Fluorouracyl

Analog pirymidynowy uracylu; antymetabolit o działaniu przeciwnowotworowym. Ze względu na strukturalne podobieństwo do tyminy (5-metylouracylu) występującej w kwasach nukleinowych, zapobiega ich tworzeniu się i wykorzystaniu. Po wewnątrzkomórkowej konwersji do czynnego deoksynukleotydu zaburza syntezę DNA przez blokowanie przemiany kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy katalizowanej przez syntetazę tymidylanową. Hamuje również syntezę RNA. Aktywność przeciwnowotworową uzyskuje dopiero po enzymatycznym przekształceniu w formy ufosforylowane – 5-fluorourydynę i 5-fluorodezoksyurydynę. Efekt cytostatyczny miejscowy: korzystne działanie lecznicze na nowotworowe i przednowotworowe zmiany skórne, przy mniejszym wpływie na komórki prawidłowe; wywołuje rumień, po którym pojawiają się pęcherzyki, nadżerka, owrzodzenie i martwica, a następnie dochodzi do epitelizacji bez pozostawienia blizny.

Podanie układowe (dorośli): Nowotwory przewodu pokarmowego: rak jelita grubego z przerzutami; leczenie uzupełniające raka okrężnicy i odbytnicy; zaawansowany rak żołądka; zaawansowany rak trzustki; zaawansowany rak przełyku. Rak piersi: zaawansowany lub z przerzutami; leczenie uzupełniające pierwotnego, operacyjnego, inwazyjnego raka piersi. Rak głowy i szyi: nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany rak płaskonabłonkowy głowy i szyi u pacjentów wcześniej nieleczonych; rak płaskonabłonkowy głowy i szyi z przerzutami lub miejscowo nawracający. Stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu w leczeniu nowotworów złośliwych, szczególnie raka piersi, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i trzustki. Podanie miejscowe (dorośli): Miejscowe leczenie rogowacenia słonecznego bez oznak nadmiernego rogowacenia i przerostów (stopień 1 i 2 w skali Olsena) w obrębie twarzy, uszu i (lub) skóry głowy. Ponadto rogowacenie starcze; stany przedrakowe skóry; rak podstawnokomórkowy skóry – postacie pojedyncze lub mnogie o lokalizacji trudno dostępnej dla leczenia chirurgicznego (przy czym zalecane jest leczenie chirurgiczne, jeśli tylko jest możliwe); choroba Bowena.

Podanie ogólnoustrojowe (dożylne, dotętnicze) – nowotwory Podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym doświadczeniem w leczeniu cytotoksycznym. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu. Droga podania: szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus), infuzja lub ciągły wlew dożylny trwający do kilku dni; ponadto podanie dotętnicze. Dobór dawki i schematu zależy od stanu pacjenta, rodzaju leczonego nowotworu oraz tego, czy 5-fluorouracyl będzie podawany w monoterapii, czy w leczeniu skojarzonym z innym rodzajem terapii. Dawkowanie zwykle ustala się na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta, jeśli nie jest on otyły, nie ma obrzęków lub innych postaci zatrzymania płynów, jak wodobrzusze; w tych przypadkach do obliczeń należy zastosować należną masę ciała. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 1 g. Rak okrężnicy i odbytnicy: preferowane jest stosowanie z kwasem folinowym; powszechne schematy łączą fluorouracyl z kwasem folinowym oraz irinotekanem (FOLFIRI, FLIRI), oksaliplatyną (FOLFOX) lub z irinotekanem i oksaliplatyną (FOLFIRINOX). Zwykle 200–600 mg/m² pc.; dawkowanie różni się w zależności od podania w bolusie i w ciągłym wlewie dożylnym; powtarzane co tydzień, co dwa miesiące lub raz na miesiąc. Dawka początkowa: korzystniejsza infuzja ze względu na mniejszą toksyczność. Infuzja dożylna: 15 mg/kg mc. (600 mg/m² pc.), lecz nie więcej niż 1 g na infuzję, rozcieńczona w 300–500 ml 5% roztworu glukozy lub w 300–500 ml 0,9% roztworu chlorku sodu, podawana w infuzji trwającej 4 godziny; przy braku objawów niepożądanych kontynuować w kolejnych dniach do dawki całkowitej 12–15 g (niektórzy pacjenci otrzymywali do 30 g, przy maksymalnej dawce