Abiraterone Accord
Tabletki
Podmiot odpowiedzialny: Accord healthcare s.l.u.
Abiraterone Accord
Opakowania i refundacja
Dawka 250 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 120 tabl. | Pełna odpłatność |
Dawka 500 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 60 tabl. w blistrze perforowanym | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda tabletka zawiera 250 mg octanu abirateronu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 189 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka Biała lub biaława, owalna tabletka o długości około 16 mm i szerokości około 9,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „ATN” na jednej stronie i „250” na drugiej stronie.
Abiraterone Accord jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do:
- leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen deprivation therapy, ADT) (patrz punkt 5.1)
- leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie (patrz punkt 5.1)
- leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.
Ten produkt leczniczy powinien być zalecany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją.
Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1000 mg (cztery tabletki 250 mg) podawana jednorazowo raz na dobę. Produktu leczniczego nie wolno przyjmować razem z jedzeniem (patrz poniżej „Sposób podawania”). Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu W leczeniu mHSPC Abiraterone Accord stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. W leczeniu mCRPC Abiraterone Accord stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę.
U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny (ang. luteinising hormone releasing hormone, LHRH).
Zalecana obserwacja Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy oceniać co miesiąc. Jednakże, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy badać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia octanem abirateronu, należy utrzymywać stężenie potasu na poziomie ≥ 4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Nie należy wznawiać leczenia octanem abirateronu, aż nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. W przypadku pominięcia dawki dobowej, zarówno produktu Abiraterone Accord, jak i prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia.
Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększy się aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN] ), należy natychmiast wstrzymać leczenie (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych może być kontynuowane w zmniejszonej dawce 500 mg (dwie tabletki) raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę, należy przerwać leczenie.
W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie.
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A w skali Childa-Pugha.
Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa na octan abirateronu była o około 4 razy większa po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych 1000 mg octanu abirateronu (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Należy rozważnie ocenić, czy produkt Abiraterone Accord zastosować u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których to korzyści powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produktu Abiraterone Accord nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie octanu abirateronu w populacji dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Produkt Abiraterone Accord podaje się doustnie.
Tabletki należy przyjmować co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży (patrz punkt 4.6).
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa C wg Childa-Pugha (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)].
- Stosowanie octanu abirateronu z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.
Nadciśnienie, hipokaliemia, zastój płynów i niewydolność serca wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów Octan abirateronu może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów, wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).
Octan abirateronu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Badania fazy 3 octanu abirateronu nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 0311 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca < 50%. Z badań 3011 i 302 wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi arytmiami komorowymi, wymagającymi leczenia. Nie określono bezpieczeństwa u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (w badaniach 3011 i 302) (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, nieopanowane nadciśnienie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia octanem abirateroneu należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy co 2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w osoczu, zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią podczas leczenia octanem abirateronu stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć odstawienie tego leczenia, gdy nastąpi znaczne pogorszenie czynności serca (patrz punkt 4.2).
Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania leczenia lub zmiany dawki (patrz punkt 4.8). Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2).
W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii.
Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu Abiraterone Accord w tej populacji.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha). Zastosowanie octanu abirateronu należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować octanu abirateronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i nadostrego zapalenia wątroby, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niewydolności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie octanu abirateronu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów (patrz informacja powyżej).
Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej.
Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie octanu abirateronu w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie.
Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego można spodziewać się słabszej odpowiedzi na leczenie.
Hiperglikemia Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą.
Hipoglikemia Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu octanu abirateronu z prednizonem/prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (patrz punkt 4.5); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi.
Stosowanie podczas chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności octanu abirateronu jednocześnie stosowanego z cytotoksyczną chemioterapią (patrz punkt 5.1).
Ryzyko związane ze stosowaniem U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących octan abirateronu, mogą wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych.
Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych octanem abirateronu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a po odstawieniu octanu abirateronu rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na octan abirateronu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5).
Skojarzenie abirateronu i prednizonu/prednizolonu z Ra-223 W badaniach klinicznych stwierdzono, że leczenie octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem, w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów bezobjawowych lub z niewielkimi objawami z rakiem gruczołu krokowego.
Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy.
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną dawkę, na którą składają się 4 tabletki, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ jedzenia na octan abirateronu Podawanie z jedzeniem znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania octanu abirateronu podawanego razem z jedzeniem, dlatego nie wolno tego produktu leczniczego podawać razem z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na ekspozycję na abirateron W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę – silny induktor CYP3A4 w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUC∞ abirateronu w osoczu o 55%.
Podczas terapii należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.: fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie.
W innym badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę octanu abirateronu.
Możliwość wpływu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Octan abirateronu jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8 metabolizujących produkty lecznicze. W badaniu określającym wpływ octanu abirateronu (w skojarzeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan
(AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%.
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie trzy produkty lecznicze wymagają CYP2D6 do wytworzenia metabolitów czynnych przeciwbólowo).
W badaniu interakcji produktów leczniczych dotyczących cytochromu CYP2C8, przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Należy obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy toksyczności, związane z jednocześnie stosowanymi substratami CYP2C8 z wąskim indeksem terapeutycznym. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4).
W warunkach in vitro, główne metabolity: siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, hamowały wychwyt wątrobowy nośnikiem OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym nośnikiem.
Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania octanu abirateronu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp.
Stosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. prostate specific antygen, PSA). Nie zaleca się stosowania z octanem abirateronu (patrz punkt 5.1).
Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych dotyczących stosowania octanu abirateronu u kobiet w ciąży. Produktu Abiraterone Accord nie stosuje się u kobiet w wieku rozrodczym.
Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Nie wiadomo czy octan abirateronu lub jego metabolity są wykrywalne w nasieniu. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w okresie rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Ciąża Octanu abirateronu nie stosuje się u kobiet i jest przeciwwskazany on u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę (patrz punkty 4.3 i 5.3).
Karmienie piersią Octanu abirateronu nie stosuje się u kobiet.
Płodność Octan abirateronu wpływał na płodność u samców i samic szczurów, lecz te działania były całkowicie odwracalne (patrz punkt 5.3).
Abiraterone Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Charakterystyka profilu bezpieczeństwa W analizie działań niepożądanych połączonych danych z badań fazy 3 octanu abirateronu działania niepożądane, które stwierdzono u ≥10% pacjentów to: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktwności aminotransferazy asparaginianowej. Inne ważne działania niepożądane to: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.
Octan abirateronu może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów w następstwie swojego mechanizmu działania. W badaniach fazy 3 oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych octanem abirateronu niż u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio: hipokaliemia 18% vs. 8%, nadciśnienie 22% vs. 16% i zastój płynów (obrzęk obwodowy) 23% vs. 17%. U pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: stwierdzano hipokaliemię stopni 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) u odpowiednio 6% vs. 1%, nadciśnienie stopni 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) u odpowiednio 7% i 5% oraz zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopni 3. i 4. u odpowiednio 1% vs. 1%. Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy stosowali analogi LHRH lub byli wcześniej leczeni za pomocą orchidektomii, podawano octan abirateronu w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).
Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu | |
|---|---|
| Klasyfikacja układów i narządów | Działanie niepożądane i częstość |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | bardzo często: infekcja dróg moczowych często: posocznica |
| Zaburzenia układu immunologicznego | częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne |
| Zaburzenia endokrynologiczne | niezbyt często: niewydolność nadnerczy |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | bardzo często: hipokaliemia często: hipertriglicerydemia |
| Zaburzenia serca | często: niewydolność serca*, dusznica bolesna, migotanie przedsionków, częstoskurcz niezbyt często: inne arytmie częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) |
| Zaburzenia naczyniowe | bardzo często: nadciśnienie tętnicze krwi |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnycha |
| Zaburzenia żołądka i jelit | bardzo często: biegunka często: niestrawność |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejb rzadko: nadostre zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | często: wysypka |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | niezbyt często: miopatia, rabdomioliza |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | często: krwiomocz |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | bardzo często: obrzęk obwodowy |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | często: złamania** |
| * Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej ** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi a Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu b Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej obejmuje zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i nieprawidłową czynność wątroby. |
Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych octanem abirateronu: hipokaliemia u 5%; infekcje dróg moczowych u 2%; zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT u 4%; nadciśnienie tętnicze u 6%; złamania u 2%; oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u < 1% pacjentów. Infekcje dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u < 1% pacjentów.
Większą częstość nadciśnienia i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie stwierdzono u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2%, odpowiednio, w badaniach 301 i 302. Hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011), w porównaniu do 19,2% i 14,9%, odpowiednio, w badaniach 301 i 302.
Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2, a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).
Opis wybranych działań niepożądanych Sercowo-naczyniowe działania niepożądane Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą < 50%. Wszyscy włączeni pacjenci (zarówno w grupie czynnie leczonej oraz w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych. Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach 3 fazy u pacjentów stosujących octan abirateronu, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była następująca: migotanie przedsionków 2,6% vs. 2,0%, tachykardia 1,9% vs. 1,0%, dławica piersiowa 1,7% vs. 0,8%, niewydolność serca 0,7% vs. 0,2% i arytmia 0,7% vs. 0,5%.
