Adstiladrin

2.1 Opis ogólny

Nadofaragen firadenowek jest produktem leczniczym do terapii genowej, który wbudowuje gen do ekspresji interferonu-αlfa-2b (IFNα2b) w komórkach pęcherza moczowego. Jest to niereplikujący się rekombinowany wektor adenowirusowy typu 5 zawierający cDNA transgenu IFNα2b pod kontrolą promotora natychmiastowego-wczesnego wirusa cytomegalii.

Nadofaragen firadenowek jest wytwarzany w ludzkich komórkach embrionalnych nerek z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera 20 ml zawiesiny nadofaragenu firadenoweku o stężeniu 3 × 1011 cząstek wirusa (vp)/ml.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 9,6 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina dopęcherzowa.

Opalizująca, bezbarwna zawiesina.

Produkt leczniczy ADSTILADRIN jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem pęcherza moczowego nienaciekającym mięśniówki (ang. non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC) z obecnością CIS (carcinoma in situ) z guzami brodawkowymi lub bez, u których nie wystąpiła odpowiedź na terapię BCG (Bacillus Calmette-Guérin).

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone w ośrodkach klinicznych pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z NMIBC.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego ADSTILADRIN wynosi 75 ml przy stężeniu 3 × 1011 cząstek wirusa (vp)/ml podawane w drodze wlewki dopęcherzowej co trzy (3) miesiące.

Maksymalny czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej i tolerancji indywidualnego pacjenta. Odpowiedź należy poddawać ocenie przed każdą wlewką dopęcherzową, a podawanie produktu leczniczego należy trwale przerwać w przypadku nawrotu raka o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade, HG) lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Premedykacja z zastosowaniem leków antycholinergicznych

Przed każdą wlewką dopęcherzową zalecane jest podanie premedykacji z zastosowaniem jednej dawki antycholinergicznego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADSTILADRIN u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy ADSTILADRIN nie ma zastosowania w leczeniu NMIBC nieodpowiadającego na BCG z obecnością CIS z guzami brodawkowymi lub bez u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ADSTILADRIN przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wlewce dopęcherzowej.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt ADSTILADRIN musi być rozmrożony i przygotowany do podania we wlewce dopęcherzowej przed podaniem. Instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Wlewka dopęcherzowa

• Do pęcherza, w warunkach aseptycznych, wprowadzić przerywany (prosty) cewnik z proksymalną lejkowatą końcówką, która pomieści łącznik typu Luer lock. Do podawania produktu ADSTILADRIN we wlewce dopęcherzowej należy używać wyłącznie cewników wykonanych z polichlorku winylu (PVC) (z warstwą hydrożelu lub bez), czerwonego lateksu lub silikonu. Nie należy używać cewników pokrytych lub impregnowanych srebrem lub antybiotykami.
• Przed wykonaniem wlewki należy całkowicie opróżnić pęcherz moczowy za pomocą cewnika. Nie wyjmować cewnika; cewnik powinien pozostać na miejscu na czas wykonywania wlewki.
• Podłączyć koniec adaptera cewnika z łącznikiem Luer lock do strzykawki zawierającej produkt ADSTILADRIN i wprowadzić stożkową końcówkę adaptera cewnika do lejkowatej końcówki cewnika.
• Produkt ADSTILADRIN w dawce 75 ml powoli wkraplać do pęcherza moczowego przez cewnik, upewniając się, że podano całą objętość.
• Po wykonaniu wlewki cewnik wyjąć.
• Produkt ADSTILADRIN pozostawić w pęcherzu przez 1 godzinę. Podczas 1-godzinnego czasu oczekiwania przemieszczać pacjenta z lewego boku na prawy, z pleców na brzuch, aby zmaksymalizować ekspozycję powierzchni pęcherza moczowego. Pozycję pacjenta zmieniać

mniej więcej co 15 minut. Jeśli w tym czasie u pacjenta wystąpią skurcze pęcherza lub przedwczesne oddawanie moczu, zmiany pozycji pacjenta można odpowiednio dostosować lub ich zaniechać.

