Trimetoprym

Chemioterapeutyk przeciwbakteryjny, pochodna diaminopirymidyny. Inhibitor reduktazy dihydrofolianowej. Hamuje przemianę kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy (folinowy) – biologicznie czynną postać niezbędną do syntezy nukleotydów; niedobór kwasu tetrahydrofoliowego prowadzi w pierwszej kolejności do niedoboru tyminy i zaburzenia syntezy DNA, co hamuje namnażanie drobnoustrojów. Blokuje syntezę niektórych aminokwasów, puryn, tymidyny i ostatecznie DNA. Działa w tym samym szlaku metabolicznym co sulfonamidy. Selektywność wynika ze znacznie większego powinowactwa do enzymu bakteryjnego niż ssaczego; powinowactwo do reduktazy ssaków jest ok. 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego, dzięki czemu wpływ na redukcję kwasu dihydrofoliowego u człowieka jest zwykle znikomy. Charakter działania: bakteriostatyczny lub bakteriobójczy w zależności od warunków wzrostu; ropa może hamować działanie ze względu na obecność tyminy i tymidyny. W przeciwieństwie do sulfonamidów znacznie łatwiej przenika do wnętrza komórki oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego. Właściwości pozaprzeciwbakteryjne: działanie zbliżone do pseudoantagonistów aldosteronu (triamteren, amilorid), z możliwością hamowania wymiany sód–potas w kanaliku dystalnym nerki i potencjalnym wywołaniem hiperkaliemii. Oporność: przenoszona plazmidowo, wynika z wytwarzania zmienionej reduktazy dihydrofolianowej (DHFR) o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego"; trimetoprim wiąże się z plazmidowym enzymem DHFR mniej ściśle niż z enzymem bakteryjnym. Może też wynikać z nadprodukcji reduktazy dihydrofolianowej, zmian przepuszczalności komórki lub z mutantów zależnych od egzogennej tyminy i tymidyny. Oporność może mieć charakter transportowy, uniemożliwiając przenikanie leku do wnętrza komórki bakteryjnej (oporność gatunkowa u Pseudomonas aeruginosa).

Zakażenia dróg moczowych – leczenie ostrych, niepowikłanych postaci wywołanych przez wrażliwe szczepy bakterii: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae oraz koagulazoujemne Staphylococcus spp., w tym Staphylococcus saprophyticus; a także Enterobacter sp. Zapobieganie nawracającym zakażeniom dróg moczowych. Zakażenia o innym umiejscowieniu – wywołane przez wrażliwe drobnoustroje, jeśli właściwości farmakokinetyczne zapewniają możliwość uzyskania odpowiedniego stężenia leku w ognisku zakażenia. Zakażenia dróg oddechowych – wywołane przez szczepy wrażliwe na trimetoprim; zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii (m.in. jako powikłanie zespołu nabytego upośledzenia odporności AIDS). Zakażenia przewodu pokarmowego – dur brzuszny, biegunka wywołana przez E. coli (w tym biegunka podróżnych). Uwaga: wrażliwość drobnoustrojów należy potwierdzić testem in vitro. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Podanie doustne; tabletki przyjmowane z niewielką ilością płynu, bez rozgryzania i ssania; tabletki można dzielić. Pokarm hamuje wchłanianie trimetoprimu. Ostre niepowikłane zakażenia dróg moczowych – dorośli i młodzież powyżej 12 lat: 200 mg 2 razy na dobę, rano i wieczorem; dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 6 mg/kg mc. na dobę, w dwóch dawkach podzielonych, rano i wieczorem. Leczenie zwykle 5 dni, nie dłużej niż dwa tygodnie. Pierwszą dawkę pierwszego dnia leczenia można podwoić. Zapobieganie nawracającym zakażeniom dróg moczowych – dorośli i młodzież powyżej 12 lat: 100 mg raz na dobę, wieczorem; dzieci w wieku od 6 do 12 lat: od 1 do 2 mg/kg mc. raz na dobę, wieczorem. Zwykle przez 3–6 miesięcy, w razie konieczności nawet 2 lata. Możliwe także stosowanie w postaci jednorazowej dawki postkoitalnej 100 mg. Zakażenia dróg oddechowych – dorośli i młodzież powyżej 12 lat: 200 mg 2 razy na dobę, rano i wieczorem przez 7–10 dni; dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 6 mg/kg mc. na dobę, w dwóch dawkach podzielonych, rano i wieczorem przez 7–10 dni. Pierwszą dawkę pierwszego dnia leczenia można podwoić. Dawkowanie standardowe (ogólne) – dorośli i dzieci powyżej 12 lat: zwykle 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę, co 12 godzin; dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 2–4 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 6 lat. Kuracja co najmniej 10 dni; po ustąpieniu objawów kontynuacja jeszcze przez 2–3 dni. Dur brzuszny: początkowo 300 mg co 12 godzin przez 2 do 3 dni, następnie 200 mg co 12 godzin. Pneumocystozowe zapalenie płuc: około 5 mg/kg masy ciała co 8 godzin lub 300 mg co 8 godzin; w leczeniu skojarzonym z dapsonem – 100 mg/dobę. U reagujących w ciągu pierwszych 72 godzin leczenie kontynuować przez 14 dni. Biegunka podróżnych: 200 mg co 12 godzin. Zaburzenia czynności nerek – przy klirensie kreatyniny powyżej 30 ml/min dawka standardowa; przy klirensie kreatyniny od 15 do 30 ml/min dawkę zmniejszyć o połowę, przy czym w leczeniu ostrych zakażeń przez pierwsze 3 dni można podawać dawkę zazwyczaj stosowaną, a następnie zmniejszyć ją o połowę. Przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min nie podawać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedokrwistość megaloblastyczna z niedoboru folianów - granulocytopenia - polekowa małopłytkowość immunologiczna po trimetoprimie w wywiadzie - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min) - ciąża - niemowlęta do 3. miesiąca życia - przebyta ciężka reakcja skórna (SJS, TEN lub DRESS) w związku ze stosowaniem trimetoprimu Ostrożnie: - niedobór kwasu foliowego - zaburzenia czynności nerek lub wątroby - porfiria lub ryzyko porfirii (możliwe zaostrzenie objawów) - osoby w podeszłym wieku przyjmujące tiazydowe leki moczopędne - ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu ze spironolaktonem