Hepatotoksyczność U pacjentów stosujących octan abirateronu stwierdzano hepatotoksyczność ze zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone o > 5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W badaniu 3011 stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych octanem abirateronu. Dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie octanu abirateronu z powodu hepatotoksyczności; dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2., sześciu hepatotoksyczność stopnia 3., a dwóch hepatotoksyczność stopnia 4. Nie było zgonu z powodu hepatotoksyczności w badaniu 3011. W badaniach fazy 3, pacjenci, u których wyjściowe wartości AlAT lub AspAT były podwyższone, częściej doświadczali zwiększenia testów czynnościowych wątroby, niż pacjenci rozpoczynający leczenie z prawidłowymi wartościami. Gdy stwierdzano zwiększenie AlAT lub AspAT o > 5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu octanu abirateronu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów. W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT, po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki octanu abirateronu). W badaniach fazy 3, rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby stwierdzono u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie było przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności.
Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było w badaniach klinicznych zmniejszone wskutek wyłączenia pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy testów czynnościowych wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN, bilirubiny > 1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i > 5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN. Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem, wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o > 20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania octanu abirateronu u ludzi.
Nie ma swoistego antidotum. W razie przedawkowania, leczenie należy przerwać i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, Kod ATC: L02BX03
Mechanizm działania Octan abirateronu jest zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy). Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach (patrz punkt 4.4).
Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie abirateronem zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (z zastosowaniem testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią).
Rezultat działania farmakodynamicznego Octan abirateronu zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub za pomocą orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów. PSA służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W badaniu klinicznym fazy 3, u pacjentów którzy mieli niepowodzenie wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, 38% pacjentów leczonych octanem abirateronu, versus 10% otrzymujących placebo, uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność oceniano w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301) u pacjentów z mHSPC i mCRPC. Do badania 3011 włączono pacjentów z nowym rozpoznaniem mHSPC (w okresie 3 miesięcy od randomizacji), którzy mieli czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Czynniki wysokiego ryzyka określono jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników ryzyka: (1) suma Gleason’a ≥8; (2) obecność 3 lub więcej zmian w Rtg kości; (3) obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych). W ramieniu z czynnym leczeniem podawano octan abirateronu w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę i supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia), co było standardem leczenia. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową i placebo zamiast octanu abirateronu i prednizonu. Do badania 302 włączono pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu; podczas gdy do badania 301 włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel. Pacjenci stosowali analogi LHRH lub mieli wykonaną wcześniej orchidektomię. W czynnie leczonej grupie badanych octan abirateronu podawano w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo i małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.
Zmiany stężenia PSA w osoczu, niezależnie od parametru, nie zawsze wskazują na korzystne rezultaty kliniczne. Dlatego we wszystkich badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali leczenie do momentu spełnienia kryteriów wykluczenia, podanych poniżej dla każdego badania.
Stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich badaniach, gdyż spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA.
Badanie 3011 (pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka) W badaniu 3011 (n=1199), mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 67 lat. Liczba pacjentów leczonych octanem abirateronu wg grup rasowych była następująca: biała 832 (69,4%), azjatycka 246 (20,5%), czarna lub afroamerykańska 25 (2,1%), inna 80 (6,7%), nieznana/niezgłoszona 13 (1,1%) oraz Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski 3 (0,3%). Status wydolności ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II do IV NYHA zostali wykluczeni z badania. Pacjenci wcześniej leczeni na raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, zostali wykluczeni z badania, z wyjątkiem tych poddanych terapii ADT do 3 miesięcy lub 1 cyklowi radioterapii paliatywnej lub terapii chirurgicznej, w celu leczenia objawów wynikających z przerzutów. Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS), przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Mediana wyjściowej skali bólu, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wyniosła 2,0 w obu grupach terapeutycznych i w grupie placebo. Oprócz powyższych punktów końcowych, oceniono także korzyści w zakresie czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE), czasu do następnej terapii raka gruczołu krokowego, czasu do rozpoczęcia chemioterapii, czasu do progresji bólowej i czasu do progresji PSA. Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, wystąpienia nietolerowanej toksyczności lub zgonu.
Przeżycie bez progresji radiograficznej definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała progresję w RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanym PCWG2) lub progresję zmian w tkankach miękkich w TK lun NMR (zgodnie z RECIST 1.1).
Stwierdzono istotną różnicę w rPFS pomiędzy grupami terapeutycznymi (patrz tabela 2 i wykres 1).
| Tabela 2: Przeżycie bez progresji radiograficznej - analiza stratyfikacyjna; populacja zgodna z | |||
|---|---|---|---|
| zamiarem leczenia (ITT) (badanie PCR 3011) | |||
| octan abirateronu z prednizonem | placebo | ||
| AA-P | |||
| Osoby randomizowane | 597 | 602 | |
| Zdarzenie | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) | |
| Ocenzurowano | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) | |
| Czas do zdarzenia (miesiące) | |||
| Mediana (95% CI) | 33,02 (29,57; NE) | 14,78 (14,69; 18,27) | |
| Zakres | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) | |
| Wartość pa | < 0,0001 | ||
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,466 (0,394; 0,550) | ||
| Uwaga: += obserwacja ocenzurowana, NE= brak możliwości oceny. Progresja radiograficzna i zgon były brane pod uwagę | |||
| w definiowaniu zdarzenia rPFS. AA-P = Osoby, które otrzymywały octan abirateronu i prednizon. | |||
| a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji ECOG PS (0/1 lub 2) i zmian | |||
| trzewnych (nieobecność lub obecność). | |||
| b Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka <1 na | |||
| korzyść AA-P. | |||
| Wykreunogzbulijsergorpzebbóso% | s 1: Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera bez progresji radiograficznej; populacja ITT (badanie PCR 3011) Miesiące od randomizacji | ||
| Liczba osób w badaniu Octan abirateronu Placebo |
Octan abirateronu Placebo
Stwierdzono statystycznie znamienną poprawę OS na korzyść AA-P plus ADT z 34% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do placebo plus ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001) (patrz tabela 3 i wykres 2).
| Tabela 3: Całkowite przeżycie pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w badaniu PCR3011 (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) | ||
|---|---|---|
| Całkowite przeżycie | octan abirateronu z prednizonem (N=597) | placebo (N=602) |
| Zgony (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| Mediana przeżycia (miesiące) (95% CI) | 53,3 (48,2; NE) | 36,5 (33,5; 40,0) |
| Iloraz ryzyka (95% CI)1 | 0,66 (0,56; 0,78) | |
| NE= brak możliwości oceny 1 Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octan abirateronu z prednizonem. | ||
| Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia; Populacja ITT z analizy badania | ||
| PCR3011 | ||
| aicyżezrp% | Miesiące od randomizacji |
Liczba osób w badaniu Octan abirateronu Placebo Octan abirateronu
Analizy podgrup spójnie wykazują korzyści leczenia octanem abirateronu. Wyniki leczenia AA-P na rPFS i OS w ustalonych wcześniej podgrupach były korzystne i spójne z całkowitą populacją badania, z wyjątkiem podgrupy z wynikiem 2 ECOG, gdzie nie stwierdzono korzystnego trendu, jednakże niewielka liczba badanych (n=40) ogranicza możliwości wyciągnięcia wiążących wniosków.
Oprócz stwierdzonej poprawy w przeżyciu całkowitym i rPFS wykazano korzyści stosowania octanu abirateronu w porównaniu z placebo we wszystkich prospektywnie zdefiniowanych drugorzędowych punktach końcowych.
Badanie 302 (pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii) Do badania włączono pacjentów bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii i u których zastosowanie chemioterapii nie było jeszcze wskazane klinicznie. Wynik 0-1 w skali BPI-SF (ang. Brief Pain Inventory-Short Form) dla najsilniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin uznawano za brak objawów, a wynik 2-3 uznawano za objawy o nieznacznym/niewielkim nasileniu.
W badaniu 302 (n=1088) mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 71 lat dla pacjentów leczonych octanem abirateronu z prednizonem lub prednizolonem oraz 70 lat dla pacjentów otrzymujących placebo z prednizonem lub prednizolonem. Liczby pacjentów leczonych octanem abirateronu wg ras były następujące: biała 520 (95,4%), czarna 15 (2,8%), azjatycka 4 (0,7%) i inne 6 (1,1%). Status wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 dla 76% pacjentów i 1 dla 24% pacjentów w obu grupach. 50% pacjentów miało tylko przerzuty do kości, dodatkowe 31% pacjentów miało przerzuty do kości i tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych, a 19% pacjentów miało tylko przerzuty do tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych. Wykluczano pacjentów z przerzutami trzewnymi. Współtowarzyszące pierwszorzędowe punkty końcowe to całkowite przeżycie i przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS). Ponadto, oprócz oceny współtowarzyszących pierwszorzędowych punktów końcowych, oceniano także korzyści z wykorzystaniem czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym, czasu do włączenia chemioterapii cytotoksycznej, czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt i czasu do progresji PSA, w oparciu o kryteria PCWG2 (ang. Prostate Cancer Working Group-2). Leczenie odstawiano w momencie stwierdzenia ewidentnej progresji klinicznej. Leczenie mogło być także odstawione w momencie potwierdzonej progresji radiograficznej wg uznania badacza.
Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) oceniano z zastosowaniem sekwencyjnych badań obrazowych, definiowanych za pomocą kryteriów PCWG2 (dla uszkodzeń kości) i modyfikowanych kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (dla uszkodzeń tkanek miękkich). W analizie rPFS wykorzystywano rewidowaną centralnie radiograficzną ocenę progresji.
