Benzylopenicylina potasowa

Antybiotyk β-laktamowy z grupy penicylin wrażliwych na β-laktamazy. Działa bakteriobójczo na bakterie Gram-dodatnie, ziarniaki Gram-ujemne, niektóre inne bakterie Gram-ujemne, krętki i promieniowce. Mechanizm: niszczy rosnące i dzielące się bakterie poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej. Ściana komórkowa bakterii jest usztywniana i chroniona przed pęknięciem osmotycznym przez peptydoglikan; benzylopenicylina hamuje końcowy etap sieciowania peptydoglikanu poprzez wiązanie i inaktywację transpeptydaz – białek wiążących penicyliny na wewnętrznej powierzchni błony komórkowej. Zahamowaniu mogą ulegać także wcześniejsze etapy syntezy ściany. Kolejny mechanizm to liza bakterii wskutek inaktywacji endogennych inhibitorów autolizyn bakteryjnych. W ujęciu klasycznym: blokując aktywność transpeptydazy penicylina hamuje tworzenie wiązań między pentapeptydami mukopolisacharydu ściany komórkowej, a następnie, wskutek aktywacji hydrolaz komórkowych, dochodzi do lizy komórki bakteryjnej. Ograniczenia i oporność: działanie jest znoszone przez penicylinazę i inne β-laktamazy wytwarzane podczas wzrostu niektórych drobnoustrojów. Wiele drobnoustrojów Gram-ujemnych jest wewnętrznie opornych z powodu niezdolności benzylopenicyliny do przenikania przez ich błonę zewnętrzną; oporność wewnętrzna może też wynikać z różnic strukturalnych docelowych białek wiążących penicyliny. Benzylopenicylina nie wnika do wnętrza komórki, dlatego nie działa na drobnoustroje wewnątrzkomórkowe.

Ciężkie zakażenia wywoływane przez wrażliwe drobnoustroje, gdy konieczne jest szybkie uzyskanie wysokiego stężenia antybiotyku. Zakażenia dróg oddechowych i okolic: zapalenie migdałków podniebiennych, zapalenie płuc, oskrzeli, zapalenie osierdzia, przewlekłe zapalenie wsierdzia wywołane przez paciorkowce (w tym grupy A), pneumokoki, gronkowce; ropniak płuc. Zakażenia uogólnione i OUN: posocznica; meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zakażenia skóry i tkanek miękkich. Błonica – w skojarzeniu z antytoksyną. Choroby paciorkowcowe i stawowe: ostry rzut gorączki reumatycznej wywołany zakażeniem paciorkowcowym, zapalenie stawów. Zapalenie kości i szpiku. Kiła i zakażenia przenoszone drogą płciową: kiła ośrodkowego układu nerwowego, kiła narządu wzroku; rzeżączka. Zakażenia beztlenowcami i inne: zakażenia gardła, dolnych dróg oddechowych i narządów płciowych wywołane przez Fusobacterium spp.; wąglik, borelioza, zakażenia wywołane przez Clostridium spp. (w tym tężec), listerioza, pastereloza, promienica. Profilaktyka okołoporodowa zakażeń paciorkowcowych grupy B (Streptococcus agalactiae).