• Produkt leczniczy ADSTILADRIN usunąć z pęcherza moczowego za pomocą cewnika lub pacjent może oddać mocz i całkowicie opróżnić pęcherz moczowy po upływie 1 godziny.
• Wydalony mocz dezynfekować przez 15 minut przy użyciu 2 szklanek produktu wirusobójczego (takiego jak domowy wybielacz) przed spłukaniem toalety. Poinstruować pacjenta, aby wykonywał dezynfekcję wydalonego moczu przez pierwsze 2 dni po każdym zabiegu (patrz także punkt 4.4).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ryzyko rozwoju raka pęcherza moczowego naciekającego mięśniówkę i przerzutowego związane z opóźnieniem cystektomii

Opóźnienie cystektomii u pacjentów z CIS z guzami brodawkowymi lub bez nieodpowiadającym na BCG może prowadzić do rozwoju raka pęcherza moczowego naciekającego mięśniówkę lub raka pęcherza moczowego z przerzutami.

Spośród 107 pacjentów z CIS leczonych produktem ADSTILADRIN w badaniu CS-003 u 7,5% (n = 8) doszło do rozwoju raka pęcherza moczowego naciekającego mięśniówkę (stopnia pT2 lub wyższego) i/lub raka pęcherza moczowego z zajęciem węzłów chłonnych (pN+). U czterech pacjentów doszło do progresji w okresie leczenia w momencie pierwszego nawrotu, a mediana czasu od pierwszej dawki do progresji wynosiła 686 dni (zakres: 76-1178). Pozostałych czterech pacjentów zakwalifikowano do wyższego stopnia zaawansowania choroby na etapie cystektomii z medianą czasu od utrzymywania się lub nawrotu CIS do cystektomii wynoszącą 235 dni (zakres: 64-335).

W przypadku pacjentów z CIS kwalifikujących się do cystektomii, u których nie uzyskano całkowitej odpowiedzi na leczenie po 3 miesiącach lub u których dochodzi do nawrotu CIS, należy rozważyć cystektomię. Ryzyko rozwoju inwazyjnego lub przerzutowego raka pęcherza moczowego wzrasta, im dłużej opóźnia się cystektomię w przypadku utrzymującego się CIS.

Zakażenie układu moczowego

Należy wykluczyć zakażenie układu moczowego przed każdą wlewką do pęcherza moczowego (zapalenie błony śluzowej pęcherza moczowego może zwiększać ryzyko przenoszenia produktu ADSTILADRIN przez krwioobieg). W przypadku stwierdzenia zakażenia układu moczowego podczas leczenia terapię należy przerwać do czasu ustąpienia objawów i zakończenia leczenia antybiotykami.

Osoby należące do fachowego personelu medycznego z obniżoną odpornością, niedoborem odporności lub kobiety w ciąży

Osoby należące do fachowego personelu medycznego z obniżoną odpornością, niedoborem odporności lub kobiety w ciąży nie powinny przygotowywać, podawać ani mieć kontaktu z produktem ADSTILADRIN ze względu na teoretyczne ryzyko zakażenia adenowirusem (patrz punkt 6.6).

Pacjenci z obniżoną odpornością

Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym otrzymujący leczenie immunosupresyjne, nie powinni mieć kontaktu z produktem ADSTILADRIN ze względu na teoretyczne ryzyko zakażenia adenowirusem.

Wydalanie wektora

Należy poinstruować pacjentów, aby przed oddaniem moczu dodali do muszli klozetowej dwie szklanki produktu wirusobójczego (np. domowego wybielacza, takiego jak 5% podchloryn sodu) i odczekali 15 minut przed spłukaniem toalety. Należy to wykonywać przez pierwsze 2 dni po każdym zabiegu. Należy poinstruować pacjentów, aby myli ręce po skorzystaniu z toalety.

Uszkodzenie układu moczowego i zanieczyszczenie

Ze względu na dopęcherzową drogę podania należy zachować ostrożność, aby nie uszkodzić dróg moczowych lub nie wprowadzić zanieczyszczeń do układu moczowego.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Pacjenci płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować mechaniczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki, aby uniknąć narażenia partnerek seksualnych na zakażenie wirusem (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną (podwójną) metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki, aby uniknąć teoretycznego ryzyka narażenia komórek płodu na działanie wirusa (patrz punkt 4.6).

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem ADSTILADRIN nie powinni zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych.