W zaplanowanej analizie rPFS było 401 zdarzeń, 150 (28%) pacjentów leczonych octanem abirateronu i 251 (46%) pacjentów otrzymujących placebo miało radiograficzne potwierdzenie progresji lub zmarło. Stwierdzono pomiędzy grupami istotne różnice w rPFS (patrz tabela 4 i wykres 3).
| Tabela 4: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii | ||
|---|---|---|
| octan abirateronu (N=546) | placebo (N=542) | |
| Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) | ||
| Progresja lub zgon | 150 (28%) | 251 (46%) |
| Mediana rPFS w miesiącach (95% CI) | nie osiągnięto (11,66; NE) | 8,3 (8,12; 8,54) |
| wartość p* | < 0,0001 | |
| Współczynnik ryzyka**(95% CI) | 0,425 (0,347; 0,522) | |
| NE = nie oceniono * Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1). ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octanu abirateronu. |
Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii
AA = octan abirateronu
Nadal kontynuowano zbieranie danych od osób badanych do daty drugiej analizy pośredniej całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS). Radiograficzny przegląd rPFS, przeprowadzony przez badaczy jako kontynuacja analizy czułości przedstawia tabela 5 i wykres 4.
Sześciuset siedmiu (607) badanych miało progresję radiograficzną lub zmarło: 271 (50%) w grupie octanu abirateronu i 336 (62%) w grupie placebo. Leczenie octanem abirateronu zmniejszyło ryzyko progresji radiograficznej lub zgonu o 47% w porównaniu z placebo (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623]; p < 0,0001). Mediana rPFS wyniosła 16,5 miesiąca w grupie octanu abirateronu i 8,3 miesiąca w grupie placebo.
| Tabela 5: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii (podczas drugiej analizy pośredniej OS-Rewizja Badacza) | ||
|---|---|---|
| octan abirateronu (N=546) | placebo (N=542) | |
| Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) | ||
| Progresja lub zgon | 271 (50%) | 336 (62%) |
| Mediana rPFS w miesiącach (95% CI) | 16,5 (13,80; 16,79) | 8,3 (8,05; 9,43) |
| wartość p* | < 0,0001 | |
| Współczynnik ryzyka ** (95% CI) | 0,530 (0,451; 0,623) | |
| * Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1). ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octanu abirateronu. |
Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii (podczas drugiej analizy pośredniej OS-Rewizja Badacza)
AA = octan abirateronu
Planową analizę pośrednią (ang. interim analysis, IA) OS przeprowadzono po stwierdzeniu 333 zgonów. Badanie zostało odkodowane na podstawie ważności stwierdzonych korzyści klinicznych, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie octanem abirateronu. Całkowity czas przeżycia był dłuższy dla octanu abirateronu niż placebo, z 25% redukcją ryzyka zgonu (HR = 0,752; 95 % CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), lecz nie osiągnięto OS, a wyniki pośrednie nie osiągnęły zamierzonej wartości granicznej dla znamienności statystycznej (patrz tabela 6). Przeżycie będzie nadal obserwowane po tej analizie pośredniej
Planową analizę końcową OS przeprowadzono po stwierdzeniu 741 zgonów (mediana obserwacji – 49 miesięcy). Zmarło 65% (354 z 546) pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z 71% (387 z 542) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano statystycznie znamienną różnicę w OS na korzyść grupy leczonej octanem abirateronu z 19,4% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) oraz poprawą średniego OS o 4,4 miesiąca (octan abirateronu 34,7 miesiąca, placebo 30,3 miesiąca), (patrz tabela 6 i wykres 5). Tę poprawę wykazano także u 44% pacjentów z grupy placebo, którzy następnie otrzymywali octan abirateronu.
| Tabela 6: Badanie 302: Całkowite przeżycie u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii | ||
|---|---|---|
| octan abirateronu (N=546) | placebo (N=542) | |
| Analiza pośrednia przeżycia | ||
| Zgony (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
| Mediana przeżycia w miesiącach (95% CI) | Nie oceniono (NE; NE) | 27,2 (25,95; NE) |
| wartość p* | 0,0097 | |
| Współczynnik ryzyka **(95% CI) | 0,752 (0,606; 0,934) | |
| Analiza końcowa przeżycia | ||
| Zgony (%) | 354 (65%) | 387 (71%) |
| Mediana całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI) | 34,7 (32,7; 36,8) | 30,3 (28,7; 33,3) |
| wartość p* | 0,0033 | |
| Współczynnik ryzyka **(95% CI) | 0,806 (0,697; 0,931) | |
| NE = nie oceniono * Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1). ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octanu abirateronu. |
Wykres 5: Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii, analiza końcowa
AA = octan abirateronu
Oprócz stwierdzonej poprawy w całkowitym czasie przeżycia i rPFS, wykazano korzyści z terapii octanem abirateronu vs. placebo we wszystkich drugorzędowych punktach końcowych zgodnie z poniższym:
Czas do progresji PSA wg kryteriów PCWG2: mediana czasu do progresji PSA wyniosła 11,1 miesiąca dla pacjentów otrzymujących octan abirateronu i 5,6 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420, 0,568], p < 0,0001). Czas do progresji PSA był około dwukrotnie dłuższy podczas terapii octanem abirateronu (HR=0,488). Odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią PSA był większy w grupie przyjmującej octan abirateronu niż w grupie placebo (62% vs. 24%; p < 0,0001). U pacjentów z mierzalną chorobą tkanek miękkich podczas leczenia octanem abirateronu zaobserwowano znaczące zwiększenie liczby całkowitych lub częściowych odpowiedzi guzów na leczenie.
Czas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym: mediana czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym gruczołu krokowego w czasie analizy końcowej wyniosła 33,4 miesiąca u pacjentów stosujących octan abirateronu, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 23,4 miesiąca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846]; p < 0,0001).
Czas do włączenia cytotoksycznej chemioterapii: mediana czasu do włączenia cytotoksycznej chemioterapii wyniosła 25,2 miesiąca u pacjentów stosujących octan abirateronu, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 16,8 miesiąca (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Czas do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥ 1 punkt: mediana czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥ 1 punkt wyniosła 12,3 miesiąca u pacjentów stosujących octan abirateronu, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 10,9 miesiąca (HR = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Następujące punkty końcowe wykazały statystycznie znamienną przewagę terapii octanem abirateronu:
Obiektywna odpowiedź: obiektywną odpowiedź definiuje się jako proporcja badanych osób z mierzalną chorobą, uzyskujących całkowitą lub częściową odpowiedź zgodnie z kryteriami RECIST (wymagana wyjściowa wielkość węzła chłonnego ≥ 2 cm, by uznać ją za zmianę docelową). Odsetek badanych z mierzalną chorobą w punkcie wyjścia, którzy mieli obiektywną odpowiedź, wyniósł 36% w grupie przyjmującej octan abirateronu i 16% w grupie placebo (p < 0,0001).
Ból: leczenie octanem abirateronu znacząco zmniejszyło ryzyko progresji średniego nasilenia bólu o 18% w porównaniu z placebo (p=0,0490). Mediana czasu do progresji wyniosła 26,7 miesiąca w grupie przyjmującej octan abirateronu i 18,4 miesiąca w grupie placebo.
Czas do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku): leczenie octanem abirateronu zmniejszyło ryzyko pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) o 22% w porównaniu z placebo (p=0,0028). Mediana czasu do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) wyniosła 12,7 miesiąca w grupie przyjmującej octan abirateronu i 8,3 miesiąca w grupie placebo.
Badanie 301 (pacjenci otrzymujący wcześniej chemioterapię) Do badania 301 włączono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej docetaksel. Nie było wymagane, by pacjenci wykazywali progresję choroby w trakcie leczenia docetakselem, gdyż toksyczność tej chemioterapii może skutkować przerwaniem leczenia. U pacjentów kontynuowano podawanie badanych leków aż do progresji PSA (potwierdzone 25% zwiększenie wartości w stosunku do wartości wyjściowych/najniższych [nadir]) wspólnie z progresją radiograficzną, definiowaną wg protokołu i progresją w zakresie objawów klinicznych. Pacjentów z wcześniejszą terapią raka gruczołu krokowego ketokonazolem wyłączono z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity czas przeżycia.
Mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 69 lat (zakres 39–95). Liczba pacjentów leczonych octanem abirateronu wg grup rasowych była następująca: rasa biała 737 (93,2%), rasa czarna 28 (3,5%), rasa azjatycka 11 (1,4%) i inni 14 (1,8%). Jedenaście procent włączonych pacjentów miało punktację wydolności w skali ECOG wynoszącą 2; 70% miało wyniki radiograficzne wskazujące na postęp choroby z lub bez progresji PSA; 70% otrzymało wcześniej jeden cykl cytotoksycznej chemioterapii, a 30% otrzymało dwa cykle. U 11% pacjentów leczonych octanem abirateronu występowały przerzuty do wątroby.
W planowej analizie przeprowadzonej po 552 zgonach stwierdzono, że zmarło 42% (333 z 797) pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z 55% (219 z 398) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano istotną statystycznie poprawę w medianie całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych octanem abirateronu (patrz tabela 7).
| Tabela 7: Całkowity czas przeżycia pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii | ||
|---|---|---|
| octan abirateronu (N=797) | placebo (N=398) | |
| Pierwotna analiza przeżywalności | ||
| Zgony (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| Mediana całkowitego czasu przeżycia w miesiącach (95% CI) | 14,8 (14,1; 15,4) | 10,9 (10,2; 12,0) |
| wartość p a | < 0,0001 | |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,646 (0,543; 0,768) | |
| Zaktualizowana pierwotna analiza przeżywalności | ||
| Zgony (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
| Mediana całkowitego czasu przeżycia w miesiącach (95% CI) | 15,8 (14,8; 17,0) | 11,2 (10,4; 13,1) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,740 (0,638; 0,859) | |
| a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali wydolności ECOG (0-1 vs. 2), punktacji bólu (nieobecny vs. obecny), liczby wcześniejszych schematów chemioterapii (1 vs. 2) i rodzaju progresji choroby (tylko PSA vs. radiograficzna). b Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octanu abirateronu. |
We wszystkich ocenianych punktach czasowych, po kilku początkowych miesiącach leczenia, większy odsetek pacjentów leczonych octanem abirateronu pozostawał przy życiu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz wykres 6).