Dawka zależna od ciężkości i rodzaju zakażenia, wrażliwości drobnoustroju oraz stanu, wieku i masy ciała pacjenta. 1 mln j.m. odpowiada 600 mg benzylopenicyliny potasowej. Dorośli. Ciężkie zakażenia paciorkowcowe i pneumokokowe (zapalenie płuc, wsierdzia, opon mózgowo-rdzeniowych): 12–24 mln j.m. na dobę w dawkach podzielonych co 2–6 godzin. Ciężkie zakażenia gronkowcowe (szczepy wrażliwe na penicylinę): 5–24 mln j.m. na dobę w dawkach podzielonych co 4–6 godzin. Ze względu na krótki okres półtrwania zwykle podaje się w dawkach podzielonych co 4–6 godzin, z wyjątkiem zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych/posocznicy, gdy podawanie następuje co 2 godziny. Zapalenie migdałków podniebiennych, płuc, oskrzeli, ropniak, zapalenie osierdzia, przewlekłe zapalenie wsierdzia (paciorkowce, w tym grupy A, pneumokoki, gronkowce): co najmniej 5 mln j.m. do 24 mln j.m., w zależności od zakażenia i ciężkości, w dawkach podzielonych co 4–6 godzin. Paciorkowcowe zapalenie wsierdzia: 12–18 mln j.m. w dawkach podzielonych co 4–6 godz. lub we wlewie ciągłym przez 4–6 tygodni. Meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i/lub posocznica: 24 mln j.m., po 2 mln j.m. co 2 godziny. Zakażenia skóry i tkanek miękkich: 2–4 mln j.m. co 4–6 godzin, w połączeniu z klindamycyną; podawanie do poprawy klinicznej, pacjent bez gorączki przez 48–72 godziny. Błonica (w skojarzeniu z antytoksyną): 2–3 mln j.m. w dawkach podzielonych co 4–6 godzin przez 10–12 dni. Zapalenie tkanki łącznej (róża, cellulitis): 2–4 mln j.m. co 4 godziny; czas trwania 10 dni. Ostry rzut gorączki reumatycznej wywołany zakażeniem paciorkowcowym, zapalenie stawów – Streptococcus grupy A (S. pyogenes), grupy B (S. agalactiae): 2 mln j.m. co 4 godziny. Zapalenie kości i szpiku – Enterococcus spp. (wrażliwe na penicylinę) lub paciorkowce beta-hemolizujące: 20–24 mln j.m. na dobę we wlewie ciągłym lub w dawkach podzielonych co 4 godziny przez 6 tygodni. Przy współistniejącym zapaleniu wsierdzia wywołanym wrażliwym Enterococcus spp. zaleca się dodanie aminoglikozydu przez 4–6 tygodni. Kiła ośrodkowego układu nerwowego, kiła narządu wzroku: 18–24 mln j.m. na dobę i.v., po 3–4 mln j.m. co 4 godziny lub we wlewie ciągłym przez 10–14 dni. Zakażenia gardła, dolnych dróg oddechowych i narządów płciowych wywołane przez Fusobacterium spp.: 5–10 mln j.m. w dawkach podzielonych co 4–6 godzin. Wąglik: 8 mln j.m. w dawkach podzielonych co 6 godzin (mogą być wymagane wyższe dawki w zależności od wrażliwości drobnoustroju). Borelioza: 18–24 mln j.m. w dawkach podzielonych co 4 godziny, przez 14–28 dni. Zakażenia wywołane przez Clostridium spp. (w tym tężec): 20 mln j.m./dobę w dawkach podzielonych co 4–6 godzin. Listerioza (dorośli): 15–20 mln j.m. w dawkach podzielonych co 4–6 godzin przez 2–4 tygodnie. Promienica: 1–6 mln j.m. na dobę w dawkach podzielonych co 4–6 godzin – postać szyjno-twarzowa; 10–20 mln j.m. na dobę w dawkach podzielonych co 4–6 godzin – postać brzuszna. Profilaktyka okołoporodowa zakażeń paciorkowcowych grupy B (S. agalactiae): pierwsza dawka 5 mln j.m., następnie 2,5 mln j.m. co 4 godziny aż do porodu. Dzieci. Noworodki ≤7 dni: 25 000–50 000 j.m./kg mc. co 12 godzin domięśniowo lub dożylnie; >7 dni: 25 000–50 000 j.m./kg mc. co 8 godzin domięśniowo lub dożylnie. Niemowlęta i dzieci – zakażenia łagodne do umiarkowanych: 100 000–150 000 j.m./kg mc. na dobę w dawkach podzielonych co 4–6 godzin domięśniowo lub dożylnie (maks. 8 mln j.m. na dobę); zakażenia ciężkie: 200 000–300 000 j.m./kg mc. na dobę w 4–6 dawkach podzielonych. Nie należy przekraczać dawki 24 mln j.m. na dobę. Zaburzenia czynności nerek. Klirens kreatyniny 50–30 ml/min: dawka maksymalna 1 500 000 j.m. co 4 godziny; 30–10 ml/min: 1 000 000 j.m. co 4 godziny. Sposób podania. Roztwory należy podawać zaraz po przygotowaniu. Domięśniowo (nie więcej niż 2 mln j.m. w jednym wstrzyknięciu) lub dożylnie (we wstrzyknięciu trwającym 3–5 minut lub w infuzji). Dawki powyżej 2 mln j.m. podaje się dożylnie powoli, nie szybciej niż 500 000 j.m./min. Dawki 20 mln j.m. i wyższe wyłącznie w infuzji dożylnej. Wstrzyknięcia domięśniowe wykonuje się ostrożnie, by nie uszkodzić nerwów obwodowych ani naczyń krwionośnych. Podczas podawania dożylnego zachować ostrożność z uwagi na możliwość zakrzepowego zapalenia żył.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe - jednoczesne stosowanie leków hamujących perystaltykę w przebiegu biegunki poantybiotykowej Ostrożnie: - nadwrażliwość na penicyliny, cefalosporyny lub inne alergeny w wywiadzie, w tym uczulenie na wiele alergenów - zaburzona czynność nerek, zwłaszcza przy dużych dawkach soli potasowej lub długotrwałym leczeniu z uwagi na ryzyko zatrucia potasem - zaburzona czynność nerek z ryzykiem drgawek, podrażnienia mózgu i śpiączki po dużych dawkach - konieczność kontroli podaży potasu w diecie - choroby układu sercowo-naczyniowego - leczenie kiły, zwłaszcza w późnym stadium ze zmianami narządowymi, z uwagi na ryzyko odczynu Jarischa-Herxheimera

