Desogestrel

Progestagen, strukturalnie zbliżony do lewonorgestrelu; stosowany jako hormonalny środek antykoncepcyjny. Po podaniu doustnym ulega przemianie oksydacyjnej w błonie śluzowej jelita oraz w wątrobie do czynnego metabolitu 3-keto-dezogestrelu (etonogestrelu). Antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen: w przeciwieństwie do tradycyjnych tabletek zawierających tylko progestagen skuteczność antykoncepcyjna polega przede wszystkim na hamowaniu owulacji. Innym działaniem jest zagęszczanie śluzu znajdującego się w szyjce macicy. W odróżnieniu od tradycyjnych środków antykoncepcyjnych zawierających tylko progestagen, dezogestrel w sposób wiarygodny hamuje owulację. Efekty metaboliczne i profil: stosowanie prowadzi do zmniejszenia stężenia estradiolu, porównywalnego do występującego we wczesnej fazie folikularnej. Nie obserwowano klinicznego wpływu na przemianę węglowodanów, gospodarkę lipidową i hemostazę. Wykazuje niewielkie działanie androgenne oraz mniejszy niekorzystny wpływ na profil lipidowy surowicy niż starsze pochodne 19-nortestosteronu.

Antykoncepcja doustna.

Podanie doustne. Jedną tabletkę przyjmuje się raz na dobę o tej samej porze, popijając niewielką ilością płynu; pierwszą tabletkę pierwszego dnia cyklu, tzn. pierwszego dnia miesiączki. Tabletki przyjmuje się przez 28 dni, zgodnie z kierunkiem strzałek na opakowaniu, a kolejne opakowanie rozpoczyna się natychmiast po zakończeniu poprzedniego. Odstęp między kolejnymi tabletkami powinien zawsze wynosić 24 godziny; przyjmowanie jest ciągłe, niezależnie od ewentualnego krwawienia. Rozpoczęcie – brak wcześniejszej antykoncepcji hormonalnej (w ostatnim miesiącu): pierwszą tabletkę pierwszego dnia cyklu, tzn. pierwszego dnia miesiączki; można też rozpocząć między 2. a 5. dniem cyklu, wówczas przez pierwszych 7 dni pierwszego cyklu konieczna dodatkowa mechaniczna metoda antykoncepcji. Zmiana ze złożonego środka antykoncepcyjnego (tabletki złożone, system dopochwowy, plaster): rozpoczęcie następnego dnia po ostatniej tabletce zawierającej substancję czynną poprzedniego produktu, a w przypadku systemu dopochwowego lub plastra – w dniu ich usunięcia; wówczas dodatkowa antykoncepcja nie jest potrzebna. Można też rozpocząć później, najpóźniej pierwszego dnia po przerwie w przyjmowaniu tabletek dotychczasowego produktu, w dniu założenia kolejnego systemu dopochwowego lub plastra albo następnego dnia po ostatniej tabletce placebo – wówczas przez pierwszych 7 dni konieczna dodatkowa mechaniczna metoda antykoncepcji. Zmiana ze środka zawierającego tylko progestagen (minitabletka, iniekcje, implant, wkładka domaciczna uwalniająca progestagen): z minitabletki można przejść każdego dnia, z implantu lub wkładki – w dniu ich usunięcia, z iniekcji – w dniu, w którym przypadałoby następne wstrzyknięcie; dodatkowa metoda antykoncepcji nie jest potrzebna. Po poronieniu w pierwszym trymestrze: rozpoczęcie natychmiast, bez potrzeby dodatkowej antykoncepcji. Po porodzie o czasie lub poronieniu w drugim trymestrze: rozpoczęcie między 21. a 28. dniem po porodzie lub poronieniu; przy późniejszym rozpoczęciu przez pierwszych 7 dni konieczna dodatkowa mechaniczna metoda antykoncepcji; po odbytym stosunku należy przed rozpoczęciem wykluczyć ciążę lub poczekać do pierwszej miesiączki. Pominięcie tabletki: skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona, gdy przerwa między dwiema tabletkami przekroczy 36 godzin. Przy opóźnieniu <12 godzin pominiętą tabletkę należy przyjąć jak najszybciej, a pozostałe jak zwykle; przy opóźnieniu >12 godzin postępowanie jest takie samo, z jednoczesnym zastosowaniem dodatkowej metody antykoncepcji przez następnych 7 dni. Pominięcie tabletki w pierwszym tygodniu stosowania po odbytym w poprzedzającym tygodniu stosunku wiąże się z ryzykiem zajścia w ciążę. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: w razie ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych wchłanianie substancji czynnej może być niecałkowite – konieczne dodatkowe metody antykoncepcji. Wymioty w ciągu 3–4 godzin po przyjęciu tabletki mogą zmniejszyć wchłanianie – postępowanie jak przy pominięciu tabletki. Populacje szczególne: brak badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz z niewydolnością wątroby. Metabolizm hormonów steroidowych może być zaburzony w ciężkich chorobach wątroby – stosowanie nie jest wskazane do czasu powrotu do normy biochemicznych wskaźników czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u młodzieży poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - ciężkie choroby wątroby obecnie lub w przeszłości, do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby - rozpoznane lub podejrzewane nowotwory hormonozależne - krwawienie z pochwy o nieustalonej przyczynie - nadwrażliwość na orzeszki arachidowe lub soję Ostrożnie: - rak piersi, którego ryzyko zwiększa się z wiekiem i może być nieznacznie zwiększone przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej - rak wątroby, ze względu na niewykluczony biologiczny wpływ progestagenów - ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby - nadciśnienie tętnicze istotne klinicznie lub znaczne wzrosty ciśnienia niereagujące na leczenie - długotrwałe unieruchomienie po operacji lub z powodu choroby - przebyte w przeszłości zaburzenia zakrzepowo-zatorowe - cukrzyca, z koniecznością stałej opieki lekarskiej w pierwszych miesiącach stosowania - skłonność do ciąży pozamacicznej, którą należy uwzględniać w diagnostyce różnicowej zatrzymania miesiączki lub bólów brzucha - skłonność do ostudy, ze wskazaniem unikania promieniowania słonecznego i ultrafioletowego - obniżony nastrój i depresja, także krótko po rozpoczęciu stosowania - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby zwiększają klirens hormonów płciowych, co może prowadzić do wystąpienia krwawienia międzymiesiączkowego i (lub) zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej. Do induktorów należą barbiturany, bosentan, karbamazepina, fenytoina, prymidon, ryfampicyna, efawirenz oraz prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat, ryfabutyna oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Indukcja enzymatyczna może być widoczna po kilku dniach leczenia; maksymalna indukcja jest na ogół obserwowana w ciągu kilku tygodni, a po przerwaniu leczenia utrzymuje się przez około 4 tygodnie. Podczas jednoczesnego stosowania induktorów wskazana jest dodatkowa antykoncepcja mechaniczna – przez cały okres jednoczesnego stosowania tych leków oraz przez 28 dni po zakończeniu stosowania produktów indukujących enzymy wątrobowe; przy długotrwałym przyjmowaniu induktorów należy rozważyć zastosowanie innej metody antykoncepcji, na którą nie mają wpływu produkty lecznicze indukujące enzymy. Zmienny wpływ na klirens: wiele połączeń inhibitorów proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. newirapina) oraz połączenia z lekami stosowanymi w zakażeniu HCV (np. boceprewir, telaprewir) mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie progesteronu w osoczu. W niektórych przypadkach wypadkowy wpływ tych zmian może mieć znaczenie kliniczne. Inhibitory CYP3A4 – silne (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna) lub umiarkowane (np. flukonazol, diltiazem, erytromycyna) – mogą zwiększać stężenie progesteronu, w tym etonogestrelu, czynnego metabolitu dezogestrelu, w osoczu. Wpływ na inne leki: hormonalne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm innych produktów leczniczych, co może zwiększać (np. cyklosporyna) lub zmniejszać (np. lamotrygina) stężenie innych substancji czynnych w osoczu i tkankach. Węgiel aktywowany powoduje zmniejszenie wchłaniania hormonu zawartego w tabletce, a tym samym zmniejsza skuteczność antykoncepcyjną. Wpływ na badania laboratoryjne: steroidy antykoncepcyjne mogą wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym biochemicznych parametrów czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, a także stężeń białek nośnikowych w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy) oraz frakcji lipidów, lipoprotein, parametrów gospodarki węglowodanowej oraz parametrów układu krzepnięcia i fibrynolizy – choć wartości najczęściej pozostają w zakresie referencyjnym.