Wykres 6: Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii
AA AA = octan abirateronu
Analizy przeżycia w podgrupach zgodnie wykazały korzyści z terapii octanem abirateronu (patrz wykres 7).
Wykres 7: Całkowity czas przeżycia w podgrupach: współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności
| Zmienna | Podgrupa | Mediana (miesiące) AA placebo | Współczyn nik ryzyka | 95% CI | N | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Wszyscy badani | Wszyscy | 14,8 | 10,9 | 0,66 | (0,56; 0,79) | 1195 |
| Wyjściowy wynik | 0-1 | 15,3 | 11,7 | 0,64 | (0,53; 0,78) | 1068 |
| ECOG Wyjściowe BPI Liczba wcześniejszych kursów chemioterapii Rodzaj progresji Choroba trzewna na początku | 2 < 4 >=4 1 2 Tylko PSA Radiograficzna Tak Nie | 7,3 16,2 12,6 15,4 14 NE 14,2 12,6 15,4 | 7 13 8,9 11,5 10,3 12,3 10,4 8,4 11,2 | 0,81 0,64 0,68 0,63 0,74 0,59 0,69 0,70 0,62 | (0,53; 1,24) (0,50; 0,82) (0,53; 0,85) (0,51; 0,78) (0,55; 0,99) (0,42; 0,82) (0,56; 0,84) (0,52; 0,94) (0,50; 0,76) | 127 659 536 833 362 363 832 353 842 |
| na korzyść | na korzyść | |||||
| AA | placebo |
AA = octan abirateronu; BPI = Skala bólu; CI = przedział ufności; ECOG = skala wydolności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); HR = współczynnik ryzyka; NE = brak możliwości oceny
Oprócz stwierdzonej poprawy całkowitego czasu przeżycia, wszystkie drugorzędowe punkty końcowe badania faworyzowały octan abirateronu i były znamienne statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych, jak następuje:
Pacjenci otrzymujący octan abirateronu wykazali znacznie większą całkowitą częstość odpowiedzi PSA (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie z punktu wyjścia) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, 38% vs. 10%, p < 0,0001.
Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 10,2 miesiąca dla pacjentów leczonych octanem abirateronu i 6,6 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Mediana czasu przeżycia bez radiograficznej progresji wynosiła 5,6 miesiąca dla pacjentów leczonych octanem abirateronu i 3,6 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Ból Odsetek pacjentów z paliacją objawów bólowych był znamiennie statystycznie większy w grupie otrzymującej octan abirateronu niż w grupie placebo (44% vs. 27%, p=0,0002). Respondent paliacji objawów bólowych był definiowany jako pacjent, który uzyskiwał co najmniej 30% zmniejszenie wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w porównaniu do wartości wyjściowych, w ciągu ostatnich 24 godzin, bez żadnego zwiększenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie badaniach w odstępie czterotygodniowym. Paliację objawów bólowych analizowano tylko u pacjentów (n=512) z wyjściową punktacją bólu ≥ 4 i co najmniej jednym wynikiem oceny bólu uzyskanym po badaniu wstępnym.
Mniejszy odsetek pacjentów leczonych octanem abirateronu miał progresję bólu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) i 18 miesiącu (35% vs.
46%). Progresję bólu definiowano jako zwiększenie z punktu wyjścia o ≥ 30% wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, bez zmniejszenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie wizytach lub zwiększenie o ≥ 30% punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie wizytach. Czas do progresji bólu w 25. percentylu wynosił 7,4 miesiąca w grupie otrzymującej octan abirateronu w porównaniu do 4,7 miesiąca w grupie placebo.
Zdarzenia dotyczące kośćca U mniejszego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej octan abirateronu występowały zdarzenia dotyczące kośćca w porównaniu do grupy placebo po 6 miesiącach (18% vs. 28%), 12 miesiącach (30% vs. 40%) i 18 miesiącach (35% vs. 40%) terapii. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia dotyczącego kośćca w 25-tym percentylu w grupie otrzymującej octan abirateronu był dwukrotnie dłuższy niż w grupie kontrolnej: 9,9 miesiąca w porównaniu do 4,9 miesiąca. Zdarzenia dotyczące kośćca obejmowały: złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, paliatywną radioterapię kości lub zabiegi chirurgiczne kości.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego octan abirateronu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zaawansowanym raku gruczołu krokowego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
5.2 Farmakokinetyka
Zbadano farmakokinetykę abirateronu i octanu abirateronu po podaniu octanu abirateronu u zdrowych osób, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu jest szybko zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów (patrz punkt 5.1).
Wchłanianie Po doustnym podaniu na czczo octanu abirateronu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2 godziny.
Podawanie octanu abirateronu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo skutkowało nawet 10-krotnym zwiększeniem [AUC] i 17-krotnym [Cmax] zwiększeniem średniego całkowitego wpływu abirateronu na organizm, zależnego od zawartości tłuszczu w posiłku. Biorąc pod uwagę różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie octanu abirateronu z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji, dlatego octanu abirateronu nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Należy go przyjmować, co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja Znakowany 14C-abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 630 l, co sugeruje, że octan abirateronu podlega znacznej dystrybucji w tkankach obwodowych.
Metabolizm Po doustnym podaniu znakowanego octanu 14C- abirateronu w kapsułkach, octan abirateronu jest hydrolizowany do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest znajdowane w postaci metabolitów abirateronu. Z 15 wykrytych metabolitów, 2 podstawowe metabolity, siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, stanowią około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy.
Eliminacja Na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego octanu 14C- abirateronu około 88% dawki promieniotwórczej znajduje się w kale, a około 5% w moczu.
Większość składników znalezionych w kale stanowi niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio około 55% i 22% podanej dawki).
Zaburzenia czynności nerek Porównano farmakokinetykę octanu abirateronu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Całkowite narażenie organizmu na octan abirateronu po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek. Nie jest konieczne zmniejszanie podawanej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów.
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę octanu abirateronu badano u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Childa-Pugha) oraz w grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja ogólnoustrojowa na octan abirateronu po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg wzrosła odpowiednio o 11% i 260% u osób z z istniejącymi wcześniej łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania octanu abirateronu wydłużył się do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
W innym badaniu klinicznym oceniano farmakokinetykę octanu abirateronu u osób (n = 8) z wcześniej występującymi ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) oraz w grupie kontrolnej u 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby wartość AUC octanu abirateronu wzrosła o około 600%, a wolna frakcja produktu leczniczego wzrosła o 80%.
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy rozważnie ocenić, czy octan abirateronu zastosować u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których to korzyści powinny wyraźnie przeważać nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Octanu abirateronu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
U pacjentów, u których w trakcie leczenia dojdzie do hepatotoksyczności, konieczne może być tymczasowe przerwanie leczenia i dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
We wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt stwierdzano znaczne zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu. Skutkiem czego, występowało zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i (lub) histopatologiczne w narządach rozrodczych, nadnerczach, przysadce i sutkach. Wszystkie zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz narządach wrażliwych na androgeny są zgodne z farmakologią octanu abirateronu. Wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne były odwracalne lub ustępowały po okresie 4 tygodni.
W badaniach nad płodnością, zarówno u samców jak i samic szczurów, octan abirateronu zmniejszał płodność, co było całkowicie odwracalne w ciągu 4 do 16 tygodni od przerwania podawania octanu abirateronu.
W badaniu toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, octan abirateronu wpływał na ciążę, m.in. skutkował zmniejszeniem masy płodu i przeżycia. Stwierdzano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, chociaż octan abirateronu nie był teratogenny.
W tych badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój, przeprowadzonych na szczurach, wszystkie działania były związane z farmakologicznym działaniem octanu abirateronu.
Oprócz zmian w narządach rozrodczych, stwierdzonych we wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt, nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka w oparciu o dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości. Octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy (Tg.rasH2). W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości u szczurów, octan abirateronu zwiększał częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. To odkrycie uważa się za związane z działaniem farmakologicznym octanu abirateronu i specyficzne dla szczurów. Octan abirateronu nie był rakotwórczy u samic szczurów.
Ocena ryzyka dla środowiska
Substancja czynna, octan abirateronu stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, w szczególności dla ryb.
6.1 Substancje pomocnicze
Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon (E1201) Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian (E572)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Okrągłe, białe butelki z HDPE, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 120 tabletek. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
W oparciu o mechanizm działania, ten produkt leczniczy może działać szkodliwie na płód; dlatego kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie powinny dotykać produktu bez środków ochronnych, np. rękawiczek.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3).
7. Podmiot odpowiedzialny
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta Barcelona, 08039 Hiszpania
8. Numer pozwolenia
EU/1/20/1512/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 kwietnia 2021
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.
Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg octanu abirateronu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 253,2 mg laktozy jednowodnej i 12 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana (tabletka) Owalna, fioletowa tabletka powlekana o długości około 19 mm i szerokości około 11 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „A 7 TN” na jednej stronie i „500” na drugiej stronie
Abiraterone Accord jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do:
- leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen deprivation therapy, ADT) (patrz punkt 5.1)
- leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie (patrz punkt 5.1)
- leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.
Ten produkt leczniczy powinien być zalecany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją.
Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1000 mg (dwie tabletki 500 mg) podawana jednorazowo raz na dobę. Produktu leczniczego nie wolno przyjmować razem z jedzeniem (patrz poniżej „Sposób podawania”). Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu W leczeniu mHSPC Abiraterone Accord stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę.
W leczeniu mCRPC Abiraterone Accord stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę.
U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny (ang. luteinising hormone releasing hormone, LHRH).
Zalecana obserwacja Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy oceniać co miesiąc. Jednakże, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy badać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia octanem abirateronu, należy utrzymywać stężenie potasu na poziomie ≥ 4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Nie należy wznawiać leczenia octanem abirateronu, aż nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. W przypadku pominięcia dawki dobowej zarówno produktu Abiraterone Accord, jak i prednizonu lub prednizolonu należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia.
Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększy się aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN] ), należy natychmiast wstrzymać leczenie (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych może być kontynuowane w zmniejszonej dawce 500 mg (jedna tabletka) raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę, należy przerwać leczenie.
W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie.
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A w skali Childa-Pugha.
Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa na octan abirateronu była o około 4 razy większa po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych 1000 mg octanu abirateronu (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Należy rozważnie ocenić, czy produkt Abiraterone Accord zastosować u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których to korzyści powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produktu Abiraterone Accord nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie octanu abirateronu w populacji dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Produkt Abiraterone Accord podaje się doustnie. Tabletki należy przyjmować co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1).
- Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży (patrz punkt 4.6).
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa C wg Childa-Pugha (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)].
- Stosowanie octanu abirateronu z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.
Nadciśnienie, hipokaliemia, zastój płynów i niewydolność serca wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów Octan abirateronu może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów, wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersioweą, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).
Octan abirateronu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Badania fazy 3 octanu abirateronu nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 0311 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca < 50%. Z badań 3011 i 302 wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi arytmiami komorowymi, wymagającymi leczenia. Nie określono bezpieczeństwa u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (w badaniach3011 i 302) (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, nieopanowane nadciśnienie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia octanem abirateronu należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy co 2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w osoczu, zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią podczas leczenia octanem abirateronu stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć odstawienie tego leczenia, gdy nastąpi znaczne pogorszenie czynności serca (patrz punkt 4.2).
Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania leczenia lub zmiany dawki (patrz punkt 4.8). Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5 krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2).
W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii.
Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu Abiraterone Accord w tej populacji.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha). Zastosowanie octanu abirateronu należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować octanu abirateronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i nadostrego zapalenia wątroby, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niewydolności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie octanu abirateronu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów (patrz informacja powyżej).
Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej.
Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie octanu abirateronu w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie.
Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego można spodziewać się słabszej odpowiedzi na leczenie.
Hiperglikemia Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą.
Hipoglikemia Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu octanu abirateronu z prednizonem/prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (patrz punkt 4.5); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi.
Stosowanie podczas chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności octanu abirateronu jednocześnie stosowanego z cytotoksyczną chemioterapią (patrz punkt 5.1).
Ryzyko związane ze stosowaniem U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących octan abirateronu, mogą wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych.
Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych octanem abirateronu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a po odstawieniu octanu abirateronu rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na octan abirateronu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5).
Skojarzenie abirateronu i prednizonu/prednizolonu z Ra-223 W badaniach klinicznych stwierdzono, że leczenie octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem, w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów bezobjawowych lub z niewielkimi objawami z rakiem gruczołu krokowego.
Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy.
Produkt leczniczy zawiera 24 mg sodu na dawkę, na którą składają się dwie tabletki, co odpowiada 1,04% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Wpływ jedzenia na octan abirateronu Podawanie z jedzeniem znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu podawanego razem z jedzeniem, dlatego nie wolno tego produktu leczniczego podawać razem z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na ekspozycję na abirateron W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę – silny induktor CYP3A4 w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUC∞ octanu abirateronu w osoczu o 55%.
Podczas terapii należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.: fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie.
W innym badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę octanu abirateronu.
Możliwość wpływu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Octan abirateronu jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8 metabolizujących produkty lecznicze.
W badaniu określającym wpływ octanu abirateronu (w skojarzeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%.
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie trzy produkty lecznicze wymagają CYP2D6 do wytworzenia metabolitów czynnych przeciwbólowo).
W badaniu interakcji produktów leczniczych dotyczących cytochromu CYP2C8, przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Należy obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy toksyczności, związane z jednocześnie stosowanymi substratami CYP2C8 z wąskim indeksem terapeutycznym. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4).
W warunkach in vitro, główne metabolity: siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, hamowały wychwyt wątrobowy nośnikiem OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym nośnikiem.
Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania octanu abirateronu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp.
Stosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. prostate specific antygen, PSA). Nie zaleca się stosowania z octanem abirateronu (patrz punkt 5.1).
Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych dotyczących stosowania octanu abirateronu u kobiet w ciąży. Produktu Abiraterone Accord nie stosuje się u kobiet w wieku rozrodczym.
Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Nie wiadomo czy octan abirateronu lub jego metabolity są wykrywalne w nasieniu. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w okresie rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Ciąża Octanu abirateronu nie stosuje się u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę (patrz punkty 4.3 i 5.3).
Karmienie piersią Octanu abirateronu nie stosuje się u kobiet.
Płodność Octan abirateronu wpływał na płodność u samców i samic szczurów, lecz te działania były całkowicie odwracalne (patrz punkt 5.3).
Abiraterone Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Charakterystyka profilu bezpieczeństwa W analizie działań niepożądanych połączonych danych z badań fazy 3 octanu abirateronu działania niepożądane, które stwierdzono u ≥10% pacjentów to: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktwności aminotransferazy asparaginianowej. Inne ważne działania niepożądane to: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.
Octan abirateronu może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów w następstwie swojego mechanizmu działania. W badaniach fazy 3 oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych octanem abirateronu niż u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio: hipokaliemia 18% vs. 8%, nadciśnienie 22% vs. 16% i zastój płynów (obrzęk obwodowy) 23% vs. 17%. U pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: stwierdzano hipokaliemię stopni 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) u odpowiednio 6% vs. 1%, nadciśnienie stopni 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) u odpowiednio 7% i 5% oraz zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopni 3. i 4. u odpowiednio 1% vs. 1%. Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy stosowali analogi LHRH lub byli wcześniej leczeni za pomocą orchidektomii, podawano octan abirateronu w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).
Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu | |
|---|---|
| Klasyfikacja układów i narządów | Działanie niepożądane i częstość |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | bardzo często: infekcja dróg moczowych często: posocznica |
| Zaburzenia układu immunologicznego | częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne |
| Zaburzenia endokrynologiczne | niezbyt często: niewydolność nadnerczy |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | bardzo często: hipokaliemia często: hipertriglicerydemia |
| Zaburzenia serca | często: niewydolność serca*, dusznica bolesna, migotanie przedsionków, częstoskurcz niezbyt często: inne arytmie częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) |
| Zaburzenia naczyniowe | bardzo często: nadciśnienie tętnicze krwi |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnycha |
| Zaburzenia żołądka i jelit | bardzo często: biegunka często: niestrawność |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejb rzadko: nadostre zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | często: wysypka |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | niezbyt często: miopatia, rabdomioliza |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | często: krwiomocz |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | bardzo często: obrzęk obwodowy |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | często: złamania** |
| * Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej. ** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi. a Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu b Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej obejmuje zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i nieprawidłową czynność wątroby. |
Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych octanem abirateronu: hipokaliemia u 5%; infekcje dróg moczowych u 2%, zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT u 4%, nadciśnienie tętnicze u 6%, złamania u 2%; oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u < 1% pacjentów. Infekcje dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u < 1% pacjentów.
Większą częstość nadciśnienia i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie stwierdzono u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2%, odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011), w porównaniu do 19,2% i 14,9%, odpowiednio w badaniach 301 i 302.
Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupach pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2, a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).
Opis wybranych działań niepożądanych Sercowo-naczyniowe działania niepożądane Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą < 50%. Wszyscy włączeni pacjenci (zarówno w grupie czynnie leczonej oraz w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych. Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach 3 fazy u pacjentów stosujących octan abirateronu, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była następująca: migotanie przedsionków 2,6% vs. 2,0%, tachykardia 1,9% vs. 1,0%, dławica piersiowa 1,7% vs. 0,8%, niewydolność serca 0,7% vs. 0,2% i arytmia 0,7% vs. 0,5%.
Hepatotoksyczność U pacjentów stosujących octan abirateronu stwierdzano hepatotoksyczność ze zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone o > 5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W badaniu 3011 stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 u 8,4% pacjentów leczonych octanem abirateronu. Dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie octanu abirateronu z powodu hepatotoksyczności; dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2, sześciu hepatotoksyczność stopnia 3, a dwóch hepatotoksyczność stopnia 4. Nie było zgonu z powodu hepatotoksyczności w badaniu 3011. W badaniach fazy 3, pacjenci, u których wyjściowe wartości AlAT lub AspAT były podwyższone, częściej doświadczali zwiększenia testów czynnościowych wątroby, niż pacjenci rozpoczynający leczenie z prawidłowymi wartościami. Gdy stwierdzano zwiększenie AlAT lub AspAT o > 5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu octanu abirateronu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów. W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT, po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki octanu abirateronu). W badaniach fazy 3, rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby stwierdzono u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie było przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności.
Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było w badaniach klinicznych zmniejszone wskutek wyłączenia pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy testów czynnościowych wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN, bilirubiny > 1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i > 5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN. Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem, wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o > 20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania octanu abirateronu u ludzi.
Nie ma swoistego antidotum. W razie przedawkowania, leczenie należy przerwać i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, Kod ATC: L02BX03
Mechanizm działania Octan abirateronu jest zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy). Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach (patrz punkt 4.4).
Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie abirateronem zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (z zastosowaniem testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią).
Rezultat działania farmakodynamicznego Octan abirateronu zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub za pomocą orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów. PSA służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W badaniu klinicznym fazy 3, u pacjentów którzy mieli niepowodzenie wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, 38% pacjentów leczonych octanem abirateronu, versus 10% otrzymujących placebo, uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność oceniano w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301) u pacjentów z mHSPC i mCRPC. Do badania 3011 włączono pacjentów z nowym rozpoznaniem mHSPC (w okresie 3 miesięcy od randomizacji), którzy mieli czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Czynniki wysokiego ryzyka określono jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników ryzyka: (1) suma Gleason’a ≥8; (2) obecność 3 lub więcej zmian w Rtg kości; (3) obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych). W ramieniu z czynnym leczeniem podawano octan abirateronu w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę i supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia), co było standardem leczenia. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową i placebo zamiast octanu abirateronu i prednizonu. Do badania 302 włączono pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu; podczas gdy do badania 301 włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel. Pacjenci stosowali analogi LHRH lub mieli wykonaną wcześniej orchidektomię. W czynnie leczonej grupie badanych octan abirateronu podawano w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo i małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.
Zmiany stężenia PSA w osoczu, niezależnie od parametru, nie zawsze wskazują na korzystne rezultaty kliniczne. Dlatego we wszystkich badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali leczenie do momentu spełnienia kryteriów wykluczenia, podanych poniżej dla każdego badania.
Stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich badaniach, gdyż spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA.
Badanie 3011 (pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka) W badaniu 3011 (n=1199), mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 67 lat. Liczba pacjentów leczonych octanem abirateronu wg grup rasowych była następująca: biała 832 (69,4%), azjatycka 246 (20,5%), czarna lub afroamerykańska 25 (2,1%), inna 80 (6,7%), nieznana/nie zgłoszona 13 (1,1%) oraz Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski 3 (0,3%). Status wydolności ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II do IV NYHA zostali wykluczeni z badania. Pacjenci wcześniej leczeni na raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, zostali wykluczeni z badania, z wyjątkiem tych poddanych terapii ADT do 3 miesięcy lub 1 cyklowi radioterapii paliatywnej lub terapii chirurgicznej, w celu leczenia objawów wynikających z przerzutów. Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS) przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Mediana wyjściowej skali bólu, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wyniosła 2,0 w obu grupach terapeutycznych i w grupie placebo. Oprócz powyższych punktów końcowych oceniono także korzyści w zakresie czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE), czasu do następnej terapii raka gruczołu krokowego, czasu do rozpoczęcia chemioterapii, czasu do progresji bólowej i czasu do progresji PSA. Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, wystąpienia nietolerowanej toksyczności lub zgonu.
Przeżycie bez progresji radiograficznej definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała progresję w RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanym PCWG2) lub progresję zmian w tkankach miękkich w TK lun NMR (zgodnie z RECIST 1.1).
Stwierdzono istotną różnicę w rPFS pomiędzy grupami terapeutycznymi (patrz tabela 2 i wykres 1).
| Tabela 2: Przeżycie bez progresji radiograficznej - analiza stratyfikacyjna; populacja zgodna | |||
|---|---|---|---|
| z zamiarem leczenia (ITT) (badanie PCR 3011) | |||
| octan abirateronu z prednizonem | placebo | ||
| AA-P | |||
| Osoby randomizowane | 597 | 602 | |
| Zdarzenie | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) | |
| Ocenzurowano | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) | |
| Czas do zdarzenia (miesiące) | |||
| Mediana (95% CI) | 33,02 (29,57; NE) | 14,78 (14,69; 18,27) | |
| Zakres | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) | |
| Wartość pa | < 0,0001 | ||
| Współczynnik ryzyka (95% | |||
| CI)b | 0,466 (0,394; 0,550) | ||
| Uwaga: += obserwacja ocenzurowana, NE= brak możliwości oceny. Progresja radiograficzna i zgon były brane pod uwagę | |||
| w definiowaniu zdarzenia rPFS. AA-P = osoby, które otrzymywały octan abirateronu i prednizon | |||
| a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji ECOG PS (0/1 lub 2) i zmian | |||
| trzewnych (nieobecność lub obecność). | |||
| b Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka <1 na | |||
| korzyść AA-P. | |||
| Wykreunogzbulijsergorpzebbóso% | s 1: Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera bez progresji radiograficznej; populacja ITT (badanie PCR 3011) Miesiące od randomizacji | ||
| Liczba osób w badaniu Octan abirateronu Placebo |
Octan abirateronu Placebo
Stwierdzono statystycznie znamienną poprawę OS na korzyść AA-P plus ADT z 34% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do placebo plus ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001) (patrz tabela 3 i wykres 2).
| Tabela 3: Całkowite przeżycie pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w badaniu PCR3011 (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) | ||
|---|---|---|
| Całkowite przeżycie | octan abirateronu z prednizonem (N=597) | placebo (N=602) |
| Zgony (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| Mediana przeżycia (miesiące) (95% CI) | 53,3 (48,2; NE) | 36,5 (33,5; 40,0) |
| Iloraz ryzyka (95% CI)1 | 0,66 (0,56; 0,78) | |
| NE= brak możliwości oceny 1 Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka <1 na korzyść octan abirateronu u z prednizonem. | ||
| Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia; Populacja ITT z analizy badania | ||
| PCR3011 | ||
| aicyżezrp% | Miesiące od randomizacji |
Liczba osób w badaniu Octan abirateronu Placebo Octan abirateronu
Analizy podgrup spójnie wykazują korzyści leczenia octanem abirateronu. Wyniki leczenia AA-P na rPFS i OS w ustalonych wcześniej podgrupach były korzystne i spójne z całkowitą populacją badania, z wyjątkiem podgrupy z wynikiem 2 ECOG, gdzie nie stwierdzono korzystnego trendu, jednakże niewielka liczba badanych (n=40) ogranicza możliwości wyciągnięcia wiążących wniosków.
Oprócz stwierdzonej poprawy w przeżyciu całkowitym i rPFS wykazano korzyści stosowania octanu abirateronu w porównaniu z placebo we wszystkich prospektywnie zdefiniowanych drugorzędowych punktach końcowych.
Badanie 302 (pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii) Do badania włączono pacjentów bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii i u których zastosowanie chemioterapii nie było jeszcze wskazane klinicznie. Wynik 0-1 w skali BPI-SF (ang. Brief Pain Inventory-Short Form) dla najsilniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin uznawano za brak objawów, a wynik 2-3 uznawano za objawy o nieznacznym/niewielkim nasileniu.
W badaniu 302 (n=1088) mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 71 lat dla pacjentów leczonych octanem abirateronu z prednizonem lub prednizolonem oraz 70 lat dla pacjentów otrzymujących placebo z prednizonem lub prednizolonem. Liczby pacjentów leczonych octanem abirateronu wg ras były następujące: biała 520 (95,4%), czarna 15 (2,8%), azjatycka 4 (0,7%) i inne 6 (1,1%). Status wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 dla 76% pacjentów i 1 dla 24% pacjentów w obu grupach. 50% pacjentów miało tylko przerzuty do kości, dodatkowe 31% pacjentów miało przerzuty do kości i tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych, a 19% pacjentów miało tylko przerzuty do tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych. Wykluczano pacjentów z przerzutami trzewnymi. Współtowarzyszące pierwszorzędowe punkty końcowe to całkowite przeżycie i przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS). Ponadto, oprócz oceny współtowarzyszących pierwszorzędowych punktów końcowych, oceniano także korzyści z wykorzystaniem czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym, czasu do włączenia chemioterapii cytotoksycznej, czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt i czasu do progresji PSA, w oparciu o kryteria PCWG2 (ang. Prostate Cancer Working Group-2). Leczenie odstawiano w momencie stwierdzenia ewidentnej progresji klinicznej. Leczenie mogło być także odstawione w momencie potwierdzonej progresji radiograficznej wg uznania badacza.
Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) oceniano z zastosowaniem sekwencyjnych badań obrazowych definiowanych za pomocą kryteriów PCWG2 (dla uszkodzeń kości) i modyfikowanych kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (dla uszkodzeń tkanek miękkich). W analizie rPFS wykorzystywano rewidowaną centralnie radiograficzną ocenę progresji.