Probenecyd wydłuża okres półtrwania benzylopenicyliny, konkurując z nią o wydzielanie kanalikowe w nerkach; bywa stosowany w tym celu terapeutycznie. Jednoczesne podanie probenecydu z penicyliną zwiększa stężenie antybiotyku w surowicy. Leki wypierające penicylinę z połączeń z białkami mogą zwiększać jej stężenie w surowicy. Antybiotyki o działaniu bakteriostatycznym – m.in. erytromycyna i tetracyklina – mogą osłabiać bakteriobójcze działanie penicylin. Antagonizm opisywano dla leków bakteriostatycznych, takich jak chloramfenikol czy tetracykliny, które zakłócają aktywny wzrost bakterii niezbędny do zadziałania benzylopenicyliny. W trakcie leczenia zmniejsza się skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych – zaleca się stosowanie dodatkowych skutecznych metod antykoncepcji. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wydłużenia czasu krwawienia po doustnym leczeniu antybiotykiem o szerokim spektrum, takim jak ampicylina. Niezgodności in vitro: benzylopenicylina jest niezgodna z szerokim zakresem leków o charakterze kwasowym i zasadowym oraz z szeregiem innych leków przeciwdrobnoustrojowych, w tym amfoterycyną B, niektórymi cefalosporynami i wankomycyną. Benzylopenicylina i aminoglikozydy wykazują wzajemną niezgodność, dlatego wstrzyknięcia należy podawać w oddzielnych miejscach.

Najczęstsze są reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza wysypki skórne; sporadycznie występuje anafilaksja, niekiedy zakończona zgonem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – rzadko: neutropenia, eozynofilia, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, zwłaszcza u pacjentów, którym podawano duże dawki benzylopenicyliny. Zaburzenia układu immunologicznego – bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, zespół choroby posurowiczej, wstrząs anafilaktyczny. Częstość nieznana: odczyn Jarischa-Herxheimera, którego objawami są gorączka, uczucie ogólnego rozbicia, ból głowy, może niekiedy pojawić się u pacjentów podczas leczenia kiły. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – niezbyt często: wysypki, świąd, pokrzywka. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pęcherzowe złuszczające zapalenie. Częstość nieznana: rumień wielopostaciowy. Zaburzenia układu nerwowego – częstość nieznana: przemijająca nadmierna ruchliwość, pobudzenie, niepokój, senność, stan dezorientacji, zawroty głowy – ustępują po odstawieniu antybiotyku. Objawy zatrucia potasem, takie jak wzmożone odruchy, drgawki, śpiączka, mogą pojawić się u pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) przyjmujących duże dawki benzylopenicyliny potasowej. Po podaniu dokanałowym opisano encefalopatię, która może być śmiertelna. Zaburzenia serca – bardzo rzadko: arytmia. Zaburzenia żołądka i jelit – częstość nieznana: rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego – może pojawić się podczas lub po zakończeniu leczenia. Po podaniu doustnym najczęstsze są objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka i nudności; sporadycznie zgłaszano bolesność jamy ustnej lub języka albo czarny, obłożony język. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – częstość nieznana: niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – bardzo rzadko: zwiększenie stężenia azotu mocznikowego, kreatyniny, śródmiąższowe zapalenie nerek, głównie u pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki antybiotyku lub u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami czynności nerek. Zakażenia – częstość nieznana: kandydoza skóry i błon śluzowych. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania – częstość nieznana: zaczerwienienie, zwłóknienie, atrofia, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, zwłaszcza po wielokrotnych podaniach. Inne działania związane głównie z dużymi dawkami dożylnymi, przy czym ryzyko wzrasta u pacjentów z niewydolnością nerek: wydłużenie czasu krwawienia i upośledzenie czynności płytek; drgawki i inne objawy toksyczności OUN oraz zaburzenia elektrolitowe wynikające z dużej podaży potasu lub sodu.

