Czynnik krzepnięcia IX

Środek przeciwkrwotoczny – czynnik krzepnięcia IX; kod ATC B02BD04. Chemia: glikoproteina jednołańcuchowa o masie cząsteczkowej ok. 57 000–68 000 daltonów; czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K, syntetyzowany w wątrobie. Mechanizm: aktywacja przez czynnik XIa w torze wewnątrzpochodnym oraz przez kompleks czynnika VII i czynnika tkankowego w torze zewnątrzpochodnym; aktywowany czynnik IX wraz z aktywowanym czynnikiem VIII aktywuje czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę; trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę i dochodzi do formowania skrzepu. Farmakodynamika: hemofilia B to sprzężone z płcią dziedziczne zaburzenie krzepnięcia z obniżonym stężeniem czynnika IX, skutkujące obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni i narządów wewnętrznych, występującymi samoistnie lub wskutek urazu bądź zabiegu chirurgicznego. Terapia zastępcza zwiększa stężenie czynnika IX, umożliwiając czasowe wyrównanie niedoboru i zmniejszenie skłonności do krwawień.

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Stosowany we wszystkich grupach wiekowych, od dzieci powyżej 6 lat do dorosłych; brak wystarczających danych dla dzieci poniżej 6 roku życia.

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Zasady ogólne: dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Aktywność wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), przy czym jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Dawkę wyznacza się wg wzoru: liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × współczynnik. Przyjmuje się empirycznie, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej; wg innych danych 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 1,1% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, a wg jeszcze innych 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała podwyższa aktywność osoczowego czynnika IX o 1% normalnej aktywności. Odpowiednio współczynnik we wzorze wynosi 0,93, 0,9 lub 0,8. Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz na dobę. Leczenie doraźne krwawień – docelowa aktywność czynnika IX oraz częstość/czas leczenia zależnie od nasilenia: Wczesne krwawienie do stawu, mięśni lub z jamy ustnej: 20–40% (j.m./dl); ponawiać wlew co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia krwawienia ocenianego przez ustąpienie bólu lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienie do stawu, mięśni lub krwiak: 30–60% (j.m./dl); powtarzać wlewy co 24 godziny przez 3-4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu lub niesprawności. Krwotok zagrażający życiu: 60–100% (j.m./dl); powtarzać wlewy co 8–24 godzin, aż ustąpi zagrożenie. Zabiegi chirurgiczne: Mały zabieg (w tym ekstrakcja zęba): 30–60% (j.m./dl); co 24 godziny, przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany. Większy zabieg: 80–100% (przed i po operacji); powtarzać wlewy co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30% do 60%. W okresie krwotocznym aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu w danym okresie. W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. Profilaktyka: w długoterminowej profilaktyce przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki wynoszą 20–40 j.m. na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Dzieci i młodzież: zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych mogą odnosić się do pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. W grupie wiekowej od 6 do 12 lat dostępne dane kliniczne nie są wystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów; w innym badaniu u 25 dzieci w wieku poniżej 6. roku życia mediana dawki dziennej była podobna do tej stosowanej w profilaktyce i leczeniu krwawień, tj. 35 do 40 j.m. na kilogram masy ciała. Dostosowanie dawki: dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Monitorowanie: w trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Sposób podania: dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania nie przekraczała 4 ml/minutę; wg innych źródeł zaleca się, aby nie podawać więcej niż 2 ml na minutę, względnie nie zaleca się podawania z szybkością większą niż 2–3 ml na minutę. Do chwili obecnej nie ma wystarczających danych na temat zastosowania ciągłej infuzji podczas zabiegów operacyjnych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową - małopłytkowość indukowana heparyną typu II w wywiadzie Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze śladową zawartością białek ludzkich innych niż czynnik IX - pacjenci z inhibitorami czynnika IX z uwagi na zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnym podaniu - objawy fibrynolizy oraz rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe - choroby wątroby, okres pooperacyjny, noworodki oraz ryzyko powikłań zakrzepowych z uwagi na potencjalne powikłania zakrzepowo-zatorowe - trombofilia, stany nadkrzepliwości, dławica piersiowa, choroba wieńcowa lub ostry zawał serca oraz wcześniactwo - istniejące czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego z uwagi na możliwe zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego - ciąża oraz niedobór odporności lub zwiększona erytropoeza (np. niedokrwistość hemolityczna) z uwagi na ryzyko ciężkiego zakażenia parwowirusem B19 - stosowanie centralnego dostępu naczyniowego z uwagi na ryzyko zakażeń miejscowych, bakteriemii oraz zakrzepicy w miejscu cewnika

Nie odnotowano interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX z innymi lekami.