dobowej 1 g). Możliwa ciągła infuzja przez 24 godziny. Wstrzyknięcie dożylne: 12 mg/kg mc. (480 mg/m² pc.) na dobę przez 3 dni, a przy braku objawów niepożądanych w 5., 7. i 9. dniu 6 mg/kg mc. (240 mg/m² pc.). Leczenie podtrzymujące: raz w tygodniu 5–10 mg/kg mc. (200–400 mg/m² pc.) we wstrzyknięciu dożylnym, dopiero po ustąpieniu objawów działań niepożądanych. Rak piersi: powszechnie w skojarzeniu z cyklofosfamidem i metotreksatem lub epirubicyną i cyklofosfamidem lub metotreksatem i leukoworyną; alternatywnie z metotreksatem i cyklofosfamidem lub z doksorubicyną i cyklofosfamidem. Zwykle 500–600 mg/m² pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), powtarzane w razie konieczności co 3–4 tygodnie; w leczeniu uzupełniającym pierwotnego, inwazyjnego raka piersi zwykle 6 cykli. Wg innego schematu: 10–15 mg/kg mc. (400–600 mg/m² pc.) dożylnie w 1. i 8. dniu 28-dniowego cyklu, lub w 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej zwykle 8,25 mg/kg mc. (350 mg/m² pc.). Rak żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego: okołooperacyjny schemat ECF (epirubicyna, cisplatyna, fluorouracyl); zwykle 200 mg/m² pc./dobę w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie; zalecane 6 cykli. Rak przełyku: w skojarzeniu z cisplatyną, lub cisplatyną i epirubicyną lub epirubicyną i oksaliplatyną; 200–1000 mg/m² pc./dobę w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni, cyklicznie. W nowotworze dolnej części przełyku okołooperacyjny schemat ECF, zwykle 200 mg/m² pc./dobę w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie, cyklicznie. Rak trzustki: w połączeniu z kwasem folinowym lub gemcytabiną; 200–500 mg/m² pc./dobę we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub wlewie dożylnym, cyklicznie. Rak głowy i szyi: w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną; 600–1200 mg/m² pc./dobę w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni, cyklicznie. Podanie dotętnicze: 5–7,5 mg/kg mc. (200–300 mg/m² pc.)/dobę w ciągłej 24-godzinnej infuzji dotętniczej; infuzję dotętniczą można też stosować miejscowo, zarówno w leczeniu nowotworów pierwotnych, jak i przerzutów. Monitorowanie i modyfikacja dawki: przed każdym podaniem monitorować toksyczność hematologiczną (zmniejszenie ilości płytek krwi, leukocytów i granulocytów), toksyczność układu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub neurologiczną, a jeśli to konieczne – zmniejszyć dawkę lub wstrzymać podawanie. Objawy toksyczności hematologicznej – leukocyty ≤ 3500/mm³ i (lub) płytki ≤ 100000/mm³ – mogą wymagać przerwania leczenia; decyzję o wznowieniu podejmuje lekarz w zależności od sytuacji klinicznej. Wg innego progu: zaleca się codzienne kontrolowanie liczby płytek krwi i białych krwinek, a leczenie przerwać, jeśli liczba płytek zmniejszy się poniżej 100 000/mm³ lub liczba białych krwinek poniżej 3000/mm³. Zmniejszenie dawki zaleca się przy: ciężkim wyniszczeniu organizmu; przebytym ciężkim zabiegu chirurgicznym w ciągu ostatnich 30 dni; zmniejszeniu czynności szpiku kostnego; zaburzeniach czynności wątroby lub nerek. Podanie miejscowe na skórę Do stosowania miejscowego na skórę. Rogowacenie słoneczne (skóra twarzy, uszu, skóry głowy): wg jednego schematu raz na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia cienką warstwą całego obszaru, na którym występują wykryte zmiany rogowaciejące skóry twarzy i (lub) uszu i (lub) skóry głowy, przez okres 4 tygodni, jeżeli jest dobrze tolerowany. Ocenę skutku terapeutycznego można przeprowadzić po około 4 tygodniach od zakończenia leczenia. Powtórne leczenie nawrotów: brak formalnej oceny powtarzanego leczenia w przypadku nawrotów; w badaniach klinicznych okres od pierwszego do powtórnego leczenia wynosił 7–13 miesięcy (średnio 9,4 miesiąca); o ponownym leczeniu decyduje lekarz prowadzący. Wg innego schematu – rogowacenie starcze i słoneczne: 