Wobec braku wystarczających, dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych benzylopenicylina może być stosowana u kobiet w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. W badaniach na szczurach, myszach i królikach otrzymujących penicylinę w dawkach znacznie większych od przeciętnych dawek stosowanych u ludzi, nie wykazano działania teratogennego. Antybiotyk nie wpływał na płodność ani nie powodował uszkodzenia płodu. Dotychczasowe obserwacje u kobiet przyjmujących penicylinę w czasie ciąży potwierdzają brak negatywnego wpływu na płód. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka matki w niewielkich ilościach, dlatego u karmiących piersią wymagana ostrożność.

Brak danych dotyczących wpływu benzylopenicyliny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Wchłanianie: po podaniu domięśniowym szybko przenika do krwi, ze stężeniem maksymalnym po 15–30 min; po dawce 300 000 j.m. lub 1 mln j.m. osiąga maksymalne stężenie odpowiednio ok. 2 mg/l i 12 mg/l. Po wstrzyknięciu dożylnym 5 mln j.m. trwającym 3–5 min stężenie w osoczu na koniec iniekcji wynosi ok. 400 mg/l; podczas infuzji dożylnej trwającej ponad 6 godzin tej samej dawki uzyskuje się stałe stężenie 12–20 mg/l. Po podaniu doustnym jest inaktywowana dość szybko przez kwas żołądkowy, wchłania się jedynie do ok. 30%, głównie z dwunastnicy, a maksymalne stężenie występuje zwykle po ok. 1 godzinie. Aby po podaniu doustnym uzyskać stężenia zbliżone do domięśniowego, konieczne bywa nawet 5-krotnie większe dawki. Wchłanianie wykazuje duże różnice osobnicze i jest lepsze przy zmniejszonym wytwarzaniu kwasu żołądkowego, m.in. u noworodków i osób w podeszłym wieku. Pokarm zmniejsza wchłanianie. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 45–65%. Dobrze przenika do płynu opłucnowego, osierdziowego, otrzewnowego, torebki stawowej, żółci, nerek, błon śluzowych i moczu, słabiej do płynu owodniowego, krwi płodu, mięśni i płynu mózgowo-rdzeniowego (w stanie zapalnym osiąga tam 5% stężenia w surowicy); źle przenika do kości, tkanki mózgowej, cieczy wodnistej oka i mleka matki. Bez odczynu zapalnego dyfunduje w niewielkim stopniu do jam ropni, obszarów pozbawionych naczyń, oka i ucha środkowego, natomiast tkanka objęta zapaleniem jest łatwiej penetrowana. Przenika przez łożysko do krążenia płodowego, a w niewielkich ilościach pojawia się w mleku kobiecym. Aktywny transport z płynu mózgowo-rdzeniowego jest hamowany przez probenecyd; w mocznicy inne kwasy organiczne mogą kumulować się w płynie mózgowo-rdzeniowym i konkurować z benzylopenicyliną o transport, co grozi toksycznymi stężeniami wywołującymi drgawki. Metabolizm: w ok. 40% metabolizowana w wątrobie do kwasu penicyloilowego. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu jest krótki i wynosi ok. 30 minut, z dużymi różnicami osobniczymi. W niewydolności nerek może wydłużyć się nawet do ok. 10 godzin. Wydłużony jest też u noworodków – skraca się z wiekiem z 3,2 h w pierwszym tygodniu do 1,7 h w drugim i 1,4 h w trzecim tygodniu życia; wydalanie nerkowe u noworodków jest wolniejsze. Wydalana głównie z moczem (60–90%), w większości w ciągu pierwszej godziny, przede wszystkim drogą wydzielania cewkowego; ok. 20% dawki doustnej pojawia się w moczu w postaci niezmienionej. Wydalanie można zmniejszyć równoczesnym podaniem probenecydu, który hamuje wydzielanie cewkowe i bywa stosowany dla zwiększenia stężenia penicyliny w osoczu. Znaczące stężenia osiąga w żółci, lecz przy prawidłowej czynności nerek tą drogą wydalane są tylko małe ilości. Usuwana podczas hemodializy. Ostrożność w niewydolności narządów: konieczna ostrożność przy bardzo dużych dawkach, zwłaszcza przy upośledzonej czynności nerek, ze względu na ryzyko neurotoksyczności. Duże dawki mogą wymagać zmniejszenia u pacjentów z niewydolnością nerek. Podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami należy monitorować czynność nerek, wątroby oraz parametry hematologiczne.