Nasila działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny; hamuje metabolizm warfaryny, przez co może zwiększać działanie warfaryny. Nasila działanie tolbutamidu oraz może zwiększyć działanie leków hamujących czynność szpiku kostnego. Podawany z innymi lekami hamującymi czynność szpiku kostnego może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji; szczególne ryzyko niedokrwistości megaloblastycznej przy skojarzeniu z innymi inhibitorami kwasu foliowego, takimi jak pyrymetamina lub metotreksat. Może nasilać niedobory kwasu foliowego wywołane przez inne leki, np. fenytoinę, metotreksat, prymidon, barbiturany, kwas p-aminosalicylowy. Zwiększa stężenie i nasila działanie wielu leków – wydłuża okres półtrwania fenytoiny i nasila jej działanie; przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się ścisłą obserwację stanu pacjenta oraz oznaczanie stężenia fenytoiny w surowicy; jednoczesne stosowanie może przedłużyć okres półtrwania fenytoiny o 50%. Zwiększa działanie digoksyny oraz prokainamidu; u pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących jednocześnie digoksynę może dojść do zwiększenia jej stężenia w surowicy. Przy podawaniu z lekami tworzącymi kationy w fizjologicznym pH i częściowo wydalanymi przez nerki w mechanizmie czynnego wydzielania (np. prokainamid, amantadyna) może nastąpić kompetycyjne hamowanie tego procesu, powodujące zwiększenie stężenia w osoczu jednego lub obu leków. Wydłuża okres półtrwania rozyglitazonu. Może zwiększać ekspozycję na repaglinid, co może powodować hipoglikemię. Ryzyko hiperkaliemii: hamuje wymianę sód–potas w kanaliku dystalnym i potencjalnie może być przyczyną hiperkaliemii. Ostrożnie u pacjentów stosujących inne leki mogące wywołać hiperkaliemię, np. inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensynowego, diuretyki oszczędzające potas takie jak spironolakton – jednoczesne stosowanie może powodować klinicznie istotną hiperkaliemię. Kliniczne konsekwencje jednoczesnego stosowania z innymi diuretykami oszczędzającymi potas nie są znane, jednak nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia ryzyka hiperkaliemii. Leki przeciwretrowirusowe: powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę, natomiast lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu. Inne: trimetoprim i dapson wzajemnie zwiększają swoje stężenia we krwi. Ryfampicyna może nasilić wydalanie trimetoprimu z organizmu, zmniejszając jego stężenie. Podawanie jednocześnie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko uszkodzenia nerek. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: może wpływać na wyniki oznaczania konkurencyjnego wiązania metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białko stosuje się bakteryjną reduktazę dihydrofoliową z Lactobacillus casei; nie odnotowuje się wpływu przy oznaczaniu metotreksatu testem radioimmunologicznym. Może zmieniać wartości stężeń kreatyniny oznaczane w reakcji Jaffégo z zastosowaniem pikrynianu, prowadząc do zawyżenia wyniku o ok. 10%.