Premedykacja z zastosowaniem leków antycholinergicznych

Przed każdą wlewką dopęcherzową zalecane jest podanie premedykacji z zastosowaniem jednej dawki antycholinergicznego produktu leczniczego (o ile nie jest to przeciwwskazane) celem zmniejszenia potencjalnego podrażnienia pęcherza i zapobieżenia jego przedwczesnemu opróżnieniu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Produkt leczniczy ADSTILADRIN zawiera polisorbat 80, który może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADSTILADRIN u pacjentek w wieku rozrodczym należy ustalić status ciążowy.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną (podwójną) metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki.

Pacjenci płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować mechaniczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania nadofaragenu firadenoweku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt ADSTILADRIN nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia nadofaragenem firadenowekiem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy nadofaragen firadenowek przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu ADSTILADRIN biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu nadofaragenu firadenoweku na płodność; nie przeprowadzono badań nieklinicznych (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy ADSTILADRIN nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były objawy podmiotowe i przedmiotowe zakażenia dolnego odcinka układu moczowego związane z wlewką dopęcherzową, wydzielina w miejscu wkroplenia (33,1%), skurcz pęcherza moczowego (19,7%), nagłe parcie na mocz (18,5%), krwiomocz (16,6%), bolesne oddawanie moczu (15,9%), zakażenie układu moczowego (14,6%), ból dolnego odcinka układu moczowego (10,8%) i częstomocz (9,6%). Ponadto często także zgłaszano inne działania niepożądane, takie jak zmęczenie (23,6%), gorączka (15,9%), dreszcze (15,3%), ból głowy (15,3%) i biegunka (10,8%).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu (stopień ≥3 wg NCI CTCAE) były nagłe parcie na mocz (1,3%), omdlenie (0,6%), nadciśnienie (0,6%), skurcz pęcherza moczowego (0,6%) i nietrzymanie moczu (0,6%).

Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było omdlenie (0,6%).

Odsetek pacjentów trwale przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych wynosił 1,3%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były wydzielina w miejscu wkroplenia (0,6%) i skurcz pęcherza moczowego (0,6%).

Odsetek pacjentów przerywających przyjmowanie dawek z powodu działań niepożądanych wynosił 34,4%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania przyjmowania dawek były wydzielina w miejscu wkroplenia (24,2%), nagłe parcie na mocz (8,3%), skurcz pęcherza moczowego (8,3%) i nietrzymanie moczu (2,5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W kluczowym, jednoramiennym badaniu CS-003 produkt ADSTILADRIN podawano 157 pacjentom. W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane u pacjentów z NMIBC niereagującym na BCG. O ile nie zaznaczono inaczej, częstości działań niepożądanych są oparte na częstościach zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny, zidentyfikowanych u 157 pacjentów, u których stosowano nadofaragen firadenowek w badaniu klinicznym CS-003, przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 3,4 miesiąca. Częstości działań niepożądanych w badaniu klinicznym CS-003 są oparte na częstościach zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny, gdzie część zdarzeń może mieć inne przyczyny niż lek, takie jak choroba, procedura wkraplania, inne leki lub niepowiązane przyczyny.

Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowano na podstawie częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości.

Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie układu moczowego=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	Często	Małopłytkowość= Neutropenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=	Często	Zmniejszony apetyt
Zaburzenia psychiczne	Często	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy=
	Często	Omdlenie Zawroty głowy Parestezja=
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie Uderzenie gorąca=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Bardzo często	Biegunka= Ból w jamie brzusznej1=
	Często	Nudności Wymioty Nagłe parcie na stolec Ból przewodu pokarmowego=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Nocne poty Nadpotliwość Alergiczne zapalenie skóry=
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból mięśni Ból stawów Ból w kończynie Osłabienie mięśniowe Sztywność mięśniowoJszkieletowa=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Skurcz pęcherza moczowego Nagłe parcie na mocz Krwiomocz2 Bolesne oddawanie moczu=
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
		Ból dolnego odcinka układu moczowego3 Częstomocz=
	Często=	Nietrzymanie moczu4= Oddawanie moczu w nocy Zatrzymanie moczu Krwotok z dróg moczowych Nieprawidłowy zapach moczu Nieinfekcyjne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Dyskomfort sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Wydzielina w miejscu wkroplenia Zmęczenie5 Gorączka Dreszcze=
	Często=	Ból= Choroba grypopodobna Złe samopoczucie Nietolerancja leku=
Badania diagnostyczne=	Często=	Wydzielanie moczu zwiększone=

1 Obejmuje ból w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, ból w dolnej części jamy brzusznej i dyskomfort w jamie brzusznej.

