Kwas gadoksetowy

Paramagnetyczny środek kontrastowy do obrazowania MR wątroby; kompleks jonowy gadolinu(III) z ligandem – kwasem etoksybenzylodietylenotriaminopentaoctowym (EOB-DTPA). Tworzy kompleks o wysokiej stabilności termodynamicznej (log K = 23,46). Cząsteczka dobrze rozpuszczalna w wodzie, hydrofilna, o współczynniku podziału n-butanol/bufor pH 7,6 ok. 0,011. Mechanizm: w obrazowaniu T1-zależnym jon gadolinu skraca czas relaksacji spin-siatka wzbudzonych jąder atomowych, co zwiększa intensywność sygnału i wzmacnia kontrastowość tkanek. Wyraźne skrócenie czasów relaksacji następuje nawet w niskich stężeniach. Relaksacyjność zależna od parametrów pola: przy pH 7, indukcji 0,47 T i 40 °C relaksacyjność r1 w osoczu ok. 8,18 l/mmol/s, r2 ok. 8,56 l/mmol/s; przy 1,5 T i 37 °C r1 = 6,9 l/mmol/s, r2 = 8,7 l/mmol/s; relaksacyjność wykazuje nieznaczną odwrotną zależność od indukcji pola. Dwufazowe działanie warunkowane lipofilnością grupy etoksybenzylowej: najpierw dystrybucja w przestrzeni zewnątrzkomórkowej po podaniu bolusa, następnie selektywny wychwyt przez hepatocyty. Relaksacyjność r1 w tkance wątroby wynosi 16,6 l/mmol/s (0,47 T), co wzmacnia sygnał miąższu wątroby. Następnie wydzielany do żółci, co powoduje wykontrastowanie dróg żółciowych. Podstawa różnicowania zmian: zmiany o braku lub bardzo małej czynności hepatocytów (torbiele, przerzuty, większość raka wątrobowokomórkowego) nie gromadzą środka, natomiast zmiany zbudowane z wysoko zróżnicowanych komórek wątroby mogą zawierać czynne hepatocyty i wykazywać pewne wzmocnienie w fazie hepatocytarnej. Nie wykazuje istotnego działania hamującego enzymy w stężeniach występujących klinicznie.

Środek kontrastowy do rezonansu magnetycznego (MR) wykrywanie zmian ogniskowych w wątrobie; w obrazowaniu T1-zależnym dostarcza informacji o zmianach chorobowych. Stosowany wyłącznie, gdy informacje diagnostyczne są niezbędne i nie można ich uzyskać w badaniu MR bez wzmocnienia kontrastowego oraz gdy wymagane jest obrazowanie w fazie opóźnionej.

Podanie dożylne w postaci wodnego roztworu gotowego do użycia, bez rozcieńczania, w bolusie z szybkością ok. 2 ml/s. Dawkę dobiera się jako najmniejszą zapewniającą wzmocnienie kontrastowe wystarczające dla celów diagnostycznych; obliczana w oparciu o masę ciała, nieprzekraczająca zalecanej dawki na kilogram masy ciała. Dorośli: 0,1 ml na kilogram masy ciała. Zaburzenia czynności wątroby: zmiana dawkowania nie jest konieczna. Podeszły wiek (65 lat i starsi): dostosowanie dawkowania nie jest uważane za konieczne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nieskorygowana hipokaliemia Ostrożnie: - ostre lub przewlekłe ciężkie zaburzenie czynności nerek z uwagi na ryzyko nerkopochodnego zwłóknienia układowego - wiek 65 lat i starszy z powodu możliwego zmniejszenia klirensu nerkowego - ciężkie schorzenia sercowo-naczyniowe - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT u pacjenta lub w rodzinie - zaburzenia rytmu w przeszłości po lekach wydłużających repolaryzację serca - jednoczesne stosowanie leków wydłużających repolaryzację serca, w tym leków przeciwarytmicznych III klasy (amiodaron, sotalol) - reakcja alergiczna na środek kontrastowy w wywiadzie - astma oskrzelowa w wywiadzie - zaburzenia alergiczne w wywiadzie - jednoczesne przyjmowanie leków beta-adrenolitycznych z uwagi na możliwe nasilenie reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza przy współistniejącej astmie oskrzelowej

Transport gadoksetynianu do wątroby może odbywać się z udziałem polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP), dlatego nie można wykluczyć, że silne inhibitory OATP mogą wywoływać interakcje i osłabiać efekt wzmocnienia pokontrastowego miąższu wątroby. Brak jednak danych klinicznych potwierdzających tę zależność. Jednoczesne podanie erytromycyny nie zmienia skuteczności ani parametrów farmakokinetycznych gadoksetynianu. Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych: oznaczanie stężenia żelaza w surowicy metodami kompleksometrycznymi (np. metodą kompleksowania z ferrocyną) może dawać błędne wartości przez 24 godziny po badaniu, z uwagi na obecność wolnego związku kompleksującego w roztworze środka kontrastowego.

Profil oparty na danych z badań klinicznych (>1900 pacjentów) oraz obserwacji porejestracyjnych; większość działań przemijająca, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Najczęstsze: nudności, bóle głowy, uczucie gorąca, podwyższenie ciśnienia tętniczego, ból pleców i zawroty głowy. Najpoważniejsze: wstrząs anafilaktoidalny. Rzadko opóźnione reakcje alergiczne (w ciągu następnych godzin lub kilku dni). Często: ból głowy; nudności. Niezbyt często: zawroty głowy z zaburzeniami równowagi, zaburzenia smaku, parestezje, zaburzenia węchu; zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zaczerwienienie; zaburzenia oddechowe (duszność, niewydolność oddechowa); wymioty, suchość w ustach; wysypka, świąd; bóle pleców; ból w klatce piersiowej, reakcje w miejscu wstrzyknięcia różnego rodzaju, uczucie gorąca, dreszcze, zmęczenie, złe samopoczucie. Rzadko: drżenie, akatyzja; blok odnogi pęczka Hisa, kołatanie serca; dyskomfort w ustach, zwiększone wydzielanie śliny; wysypka grudkowoplamista, nadmierne pocenie się; niepokój, osłabienie. Częstość nieznana: nadwrażliwość/reakcje rzekomoanafilaktyczne (m.in. wstrząs, niedociśnienie, obrzęk gardła i krtani, pokrzywka, obrzęk twarzy, nieżyt nosa, zapalenie spojówek, ból brzucha, niedoczulica, kichanie, kaszel, bladość); tachykardia; niepokój. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują wstrzyknięcie pozanaczyniowe, uczucie ciepła, zimna, podrażnienia lub bólu. Świąd obejmuje świąd uogólniony i swędzenie oczu. Zmiany laboratoryjne: zwiększone stężenie żelaza w surowicy, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zwiększona aktywność amylazy, leukocyturia, hiperglikemia, zwiększone stężenie albuminy w moczu, hiponatremia, zwiększone stężenie fosforanów nieorganicznych, zmniejszone stężenie białka w osoczu, leukocytoza, hipokaliemia, zwiększona aktywność LDH. Obserwowano przemijające wydłużenie odstępu QT bez znaczenia klinicznego. Nerkopochodne zwłóknienie układowe (NSF) zgłaszano przy stosowaniu innych produktów zawierających gadolin.

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone; gadolin może przenikać przez łożysko, a nie wiadomo, czy narażenie na gadolin wiąże się z niepożądanym działaniem na płód. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję po wielokrotnym zastosowaniu dużych dawek. Stosowanie w okresie ciąży dopuszczalne wyłącznie, gdy stan kliniczny kobiety wskazuje na konieczność podania gadoksetynianu. Laktacja: ograniczone – związki gadolinu przenikają do mleka matki w bardzo małych ilościach. W dawkach klinicznych nie oczekuje się wpływu na niemowlę, ze względu na małą ilość wydalaną z mlekiem oraz słabe wchłanianie z jelita. Decyzję o kontynuacji karmienia lub jego przerwaniu na 24 h po podaniu podejmuje karmiąca matka wspólnie z lekarzem. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano uszkadzającego wpływu na płodność.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Budowa: gadolinowy środek kontrastowy o strukturze liniowej. Nie ulega metabolizmowi. Dystrybucja: po podaniu dożylnym stężenie zmniejsza się wykładniczo; dystrybucja w przestrzeni pozanaczyniowej, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 0,21 l/kg. Wiązanie z białkami niewielkie – poniżej 10%. Przenika przez barierę łożyskową w niewielkim stopniu. Eliminacja: w równym stopniu przez nerki i wątrobę. Okres półtrwania ok. 1 h. Liniowa zależność farmakokinetyki od dawki – do 0,4 ml/kg (100 μmol/kg). Całkowity klirens z surowicy ok. 250 ml/min, klirens nerkowy ok. 120 ml/min. Depozycja gadolinu: po dożylnym podaniu gadolin odkłada się w organizmie, m.in. w mózgu oraz w innych tkankach i narządach; w przypadku środków o budowie liniowej może to prowadzić do zależnego od dawki wzmocnienia intensywności sygnału w mózgu w obrazie T1-zależnym, szczególnie w jądrze zębatym, gałce bladej i wzgórzu, a dane niekliniczne wykazały uwalnianie gadolinu z tych środków. Wiek podeszły (≥65 lat): wraz z fizjologicznym spadkiem czynności nerek klirens osoczowy zmniejsza się z 210 ml/min u młodszych do 163 ml/min u pacjentów w wieku podeszłym. Końcowy okres półtrwania i ekspozycja ogólnoustrojowa wyższe (2,3 h i 197 µmol*h/l vs 1,6 h i 153 µmol*h/l). Wydalanie nerkowe kończyło się po 24 h u wszystkich pacjentów, bez różnicy względem osób młodszych. Zaburzenia czynności wątroby: w postaci łagodnej i umiarkowanej – nieznaczne/umiarkowane zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania i wydalania z moczem oraz spadek wydalania z żółcią, bez klinicznie istotnej różnicy we wzmocnieniu sygnału tkanki wątroby. W ciężkich zaburzeniach, zwłaszcza przy stężeniu bilirubiny w osoczu >3 mg/dl – wzrost AUC do 259 µmol*h/l (vs 160), wydłużenie okresu półtrwania do 2,6 h (vs 1,8 h), znaczny spadek wydalania z żółcią do 5,7% dawki i słabsze wzmocnienie sygnału tkanki wątroby. Schyłkowa niewydolność nerek: sześciokrotny wzrost AUC do ok. 903 µmol*h/l, wydłużenie końcowego okresu półtrwania do 20 h; hemodializa zwiększa klirens. Podczas ok. 3-godzinnej sesji dializacyjnej rozpoczętej 1 h po wstrzyknięciu usuwano ok. 30% dawki. U tych pacjentów istotna część dawki wydala się z żółcią – średnio 50% z kałem w ciągu 4 dni (zakres 24,6–74,0%).