Żelaza(III) wodorotlenek dekstran

Parenteralny preparat żelaza; kod ATC B03AC. Żelazo występuje w postaci stabilnego, niejonowego, rozpuszczalnego w wodzie kompleksu wodorotlenku żelaza(III) z dekstranem, analogicznego do fizjologicznej ferrytyny (kompleks białkowo-fosforylowy z wodorotlenkiem żelaza). Farmakologia żelaza: transport w osoczu w połączeniu z transferyną – beta-globuliną wątrobową wiążącą dwa atomy żelaza na cząsteczkę. Żelazo związane z transferyną trafia do komórek, gdzie służy do syntezy hemoglobiny, mioglobiny i niektórych enzymów; transferyna uczestniczy też pośrednio w mechanizmach obronnych organizmu. Po podaniu pozajelitowym część wodorotlenku żelaza(III) magazynowana jest w postaci ferrytyny, w której żelazo występuje jako uwodniony tlenek żelaza(III) połączony z resztą fosforanową w micelach. W kompleksie wielordzeniowym żelazo związane jest podobnie jak w fizjologicznej ferrytynie. Kompleks jest stabilny i w warunkach fizjologicznych nie uwalnia jonów żelaza. Podanie prowadzi do takich samych procesów fizjologicznych jak naturalne przyjmowanie żelaza. Działanie: po podaniu pozajelitowym kompleksu wodorotlenku żelaza(III) z dekstranem stężenie hemoglobiny zwiększa się szybciej niż po doustnych solach żelaza dwuwartościowego, choć kinetyka wbudowywania żelaza nie zależy od drogi podania. Cechuje się bardzo niską toksycznością, co umożliwia podawanie w dużych dawkach.

Niedobór żelaza wymagający szybkiego uzupełnienia zapasów. Leczenie niedoboru żelaza przy stwierdzonej nietolerancji doustnych preparatów żelaza, przy braku efektów leczenia doustnymi preparatami żelaza oraz gdy istnieje kliniczna potrzeba szybkiego dostarczenia żelaza do miejsc jego magazynowania w organizmie. Stosowany we wszystkich przypadkach niedoboru żelaza wymagających szybkiego i właściwego uzupełnienia. Zwłaszcza: znaczny niedobór żelaza po utracie krwi; czynna choroba zapalna jelit, w której doustne preparaty żelaza są nieskuteczne. Tylko u dorosłych. Wyłącznie dla dorosłych. Rozpoznanie potwierdzone laboratoryjnie. Diagnoza niedoboru żelaza musi opierać się na odpowiednich analizach laboratoryjnych – oznaczeniu ferrytyny w surowicy, żelaza w surowicy, wysycenia transferryny oraz niedobarwliwych krwinek czerwonych. Leczenie można rozpocząć wyłącznie u pacjentów z dokładnie ustalonymi wskazaniami, po potwierdzeniu w badaniach laboratoryjnych stężenia ferrytyny w surowicy i całkowitej liczby erytrocytów. Przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania żelaza w jelicie zaleca się dodatkowe potwierdzenie rozpoznania testem wchłaniania żelaza.