2 Obejmuje krwiomocz i obecność krwi w moczu.

3 Obejmuje ból pęcherza moczowego, ból cewki moczowej, dyskomfort w pęcherzu moczowym i podrażnienie pęcherza moczowego.

4 Obejmuje nietrzymanie moczu i nietrzymanie moczu z parcia naglącego.

5 Obejmuje zmęczenie i astenię.

Opis wybranych działań niepożądanych

Omdlenie (0,6%) zgłaszano jako działanie niepożądane w ciągu pierwszych 4 dni po podaniu produktu leczniczego. Upadek spowodowany utratą przytomności prowadził do urazów wymagających pilnej pomocy medycznej. Omdlenia ustępowały po 3 dniach od wystąpienia i nie powracały przy kolejnych dawkach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem produktu ADSTILADRIN w badaniach klinicznych. W razie podejrzenia przedawkowania pacjenta należy ściśle obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych, leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować środki wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe Antynowotworowa terapia genowa i komórkowa kod ATC: L01XL10.

Mechanizm działania

ADSTILADRIN to terapia genowa oparta na niereplikującym rekombinowanym wektorze adenowirusowym typu 5, zawierającym ludzki transgen IFNα2b. Podanie dopęcherzowe produktu ADSTILADRIN powoduje przedostanie się cząstek wirusa do komórek nowotworowych i urotelium, które tworzą powierzchnię światła pęcherza moczowego, co prowadzi do ekspresji białka IFNα2b przez te komórki. W transdukowanych komórkach wirusowe DNA nie integruje się z genomem. Leczenie nadofaragenem firadenowekiem wykazało działanie przeciwnowotworowe u myszy z ksenograftami komórek nowotworowych z pęcherza moczowego.

Działanie farmakodynamiczne

Marker farmakodynamiczny IFNα2b był obecny w moczu wszystkich pacjentów w badaniach fazy I i II z wyjątkiem dwóch pacjentów przy najniższym poziomie dawki w badaniu fazy I (3 × 109 vp/ml). Białko IFNα2b wykrywano w moczu do dnia 12. po podaniu dawki.

Mierzalne stężenia białka IFNα2b w surowicy wykryto w podgrupie pacjentów (4 z 17) w badaniu fazy I. Stopień ekspozycji był niewielki i przejściowy, a ekspozycja po podaniu dawki trwała maksymalnie 96 godzin. W badaniu fazy II 12 z 40 pacjentów miało mierzalne stężenie białka IFNα2b w surowicy w miesiącu 1. dniu 2., a 2 z 40 pacjentów w dniu 12.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ADSTILADRIN oceniano w badaniu CS-003 (NCT02773849), będącym wieloośrodkowym, otwartym, kluczowym, jednoramiennym badaniem z udziałem 157 pacjentów z NMIBC niereagującym na BCG o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade, HG). W badaniu uczestniczyło 107 pacjentów z rakiem przedinwazyjnym (carcinoma in situ, CIS) z jednocześnie występującymi guzami Ta lub T1 o wysokim stopniu złośliwości lub bez nich (CIS ± Ta/T1); 103 spośród tych pacjentów oceniano pod kątem skuteczności.

Niereagujący na BCG NMIBC wysokiego ryzyka zdefiniowano jako utrzymującą się chorobę po odpowiedniej terapii BCG, nawrót choroby po początkowym stanie wolnym od guza po odpowiedniej terapii BCG lub chorobę T1 po pojedynczym kursie indukcyjnym BCG. Odpowiednią terapię BCG zdefiniowano jako podanie co najmniej pięciu z sześciu dawek początkowego kursu indukcyjnego plus: co najmniej dwóch z trzech dawek terapii podtrzymującej lub co najmniej dwóch z sześciu dawek drugiego kursu indukcyjnego. Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy pacjenci przeszli przezcewkową resekcję guza pęcherza moczowego (ang. transurethral resection of bladder tumour, TURBT) w celu usunięcia wszystkich resekcyjnych zmian (Ta i T1). Dopuszczono resztkowe zmiany CIS (Tis) niepoddające się całkowitej resekcji. Z badania wykluczono pacjentów z rakiem urotelialnym pozapęcherzykowym (tj. cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej), rakiem inwazyjnym mięśni (T2-T4) lub rakiem urotelialnym z przerzutami.