W zaplanowanej analizie rPFS było 401 zdarzeń, 150 (28%) pacjentów leczonych octanem abirateronu i 251 (46%) pacjentów otrzymujących placebo miało radiograficzne potwierdzenie progresji lub zmarło. Stwierdzono pomiędzy grupami istotne różnice w rPFS (patrz tabela 4 i wykres 3).
| Tabela 4: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii | ||
|---|---|---|
| octan abirateronu (N=546) | placebo (N=542) | |
| Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) | ||
| Progresja lub zgon | 150 (28%) | 251 (46%) |
| Mediana rPFS w miesiącach (95% CI) | nie osiągnięto (11,66; NE) | 8,3 (8,12; 8,54) |
| wartość p* | < 0,0001 | |
| Współczynnik ryzyka**(95% CI) | 0,425 (0,347; 0,522) | |
| NE = nie oceniono * Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1). ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octan abirateronu. |
Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii
AA = octan abirateronu
Nadal kontynuowano zbieranie danych od osób badanych do daty drugiej analizy pośredniej całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS). Radiograficzny przegląd rPFS, przeprowadzony przez badaczy jako kontynuacja analizy czułości przedstawia tabela 5 i wykres 4.
Sześciuset siedmiu (607) badanych miało progresję radiograficzną lub zmarło: 271 (50%) w grupie octanu abirateronu i 336 (62%) w grupie placebo. Leczenie octanem abirateronu zmniejszyło ryzyko progresji radiograficznej lub zgonu o 47% w porównaniu z placebo (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623]; p < 0,0001). Mediana rPFS wyniosła 16,5 miesiąca w grupie octanu abirateronu i 8,3 miesiąca w grupie placebo.
| Tabela 5: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii (podczas drugiej analizy pośredniej OS-Rewizja Badacza) | ||
|---|---|---|
| octan abirateronu (N=546) | placebo (N=542) | |
| Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) | ||
| Progresja lub zgon | 271 (50%) | 336 (62%) |
| Mediana rPFS w miesiącach (95% CI) | 16,5 (13,80; 16,79) | 8,3 (8,05; 9,43) |
| wartość p* | < 0,0001 | |
| Współczynnik ryzyka ** (95% CI) | 0,530 (0,451; 0,623) |
| * Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1). ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octanu abirateronu. |
|---|
Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii (podczas drugiej analizy pośredniej OS-Rewizja Badacza)
AA = octan abirateronu
Planową analizę pośrednią (ang. interim analysis, IA) OS przeprowadzono po stwierdzeniu 333 zgonów. Badanie zostało odkodowane na podstawie ważności stwierdzonych korzyści klinicznych, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie octanem abirateronu. Całkowity czas przeżycia był dłuższy dla octanu abirateronu niż placebo, z 25% redukcją ryzyka zgonu (HR = 0,752; 95 % CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), lecz nie osiągnięto OS a wyniki pośrednie nie osiągnęły zamierzonej wartości granicznej dla znamienności statystycznej (patrz tabela 6). Przeżycie będzie nadal obserwowane po tej analizie pośredniej.
Planową analizę końcową OS przeprowadzono po stwierdzeniu 741 zgonów (mediana obserwacji – 49 miesięcy). Zmarło 65% (354 z 546) pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z 71% (387 z 542) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano statystycznie znamienną różnicę w OS na korzyść grupy leczonej octanem abirateronu z 19,4% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) oraz poprawą średniego OS o 4,4 miesiąca (octan abirateronu 34,7 miesiąca, placebo 30,3 miesiąca) (patrz tabela 6 i wykres 5). Tę poprawę wykazano także u 44% pacjentów z grupy placebo, którzy następnie otrzymywali octan abirateronu .
| Tabela 6: Badanie 302: Całkowite przeżycie u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii | ||
|---|---|---|
| octan abirateronu (N=546) | placebo (N=542) | |
| Analiza pośrednia przeżycia | ||
| Zgony (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
| Mediana przeżycia w miesiącach (95% CI) | Nie oceniono (NE; NE) | 27,2 (25,95; NE) |
| wartość p* | 0,0097 | |
| Współczynnik ryzyka **(95% CI) | 0,752 (0,606; 0,934) | |
| Analiza końcowa przeżycia | ||
| Zgony (%) | 354 (65%) | 387 (71%) |
| Mediana całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI) | 34,7 (32,7; 36,8) | 30,3 (28,7; 33,3) |
| wartość p* | 0,0033 | |
| Współczynnik ryzyka **(95% CI) | 0,806 (0,697; 0,931) | |
| NE= nie oceniono * Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1). ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octanu abirateronu. |
Wykres 5: Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii, analiza końcowa
AA = octan abirateronu
Oprócz stwierdzonej poprawy w całkowitym czasie przeżycia i rPFS, wykazano korzyści z terapii octanem abirateronu vs. placebo we wszystkich drugorzędowych punktach końcowych zgodnie z poniższym:
Czas do progresji PSA wg kryteriów PCWG2: mediana czasu do progresji PSA wyniosła 11,1 miesiąca dla pacjentów otrzymujących octan abirateronu i 5,6 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420, 0,568], p < 0,0001). Czas do progresji PSA był około dwukrotnie dłuższy podczas terapii octanem abirateronu (HR=0,488). Odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią PSA był większy w grupie przyjmującej octan abirateronu niż w grupie placebo (62% vs. 24%; p < 0,0001). U pacjentów z mierzalną chorobą tkanek miękkich, podczas leczenia octanem abirateronu zaobserwowano znaczące zwiększenie liczby całkowitych lub częściowych odpowiedzi guzów na leczenie.
Czas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym: mediana czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym gruczołu krokowego w czasie analizy końcowej wyniosła 33,4 miesiąca u pacjentów stosujących octan abirateronu, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 23,4 miesiąca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846]; p < 0,0001).
Czas do włączenia cytotoksycznej chemioterapii: mediana czasu do włączenia cytotoksycznej chemioterapii wyniosła 25,2 miesiąca u pacjentów stosujących octan abirateronu, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 16,8 miesiąca (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Czas do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt: mediana czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt wyniosła 12,3 miesiąca u pacjentów stosujących octan abirateronu, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 10,9 miesiąca (HR = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Następujące punkty końcowe wykazały statystycznie znamienną przewagę terapii octanem abirateronu:
Obiektywna odpowiedź: obiektywną odpowiedź definiuje się jako proporcja badanych osób z mierzalną chorobą, uzyskujących całkowitą lub częściową odpowiedź zgodnie z kryteriami RECIST (wymagana wyjściowa wielkość węzła chłonnego ≥ 2 cm by uznać ją za zmianę docelową). Odsetek badanych z mierzalną chorobą w punkcie wyjścia, którzy mieli obiektywną odpowiedź, wyniósł 36% w grupie przyjmującej octan abirateronu i 16% w grupie placebo (p < 0,0001).
Ból: leczenie octanem abirateronu znacząco zmniejszyło ryzyko progresji średniego nasilenia bólu o 18% w porównaniu z placebo (p=0,0490). Mediana czasu do progresji wyniosła 26,7 miesiąca w grupie przyjmującej octan abirateronu i 18,4 miesiąca w grupie placebo.
Czas do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku): leczenie octanem abirateronu zmniejszyło ryzyko pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) o 22% w porównaniu z placebo (p=0,0028). Mediana czasu do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) wyniosła 12,7 miesiąca w grupie przyjmującej octan abirateronu i 8,3 miesiąca w grupie placebo.
Badanie 301 (pacjenci otrzymujący wcześniej chemioterapię) Do badania 301 włączono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej docetaksel. Nie było wymagane, by pacjenci wykazywali progresję choroby w trakcie leczenia docetakselem, gdyż toksyczność tej chemioterapii może skutkować przerwaniem leczenia. U pacjentów kontynuowano podawanie badanych leków aż do progresji PSA (potwierdzone 25% zwiększenie wartości w stosunku do wartości wyjściowych/najniższych [nadir]) wspólnie z progresją radiograficzną, definiowaną wg protokołu i progresją w zakresie objawów klinicznych. Pacjentów z wcześniejszą terapią raka gruczołu krokowego ketokonazolem wyłączono z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity czas przeżycia.
Mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 69 lat (zakres 39–95). Liczba pacjentów leczonych octanem abirateronu wg grup rasowych była następująca: rasa biała 737 (93,2%), rasa czarna 28 (3,5%), rasa azjatycka 11 (1,4%) i inni 14 (1,8%). Jedenaście procent włączonych pacjentów miało punktację wydolności w skali ECOG wynoszącą 2; 70% miało wyniki radiograficzne wskazujące na postęp choroby z lub bez progresji PSA; 70% otrzymało wcześniej jeden cykl cytotoksycznej chemioterapii, a 30% otrzymało dwa cykle. U 11% pacjentów leczonych octanem abirateronu występowały przerzuty do wątroby.
W planowej analizie przeprowadzonej po 552 zgonach stwierdzono, że zmarło 42% (333 z 797) pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z 55% (219 z 398) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano istotną statystycznie poprawę w medianie całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych octanem abirateronu (patrz tabela 7).
| Tabela 7: Całkowity czas przeżycia pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii | ||
|---|---|---|
| octan abirateronu (N=797) | placebo (N=398) | |
| Pierwotna analiza przeżywalności | ||
| Zgony (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| Mediana całkowitego czasu przeżycia w miesiącach (95% CI) | 14,8 (14,1; 15,4) | 10,9 (10,2; 12,0) |
| wartość p a | < 0,0001 | |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,646 (0,543; 0,768) | |
| Zaktualizowana pierwotna analiza przeżywalności | ||
| Zgony (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
| Mediana całkowitego czasu przeżycia w miesiącach (95% CI) | 15,8 (14,8; 17,0) | 11,2 (10,4; 13,1) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,740 (0,638; 0,859) | |
| a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali wydolności ECOG (0-1 vs. 2), punktacji bólu (nieobecny vs. obecny), liczby wcześniejszych schematów chemioterapii (1 vs. 2) i rodzaju progresji choroby (tylko PSA vs. radiograficzna). b Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść octanu abirateronu. |
We wszystkich ocenianych punktach czasowych, po kilku początkowych miesiącach leczenia, większy odsetek pacjentów leczonych octanem abirateronu pozostawał przy życiu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz wykres 6).