2 razy na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia zmian, do stadium nadżerki (wówczas odstawić); zwykle 2–4 tygodnie; całkowite wygojenie zwykle po 1–2 miesiącach od zakończenia stosowania. Rak podstawnokomórkowy skóry: 2 razy na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia zmian; leczenie kontynuować przynajmniej 3–6 tygodni, niekiedy 10–12 tygodni; pacjent pod kontrolą lekarską do czasu uzyskania wyleczenia. Postępowanie przy odczynach miejscowych: przy znacznym dyskomforcie lub utrzymywaniu się odczynów skórnych dłużej niż 4 tygodnie należy zaproponować leczenie objawowe (np. emolienty lub miejscowe kortykosteroidy). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby (podanie układowe): zaleca się zachowanie ostrożności, może być konieczne zmniejszenie dawki. Podanie miejscowe: nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dzieci i młodzież: nie zalecany u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności; brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci. Osoby w podeszłym wieku: nie zaleca się dostosowywania dawki, ale należy uwzględnić schorzenia współistniejące; stosuje się w podobnych dawkach jak u dorosłych. Przy podaniu miejscowym: nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki (w wieku 65 lat i starszych).

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zakażenia, np. półpasiec lub ospa wietrzna - ciężki stan ogólny - zahamowanie czynności szpiku kostnego po radioterapii lub innych lekach przeciwnowotworowych - znaczące zmiany w składzie krwi - czynne krwotoki - zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego - ciężka biegunka - leczenie chorób niezłośliwych - ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek - stężenie bilirubiny w osoczu powyżej 85 µmol/l - ciężkie wyniszczenie - leczenie brywudyną, sorywudyną lub ich analogami, także w ciągu 4 tygodni od jego zakończenia - homozygotyczność względem dehydrogenazy dihydropirymidynowej - całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) - postać do stosowania miejscowego przeciwwskazana w okresie ciąży - okres karmienia piersią - alergia na orzeszki ziemne lub soję (postać miejscowa) Ostrożnie: - wcześniejsze duże dawki napromieniania miednicy lub leczenie lekami alkilującymi - stan po usunięciu nadnerczy lub przysadki - rozległe zajęcie szpiku kostnego przez przerzuty nowotworowe - podeszły wiek lub osłabienie - zaburzenia czynności nerek, wątroby lub żółtaczka - częściowy niedobór DPD - choroba niedokrwienna serca lub inna choroba serca w wywiadzie oraz ból w klatce piersiowej podczas leczenia - zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza (hiperurykemia, duża masa guza, szybka progresja choroby) - jednoczesne stosowanie fenytoiny - jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych - jednoczesne stosowanie kwasu folinowego - żywe szczepionki oraz kontakt z osobami niedawno szczepionymi przeciw polio - dzieci (niewystarczające doświadczenie) - postać miejscowa w okolicy oczu, nosa, ust i błon śluzowych - postać miejscowa na otwarte rany lub uszkodzoną skórę

Analogi nukleozydów przeciwwirusowe (brywudyna, sorywudyna i pokrewne): nieodwracalnie hamują DPD, powodując znaczny wzrost ekspozycji na fluorouracyl; może to prowadzić do zwiększonej toksyczności związanej z fluoropirymidyną, która może zakończyć się zgonem. Skojarzenie jest przeciwwskazane; pomiędzy podaniem brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem leczenia fluorouracylem należy zachować co najmniej 4-tygodniową przerwę, a leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu. W razie przypadkowej ekspozycji należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności fluorouracylu; zalecana jest natychmiastowa hospitalizacja. Folinian wapnia (kwas folinowy): zwiększa wiązanie fluorouracylu z syntazą tymidylanową; zarówno skuteczność, jak i toksyczność