Celem pierwszorzędowym była ocena odsetka całkowitych odpowiedzi (ang. complete response, CR) (zdefiniowanych jako ujemne wyniki cystoskopii, z TURBT/biopsją, jeśli dotyczy, i cytologii moczu). Celem drugorzędowym była ocena czasu utrzymywania się CR.

Status choroby oceniano co 3 miesiące na podstawie cystoskopii, cytologii i biopsji, gdy było to wskazane klinicznie. Obowiązkowe biopsje pęcherza wykonywano u pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią w miesiącu 12.

Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy ADSTILADRIN (75 ml w postaci zawiesiny dopęcherzowej o stężeniu 3 × 1011 cząstek wirusa/ml, patrz punkt 4.2) co trzy miesiące przez 12 miesięcy w przypadku braku nawrotu raka HG. Wszystkim pacjentom proponowano kontynuację leczenia produktem ADSTILADRIN w przypadku braku nawrotu raka HG oraz obserwowano ich pod kątem bezpieczeństwa niezależnie od kontynuacji leczenia przez okres do 5 lat od podania pierwszej dawki.

Charakterystyka populacji CIS badanej pod kątem skuteczności (n=103) była następująca: mediana wieku 71 lat (zakres: od 44 do 89 lat), a 76,7% pacjentów było w wieku ponad 65 lat; 88,3% pacjentów to mężczyźni, a 11,7% kobiety. Charakterystyka guza w momencie włączenia do badania była następująca: CIS z T1 (4,9%), CIS z Ta o wysokim stopniu złośliwości (18,4%) i sam rak CIS (76,7%). Mediana liczba wcześniejszych wlewek BCG wynosiła 12 (zakres: od 8 do 18).

Pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci całkowitej odpowiedzi w miesiącu 3. u pacjentów z CIS ± Ta/T1 został osiągnięty dla produktu ADSTILADRIN.

Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 2.

Tabela 2 Wyniki dot. skuteczności z badania CS-003

Parametr skuteczności	ADSqfiADRIk EnZ103)
Odsetek całkowitej odpowiedzia w miesiącu 3., % En)	53,4% (55)
(95% CI)	(43,3, 63,3)
Czas trwania odpowiedzib	-
Mediana w miesiącachc (zakres)	9,7 (3, 61)
% (n) z czasem trwania ≥12 miesięcyd	45,5% (25)

a CR osiągnięto, gdy wynik cytologii moczu był ujemny i nie uwidoczniono żadnych zmian w cystoskopii i/lub biopsje pęcherza moczowego (jeśli zostały wykonane) były ujemne. b Na podstawie 55 pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź. c Odzwierciedla okres od momentu uzyskania całkowitej odpowiedzi. d Wartość nominalna dla wizyty oceniającej skuteczność od czasu podania pierwszej dawki produktu ADSTILADRIN.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADSTILADRIN we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Nie stwierdzono wykrywalnej ogólnoustrojowej ekspozycji na DNA pochodzące z wektora u pacjentów w badaniach fazy I i II, z wyjątkiem 1 z 40 pacjentów w badaniu fazy II.

DNA specyficzne dla wektora było obecne w moczu większości pacjentów w badaniu fazy I i wszystkich pacjentów w badaniu fazy II. Jego obecność była skorelowana z poziomem dawki. DNA specyficzne dla wektora było obecne przez co najmniej 14 dni w badaniu fazy I i co najmniej 12 dni w badaniu fazy II. U 3 z 23 (13%) pacjentów biorących udział w badaniu fazy II stwierdzono obecność DNA specyficznego dla wektora przed podaniem drugiej dawki.

Substancja pomocnicza Syn3NODA ułatwia skuteczne wnikanie adenowirusa do komórek urotelialnych. W badaniu fazy I oceniono ogólnoustrojową ekspozycję na Syn3NODA i stwierdzono, że jest przejściowa, ze średnim okresem półtrwania eliminacji t½ wynoszącym 8,4 godziny, bez oznak retencji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek u małp podany dopęcherzowo nadofaragen firadenowek powodował łagodne do umiarkowanego zapalenie dróg moczowych, w tym przewlekłe zapalenie błony mięśniowej, owrzodzenia i zmiany tkankowe (hiperplazję nabłonka przejściowego i wakuolizację cytoplazmy) po pierwszej i drugiej dawce. Po dwumiesięcznym okresie rekonwalescencji po podaniu drugiej dawki zaobserwowano częściową remisję, przy minimalnym zapaleniu nabłonka przejściowego i zwłóknieniu w blaszce właściwej błony śluzowej pęcherza moczowego pozostałym u kilku zwierząt.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości nadofaragenu firadenoweku.