Wykres 6: Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów otrzymujących octan abirateronu lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii
AA AA = octan abirateronu
Analizy przeżycia w podgrupach zgodnie wykazały korzyści z terapii octanem abirateronu (patrz wykres 7).
Wykres 7: Całkowity czas przeżycia w podgrupach: współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności
| Zmienna | Podgrupa | Mediana (miesiące) AA placebo | Współczyn nik ryzyka | 95% CI | N | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Wszyscy badani | Wszyscy | 14,8 | 10,9 | 0,66 | (0,56; 0,79) | 1195 |
| Wyjściowy wynik | 0-1 | 15,3 | 11,7 | 0,64 | (0,53; 0,78) | 1068 |
| ECOG Wyjściowe BPI Liczba wcześniejszych kursów chemioterapii Rodzaj progresji Choroba trzewna na początku | 2 < 4 >=4 1 2 Tylko PSA Radiograficzna Tak Nie | 7,3 16,2 12,6 15,4 14 NE 14,2 12,6 15,4 | 7 13 8,9 11,5 10,3 12,3 10,4 8,4 11,2 | 0,81 0,64 0,68 0,63 0,74 0,59 0,69 0,70 0,62 | (0,53; 1,24) (0,50; 0,82) (0,53; 0,85) (0,51; 0,78) (0,55; 0,99) (0,42; 0,82) (0,56; 0,84) (0,52; 0,94) (0,50; 0,76) | 127 659 536 833 362 363 832 353 842 |
| na korzyść | na korzyść | |||||
| AA | placebo |
AA = octan abirateronu, BPI = Skala bólu; CI = przedział ufności; ECOG = skala wydolności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); HR = współczynnik ryzyka; NE = brak możliwości oceny
Oprócz stwierdzonej poprawy całkowitego czasu przeżycia wszystkie drugorzędowe punkty końcowe badania faworyzowały octan abirateronu i były znamienne statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych, jak następuje:
Pacjenci otrzymujący octan abirateronu wykazali znacznie większą całkowitą częstość odpowiedzi PSA (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie z punktu wyjścia) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, 38% vs. 10%, p < 0,0001.
Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 10,2 miesiąca dla pacjentów leczonych octanem abirateronu i 6,6 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Mediana czasu przeżycia bez radiograficznej progresji wynosiła 5,6 miesiąca dla pacjentów leczonych octanem abirateronu i 3,6 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Ból Odsetek pacjentów z paliacją objawów bólowych był znamiennie statystycznie większy w grupie otrzymującej octan abirateronu niż w grupie placebo (44% vs. 27%, p=0,0002). Respondent paliacji objawów bólowych był definiowany jako pacjent, który uzyskiwał co najmniej 30% zmniejszenie wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w porównaniu do wartości wyjściowych, w ciągu ostatnich 24 godzin, bez żadnego zwiększenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie badaniach w odstępie czterotygodniowym. Paliację objawów bólowych analizowano tylko u pacjentów (n=512) z wyjściową punktacją bólu ≥ 4 i co najmniej jednym wynikiem oceny bólu uzyskanym po badaniu wstępnym.
Mniejszy odsetek pacjentów leczonych octanem abirateronu miał progresję bólu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) i 18 miesiącu (35% vs. 46%). Progresję bólu definiowano jako zwiększenie z punktu wyjścia o ≥ 30% wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, bez zmniejszenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie wizytach lub zwiększenie o ≥ 30% punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie wizytach. Czas do progresji bólu w 25. percentylu wynosił 7,4 miesiąca w grupie otrzymującej octan abirateronu w porównaniu do 4,7 miesiąca w grupie placebo.
Zdarzenia dotyczące kośćca U mniejszego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej octan abirateronu występowały zdarzenia dotyczące kośćca w porównaniu do grupy placebo po 6 miesiącach (18% vs. 28%), 12 miesiącach (30% vs. 40%) i 18 miesiącach (35% vs. 40%) terapii. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia dotyczącego kośćca w 25-tym percentylu w grupie otrzymującej octan abirateronu był dwukrotnie dłuższy niż w grupie kontrolnej: 9,9 miesiąca w porównaniu do 4,9 miesiąca. Zdarzenia dotyczące kośćca obejmowały: złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, paliatywną radioterapię kości lub zabiegi chirurgiczne kości.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego octan abirateronu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zaawansowanym raku gruczołu krokowego. Zastosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.
5.2 Farmakokinetyka
Zbadano farmakokinetykę abirateronu i octanu abirateronu po podaniu octanu abirateronu u zdrowych osób, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu jest szybko zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów (patrz punkt 5.1).
Wchłanianie Po doustnym podaniu na czczo octanu abirateronu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2 godziny.
Podawanie octanu abirateronu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo skutkowało nawet 10-krotnym zwiększeniem [AUC] i 17-krotnym [Cmax] zwiększeniem średniego całkowitego wpływu abirateronu na organizm, zależnego od zawartości tłuszczu w posiłku. Biorąc pod uwagę różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie octanu abirateronu z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji, dlatego abirateronu nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Należy go przyjmować, co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja Znakowany 14C-abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 630 l, co sugeruje, że octan abirateronu podlega znacznej dystrybucji w tkankach obwodowych.
Metabolizm Po doustnym podaniu znakowanego octanu 14C- abirateronu w kapsułkach, octan abirateronu jest hydrolizowany do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest znajdowane w postaci metabolitów abirateronu. Z 15 wykrytych metabolitów, 2 podstawowe metabolity, siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, stanowią około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy.
Eliminacja Na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego octanu 14C- abirateronu około 88% dawki promieniotwórczej znajduje się w kale a około 5% w moczu. Większość składników znalezionych w kale stanowi niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio około 55% i 22% podanej dawki).
Zaburzenia czynności nerek Porównano farmakokinetykę octanu abirateronu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Całkowite narażenie organizmu na octan abirateronu po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek. Nie jest konieczne zmniejszanie podawanej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów.
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę octanu abirateronu badano u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Childa-Pugha) oraz w grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja ogólnoustrojowa na octan abirateronu po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg wzrosła odpowiednio o 11% i 260% u osób z z istniejącymi wcześniej łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania octanu abirateronu wydłużył się do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
W innym badaniu klinicznym oceniano farmakokinetykę octanu abirateronu u osób (n = 8) z wcześniej występującymi ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) oraz w grupie kontrolnej u 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby wartość AUC abirateronu wzrosła o około 600%, a wolna frakcja produktu leczniczego wzrosła o 80%.
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy rozważnie ocenić, czy octan abirateronu zastosować u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których to korzyści powinny wyraźnie przeważać nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Octanu abirateronu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpi hepatotoksyczność, może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia lub dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
We wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt stwierdzano znaczne zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu. Skutkiem czego, występowało zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i (lub) histopatologiczne w narządach rozrodczych, nadnerczach, przysadce i sutkach. Wszystkie zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz narządach wrażliwych na androgeny są zgodne z farmakologią octanu abirateronu. Wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne były odwracalne lub ustępowały po okresie 4 tygodni.
W badaniach nad płodnością, zarówno u samców jak i samic szczurów, octan abirateronu zmniejszał płodność, co było całkowicie odwracalne w ciągu 4 do 16 tygodni od przerwania podawania octanu abirateronu.
W badaniu toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, octan abirateronu wpływał na ciążę, m.in. skutkował zmniejszeniem masy płodu i przeżycia. Stwierdzano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, chociaż octan abirateronu nie był teratogenny.
W tych badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój, przeprowadzonych na szczurach, wszystkie działania były związane z farmakologicznym działaniem octanu abirateronu.
Oprócz zmian w narządach rozrodczych, stwierdzonych we wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt, nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka w oparciu o dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości. Octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy (Tg.rasH2). W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości u szczurów, octan abirateronu zwiększał częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. To odkrycie uważa się za związane z działaniem farmakologicznym octanu abirateronu i specyficzne dla szczurów. Octan abirateronu nie był rakotwórczy u samic szczurów.
Ocena ryzyka dla środowiska
Substancja czynna, octanu abirateron wykazuje zagrożenie dla środowiska wodnego, w szczególności dla ryb.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza Sodu laurylosiarczan
Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian (E572)
Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553 b) Czerwony tlenek żelaza (E172) Czarny tlenek żelaza (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Perforowane blistry jednodawkowe z PVC/PVdC-aluminum zawierające 56 × 1; 60 × 1 i (lub) 112 × 1 tabletka powlekana w jednym pudełku tekturowym
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
W oparciu o mechanizm działania, ten produkt leczniczy może działać szkodliwie na płód; dlatego kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie powinny dotykać produktu bez środków ochronnych, np. rękawiczek.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3).
7. Podmiot odpowiedzialny
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta Barcelona, 08039 Hiszpania
8. Numer pozwolenia
EU/1/20/1512/002 EU/1/20/1512/003 EU/1/20/1512/004
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 kwietnia 2021
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.