Ogólnie dobrze tolerowany; przy typowych dawkach najczęściej świąd i wysypka skórna (u ok. 3–7% pacjentów) oraz łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe – nudności, wymioty, zapalenie języka. Skóra: rzadko ciężkie reakcje sulfonamidopodobne – złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Opisywano także nadwrażliwość na światło. Wątroba: zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych oraz żółtaczka cholestatyczna. Nerki: wzrost stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi, choć nie jest jasne, czy odzwierciedla to rzeczywiste zaburzenie czynności nerek, czy zahamowanie kanalikowego wydzielania kreatyniny. Reakcje ogólnoustrojowe: gorączka nierzadko; sporadycznie ciężkie reakcje nadwrażliwości – opisywano anafilaksję i obrzęk naczynioruchowy. Wystąpiły również przypadki jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Układ krwiotwórczy: możliwe zahamowanie hematopoezy wskutek interferencji z metabolizmem kwasu foliowego, zwłaszcza przy długotrwałym podawaniu lub w dużych dawkach. Może się objawiać jako niedokrwistość megaloblastyczna albo małopłytkowość i leukopenia; obserwowano też methemoglobinemię. Metabolizm: opisywano hiperkaliemię, szczególnie u pacjentów zakażonych HIV leczonych z powodu pneumocystozowego zapalenia płuc oraz u osób w podeszłym wieku. Narząd wzroku: pojedyncze doniesienia o obustronnym zapaleniu przedniego odcinka błony naczyniowej oka związanym z trimetoprimem.

Przenika przez łożysko; bezpieczeństwo stosowania w ciąży nie zostało ustalone. Jako antagonista kwasu foliowego – badania kliniczno-kontrolne wskazują na możliwy związek między narażeniem na antagonistów kwasu foliowego a uszkodzeniami płodu u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie teratogenne. Badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko poronień samoistnych oraz wad wrodzonych – zwłaszcza wad cewy nerwowej, rozszczepów wargi i podniebienia oraz wad układu sercowo-naczyniowego – u dzieci matek leczonych w pierwszym trymestrze. Domniemany mechanizm to interakcja z folianami. Stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane. Gdy zastosowanie u ciężarnej jest konieczne, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego; nie stosować podczas karmienia piersią. Płodność: brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

Stosowany zgodnie z zaleceniami nie upośledza sprawności psychofizycznej ani zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego szybkie i niemal całkowite; maksymalne stężenie w surowicy po 0,6–4 h od podania doustnego, po dawce 100 mg ok. 1 µg/ml. Pokarm hamuje wchłanianie – jednoczesny posiłek zmniejsza AUC o ok. 20%; alkalizacja treści jelitowej nasila wchłanianie, o nieznanym znaczeniu klinicznym. Stan stacjonarny po ok. 3 dniach wielokrotnego podawania doustnego. Wiązanie z białkami osocza ok. 42–46%. Objętość dystrybucji 0,7–1,5 l/kg. Szeroka dystrybucja tkankowa: bardzo wysokie stężenia w moczu (ok. 20–200 µg/ml przy 200 mg/dobę przez 4 dni), w ślinie, wydzielinie oskrzelowej, plwocinie, tkance i wydzielinie gruczołu krokowego ponad dwukrotnie przekraczające stężenie w surowicy; przenika do szpiku kostnego, płynu mózgowo-rdzeniowego, tkanki nerek i wątroby, wydzieliny pochwy; w płynie mózgowo-rdzeniowym ok. jednej czwartej do połowy stężenia w surowicy. Nie osiąga znaczących stężeń w tkance kostnej. Przenika przez łożysko (stężenie w płynie owodniowym i krwi pępowinowej identyczne jak w osoczu matki) oraz do mleka matki. Metabolizm wątrobowy – ok. 10–20% ulega przemianie do nieczynnych metabolitów w procesach O-demetylacji, N-oksydacji i α-hydroksylacji; m.in. do alfa-hydroksytrimetoprimu i 1-tlenku trimetoprimu (wydalanych w postaci wolnej) oraz 4-demetylotrimetoprimu i alfa-karbonylotrimetoprimu (częściowo w postaci sprzężonej). Nie indukuje własnego metabolizmu, więc długotrwałe leczenie nie wymaga modyfikacji dawki. Eliminacja głównie nerkowa; 50–60% dawki wydalane z moczem w ciągu 24 h, z czego około 80% w postaci niezmienionej. Wydalanie przez przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie kanalikowe. Klirens nerkowy zależy od pH moczu – trimetoprim jest słabą zasadą (pKa 7,3), a zakwaszenie moczu zwiększa dysocjację i przyspiesza jego wydalanie nerkowe. Ok. 4% dawki wydalane z kałem. Okres półtrwania u zdrowych ochotników 5–17 h (średnio 10 h), u dzieci od 2. mies. do 13 lat krótszy: 3–5,5 h; wydłużony w ciężkiej niewydolności nerek oraz u noworodków z niedojrzałą czynnością nerek. Częściowo usuwany hemodializą. Niewydolność nerek: konieczna ostrożność z uwagi na ryzyko kumulacji i toksyczności; nie należy stosować w ciężkiej niewydolności nerek bez monitorowania stężeń we krwi. Redukcja dawki wg klirensu kreatyniny: CC 15–27 ml/min – dawka standardowa przez 3 dni, następnie zredukowana o połowę; CC poniżej 15 ml/min – połowa dawki od początku leczenia, z monitorowaniem stężeń w osoczu w ciężkiej niewydolności nerek. Niewydolność wątroby: ostrożność w ciężkim uszkodzeniu wątroby ze względu na możliwe zmiany wchłaniania i metabolizmu trimetoprimu.