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu nadofaragenu firadenoweku na reprodukcję. Substancja pomocnicza Syn3NODA przenikała do jajników i macicy u samic szczura oraz do jąder i gruczołu krokowego u samców królika po podaniu dopęcherzowym. Nadofaragen firadenowek przenikał do jajników u samic małpy oraz do jąder u samców małpy po podaniu dopęcherzowym. W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek z substancją Syn3NODA nie stwierdzono żadnych związanych z leczeniem zmian makroskopowych ani histopatologicznych w tkankach rozrodczych szczurów (badanie podawania dopęcherzowego, tylko z substancją Syn3NODA) ani małp cynomolgus (badanie z podawaniem dopęcherzowym) przy ekspozycjach do 143-krotnie i 124-krotnie, 47-krotnie i 57-krotnie większych od klinicznej ekspozycji ogólnoustrojowej na podstawie AUC w organizmie samic i samców małpy, samic szczura i samców szczura, odpowiednio. W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek nadofaragenu firadenoweku nie stwierdzono żadnych związanych z leczeniem zmian makroskopowych ani histopatologicznych w tkankach rozrodczych małp cynomolgus przy ekspozycjach do 11-krotności klinicznej dawki ogólnoustrojowej.

Stwierdzono, że Syn3NODA nie wykazuje działania genotoksycznego zarówno w badaniach in vitro (mutagenność bakteryjna i aberracja chromosomowa w ludzkich limfocytach), ani w badaniach in vivo na szczurach z wykorzystaniem testu mikrojądrowego.

6.1 Substancje pomocnicze

Syn3NODA ([N-(3-cholamidopropylo)-N-(3-laktobionamidopropylo)]-cholamid) Kwas cytrynowy jednowodny (do regulacji pH) (E 330) Sodu cytrynian (do regulacji pH) (E 331) Polisorbat 80 (E 433) Hydroksypropylobetadeks (E 459) Sodu diwodorofosforan dwuwodny (do regulacji pH) (E 339) Trometamol (do regulacji pH) Sacharoza Magnezu chlorek sześciowodny (E 511) Glicerol (E 422) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie należy używać cewników pokrytych lub impregnowanych srebrem lub antybiotykami. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata

Tymczasowe warunki przechowywania nieotwartych fiolek

Produkt może być przechowywany w temperaturze -20 ± 5℃ przez maksymalnie trzy miesiące bez przekraczania pierwotnego terminu ważności wydrukowanego na fiolce i pudełku.

Przy przechowywaniu w temperaturze -20 ± 5°C należy odnotować datę umieszczenia w tej temperaturze. Ponadto na pudełku musi być zapisana data, kiedy produkt leczniczy należy wyrzucić, jeśli nie został użyty. Przedział czasowy między tymi datami powinien wynosić trzy miesiące i nie może przekraczać pierwotnego terminu ważności. Data, kiedy produkt należy wyrzucić, ma zastosowanie przed pierwotnym terminem ważności.

Po rozpoczęciu procedury rozmrażania produkt leczniczy ADSTILADRIN można przechowywać:

• w lodówce w temperaturze 2-8°C przez siedem dni
• w temperaturze pokojowej przez maksymalnie 24 godziny, w obu przypadkach włączając czas rozmrażania
• po rozpoczęciu rozmrażania nie zamrażać fiolek ponownie.

Fiolki mogą być przenoszone między lodówką a temperaturą pokojową, jeśli nie zostanie przekroczony dozwolony całkowity czas przechowywania w każdych warunkach (24 godziny w temperaturze pokojowej i 7 dni w lodówce, w tym czas rozmrażania).

Stabilność podczas użytkowania po pobraniu z fiolki

Jeśli nie jest możliwe podanie zawiesiny wkrótce po pobraniu, roztwór można przechowywać w strzykawkach do 6 godzin w temperaturze pokojowej (20-25°C), chroniąc przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwarcia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.

Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej -60°C.

