykosteroidów (GTI) -obrazował zachorowalność związaną z glikokortykosteroidami, uwzględniając pomiary wskaźnika masy ciała, tolerancji glukozy, lipidów, miopatii steroidowej, toksyczności skórnej, toksyczności neuropsychiatrycznej i zakażeń. Wyższa wartość GTI wskazuje na większą toksyczność glikokortykosteroidów. Indeks GTI jest oparty na skali skumulowanego pogorszenia (CWS), która obrazuje skumulowaną toksyczność w miarę upływu czasu oraz na skali łącznej poprawy (AIS), który obrazuje zarówno zmniejszenie, jak i zwiększenie toksyczności w miarę upływu czasu.

W tabeli 6 podsumowano dwa wyniki GTI (CWS i AIS) w grupie leczonej awakopanem względem grupy leczonej lekiem porównawczym. Miary GTI stanowiły drugorzędowe punkty końcowe i nie korygowano ich ze względu na liczebność.

Tabela 6: Wyniki w indeksie toksyczności glikokortykosteroidów w kluczowym badaniu fazy III ADVOCATE (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)

	awAkopan N = 166	Lek porównawczy k Z 164	Różnica między grupami, 95% CI
Skala skumulowanego pogorszenia ⡃WSF
Tydzień 13. (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów)	25,7	36,6	−11,0 (−19,7; −2,2)
Tydzień 26. (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów)	39,7	56,6	−16,8 (−25,6; −8,0)
	Awakopan N = 166	Lek porównawczy N = 164	Różnica między grupami, 95% CI
Skala łącznej poprawy (AIS)
Tydzień 13. (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów)	9,9	23,2	−13,3 (−22,2; −4,4)
Tydzień 26. (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów)	11,2	23,4	−12,1 (−21,1; −3,2)

Dzieci i młodzież

W kluczowym badaniu fazy III ADVOCATE obserwowano łącznie 3 nastolatków: dwie osoby w grupie leczonej awakopanem oraz jedną osobę w grupie leczonej lekiem porównawczym. Jeden nastolatek z grupy leczonej awakopanem przerwał leczenie z powodu nasilenia zapalenia naczyń nerkowych. Drugi nastolatek, który otrzymywał awakopan, zakończył leczenie, osiągnął zarówno remisję w 26. tygodniu, jak i trwałą remisję w 52. tygodniu. Nastolatek z grupy leczonej lekiem porównawczym przerwał leczenie z powodu nieprzestrzegania wymagań dotyczących antykoncepcji.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego awakopan w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zapalenia naczyń związanego z ANCA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

W przypadku podawania bez jedzenia maksymalne stężenie awakopanu w osoczu (C max) występuje po medianie czasu (t ) wynoszącej mniej więcej 2 godziny. Awakopan charakteryzował się max w przybliżeniu proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek od 10 mg do 30 mg.

Jednoczesne podanie 30 mg w postaci kapsułek z bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem zwiększa ekspozycję w osoczu (AUC) na awakopan o około 72% i opóźnia t o około 3 godziny; nie max ma jednak wpływu na C max.

Dystrybucja

Odwracalne wiązanie awakopanu i metabolitu M1 z białkami osocza (np. z albuminą i α1-kwaśną glikoproteiną) przekracza 99,9%. Pozorna objętość dystrybucji jest duża (Vz/F 3 000–11 000 l), co wskazuje na szeroką dystrybucję substancji czynnej w tkance.

Metabolizm

Awakopan jest eliminowany głównie poprzez metabolizm pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym awakopanu wyznakowanego radioaktywnie większość materiałów związanych z substancją czynną odzyskano w kale w postaci metabolitów pierwszego przejścia. Jeden z głównych metabolitów we krwi (M1), monohydroksylowany produkt awakopanu, był obecny w osoczu i stanowił około 12% wszystkich produktów związanych z substancją czynną. Metabolit ten stanowi od 30% do 50% ekspozycji na substancję macierzystą i ma mniej więcej taką samą aktywność jak awakopan względem C5aR1. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za klirens awakopanu oraz powstawanie i klirens metabolitu M1.

Kliniczną interakcję awakopanu z czułym substratem CYP3A4 symwastatyną opisano w części 4.5. Awakopan jest słabym inhibitorem CYP2C9, na co wskazuje niewielki wzrost AUC sondującej substancji czynnej celekoksybu (1,15 raza).

W warunkach in vitro awakopan nie jest inhibitorem innych enzymów CYP i nie jest induktorem innych enzymów CYP.

W warunkach in vitro awakopan charakteryzował się pomijalną lub słabą inhibicją powszechnych transporterów. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły istotne klinicznie interakcje w przypadku jednoczesnego podawania awakopanu z substancjami będącymi substratami lub inhibitorami tych transporterów.