fluorouracylu może być zwiększona. Skutkiem tej interakcji może być ciężka, również śmiertelna biegunka; przypadki zgonów opisywano zwłaszcza w związku ze schematem obejmującym fluorouracyl podawany raz na tydzień dożylnie w bolusie w dawce 600 mg/m2 pc. razem z folinianem wapnia. Cymetydyna, metronidazol i interferon(y): mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i jego toksyczność. Allopurynol: jednoczesne stosowanie może zmniejszać toksyczność i skuteczność 5-fluorouracylu. Metotreksat: należy do produktów leczniczych mogących modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu. Inne leki cytostatyczne i radioterapia: wszystkie metody leczenia pogarszające status fizyczny pacjenta lub upośledzające czynność szpiku kostnego (np. inne cytostatyki) mogą zwiększać toksyczność fluorouracylu; jednoczesne stosowanie z cyklofosfamidem, winkrystyną, metotreksatem, cisplatyną, doksorubicyną, interferonem-α lub kwasem folinowym może nasilić skuteczność, jak i toksyczność. Przy leczeniu skojarzonym z innymi lekami hamującymi czynność szpiku konieczne jest dostosowanie dawkowania, a jednoczesne lub uprzednie napromienianie może wymagać zmniejszenia dawek. Sam fluorouracyl może nasilać toksyczne działanie radioterapii na skórę. Gemcytabina może nasilać układowe działanie 5-fluorouracylu. Antracykliny: 5-fluorouracyl może nasilić ich toksyczne działanie na serce. Klozapina: należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Cisplatyna: zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych 5-fluorouracylem i cisplatyną. Fenytoina: notowano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów zatrucia; należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny oraz może zaistnieć konieczność zmniejszenia jej dawki, a przypuszczalny mechanizm interakcji polega na hamowaniu izoenzymu CYP2C9 lub CYP2C19 przez fluorouracyl. Warfaryna i pochodne kumaryny: u pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłaszano znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie INR; należy regularnie monitorować odpowiednią reakcję przeciwzakrzepową na warfarynę i inne leki zawierające pochodne kumaryny. Tiazydowe leki moczopędne: mogą zwiększać toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych na szpik kostny; u kobiet otrzymujących oprócz cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu dodatkowo tiazyd liczba granulocytów była mniejsza niż bez diuretyku. Lewamizol: może zwiększać toksyczne działanie na wątrobę; podczas skojarzonego stosowania często obserwowano działania hepatotoksyczne (zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny). Tamoksyfen: u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie skojarzone cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem i tamoksyfenem zwiększone jest ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Winorelbina: stosowana jednocześnie z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym może spowodować ciężkie zapalenie błon śluzowych prowadzące do zgonu. Mitomycyna: po długotrwałym jednoczesnym stosowaniu odnotowano wystąpienie zespołu hemolityczno-mocznicowego. Aminofenazon, fenylobutazon i sulfonamidy: przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia nie należy ich stosować. Chlorodiazepoksyd, disulfiram, gryzeofulwina i izoniazyd: mogą zwiększać skuteczność 5-fluorouracylu. Szczepionki: 5-fluorouracyl osłabia naturalny mechanizm odporności i odpowiedź immunologiczną, a stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może prowadzić do nasilonego namnażania wirusa; należy unikać podawania szczepionek żywych pacjentom z obniżoną odpornością. Ponadto leki cytostatyczne mogą osłabiać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: fluorouracyl może powodować zwiększone lub fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń bilirubiny i kwasu 5-hydroksyindolowego w moczu.

