Metoksalen

Środek fotouczulający z grupy psoralenów; należy do środków przeciwnowotworowych i immunomodulacyjnych, gromadzi się w komórkach naskórka. Preferencyjnie wychwytywany przez komórki naskórka. Zwiększa reaktywność skóry na długofalowe promieniowanie ultrafioletowe (320–400 nm), co wykorzystuje się w fotochemioterapii (PUVA – psoralen + naświetlanie UVA o dużym natężeniu). Mechanizm dwuetapowy – sam psoralen bez fotoaktywacji jest farmakologicznie obojętny. Kompleksy z DNA są łatwo odwracalne i przy braku fotoaktywacji nie wywołują skutków farmakologicznych; natomiast po aktywacji promieniowaniem UVA metoksalen wiąże się z zasadami pirymidynowymi kwasu nukleinowego (tymina, cytozyna, uracyl), tworząc wiązania kowalencyjne sieciujące nici DNA. W obecności UVA łączy się z DNA, hamując jego syntezę i podział komórkowy, co może prowadzić do uszkodzenia komórki. Reakcja zachodzi w ciągu kilku mikrosekund, a po ustaniu naświetlania substancja natychmiast powraca do postaci obojętnej. Działanie na komórki i naskórek: po uszkodzeniu i regeneracji komórek może dojść do nasilonej melanizacji naskórka i pogrubienia warstwy rogowej; pigmentację zwiększa też przez wpływ na melanocyty. Powstawanie fotokompleksów zatrzymuje proliferację limfocytów, a po ok. 72 godzinach prowadzi do ich śmierci. To bezpośrednie działanie na komórki T ma prawdopodobnie niewielki udział w skuteczności terapeutycznej; coraz więcej danych wskazuje, że fotofereza może działać jako immunomodulator nasilający ogólnoustrojową odpowiedź przeciwnowotworową.

Paliatywne leczenie objawów skórnych (zmiany plamiste, silne zmiany plamiste, erytrodermia) T-komórkowego chłoniaka skóry (CTCL) w stadium zaawansowanym (T2–T4), wyłącznie u pacjentów niereagujących na inne sposoby leczenia – np. terapia PUVA, kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo, chlormetyna, interferon alfa; w skojarzeniu z aparatem do fotoferezy pozaustrojowej.

Podanie wyłącznie pozaustrojowe, w ramach fotoferezy – nie wolno wstrzykiwać bezpośrednio pacjentowi. Dorośli: dawkę na każdy zabieg oblicza się z objętości podlegającej zabiegowi, mnożąc objętość podlegającą zabiegowi × 0,017 ml (np. przy objętości 240 ml → ok. 4,1 ml). Wyliczoną ilość wstrzykuje się do worka recyrkulacji przed fazą fotoaktywacji. Fotoaktywacja: krew wzbogacona w leukocyty krąży w komorze fotoaktywacyjnej przez maksymalnie 90 minut, poddawana działaniu światła UVA (1–2 J/cm²). Reinfuzja fotoaktywowanych komórek trwa zalecane 15–20 minut, a pełny zabieg – najwyżej 3 godziny. Schemat: zabieg przez dwa kolejne dni, raz na miesiąc, przez sześć miesięcy. Przy braku odpowiedniej reakcji po ośmiu zabiegach schemat można zintensyfikować do dwóch kolejnych dni co dwa tygodnie przez kolejne trzy miesiące; za „odpowiednią reakcję” uważa się 25% poprawę oceny skóry utrzymującą się co najmniej 4 tygodnie. Łączna liczba zabiegów nie powinna przekraczać 20 w ciągu sześciu miesięcy. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w tym wskazaniu. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: brak badań klinicznych w tych populacjach.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość lub reakcje idiosynkratyczne na metoksalen, związki psoralenu - u aktywnych seksualnie mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym bez stosowania skutecznej antykoncepcji - ciąża i karmienie piersią - afakia - nadwrażliwość na światło (m.in. porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, bielactwo uogólnione) - brak tolerancji pozaustrojowej utraty krwi (np. ciężka choroba serca, ciężka niedokrwistość) - liczba leukocytów powyżej 25 000/mm³ - stan po splenektomii - zaburzenia krzepnięcia Ostrożnie: - współistniejący rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy lub czerniak złośliwy (konieczna kontrola zmian skórnych) - zaburzenia czynności wątroby (możliwe wydłużenie półtrwania metoksalenu i przedłużona nadwrażliwość na światło) - zaburzona czynność nerek - dzieci i młodzież (brak oceny klinicznej) - alkoholizm, padaczka, urazy lub choroby mózgu