Fiolki należy chronić przed światłem. Fiolki należy przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania nieotwartych fiolek i produktu pobranego z fiolki, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

20 ml zawiesiny dopęcherzowej w jednodawkowej fiolce z przezroczystego szkła typu 1 z korkiem z gumy bromobutylowej uszczelnionym aluminiowym zaciskiem zabezpieczającym przed manipulacją.

Każde tekturowe pudełko zawiera cztery fiolki.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie.

• W przypadku rozlania produktu ADSTILADRIN należy zastosować produkt wirusobójczy (taki jak 5% podchloryn sodu lub produkt dezynfekujący na bazie nadtlenku wodoru) przez 30 minut. Produkt dezynfekujący należy przechowywać w pomieszczeniu, w którym produkt leczniczy jest przygotowywany przed podaniem oraz w sali, w której przebywa pacjent, na wypadek rozlania.
• Podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego ADSTILADRIN należy stosować sprzęt ochrony osobistej (w tym rękawiczki, okulary ochronne, fartuch lub odzież ochronną).
• Osoby należące do fachowego personelu medycznego z obniżoną odpornością, niedoborem odporności lub kobiety w ciąży nie powinny przygotowywać, podawać ani mieć kontaktu z produktem ADSTILADRIN.

Rozmrażanie i czas rozmrażania

Rozmrażanie w temperaturze pokojowej: Po wyjęciu z tekturowego pudełka i umieszczeniu w temperaturze pokojowej (20-25°C) zamrożone fiolki z produktem ADSTILADRIN ulegają rozmrożeniu w ciągu około 3-5 godzin (8-10 godzin w pudełku). Fiolki należy chronić przed światłem, nawet jeśli są rozmrażane poza tekturowym pudełkiem.

Rozmrażanie w lodówce: Po wyjęciu z tekturowego pudełka i umieszczeniu w lodówce (do 8°C) zamrożone fiolki ulegają rozmrożeniu w ciągu około 4-5 godzin (11-13 godzin w pudełku). Czas doprowadzenia rozmrożonego produktu ADSTILADRIN do temperatury pokojowej wynosi około 2,5 godziny poza pudełkiem (6 godzin w pudełku).

Nie umieszczać fiolek w wyższych temperaturach.

Wszystkie cztery fiolki należy wzrokowo sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Zawiesina powinna być przezroczysta do lekko opalizującej i może zawierać opalizujące płatki. Produktu nie należy używać w przypadku zauważenia widocznych cząstek lub przebarwienia. Delikatnie wymieszać. Nie wstrząsać.

Po rozpoczęciu procedury rozmrażania (w temperaturze 2-8°C i/lub w temperaturze pokojowej) na tekturowym pudełku należy zapisać datę i godzinę wyjęcia produktu i jego umieszczenia w określonych warunkach przechowywania. Po wyjęciu produktu na tekturowym pudełku należy zapisać pozostały dozwolony czas przechowywania w określonych warunkach.

Materiały potrzebne do wykonania wlewki

• Cztery (4) rozmrożone fiolki z produktem ADSTILADRIN
• Cztery (4) wentylowane adaptery do fiolek (20 mm) nadające się do fiolki 30R
• Dwie (2) standardowe polipropylenowe strzykawki Luer lock o pojemności 50 lub 60 ml lub jedna (1) strzykawka Luer lock o pojemności co najmniej 75 ml (maks. 100 ml)
• Dwa (2) łączniki Luer lock:
• Jeden (1) przerywany (prosty) cewnik z proksymalną lejkowatą końcówką, która pomieści łącznik typu Luer lock
• Do podawania produktu ADSTILADRIN we wlewce dopęcherzowej należy używać wyłącznie cewników wykonanych z polichlorku winylu (PVC) (z warstwą hydrożelu lub bez), czerwonego lateksu lub silikonu. Nie należy używać cewników pokrytych lub impregnowanych srebrem lub antybiotykami.

Postępować zgodnie z ogólnymi zasadami ostrożności dotyczącymi zagrożeń biologicznych. Osoby należące do fachowego personelu medycznego z obniżoną odpornością, niedoborem odporności lub kobiety w ciąży nie powinny przygotowywać, podawać ani mieć kontaktu z produktem ADSTILADRIN.

Przygotowanie

1. Stosując technikę aseptyczną, zdjąć nasadkę z fiolki z produktem ADSTILADRIN i zamocować

wentylowany adapter fiolki zgodnie z instrukcjami producenta.