Działanie toksyczne na szpik kostny i przewód pokarmowy to najczęstsze i najcięższe objawy niepożądane fluorouracylu, mogące ograniczać dawkę. Stopień mielosupresji (od I do IV wg NCI) zależy od sposobu podawania (wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub ciągła infuzja dożylna) i dawki. Początek mielosupresji obserwowano między 7.–10. dniem, nadir między 9.–14. dniem, a normalizację między 21.–28. dniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (bardzo często): zahamowanie czynności szpiku kostnego (leukopenia, neutropenia i małopłytkowość), niedokrwistość. Często: gorączka neutropeniczna; bardzo rzadko agranulocytoza, pancytopenia. Częstość nieznana: granulocytopenia. Zakażenia (bardzo często): zakażenia, zahamowanie czynności układu odpornościowego ze zwiększoną częstością zakażeń; rzadko posocznica. Bardzo często zapalenie gardła; często posocznica; częstość nieznana wstrząs septyczny, posocznica neutropeniczna, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo często skurcz oskrzeli i immunosupresja. Niezbyt często reakcje nadwrażliwości, rzadko uogólnione reakcje nadwrażliwości włącznie ze wstrząsem anafilaktycznym. Zaburzenia serca: bardzo często zmiany w zapisie EKG typowe dla niedokrwienia; często dławicowy ból w klatce piersiowej; niezbyt często zaburzenia rytmu, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia rozstrzeniowa i wstrząs kardiogenny, zaburzenia czynności lewej komory serca; bardzo rzadko nagłe zatrzymanie krążenia i nagły zgon sercowy; częstość nieznana zapalenie osierdzia, kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo). Kardiotoksyczne działania niepożądane występują najczęściej w trakcie lub w kilka godzin po pierwszym cyklu leczenia; ryzyko takich działań jest większe u pacjentów z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często niedociśnienie tętnicze; rzadko zakrzepowe zapalenie żył; częstość nieznana niedokrwienie mózgu, jelit i niedokrwienie obwodowe, objaw Raynauda, zakrzep z zatorami. Częstość nieznana: krwotok. Zaburzenia układu nerwowego: często przemijający odwracalny zespół móżdżkowy obejmujący bezład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego, które ustępują zwykle po odstawieniu 5-fluorouracylu. Niezbyt często oczopląs, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, objawy parkinsonizmu, objawy piramidowe i euforia, senność; rzadko neuropatia obwodowa (u pacjentów poddawanych radioterapii); bardzo rzadko zaburzenia smaku, (leuko-)encefalopatia z takimi objawami jak ataksja, ostry zespół móżdżkowy, utrudnienie mowy, splątanie, zaburzenia orientacji, miastenia, afazja, napady drgawek lub śpiączka; częstość nieznana encefalopatia hiperamonemiczna, encefalopatia Wernickego. Częstość nieznana obejmuje też zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) oraz padaczkę. W grupie zwiększonego ryzyka mogą być pacjenci z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej. Zgłaszano niedokrwienny udar mózgu związany ze stosowaniem terapii skojarzonej (np. 5-fluorouracyl + mitomycyna C lub cisplatyna). Zaburzenia oka: niezbyt często nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, odwinięcie powieki na skutek zbliznowacenia, niedrożność kanalików łzowych. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często działania mogące zagrażać życiu – zapalenie błon śluzowych (zapalenie jamy ustnej, gardła, przełyku, odbytnicy), jadłowstręt, (wodnista) biegunka, nudności i wymioty; niezbyt często odwodnienie, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, złuszczanie; częstość nieznana podśluzówkowe pęcherze gazu, zapalenie jelit, zapalenie jelita grubego (w tym martwicze zapalenie jelita grubego). Nasilenie żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych zależy od dawki i sposobu podawania; po podaniu w ciągłej infuzji dożylnej bardziej prawdopodobnym działaniem ograniczającym dawkę jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej niż zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamicy; bardzo rzadko martwica wątroby (czasami prowadząca do zgonu). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często łysienie, zespół dłoniowo-podeszwowy z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry na dłoniach i podeszwach stóp; niezbyt często wykwity, zmiany skórne (suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, swędząca wysypka plamisto-grudkowa), zapalenie skóry, pokrzywka i nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia skóry, pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, zmiany w obrębie paznokci. Częstość nieznana: skórna postać tocznia rumieniowatego. Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej występuje bardzo często po podaniu fluorouracylu w ciągłej infuzji i często po podaniu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hiperurykemia; częstość nieznana kwasica mleczanowa, zespół rozpadu guza, hipertriglicerydemia, niedobór witaminy B1. Niezbyt często odwodnienie organizmu; częstość nieznana zmniejszony apetyt. Zaburzenia endokrynologiczne: częstość nieznana zwiększenie stężenia całkowitej tyroksyny (T4) i całkowitej trijodotyroniny (T3) bez zwiększenia wolnej T4 i TSH i bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często nastrój euforyczny, rzadko stan splątania, bardzo rzadko dezorientacja. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często niewydolność nerek. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często skurcz oskrzeli i krwawienie z nosa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często martwica kości nosa. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często zaburzenia spermatogenezy i owulacji. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często opóźnione gojenie się ran, wyczerpanie, uogólnione osłabienie, zmęczenie i brak energii, gorączka; częstość nieznana reakcja miejscowa spowodowana wynaczynieniem (ból, obrzęk, rumień). Częstość nieznana obejmuje też ból w klatce piersiowej i odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: bardzo rzadko wydłużenie czasu protrombinowego po podaniu 5-fluorouracylu i warfaryny. Po stosowaniu miejscowym na skórę: miejscowe odczyny wywołane działaniem farmakologicznym 5-FU obejmują rumień, łuszczenie się/suchość skóry, obrzęk, tworzenie się strupów, nadżerki, uczucie szczypania/pieczenia oraz świąd. Ich częstość występowania wynosiła od 62% do 99% w zależności od objawu. Objawy te były przemijające, ich maksymalne nasilenie przypadało po 4 tygodniach leczenia, a ustępowały w ciągu 2–4 tygodni od zakończenia leczenia. Po zastosowaniu miejscowym opisywano też (niezbyt często): bezsenność, dyskomfort w nosie, zapalenie gardła, nudności, obrzęk wokół oczu, liszajec zakaźny, wysypkę oraz pęcherzyki na powierzchni warg. Często obserwowano podrażnienie oczu. Miejscowe stosowanie 5-FU wiąże się z reakcjami nadwrażliwości na światło, w tym z ciężkimi oparzeniami słonecznymi. Od czasu wprowadzenia do obrotu odnotowano przypadki alergicznego kontaktowego zapalenia skóry (reakcji nadwrażliwości opóźnionej) przy miejscowym stosowaniu leków zawierających 5-FU. Przy wchłonięciu układowym po podaniu miejscowym: bardzo rzadko zaburzenia hematologiczne związane z toksycznością ogólnoustrojową (pancytopenia, neutropenia, trombocytopenia, leukocytoza). Bardzo rzadko biegunka krwotoczna, biegunka, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej; częstość nieznana nudności. Bardzo rzadko rumień wielopostaciowy, bolesność skóry, zapalne lub alergiczne zmiany skórne (pokrzywka, świąd, wysypka, zaczerwienienie, obrzęk skóry, kontaktowe zapalenie skóry, pieczenie, sączenie wydzieliny, podrażnienie skóry, rumień, ciemne zabarwienie skóry, złuszczanie naskórka, owrzodzenie skóry, reakcja fotouczuleniowa, wykwity pęcherzycopodobne, łysienie). Częstość nieznana zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy; podrażnienie spojówki, zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie. Bardzo rzadko gorączka, dreszcze i zapalenie błon śluzowych związane z toksycznością ogólnoustrojową; częstość nieznana krwotok w miejscu podania. Ponadto o niepełnie udowodnionym związku z miejscowym stosowaniem opisywano: ropienie skóry, teleangiektazje, opryszczkę zwykłą, eozynofilię, pojawienie się toksycznych ziarnistości granulocytów oraz bezsenność i drażliwość.