Reakcje nadwrażliwości/alergiczne: rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne, mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech. Wśród objawów wymienia się także letarg oraz parzący ból w miejscu infuzji. W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję i pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX. Inhibitory czynnika IX: pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX; ich pojawienie się przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. Powikłania zakrzepowo-zatorowe: istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie czynnika IX o niskiej czystości wiązano z zawałem serca, rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym, zakrzepicą żylną i zatorami tętnicy płucnej, natomiast czynnik IX o wysokiej czystości rzadko związany jest z takimi działaniami. Zespół nerczycowy: odnotowywano u pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. Częstość rzadko: obrzęk alergiczny, ból głowy, mdłości, świąd, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej oraz odczyn alergiczny w miejscu podania i związany z podaniem. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Częstość niezbyt często: podrażnienie gardła, ból gardła, suchy kaszel, wysypka, świąd oraz gorączka. Częstość nieznana: inhibicja czynnika IX, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, reakcja alergiczna, reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka oraz – w obecności inhibitorów – choroba posurowicza i reakcja nadwrażliwości; ból głowy, niepokój, mrowienie, zawał serca, częstoskurcz, niedociśnienie, epizody zakrzepowo-zatorowe (m.in. zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy mózgu), zaczerwienienie twarzy, świszczący oddech, duszność, nudności, wymioty, zespół nerczycowy, dreszcze, pieczenie i kłucie w miejscu podania, senność oraz ucisk w klatce piersiowej. Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny, zdarzenie zatorowo-zakrzepowe, zespół nefrotyczny, małopłytkowość zależna od heparyny, gorączka oraz obecność przeciwciał przeciwko czynnikowi IX. Wpływ heparyny na płytki krwi (dot. postaci zawierającej heparynę): rzadko obserwowano związany z alergią spadek liczby płytek krwi poniżej 100 000/µl lub o 50% w stosunku do wartości wyjściowej (trombocytopenia typu II). U pacjentów bez wcześniejszej nadwrażliwości na heparynę spadek płytek może pojawić się pomiędzy 6. a 14. dniem od rozpoczęcia leczenia, a u pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością – po kilku godzinach. Głęboki spadek liczby płytek może powodować lub wynikać z zakrzepicy tętniczej i żylnej, zakrzepicy z zatorowością, ciężkich zaburzeń krzepnięcia (koagulopatia ze zużycia), martwicy skóry w miejscu wstrzyknięcia, krwawienia punkcikowatego (petocje), plamicy i smolistych stolców. Dzieci i młodzież: częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie nie różnią się od występujących u osób dorosłych. Ponadto opisywano: parestezję jako możliwe działanie niepożądane koncentratów ludzkiego czynnika krzepnięcia IX.

Brak danych z badań nad wpływem na reprodukcję u zwierząt. Z powodu rzadkiego występowania hemofilii B u kobiet brak jest doświadczeń dotyczących stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią. W czasie ciąży i laktacji stosowanie dopuszczalne jedynie w przypadku bezwzględnych wskazań. Wpływ na płodność nie został ustalony.

Nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu uzyskuje się zwykle po 15–30 minutach od chwili podania. Odzysk przyrostowy (u pacjentów w wieku ≥12 lat): średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg mc. Wg innych danych średni odzysk przyrostowy u pacjentów wcześniej leczonych w wieku ≥12 lat wynosił 1,1 (±0,27), z zakresu 0,6–1,7 j.m./dl na j.m./kg. W badaniu u pacjentów >12 lat mediana odzysku przyrostowego wynosiła 1,2, a średnia 1,3 [j.m./dl]/[j.m./kg], natomiast metaanaliza wszystkich oszacowań odzysku dała średni odzysk 1,1 [j.m./dl]/[j.m./kg]. Ekspozycja: pole pod krzywą 0→∞ wynosi 1888 ± 387 j.m.·h/dl. Klirens osoczowy: wg różnych danych współczynnik oczyszczania osocza wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg, wg innego badania średnio 2,9 ml·h⁻¹·kg (mediana 3,1), natomiast wg kolejnych danych klirens wynosi średnio 8,89 ml/h/kg (SD 2,91). Średni czas pozostawania w organizmie (MRT): 44,2 ± 4,9 h; wg innych danych średnio 40,0 h (mediana 39,4), lub średnio 23,86 h (SD 5,09). Okres półtrwania: końcowy okres półtrwania wg różnych danych wynosi 33 ± 4 godzin; wg innego badania mediana czasu półtrwania 27,8 h, średnia 29,1 h, natomiast biologiczny okres półtrwania wynosi około 17 godzin. Dzieci i młodzież: dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci są ograniczone; przyrostowy stopień poprawy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak u nastolatków i osób dorosłych. U dzieci poniżej 6. roku życia średni przyrostowy stopień poprawy jest niższy niż w innych grupach wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg mc.). Wg innych danych średni odzysk przyrostowy u pacjentów w wieku ≤11 lat wyniósł 0,9 (±0,12), z zakresu 0,8–1,1. Ze względu na ograniczone doświadczenie zaleca się kontrolę stężenia czynnika IX w osoczu w celu ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzyknięć.