Metamizol

Pochodna pirazolonu; grupa: inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, pirazolony. Sól sodowa metamizolu; nie wywołuje uzależnienia. Chemicznie sulfonian sodowy aminofenazonu, o zbliżonych właściwościach. Działanie: przeciwbólowe, przeciwgorączkowe oraz spazmolityczne. W odróżnieniu od opioidowych leków przeciwbólowych nie hamuje ośrodka oddechowego; nawet w wysokich dawkach nie wpływa na perystaltykę jelit i nie powoduje zaparć. Mechanizm: nie do końca poznany; metamizol i jego główny metabolit (4-metylo-amino-antypiryna) prawdopodobnie hamują syntezę prostaglandyn, zarówno poprzez ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy.

Krótkotrwałe leczenie bólu różnego pochodzenia o dużym nasileniu oraz gorączki, gdy zastosowanie innych środków jest niewskazane, przeciwwskazane lub nieskuteczne; obejmuje ból ostry lub przewlekły o dużym nasileniu. Rodzaje bólu: bóle głowy, migrena, bóle zębów, bóle mięśni i stawów, bóle pourazowe i pooperacyjne, bóle wywołane kolką nerkową, kolki dróg żółciowych, bóle w chorobach nowotworowych.

Dawkę dobiera się do nasilenia bólu lub gorączki oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta; należy wybrać najmniejszą dawkę pozwalającą na opanowanie bólu i gorączki. Dorośli i młodzież ≥15 lat (>53 kg): maksymalnie 1000 mg metamizolu w dawce pojedynczej nie częściej niż 4 razy na dobę w odstępach wynoszących 6–8 godzin, co odpowiada maksymalnej dawce dobowej 4000 mg. Dawka pojedyncza doustna 500–1000 mg. Wyraźnego działania można spodziewać się w ciągu 30 do 60 minut od podania doustnego. Dawkowanie pozajelitowe (dożylnie, domięśniowo) wg masy ciała i wieku – dawka pojedyncza / maksymalna dobowa: 5–8 kg (3–11 miesięcy) 50–100 mg / 200–400 mg; 9–15 kg (1 rok–3 lata) 100–250 mg / 400–1000 mg; 16–23 kg (4–6 lat) 150–400 mg / 600–1600 mg; 24–30 kg (7–9 lat) 200–500 mg / 800–2000 mg; 31–45 kg (10–12 lat) 250–700 mg / 1000–2800 mg; 46–53 kg (13–14 lat) 400–900 mg / 1600–3600 mg; >53 kg (≥15 lat) 500–1000 mg / 2000–4000 mg. W razie potrzeby dawkę pojedynczą można zwiększyć do 2500 mg metamizolu, a dawkę dobową – do 5000 mg metamizolu. Dzieci i młodzież do 14 lat (podanie pozajelitowe): w pojedynczej dawce można podawać 8–16 mg metamizolu na kilogram masy ciała. W przypadku gorączki u dzieci zwykle wystarczająca jest dawka 10 mg metamizolu na kilogram masy ciała. Droga podania: doustna oraz dożylna lub domięśniowa. Podanie doustne jest zwykle wystarczające do uzyskania zadowalającego działania przeciwbólowego. Podawanie dożylne lub domięśniowe jest zalecane tylko wtedy, gdy podanie doustne nie jest właściwe (np. w przypadku wymiotów, zaburzeń połykania). Postać doustną przyjmuje się popijając dostateczną ilością płynu (np. szklanką wody), podczas lub bezpośrednio po posiłku. Początku działania można spodziewać się w ciągu 30 minut od podania pozajelitowego. Podanie pozajelitowe – środki ostrożności: metamizolu nie wolno podawać pozajelitowo pacjentom z niedociśnieniem lub niestabilnych hemodynamicznie. Ponieważ reakcja hipotensyjna na podanie we wstrzyknięciu może być zależna od dawki, nie wolno podawać więcej niż 1000 mg metamizolu w pojedynczej dawce pozajelitowej, chyba że jest to bezwzględnie wskazane. Aby zapobiec wystąpieniu reakcji hipotensyjnej, wstrzyknięcie dożylne należy wykonywać bardzo powoli – nie więcej niż 1 ml (500 mg metamizolu) na minutę. Podczas podawania drogą pozajelitową pacjent powinien znajdować się w pozycji leżącej oraz być pod ścisłym nadzorem lekarza. Wstrzykiwanie należy przerwać w przypadku wystąpienia pierwszych objawów reakcji anafilaktycznej lub anafilaktoidalnej. Czas kuracji: gdy objawy nie ustąpią po 3–5 dniach stosowania, wskazana porada lekarska. Ze względu na działania niepożądane nie jest odpowiedni do długoterminowego stosowania (przez wiele miesięcy). Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku, pacjentów osłabionych oraz z obniżonym klirensem kreatyniny dawkę należy zmniejszyć ze względu na możliwość wydłużenia eliminacji produktów metabolizmu metamizolu. Ponieważ szybkość eliminacji jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, należy unikać wielokrotnego podawania dużych dawek. Nie jest wymagane zmniejszenie dawki w przypadku krótkotrwałego stosowania. Dotychczas brak jest wystarczającego doświadczenia w zakresie długoterminowego stosowania metamizolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - agranulocytoza indukowana przez metamizol, inne pirazolony lub pirazolidyny w wywiadzie - zaburzenia czynności szpiku kostnego lub choroby układu krwiotwórczego - nadwrażliwość na inne pirazolony (np. fenazon, propyfenazon) lub pirazolidyny (np. fenylobutazon, oksyfenbutazon) - nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne - zespół astmy analgetycznej lub nietolerancja leków przeciwbólowych objawiająca się pokrzywką bądź obrzękiem naczynioruchowym, z reakcją anafilaktoidalną na salicylany, paracetamol lub NLPZ (diklofenak, ibuprofen, indometacyna, naproksen) - ostra niewydolność nerek lub wątroby - ostra przerywana porfiria wątrobowa (ryzyko napadu) - wrodzony niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ryzyko hemolizy) - trzeci trymestr ciąży - wiek poniżej 15 lat - postać pozajelitowa u pacjentów z niedociśnieniem lub niestabilnych hemodynamicznie - jednoczesne stosowanie leków z grupy pochodnych pirazolonu i pirazolidyny (np. fenylobutazon, propyfenazon) - zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - niewydolność nerek - niewydolność wątroby - duże dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (zmniejszone wydalanie leku) - choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy - astma lub atopia - przewlekła pokrzywka - nadwrażliwość na alkohol z objawami po niewielkich ilościach (kichanie, łzawienie, zaczerwienienie twarzy), mogąca wskazywać na niezdiagnozowaną astmę analgetyczną - nietolerancja barwników (np. tartrazyna) lub konserwantów (np. benzoesany) - skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 100 mm Hg, niewydolność serca i zaburzenia krążenia (np. zawał serca, urazy wielonarządowe), zmniejszona objętość krwi krążącej lub odwodnienie - wysoka gorączka - ciężka choroba wieńcowa lub istotne zwężenia naczyń domózgowych (konieczne monitorowanie hemodynamiczne) - pacjenci onkologiczni (monitorowanie obrazu krwi) - jednoczesne stosowanie z chloropromazyną

Nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny, doustnych leków przeciwcukrzycowych, fenytoiny i sulfonamidów przeciwbakteryjnych. Metabolizm metamizolu i jego toksyczność: leki przeciwdepresyjne, doustne środki antykoncepcyjne i allopurinol mogą spowolnić metabolizm metamizolu i zwiększyć jego toksyczność; barbiturany zmniejszają, a inhibitory MAO zwiększają działanie metamizolu. Z chloropromazyną – ryzyko ciężkiej hipotermii. Z metotreksatem – nasilenie hematologicznego działania toksycznego metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku; należy unikać jednoczesnego podawania. Indukcja enzymów metabolizujących: metamizol może indukować enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4; jednoczesne podawanie z bupropionem, efawirenzem, metadonem, walproinianem, cyklosporyną, takrolimusem lub sertraliną może zmniejszyć stężenie tych leków w osoczu i ograniczyć ich skuteczność kliniczną – zaleca się ostrożność oraz w stosownych przypadkach monitorowanie odpowiedzi klinicznej i (lub) stężenia leku. Z kwasem acetylosalicylowym – może zmniejszać wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi; ostrożność u pacjentów przyjmujących niskie dawki aspiryny w celu kardioprotekcji. Jako pochodna pirazolonu – możliwe interakcje z kaptoprylem, litem i triamterenem oraz wpływ na skuteczność leków obniżających ciśnienie tętnicze i moczopędnych, choć brak jest informacji, czy metamizol również powoduje takie interakcje. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: fałszywie niskie wartości w oznaczeniach wykorzystujących reakcję Trindera lub podobną (m.in. stężenia kreatyniny w surowicy, trójglicerydów, cholesterolu HDL i kwasu moczowego).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko – leukopenia, plamica; bardzo rzadko – trombocytopenia, agranulocytoza, w tym przypadki zakończone zgonem. Reakcje te są przypuszczalnie uwarunkowane immunologicznie; mogą wystąpić także u osób, u których metamizol był wcześniej stosowany bez powikłań. Ryzyko agranulocytozy może rozwinąć się w dowolnym momencie leczenia i nie zależy od dawki. Do typowych objawów agranulocytozy należą gorączka, dreszcze, bóle gardła, trudności w połykaniu oraz stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej, nosa, gardła, narządów płciowych i odbytnicy. Węzły chłonne i śledziona mogą pozostać bez zmian lub być tylko nieznacznie powiększone; odczyn opadania krwinek jest znacznie przyspieszony, liczba granulocytów wyraźnie się zmniejsza lub granulocyty zanikają całkowicie, przy zwykle prawidłowych wartościach hemoglobiny, erytrocytów i płytek. Z częstością nieznaną: niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna, uszkodzenie szpiku, niekiedy kończące się zgonem. U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej wywołuje hemolizę krwinek. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – reakcje anafilaktoidalne lub anafilaktyczne; bardzo rzadko – astma analgetyczna, napady astmy; częstość nieznana – wstrząs anafilaktyczny. Reakcje rzekomoanafilaktyczne i anafilaktyczne mogą wystąpić szczególnie po podaniu dożylnym. Mniej nasilone odczyny obejmują zwykle zmiany skórne i śluzówkowe – świąd, pieczenie, zaczerwienienie, pokrzywkę, obrzęk, duszność, rzadziej zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Odczyny te mogą przechodzić w cięższe formy z uogólnioną pokrzywką, ciężkim obrzękiem naczynioruchowym (także krtani), ciężkim skurczem oskrzeli, zaburzeniami rytmu serca, spadkiem ciśnienia tętniczego (niekiedy poprzedzonym jego wzrostem) i wstrząsem. Reakcje anafilaktoidalne lub anafilaktyczne mogą być ciężkie i zagrażać życiu, występują szczególnie po podaniu pozajelitowym, mogą rozwinąć się w trakcie wstrzyknięcia lub bezpośrednio po podaniu, przeważnie w pierwszej godzinie. Zaburzenia układu nerwowego: częstość nieznana – bóle i zawroty głowy; rzadko – padaczkopodobne drgawki po wysokich dawkach. Zaburzenia układu oddechowego: rzadko – atak astmy, skurcz oskrzeli, duszności. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często – reakcje hipotensyjne, prawdopodobnie uwarunkowane farmakologicznie, niezwiązane z objawami reakcji anafilaktycznych/anafilaktoidalnych, mogące prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego. Szybkie podanie dożylne zwiększa ryzyko niedociśnienia. Z częstością nieznaną: tachykardia, sinica; przy bardzo wysokiej gorączce możliwy zależny od dawki krytyczny spadek ciśnienia bez objawów nadwrażliwości. Zaburzenia żołądka i jelit: częstość nieznana – nudności, wymioty, bóle brzucha, podrażnienie żołądka, biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: częstość nieznana – uszkodzenie wątroby, cholestaza, polekowe uszkodzenie wątroby, w tym ostre zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; bardzo rzadko – hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: częstość nieznana – zmniejszenie apetytu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często – wysypka polekowa; rzadko – wysypka (np. plamkowo-grudkowa); bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN); częstość nieznana – reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym SJS, TEN i DRESS. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko – nagłe pogorszenie czynności nerek, niekiedy z białkomoczem, skąpomoczem lub bezmoczem oraz ostrą niewydolnością nerek; możliwe także śródmiąższowe zapalenie nerek. Z częstością nieznaną: po bardzo dużych dawkach wydalanie nieszkodliwego metabolitu może powodować czerwone zabarwienie moczu.

Danych dotyczących ciąży jest niewiele. Dane z pierwszego trymestru (n=568) nie wykazały działania teratogennego ani embriotoksycznego. Pojedyncze dawki w pierwszym i drugim trymestrze mogą być dopuszczalne w wybranych przypadkach, gdy brak innych możliwości leczenia; zasadniczo jednak nie zaleca się stosowania w pierwszym i drugim trymestrze. Stosowanie w trzecim trymestrze wiąże się ze szkodliwym wpływem na płód (zaburzenie czynności nerek i zwężenie przewodu tętniczego), dlatego jest przeciwwskazane w trzecim trymestrze. W razie nieumyślnego podania w trzecim trymestrze wskazana kontrola płynu owodniowego i przewodu tętniczego w badaniu USG i echokardiograficznym. Przechodzi przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję, lecz bez działania teratogennego. Laktacja: ograniczone – metabolity przenikają do mleka kobiecego w znaczących ilościach i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego niemowlęcia. Należy w szczególności unikać wielokrotnego stosowania w okresie karmienia piersią. Po podaniu pojedynczej dawki zaleca się odciąganie i usuwanie mleka przez 48 godzin od przyjęcia.

W zalecanym zakresie dawkowania nie obserwuje się upośledzenia zdolności koncentracji i reagowania ani wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przy stosowaniu większych dawek należy jednak, ze względów ostrożności, liczyć się z możliwością upośledzenia tych zdolności i zrezygnować z prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn oraz wykonywania czynności obciążonych ryzykiem. Dawki większe niż zalecane, zwłaszcza przy równoczesnym spożywaniu alkoholu, zaburzają zdolność reakcji i koncentracji.

Wchłanianie: po podaniu doustnym metamizol ulega szybkiej, całkowitej hydrolizie w przewodzie pokarmowym do czynnego metabolitu 4-N-metyloaminoantypiryny (MAA); biodostępność MAA wynosi ok. 90% i jest nieco większa po podaniu doustnym niż pozajelitowym. Pokarm nie wpływa na wchłanianie; maksymalne stężenie występuje po 1,2–2,0 h. Dystrybucja: objętość dystrybucji MAA ok. 1,15 l/kg beztłuszczowej masy ciała. Przenika przez łożysko; wszystkie metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Wiązanie z białkami osocza: MAA 58%, AA 48%, FAA 18%, AAA 14%; metabolity wiążą się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 60%. Metabolizm: MAA ulega przemianie do 4-N-formyloaminoantypiryny (FAA) – metabolit ostateczny – oraz do 4-aminoantypiryny (AA). AA przekształcana jest dalej do 4-N-acetyloaminoantypiryny (AAA) przy udziale polimorficznej N-acetylotransferazy. Działanie kliniczne wykazuje głównie MAA, w pewnym stopniu także AA; AUC dla AA wynosi ok. 25% AUC dla MAA. AAA i FAA są prawdopodobnie farmakologicznie nieaktywne. Farmakokinetyka wszystkich metabolitów ma charakter nieliniowy; znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Podczas krótkotrwałego leczenia kumulacja metabolitów ma niewielkie znaczenie kliniczne. Eliminacja: głównie nerkowa. Po doustnej dawce pojedynczej w moczu identyfikuje się 85% metabolitów: 3±1% MAA, 6±3% AA, 26±8% AAA, 23±4% FAA. Po podaniu dożylnym ok. 96% dawki znakowanej izotopem wykrywa się w moczu, a ok. 6% w kale. Klirens nerkowy po doustnej dawce 1 g: MAA 5±2, AA 38±13, AAA 61±8, FAA 49±5 ml/min. Okres półtrwania: MAA 2,6–3,5 h. Po podaniu dożylnym okres półtrwania samego metamizolu w osoczu wynosi ok. 14 minut. W fazie eliminacji z surowicy: MAA 2,7±0,5 h, AA 3,7±1,3 h, AAA 9,5±1,5 h, FAA 11,2±1,5 h. Podeszły wiek: wydalanie MAA zmniejsza się o 22% po podaniu wielokrotnym, a u osób w podeszłym wieku o 33%; u pacjentów w podeszłym wieku AUC wzrasta 2–3-krotnie. Niewydolność wątroby: po doustnej dawce pojedynczej okres półtrwania MAA i FAA u pacjentów z marskością wątroby wydłuża się ok. 3-krotnie (do 10 godzin), natomiast okres półtrwania AA i AAA nie wzrasta w tym samym stopniu. U tych pacjentów należy unikać dużych dawek. Niewydolność nerek: dostępne dane wskazują na zmniejszoną szybkość eliminacji niektórych metabolitów (AAA i FAA). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy unikać dużych dawek.