Najczęstszym problemem są nieregularne krwawienia. Nieregularne krwawienia stanowią najczęściej zgłaszane działanie niepożądane w badaniach klinicznych; odsetek kobiet, u których je stwierdzano, sięgał 50%. Ponieważ dezogestrel hamuje owulację niemal w 100%, w odróżnieniu od innych progestagenów, nieregularne krwawienia występują częściej niż przy pozostałych środkach zawierających wyłącznie progestageny. U 20–30% kobiet częstotliwość krwawień może się zwiększyć, u kolejnych 20% zmniejszyć lub krwawienia mogą całkowicie ustać; mogą się też dłużej utrzymywać. Po kilku miesiącach stosowania krwawienia zazwyczaj zmniejszają swoją częstość. Do najczęściej zgłaszanych (>2,5%) należą: trądzik, zmiany nastroju, ból piersi, nudności i zwiększenie masy ciała. Często: zmienny nastrój, nastrój depresyjny, zmniejszone libido; ból głowy; nudności; trądzik; ból piersi, nieregularne krwawienia, brak krwawienia; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: zapalenie pochwy; nietolerancja szkieł kontaktowych; wymioty; łysienie; bolesne krwawienia, torbiele jajników; uczucie zmęczenia. Rzadko: wysypka, pokrzywka, rumień guzowaty. Z częstością nieznaną: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ponadto obserwowano pojawienie się wydzieliny z piersi oraz w rzadkich przypadkach ciążę pozamaciczną. Może również pojawić się nasilenie obrzęku naczynioruchowego i (lub) nasilenie wrodzonego obrzęku naczynioruchowego. Charakter klasowy: progestageny mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany apetytu lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostudę (melasma), alergiczne wysypki skórne, pokrzywkę, depresję, zmiany w obrębie piersi (w tym dyskomfort, sporadycznie ginekomastię), zmiany libido, wypadanie włosów, hirsutyzm, znużenie, senność lub bezsenność, gorączkę, ból głowy, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz zaburzenia cyklu i nieregularne krwawienia miesiączkowe. Rzadko mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Mogą pojawić się zmiany w profilu lipidowym surowicy, a rzadko zaburzenia wyników prób wątrobowych i żółtaczka. W odniesieniu do samego dezogestrelu: substancja wykazuje niewielkie działanie androgenne i słabiej niekorzystnie wpływa na profil lipidowy surowicy niż starsze pochodne 19-nortestosteronu. Jednak dezogestrelu, podobnie jak gestodenu, dotyczy większa częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych niż noretysteronu i norgestrelu przy stosowaniu w złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych. W kontekście złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych opisano również ciężkie działania niepożądane: zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic, nowotwory zależne od hormonów (np. nowotwory wątroby, rak piersi) oraz ostudę.