2. Podłączyć strzykawkę do adaptera fiolki i pobrać zawartość fiolki do strzykawki. Powtórzyć kroki

1-2 dla pozostałych trzech (3) fiolek, aż do pobrania 75 ml do jednej (1) lub dwóch (2) strzykawek. Objętości w strzykawkach nie muszą być takie same.

3. Usunąć pozostałą objętość zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi obowiązującymi

w danej placówce (patrz poniżej Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego).

4. Produkt ADSTILADRIN należy zużyć w ciągu 6 godzin od pobrania z fiolki.

Podawanie produktu ADSTILADRIN we wlewce dopęcherzowej

• Przed każdą wlewką dopęcherzową produktu ADSTILADRIN zalecane jest podanie premedykacji z zastosowaniem leku antycholinergicznego.
• Przed podaniem produkt ADSTILADRIN musi osiągnąć temperaturę pokojową.
• Przed podaniem produktu ADSTILADRIN pacjentowi należy wprowadzić do pęcherza moczowego w warunkach aseptycznych jeden przerywany (prosty) cewnik z proksymalną lejkowatą końcówką, która pomieści łącznik typu Luer lock.
• Do podawania produktu ADSTILADRIN we wlewce dopęcherzowej należy używać wyłącznie cewników wykonanych z polichlorku winylu (PVC) (z warstwą hydrożelu lub bez), czerwonego lateksu lub silikonu. Nie należy używać cewników pokrytych lub impregnowanych srebrem lub antybiotykami.
• Przed wykonaniem wlewki należy całkowicie opróżnić pęcherz moczowy pacjenta za pomocą cewnika. Nie wyjmować cewnika.
• Podłączyć koniec adaptera cewnika z łącznikiem Luer lock do strzykawki zawierającej produkt ADSTILADRIN i wprowadzić stożkową końcówkę adaptera cewnika do lejkowatej końcówki cewnika.
• Powoli wkroplić 75 ml produktu ADSTILADRIN do pęcherza moczowego przez cewnik, upewniając się, że podano całą objętość.
• Po wykonaniu wlewki cewnik wyjąć.
• Produkt ADSTILADRIN pozostawić w pęcherzu przez 1 godzinę. Podczas godzinnego utrzymywania leku w pęcherzu przemieszczać pacjenta co około 15 minut z lewego boku na prawy, z pleców na brzuch, aby zmaksymalizować ekspozycję powierzchni pęcherza. Jeśli w tym czasie u pacjenta wystąpią skurcze pęcherza lub przedwczesne oddawanie moczu, zmiany pozycji pacjenta można odpowiednio dostosować lub ich zaniechać.
• Produkt leczniczy ADSTILADRIN usunąć z pęcherza moczowego za pomocą cewnika lub pacjent może oddać mocz i całkowicie opróżnić pęcherz moczowy po upływie 1 godziny.
• Wydalony mocz należy dezynfekować przez 15 minut przy użyciu 2 szklanek produktu wirusobójczego (takiego jak domowy wybielacz) przed spłukaniem toalety. Poinstruować pacjenta, aby za każdym razem wykonywał dezynfekcję wydalonego moczu przez pierwsze 2 dni po każdym zabiegu.

Postepowanie na wypadek przypadkowej ekspozycji

Należy unikać przypadkowego narażenia na nadofaragen firadenowek, w tym kontaktu ze skórą, oczami i błonami śluzowymi.

• W razie przypadkowego kontaktu ze skórą dotknięty obszar należy dokładnie myć wodą z mydłem przez co najmniej 15 minut.
• W razie przypadkowego kontaktu z oczami należy je dokładnie przepłukać wodą przez co najmniej 15 minut.
• W razie przypadkowego połknięcia natychmiast przepłukać usta i popić dużą ilością wody.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Niewykorzystany produkt leczniczy i materiały jednorazowego użytku, które miały kontakt z produktem ADSTILADRIN, należy umieścić w pojemnikach na odpady niebezpieczne biologicznie w celu ich utylizacji. Sprzęt wielorazowego użytku musi zostać odkażony zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi placówki dotyczącymi zagrożeń biologicznych.

7. Podmiot odpowiedzialny

Ferring Pharmaceuticals A/S Amager Strandvej 405

2770 Kastrup

Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2035/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.