Silny inhibitor wątrobowego mikrosomalnego utleniania (CYP1A2, 2A6, 2B1), przez co spodziewane są interakcje z lekami, których metabolizm wymaga udziału wątrobowego układu cytochromu P450. Znacząco obniża klirens kofeiny i fenazonu; przyjęcie innych substratów P450 może wydłużać okres półtrwania metoksalenu, a w konsekwencji przedłużać nadwrażliwość na światło. Zmniejsza aktywację metaboliczną paracetamolu u zwierząt i u ludzi – prawdopodobnie przez hamowanie jego utleniania przez cytochrom P450. Leki indukujące enzymy wątrobowe osłabiają skuteczność: u pacjenta z łuszczycą i padaczką fenytoina nasiliła metabolizm metoksalenu, prowadząc do niskiego stężenia leku i niepowodzenia terapii PUVA; zamiana fenytoiny na walproinian spowodowała trzy- do czterokrotny wzrost stężenia metoksalenu. Wiązanie z białkami: we krwi silnie wiąże się z albuminą, lecz może być wypierany m.in. przez dikumarol, prometazynę i tolbutamid. Jako pochodna kumaryny może konkurować z warfaryną o miejsce wiązania z albuminą, co może mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym podaniu. Spośród badanych leków tylko tolbutamid w stężeniach terapeutycznych wypiera metoksalen w stopniu istotnym klinicznie, co może nasilać nadwrażliwość na światło. Środki fotouczulające: szczególna ostrożność przy równoległym stosowaniu (miejscowo lub ogólnoustrojowo) innych fotouczulaczy – m.in. fluorochinolonów, furosemidu, kwasu nalidyksowego, pochodnych fenotiazyny, retynoidów, sulfonamidów, pochodnych sulfonylomocznika, tetracyklin i tiazydów.

Po podaniu doustnym często wywołuje nudności, rzadziej objawy psychiczne: bezsenność, nerwowość i depresję. W ramach fotochemoterapii (PUVA) może powodować świąd oraz łagodny, przemijający rumień. Inne reakcje: obrzęk, zawroty głowy, ból głowy, powstawanie pęcherzyków i pęcherzy, wykwity trądzikopodobne oraz silny ból skóry. Nadmierna ekspozycja na światło słoneczne lub promieniowanie UVA może wywołać ciężkie oparzenia. Ponadto opisywano nadmierne owłosienie, zmiany zabarwienia skóry lub paznokci oraz onycholizę. Długotrwała fotochemoterapia powoduje przedwczesne starzenie się skóry i może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem złośliwych nowotworów skóry. Nowotwory skóry: podczas leczenia PUVA lub po jego zakończeniu opisywano raka kolczystokomórkowego, raka podstawnokomórkowego, rogowiaka kolczystokomórkowego, rogowacenie słoneczne, chorobę Bowena oraz czerniaka złośliwego. U nielicznych pacjentów doszło do rozwoju choroby przerzutowej. Ryzyko czerniaka wzrasta ok. 15 lat po pierwszym leczeniu PUVA, szczególnie u osób, które otrzymały 250 lub więcej zabiegów. Wpływ na oczy: metoksalen może zostać wbudowany w strukturę soczewki przy ekspozycji na światło UV, sprzyjając powstawaniu zaćmy u pacjentów nieużywających właściwej ochrony oczu; większe ryzyko rozwoju stwardnienia jądra soczewki i zmętnień podtorebkowych tylnych stwierdzono u osób, które otrzymały ponad 100 zabiegów; opisywano też zależne od dawki przemijające ubytki pola widzenia. Wpływ immunologiczny: fotochemoterapia działa immunosupresyjnie, hamując limfocyty, leukocyty wielojądrzaste i komórki Langerhansa; może indukować powstawanie przeciwciał przeciwjądrowych, a w trakcie leczenia opisano zespół podobny do tocznia układowego; u jednego pacjenta podejrzewano też immunologiczne podłoże zespołu nerczycowego. Reakcje nadwrażliwości: występują rzadko, ale zgłaszano gorączkę polekową, skurcz oskrzeli i kontaktowe zapalenie skóry; metoksalenowi przypisywano również przypadki anafilaksji. W leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego metodą fotoferezy działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające, a w większości przypadków związane z chorobą zasadniczą. Często: zakażenia; zaburzenia smaku; niedociśnienie tętnicze; nudności i wymioty; przemijająca gorączka oraz powikłania w dostępie naczyniowym. Niezbyt często: nadwrażliwość na światło. Z częstością nieznaną: reakcja alergiczna.

Przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet mogących zajść w ciążę. W badaniach na zwierzętach metoksalen podawany w okresie ciąży może powodować uszkodzenia płodu. Wymagana odpowiednia antykoncepcja u obu płci w trakcie oraz po zakończeniu leczenia fotoferezą. Laktacja: nie wiadomo, czy metoksalen przenika do mleka kobiecego; karmienie piersią przeciwwskazane, również z uwagi na właściwości farmakodynamiczne. Płodność: nie prowadzono badań oceniających szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Zabieg fotoferezy może powodować niewielkie lub umiarkowane działania niepożądane – ze względu na przemijającą niestabilność układu krążenia oraz zalecenie noszenia okularów przeciwsłonecznych po zabiegu – dlatego bezpośrednio po fotoferezie nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym dobrze, lecz zmiennie z przewodu pokarmowego, ze znaczną osobniczą zmiennością szczytowych stężeń w surowicy. Po podaniu doustnym wchłania się dobrze, ale w sposób zmienny z przewodu pokarmowego, przy dużej zmienności międzyosobniczej maksymalnych stężeń w surowicy. W zależności od postaci doustnej nasilona fotowrażliwość pojawia się po 1 godzinie od podania, osiąga szczyt po ok. 1–4 godzinach i zanika po ok. 8 godzinach. Podanie dożylne: farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników otrzymujących 5, 10 lub 15 mg we wlewie 60-minutowym; najlepiej opisuje ją 3-kompartmentowy model, w którym objętości dystrybucji i klirensy są proporcjonalne do masy ciała. Podczas badania klinicznego stężenie w osoczu 30 minut po reinfuzji aktywowanych światłem komórek było poniżej 10 ng/ml w 82% z 754 próbek. Średnie stężenie w osoczu wynosiło ok. 25 ng/ml. Dystrybucja: silnie wiąże się z białkami, jest preferencyjnie wychwytywany przez komórki naskórka i przenika do soczewki oka. Wiązanie z ludzką albuminą jest znaczne (80%–90%). W badaniach na zwierzętach psoraleny u szczurów ulegają dystrybucji do większości narządów, lecz wiązania są krótkotrwałe i odwracalne; najwyższe stężenia stwierdzano w wątrobie i w nerkach, a stosunek stężenia w tłuszczu do stężenia w mięśniach wynosił 3:1. Metabolizm: ulega niemal całkowitej biotransformacji. U ludzi w moczu lub kale stwierdza się śladowe ilości niezmienionej substancji lub jej brak; zidentyfikowano metabolity skoniugowane i nieskoniugowane, które nie wykazują aktywności farmakologicznej związku wyjściowego. Hamuje izoenzym CYP2A6 cytochromu P450 i może zwiększać stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym. Eliminacja: ok. 95% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. W badaniach ze znakowaniem radioaktywnym 48 godzin po podaniu wydalanie radioaktywności z moczem wynosiło 74%, a wydalanie z żółcią (odzysk z kału) było mniejsze i wynosiło 14%. Działanie fotouczulające po zastosowaniu miejscowym może utrzymywać się przez kilka dni; rumień wywołany doustnym lub miejscowym PUVA jest zwykle opóźniony i osiąga szczyt po 2–3 dniach. Czynność wątroby: wskazana ostrożność u chorych z zaburzeniami czynności wątroby.