Przeciwwskazany w ciąży; w razie zajścia w ciążę podczas stosowania konieczne natychmiastowe przerwanie. W badaniach na zwierzętach duże dawki progestagenów mogą powodować maskulinizację płodów żeńskich. Obszerne badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększenia ryzyka wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez kobiety przyjmujące złożone doustne środki antykoncepcyjne przed zajściem w ciążę, ani działania teratogennego w przypadku nieświadomego stosowania na początku ciąży. Danych dotyczących bezpieczeństwa różnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających dezogestrel również nie wskazują na zwiększone ryzyko. Laktacja: dozwolony – na podstawie danych klinicznych nie wpływa na wytwarzanie ani jakość mleka (białko, laktoza, stężenie tłuszczów). Jednak w okresie po wprowadzeniu do obrotu notowano niezbyt często zmniejszenie wytwarzania mleka. Niewielkie ilości etonogestrelu przenikają do mleka – szacuje się, że niemowlę może przyjąć 0,01 do 0,05 μg etonogestrelu na kilogram masy ciała na dobę (przy założeniu ilości przyjętego mleka 150 ml/kg mc./dobę). Podobnie jak inne produkty zawierające wyłącznie progestagen, można stosować podczas karmienia piersią. Istnieją ograniczone długoterminowe dane dotyczące dzieci, których matki rozpoczęły stosowanie między 4. a 8. tygodniem po porodzie; karmiły one piersią przez 7 miesięcy, a obserwacja trwała do 1,5 roku życia dziecka (n=32) lub do 2,5 roku życia dziecka (n=14) – ocena wzrostu, rozwoju fizycznego i psychoruchowego nie wykazała różnic w porównaniu z niemowlętami karmionymi piersią, których matki stosowały wewnątrzmaciczny system terapeutyczny zawierający miedź. Rozwój i wzrost niemowlęcia karmionego przez matkę stosującą tę substancję powinien być obserwowany.

Na podstawie badań farmakodynamicznych brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym dezogestrel jest szybko wchłaniany i metabolizowany do etonogestrelu (ENG). Przemiana zachodzi na drodze oksydacji w błonie śluzowej jelita oraz w wątrobie, prowadząc do powstania czynnego metabolitu 3-keto-dezogestrelu (etonogestrelu). Szlak przekształcenia obejmuje hydroksylację i redukcję do aktywnego metabolitu – etonogestrelu, który jest przekształcany głównie przez układ cytochromu P450 3A (CYP3A), a następnie sprzęgany z siarczanem i glukuronidem. Wchłanianie i biodostępność: maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje po 1,8 godziny po przyjęciu tabletki; całkowita biodostępność ENG wynosi około 70%. Dystrybucja: etonogestrel w 95,5–99% wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, ale także w mniejszym stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe. Eliminacja: okres półtrwania etonogestrelu wynosi średnio 30 godzin, niezależnie od tego, czy jest to dawka pojedyncza, czy wielokrotna; stan stacjonarny osiągany jest po 4–5 dobach. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym etonogestrelu wynosi około 10 l/godzinę. Etonogestrel i jego metabolity, jako wolne steroidy lub sprzężone z innymi związkami, wydalane są z moczem i z kałem w stosunku 1,5:1. Przenikanie do mleka: po przyjęciu etonogestrelu przez kobietę w trakcie laktacji przenika on do mleka matki – stosunek stężeń mleko/surowica wynosi 0,37–0,55. Szacuje się, że przy spożyciu 150 ml/kg/dobę mleka, 0,01–0,05 µg etonogestrelu może zostać przyjęte przez niemowlę. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań oceniających wpływ choroby nerek na właściwości farmakokinetyczne dezogestrelu. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań oceniających wpływ choroby wątroby na farmakokinetykę dezogestrelu; niemniej u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby hormony steroidowe mogą być słabo metabolizowane. Grupy etniczne: nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających farmakokinetykę dezogestrelu w grupach etnicznych.