Droga podania zależy od postaci. Kompleks żelaza z dekstranem można podawać jako dożylny wlew kroplowy lub wstrzyknięcie dożylne, z których dożylny wlew kroplowy jest właściwszym sposobem podawania, ponieważ przy tej metodzie ryzyko epizodu niedociśnienia ulega zmniejszeniu. Można go również podawać w postaci nierozcieńczonego roztworu jako zastrzyki domięśniowe. Kompleks żelaza z polimaltozą można podawać wyłącznie domięśniowo; nie wolno go podawać dożylnie we wstrzyknięciu lub w infuzji. Podanie wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem przeszkolonego w zakresie oceny i leczenia reakcji anafilaktycznych personelu medycznego, w miejscu w pełni wyposażonym w sprzęt do resuscytacji. Obserwacja w celu wykrycia działań niepożądanych przez co najmniej 30 minut po każdym podaniu. Dawkę ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o obliczenie całkowitego niedoboru żelaza. Dawka całkowita (mg Fe): masa ciała (kg) × (docelowy poziom Hb – rzeczywisty poziom Hb) (g/l) × 0,24 + mg zapasu żelaza w organizmie. Wariant z Hb w mmol/l: masa ciała (kg) × (docelowy poziom Hb w mmol/l – rzeczywisty poziom Hb w mmol/l) × 3,84 + mg żelaza dla zapasów żelaza w organizmie. Wartości docelowe do wzoru: dla masy ciała powyżej 35 kg docelowe stężenie hemoglobiny 150 g/l, tkankowy zapas żelaza 500 mg; dla masy ciała do 35 kg docelowe stężenie hemoglobiny 130 g/l, tkankowy zapas żelaza 15 mg/kg mc. Uzupełnianie niedoboru w związku z utratą krwi: terapia nakierowana na uzupełnienie ilości żelaza równoważnej ilości żelaza utraconego wraz z krwią. Wzór i tabela dla niedokrwistości z niedoboru nie mają tu zastosowania. Przy znanej objętości utraconej krwi – podanie dożylnie 200 mg (4 ml) powoduje wzrost hemoglobiny odpowiadający jednej jednostce krwi (= 400 ml o zawartości 150 g/l Hb); ilość żelaza (w mg), jaką należy uzupełnić = liczba utraconych jednostek krwi × 200. Przy obniżonym poziomie Hb – stosuje się wzór z pominięciem uzupełniania żelaza zmagazynowanego w organizmie: masa ciała (kg) × 0,24 × (docelowy poziom Hb – rzeczywisty poziom Hb w g/l). Dawka dobowa (dorośli i osoby w podeszłym wieku): standardowo 100–200 mg żelaza, co odpowiada 2–4 ml, dwa lub trzy razy na tydzień w zależności od poziomu hemoglobiny. Przy podaniu domięśniowym 1–2 ampułki (100–200 mg żelaza) co drugi dzień, zależnie od stężenia hemoglobiny; maksymalnie 4 ml (2 ampułki, 200 mg żelaza). Wlew całej dawki jednorazowo: gdy okoliczności kliniczne wymagają bardzo szybkiego podania żelaza do miejsc magazynowania, można podawać całą dawkę w postaci wlewu osiągającą całkowitą dawkę zastępczą równą 20 mg/kg mc. Całkowitą wymaganą ilość dodaje się aseptycznie do wymaganej objętości, zazwyczaj 500 ml sterylnego roztworu soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy. Całkowitą ilość do 20 mg/kg mc. podaje się kroplówką dożylnie przez 4 do 6 godzin. Pierwsze 25 mg żelaza podaje się przez okres 15 minut przy uważnym monitorowaniu. Przy braku reakcji niepożądanych podaje się pozostałą porcję roztworu, a szybkość można stopniowo zwiększać do 45–60 kropli na minutę. Wlew całkowitej dawki łączy się ze zwiększoną częstością reakcji niepożądanych, w szczególności opóźnionej nadwrażliwości, i należy go ograniczyć wyłącznie do praktyki szpitalnej. Rozcieńczanie do wlewu dożylnego: wyłącznie w 0,9% roztworze chlorku sodu lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę 100–200 mg żelaza (2–4 ml) można rozcieńczyć w 100 ml. Każdorazowo pierwsze 25 mg żelaza wlewa się w ciągu 15 minut; przy braku reakcji pozostałą ilość podaje się z prędkością nie większą niż 100 ml w 30 minut. Powolne wstrzyknięcie dożylne: 100–200 mg żelaza (2–4 ml) z prędkością 0,2 ml/min, najlepiej w rozcieńczeniu w 10–20 ml 0,9% roztworu soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy. Przed powolną iniekcją wstrzykuje się 25 mg żelaza w przeciągu 1 do 2 minut; jeśli w ciągu 15 minut nie wystąpi reakcja niepożądana, można podać pozostałą ilość. Podanie do dializatora: w czasie hemodializy bezpośrednio do części żylnej aparatu, zgodnie z procedurą podawania dożylnego. Podanie domięśniowe: głębokie wstrzyknięcie wyłącznie w masę mięśniową górnej zewnętrznej ćwiartki pośladka, nigdy w ramię lub inne odsłonięte miejsca ciała. Podaje się co drugi dzień naprzemiennie do lewego i prawego mięśnia pośladkowego. Seria zastrzyków nierozcieńczonego roztworu w ilości do 100 mg żelaza (2,0 ml) każdy, obliczana indywidualnie w zależności od masy ciała. Częstość zależnie od aktywności chorego: u chorych umiarkowanie aktywnych codziennie na przemian w inny pośladek, a u pacjentów nieaktywnych lub przykutych do łóżka raz lub dwa razy na tydzień. Dzieci: postaci z dekstranem nie należy stosować u dzieci (w wieku poniżej 14 lat) – brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa. Dla postaci domięśniowej z polimaltozą: 0,06 ml/kg mc. na dobę (3 mg żelaza/kg mc. na dobę) co drugi dzień; dawka maksymalna 0,14 ml/kg mc. na dobę (7 mg żelaza/kg mc. na dobę). Nie należy podawać jednocześnie z doustnymi preparatami żelaza, ponieważ wchłanianie żelaza podawanego doustnie ulegnie pogorszeniu. Jeśli całkowita niezbędna dawka przekracza największą dopuszczalną dawkę dobową, dawkę należy podzielić. Monitorowanie odpowiedzi: wzrost liczby retykulocytów w kilka dni po podaniu może być dowodem reakcji terapeutycznej; poziom ferrytyny w surowicy zwykle dobrze odzwierciedla uzupełnienie zapasów, choć zależność ta może nie występować u pacjentów poddawanych dializie. Jeśli parametry hematologiczne nie ulegną poprawie w ciągu 1 do 2 tygodni po podaniu, postawioną diagnozę należy zweryfikować.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozpoznana poważna nadwrażliwość na inne pozajelitowe preparaty żelaza - niedokrwistość o etiologii innej niż niedobór żelaza (np. hemolityczna) - nadmiar żelaza lub zaburzenia jego utylizacji (hemochromatoza, hemosyderoza) - zaburzenia wbudowywania żelaza w hemoglobinę (niedokrwistość z zatrucia ołowiem, syderoachrestyczna) - niewyrównana marskość lub zapalenie wątroby - ostra lub przewlekła infekcja (żelazo pozajelitowe może zaostrzać zakażenia bakteryjne i wirusowe) - ostra niewydolność nerek - ciężkie zaburzenia hemostazy (hemofilia) z ryzykiem krwiaka - I trymestr ciąży Ostrożnie: - pacjenci z rozpoznanymi alergiami, w tym na leki, z ciężką astmą, wypryskiem lub inną alergią atopową - choroby immunologiczne lub zapalne (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów) - zmniejszona zdolność wiązania żelaza i (lub) niedobór kwasu foliowego, choroba Leśniowskiego-Crohna oraz zaawansowane przewlekłe zapalenie wielostawowe - zaburzenia czynności nerek lub wątroby - niewydolność serca i choroby układu sercowo-naczyniowego (ryzyko powikłań krążeniowych) - dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (brak doświadczenia)

Doustne preparaty żelaza: jednoczesne podanie pozajelitowego żelaza pogarsza wchłanianie żelaza podawanego doustnie, dlatego nie należy stosować go równocześnie z doustnymi preparatami żelaza; doustnego leczenia żelazem nie należy rozpoczynać przed upływem 5 dni od ostatniego wstrzyknięcia. Inhibitory ACE: jednocześnie podawane inhibitory konwertazy angiotensyny nasilają działanie pozajelitowych preparatów żelaza. Interferencje z badaniami laboratoryjnymi: duże dawki dekstranu żelaza (5 ml lub więcej) nadają brązowe zabarwienie surowicy w próbce krwi pobranej cztery godziny po podaniu; możliwe fałszywe wartości bilirubiny oraz wapnia w surowicy.