Eliminacja

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji całkowity pozorny klirens (CL/F) awakopanu wynosi 16,3 l/h (95% CI: 13,1–21,1 l/h). Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 510 godzin (21 dni). Przewiduje się, że po odstawieniu awakopanu po osiągnięciu stanu stacjonarnego resztkowe stężenie awakopanu w osoczu zmniejszy się do ok. 20%, <10% i < 5% maksymalnego stężenia w stanie stacjonarnym po, odpowiednio, około 4 tygodniach, 7 tygodniach i 10 tygodniach od podania ostatniej dawki.

Po podaniu doustnym wyznakowanego radioaktywnie awakopanu około 77% i 10% radioaktywności wykryto, odpowiednio, w kale i moczu, a 7% i < 0,1% dawki radioaktywnej odzyskano w postaci niezmienionego awakopanu, odpowiednio, w kale i moczu. Wyniki te sugerują, że główną drogą klirensu awakopanu jest metabolizm, po którym następuje wydalanie metabolitów z żółcią do kału oraz że bezpośrednie wydalanie awakopanu z moczem lub kałem za pośrednictwem żółci jest nieistotne.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnego wpływu wieku (wśród osób dorosłych) na ekspozycję na awakopan w osoczu; jednak istniały ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat uczestniczących w badaniach klinicznych. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne awakopanu badano u 16 pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. W porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej nie zaobserwowano farmakologicznie istotnych różnic w ekspozycji (średni stosunek Cmax i AUC ≤ 1,3) na awakopan ani jego główny metabolit M1; w związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

Awakopan nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji ekspozycja na awakopan w osoczu jest podobna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u uczestników zdrowych. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na czynność nerek (patrz punkt 4.2).

Awakopan nie był badany u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z ANCA z eGFR poniżej 15 ml/min/1,73 m² pc., którzy są dializowani, wymagają dializy bądź wymiany osocza.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Płodność i wczesny rozwój zarodkowy

Awakopan nie wywierał wpływu na zdolność rozrodczą samców ani samic (płodność) ani na wczesny rozwój chomików po podaniu doustnym dawek odpowiadających 6,8-krotności klinicznej wartości AUC.

Rozwój zarodka i płodu

Awakopan nie miał działania teratogennego po podaniu doustnym u chomików i królików. U chomików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w szkielecie (krótkie nadliczbowe żebro w odcinku piersiowo-lędźwiowym) przy ekspozycji odpowiadającej 5,3-krotności klinicznej wartości AUC. U królików awakopan miał toksyczny wpływ na matki (niepożądane objawy kliniczne i poronienia), ale nie był toksyczny dla płodu przy 0,6-krotności klinicznej wartości AUC.

Rozwój prenatalny i postnatalny

Awakopan nie powodował zdarzeń niepożądanych u potomstwa płci żeńskiej, kiedy był podawany chomikom przy ekspozycji do 6,3-krotności klinicznej wartości AUC w okresie ciąży i laktacji do momentu odsadzenia. U samców stwierdzono nieznaczne opóźnienie oddzielania się napletka przy ekspozycji na poziomie 3,7-krotności klinicznej wartości AUC. To pojedyncze znalezisko uznano za mało znaczące toksykologicznie i nie wpływało ono w żadnym stopniu na pogorszenie skuteczności reprodukcyjnej. Analiza stężeń awakopanu w osoczu u matek w okresie laktacji oraz stężeń w osoczu u potomstwa karmionego mlekiem matki wykazała obecność awakopanu, co sugeruje, że awakopan jest prawdopodobnie wydzielany do mleka chomików w okresie laktacji.

Rakotwórczość

Rakotwórczy potencjał awakopanu był oceniany w dwuletnim badaniu na szczurach i chomikach. U samców szczurów leczonych awakopanem odnotowano nieznacznie podwyższoną częstość występowania gruczolaka tarczycy z komórek C; wzrost ten nie był istotny statystycznie, a częstość występowania mieściła się w historycznym zakresie kontrolnym. Awakopan nie wykazywał działania rakotwórczego u chomików, gatunku o znaczeniu farmakologicznym.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Makrogologlicerolu hydroksystearynian Makrogol (4000)

Otoczka kapsułki

Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Polisorbat 80

Tusz do nadruku

Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka wykonana z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i uszczelnieniem indukcyjnym. Wielkości opakowań: 30 lub 180 kapsułek twardych lub opakowanie zbiorcze zawierające 540 kapsułek twardych (3 opakowania po 180). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris la Défense Cedex

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1605/001 EU/1/21/1605/002 EU/1/21/1605/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 stycznia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.