Podanie układowe w ciąży może uszkodzić płód; zgłaszano wady płodu i poronienia, choć brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Działanie teratogenne wykazano w badaniach na zwierzętach, co pozwala uznać fluorouracyl za środek mogący powodować wady rozwojowe płodu. Przy stosowaniu układowym dopuszczalny w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu; opisano pomyślne ciąże u pacjentek otrzymujących chemioterapię w drugim i trzecim trymestrze. Przy stosowaniu miejscowym brak wystarczających danych u kobiet w ciąży, badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne, a wobec nieznanego ryzyka dla ludzi postać miejscowa jest przeciwwskazana w ciąży. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia miejscowego należy je przerwać, poinformować o ryzyku działań niepożądanych u dziecka oraz skierować na konsultację genetyczną. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę i stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu; wynika to z potencjalnego działania genotoksycznego fluorouracylu. Mężczyznom zaleca się nieplanowanie poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – przy podaniu układowym nie wiadomo, czy fluorouracyl przenika do mleka ludzkiego, dlatego u matki leczonej fluorouracylem należy przerwać karmienie piersią. Przy stosowaniu miejscowym brak danych o przenikaniu do mleka, badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne, a wobec niemożności wykluczenia ryzyka dla dziecka postać miejscowa jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Niewielka ilość podana miejscowo ulega jednak wchłonięciu do krwi. Płodność: wpływ na gonady i zdolność reprodukcyjną u ludzi nie jest w pełni poznany, jednak badania na zwierzętach wskazują na upośledzoną płodność samców i samic, a leki hamujące syntezę DNA, RNA i białek prawdopodobnie zakłócają gametogenezę. Ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności; mężczyznom zaleca się poradę dotyczącą przechowywania nasienia z uwagi na możliwość zaburzeń spermatogenezy. Przy podaniu miejscowym brak danych klinicznych o wpływie na płodność u ludzi; badania na zwierzętach wykazały upośledzenie płodności i zdolności rozrodczych pod wpływem działania ogólnoustrojowego, a zmniejszone wchłanianie układowe po podaniu miejscowym zmniejsza potencjalną toksyczność. Stosowanie miejscowe może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn, dlatego nie należy go stosować u osób starających się o poczęcie dziecka.

Przy podaniu układowym może wywoływać nudności i wymioty, przez co zaburza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwy jest również wpływ na układ nerwowy oraz zmiany widzenia, które mogą oddziaływać na prowadzenie pojazdów lub obsługę ciężkich maszyn. Natomiast przy stosowaniu miejscowym, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania, jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest mało prawdopodobny.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego cechuje się dużą zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą; podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, a biodostępność wynosi między 0–80%. Po podaniu na skórę wchłanianie układowe jest minimalne – stosowany miejscowo na nieuszkodzoną skórę wchłania się do krwioobiegu w minimalnym stopniu, jednak na skórę o patologicznie zmienionej funkcji ochronnej (np. w owrzodzeniu) zakres wchłaniania może wzrosnąć do 60%; u pacjentów z rogowaceniem słonecznym 2,4–6% dawki podawanej miejscowo wchłania się ogólnoustrojowo, a opatrunek okluzyjny znacząco zwiększa wchłanianie. Po szybkim podaniu dożylnym (10–15 mg/kg mc.) maksymalne stężenie w osoczu (24–125 µg/mL) osiągane jest w ciągu kilku minut. Ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 godzin jest eliminowany z krwi krążącej; po przemianie do nukleotydu wychwytywany preferencyjnie przez komórki szybko dzielące się i komórki guza. Szczególnie wychwytują go komórki szybko dzielące się, takie jak szpiku kostnego, błon śluzowych jelit i tkanek nowotworowych. Łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanki mózgowej oraz przez barierę krew-mózg i łożysko. Objętość dystrybucji wynosi 0,12 l/kg mc., a wiązanie z białkami osocza około 10%. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, podobnie jak uracylu. Katabolizowany przez dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2); dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA), a β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji, a jej niedobór może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu. Okres półtrwania dihydro-5-fluorouracylu jest znacznie dłuższy niż 5-fluorouracylu; nietoksycznymi produktami degradacji są dwutlenek węgla i mocznik. W komórce docelowej przekształcany do monofosforanu 5-fluorourydyny i monofosforanu floksurydyny (5-fluorodeoksyurydyny) – pierwszy po konwersji do trifosforanu może być wbudowywany do RNA, drugi hamuje syntetazę tymidylanową. Eliminacja: po podaniu dożylnym okres półtrwania w osoczu wynosi około 16 minut i zależy od wielkości dawki (wg innych danych 10–20 minut i zależny od dawki); po trzech godzinach od podania dożylnego nie wykrywa się w osoczu leku macierzystego. Ok. 15% dawki dożylnej wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 6 godzin, z czego ponad 90% w ciągu pierwszej godziny; przede wszystkim (60–80%) wydychany przez płuca w postaci dwutlenku węgla. Klirens nerkowy wynosi 170–180 ml/min. Szczególne populacje: u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek metabolizm i (lub) eliminacja fluorouracylu są zmniejszone, co może wymagać redukcji dawki; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie leku zachodzi wolniej.