Działania niepożądane dotyczą ok. 5% pacjentów; są zwykle zależne od dawki. Reakcje nadwrażliwości: reakcje rzekomoanafilaktyczne niezbyt często – pokrzywka, wysypka, świąd, nudności i drżenie. Ostre, ciężkie reakcje rzekomoanafilaktyczne bardzo rzadko; na ogół w ciągu pierwszych kilku minut po podaniu, zwykle nagła trudność w oddychaniu i zapaść sercowo-naczyniowa; znane przypadki zgonu. Bardzo rzadko reakcje alergiczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwłaszcza w astmie oskrzelowej, przy zmniejszonej zdolności wiązania żelaza i (lub) niedoborze kwasu foliowego. Reakcje opóźnione: dobrze opisane, mogą mieć ciężki przebieg; bóle stawów, bóle mięśni, niekiedy gorączka; początek od paru godzin do czterech dni po podaniu, objawy trwają zwykle dwa–cztery dni i ustępują samoistnie lub po zwykłych środkach przeciwbólowych. Możliwe zaostrzenie bólów stawowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Reakcje miejscowe: tkliwość i stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia lub w jego pobliżu, ból i zapalenie żyły. Po podaniu domięśniowym: zabarwienie skóry, krwawienie, tworzenie się jałowych ropni, martwica lub zanik tkanki oraz ból. Przy nieprawidłowym podaniu zapalenie skóry i tkanki podskórnej oraz krwiak. Zaburzenia serca: często arytmia, tachykardia; niezbyt często bradykardia u płodu, kołatanie serca; zespół Kounisa. Zaburzenia układu nerwowego: zamazane widzenie, odrętwienie; utrata świadomości, drgawki, zawroty głowy, niepokój, drżenie; ból głowy, mrowienia. Zaburzenia oddechowe: duszność; ból w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, ból brzucha; biegunka. Zaburzenia skóry: uderzenia krwi do głowy, świąd, wysypka; obrzęk naczynioruchowy, pocenie się. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: skurcze; bóle mięśni. Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie; nadciśnienie. Zaburzenia psychiczne: odmienny stan umysłowy. Zaburzenia ogólne: uczucie gorąca; zmęczenie, ból i brązowa pigmentacja w miejscu podania; objawy grypopodobne w ciągu kilku godzin. Ponadto: hemoliza; przejściowa głuchota.

Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Zastosowanie w ciąży wymaga wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka i dopuszczalne tylko wtedy, gdy jest zdecydowanie konieczne. Niedokrwistość z niedoboru żelaza w pierwszym trymestrze można leczyć doustnymi preparatami żelaza. Podanie pozajelitowe należy ograniczyć do drugiego lub trzeciego trymestru, jeżeli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla matki i płodu. Może wywołać bradykardię płodu; po zastosowaniu pozajelitowych postaci żelaza bradykardia płodu jest zwykle przemijająca i wynika z reakcji nadwrażliwości u matki. W trakcie dożylnego podawania kobietom ciężarnym wskazana jest uważna obserwacja płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy kompleks żelaza z dekstranem przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie u karmiących piersią nie jest zalecane. U szczurów w okresie laktacji leczonych cukrzanem żelaza znakowanym 59Fe obserwowano niewielkie wydzielanie żelaza do mleka i jego przenoszenie do potomstwa.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu dożylnym kompleks wodorotlenku żelaza(III) z dekstranem jest szybko wchłaniany przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego (RES), zwłaszcza w wątrobie i śledzionie, skąd żelazo jest powoli uwalniane i wiązane z białkami. Żelazo krążące usuwane jest z osocza przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego, w którym kompleks ulega rozszczepieniu na składniki: żelazo i dekstran. Uwolnione żelazo jest natychmiast wiązane przez dostępne części białkowe, tworząc hemosyderynę lub ferrytynę (fizjologiczną postać żelaza), a w mniejszym stopniu transferynę. Żelazo podlegające fizjologicznej kontroli uzupełnia hemoglobinę oraz zapasy w miejscach magazynowania w organizmie; w szpiku kostnym jest wykorzystywane do syntezy hemoglobiny w procesie erytropoezy. Okres półtrwania w osoczu: 5 h dla żelaza w obiegu i 20 h dla żelaza całkowitego (związanego i krążącego). Wzrost hemopoezy utrzymuje się przez 6–8 tygodni po podaniu. Dekstran ulega metabolizmowi albo jest wydalany z organizmu. Eliminacja: żelazo nie jest łatwo usuwane z organizmu, a jego nagromadzenie może być toksyczne. Ze względu na wielkość cząsteczki kompleksu (165.000 daltonów) nie jest on usuwany przez nerki. Niewielkie ilości żelaza wydalane są z moczem i kałem. Po podaniu domięśniowym kompleks wchłania się z miejsca wstrzyknięcia do kapilar i do układu limfatycznego; z układu limfatycznego po 3 dniach przenika do krążenia ogólnego. Główna część dawki domięśniowej wchłania się w ciągu 72 h, większość pozostałego żelaza – w ciągu dalszych 3–4 tygodni. Stosunkowo duża część kompleksu podanego domięśniowo nie wchłania się z tkanki mięśniowej nawet po długim czasie. Biologiczny okres półtrwania kompleksu wynosi 3–4 dni.