Advate

ADVATE 250 IU/5 ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. ADVATE po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika zawiera około 50 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), oktokogu alfa.

ADVATE 500 IU/5 ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. ADVATE po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika zawiera około 100 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), oktokogu alfa.

ADVATE 1000 IU/5 ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. ADVATE po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika zawiera około 200 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), oktokogu alfa.

ADVATE 1 500 IU/5 ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka zawiera nominalnie 1 500 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. ADVATE po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika zawiera około 300 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), oktokogu alfa.

ADVATE 2 000 IU/5 ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. ADVATE po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika zawiera około 400 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA), oktokogu alfa.

ADVATE 3 000 IU/5 ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. ADVATE po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika zawiera około 600 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) oktokogu alfa .

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 520 - 11 300 IU/mg białka. Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA)) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym z 2 332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) i 0,5 mg polisorbatu 80 na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek. Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

Roztwór po rekonstytucji jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Monitorowanie leczenia

W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w celu ustalenia dawki, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII, wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania oraz osiągając różne poziomy odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę koagulacji (aktywności czynnika VIII).

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do bieżącego standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

Podawaną ilość oraz częstość podawania należy zawsze w poszczególnych przypadkach dostosować do skuteczności klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą (Tabela 1):

Tabela 1. Wskazówki dotyczące dawkowania w przypadku krwawienia i zabiegów chirurgicznych

Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII (w % lub IU/dl)	Częstość dawkowania (godziny) / Okres leczenia (dni)

Krwawienie Wczesne krwawienie do 20 – 40 Powtarzać wstrzyknięcia co 12 do stawów, mięśni lub 24 godzin (co 8 do 24 godzin krwawienie z jamy ustnej. w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej 1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie do 30 – 60 Powtarzać wstrzyknięcia stawów, mięśni lub krwiak. co 12 do 24 godzin (co 8 do 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub dłużej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia zagrażające 60 – 100 Powtarzać wstrzyknięcia życiu. co 8 do 24 godzin (co 6 do 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi. Zabiegi chirurgiczne Drobne 30 – 60 Włącznie z ekstrakcją zębów. Co 24 godziny (co 12 do 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej 1 dzień, aż do osiągnięcia wyleczenia.

Duże 80 – 100 Powtarzać wstrzyknięcia (przed- i pooperacyjny) co 8 do 24 godzin (co 6 do 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (IU/dl).

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne mogą być krótsze odstępy między dawkami lub większe dawki.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3 do 4 razy w tygodniu.

Sposób podawania

Podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Znana alergia na białka myszy lub chomika.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, chociaż ryzyko to jest rzadkie.

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie, stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe.

Powikłania związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Sód

Produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu na fiolkę co odpowiada 0,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

Nie zgłoszono żadnych interakcji produktów ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i laktacji czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

ADVATE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ADVATE (patrz punkt 5.1). Jeżeli wystąpią takie inhibitory, będzie się to objawiało jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowaniaa
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Grypa	Niezbyt często
	Zapalenie krtani	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Inhibicja czynnika VIII	Niezbyt często (PUL)b Bardzo często (PUN)b
	Zapalenie naczyń chłonnych	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna*	Nieznana
	Nadwrażliwośćc*	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
	Zawroty głowy	Niezbyt często
	Upośledzenie pamięci	Niezbyt często
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowaniaa
	Omdlenie	Niezbyt często
	Drżenie	Niezbyt często
	Migrena	Niezbyt często
	Zaburzenia smaku	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbyt często
Zaburzenia naczyń	Krwiak	Niezbyt często
	Uderzenia gorąca	Niezbyt często
	Bladość	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Niezbyt często
	Ból w górnej części brzucha	Niezbyt często
	Nudności	Niezbyt często
	Wymioty	Niezbyt często
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	Niezbyt często
	Wysypka	Niezbyt często
	Wzmożona potliwość	Niezbyt często
	Pokrzywka	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Często
	Obrzęk kończyn	Niezbyt często
	Ból w klatce piersiowej	Niezbyt często
	Dyskomfort w klatce piersiowej	Niezbyt często
	Dreszcze	Niezbyt często
	Nieprawidłowe samopoczucie	Niezbyt często
	Krwiak w miejscu nakłucia naczynia	Niezbyt często
	Zmęczenie*	Nieznana
	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia*	Nieznana
	Złe samopoczucie*	Nieznana
Badania	Zwiększenie liczby monocytów	Niezbyt często
	Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIId	Niezbyt często
	Obniżenie hematokrytu	Niezbyt często
	Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	Niezbyt często
	Krwotok pozabiegowy	Niezbyt często
	Reakcja w miejscu zabiegu	Niezbyt często

a) Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418) w badaniach klinicznych, z wyjątkiem działań niepożądanych zidentyfikowanych w nadzorze po wprowadzeniu do obrotu oznaczonych *. b) Częstość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. c) Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej. d) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu, jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową, 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

Oczekuje się, że częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u dzieci będzie taka sama, jak u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Mechanizm działania

ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu. Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych.

Po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię czynnik VIII wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII:C i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Należy zauważyć, że roczny wskaźnik krwawień (ABR) nie jest porównywalny pomiędzy różnymi koncentratami czynników ani pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w wieku dziecięcym w trakcie ITI (w badaniu 060703). W danych rejestrowych dotyczących prospektywnych badań nieinterwencyjnych (PASS-INT-004) udokumentowano leczenie ITI u 44 uczestników w wieku dziecięcym i dorosłych, z których 36 ukończyło leczenie ITI. Dane wskazują na możliwość uzyskania tolerancji immunologicznej.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych (PK) uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr (średnia ± odchylenie standardowe)	Niemowlęta (n=5)	Młodsze dzieci (n=30)	Starsze dzieci (n=18)	Osoby młodociane (n=33)	Dorośli (n=109)
Całkowite AUC (IU*h/dl)	1 362,1 ± 311 ,8	1 180,0 ± 432, 7	1 506,6 ± 530, 0	1 317,1 ± 438,6	1 538,5 ± 519, 1
Skorygowany odzysk, narastająco (Adjusted incremental recovery), przy Cmax (IU/dl na IU/kg)a	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2,0 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Okres półtrwania (h)	9,0 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
Maksymalne stężenie w osoczu po infuzji (IU/dl)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
Średni czas przebywania leku w organizmie (h)	11,0 ± 2,8	12,0 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15,0 ± 5,0	16,2 ± 6,1
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (dl/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Klirens (ml/kg*h)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1,0	3,6 ± 1,2

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Mannitol (E421) Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek (E509) Trometamol Polisorbat 80 (E433) Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Na koniec tego okresu produkt należy zużyć lub zutylizować. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

Po rekonstytucji

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.

Produkt leczniczy ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt leczniczy ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej. Produkt leczniczy jest dostarczany w jednej z następujących konfiguracji:

• Produkt leczniczy ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).
• Produkt leczniczy ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu. Przed podaniem rekonstytuowany produkt leczniczy należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i zmiany barwy.

Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

• W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.
• Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.
• Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.
• Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

• Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.
• Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.
• Stosować technikę aseptyczną.

1. Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę

z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej (od 15°C do 25°C).

2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej

powierzchni.

5. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając

papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6. Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki

z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7. Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do

rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić

się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a Rys. b Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

• Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1. Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera

fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15°C do 25°C).

2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3. Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III

z blistra.

4. Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na

górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5. Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą

ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6. Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem

obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się (Rys. 3). Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1 Rys. 2 Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1. Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać

powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2. Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze).

Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3. Odłączyć strzykawkę.

4. Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać

powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. Podmiot odpowiedzialny

Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 A-1221 Wiedeń Austria [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/03/271/001 EU/1/03/271/002 EU/1/03/271/003 EU/1/03/271/004 EU/1/03/271/005 EU/1/03/271/006 EU/1/03/271/011 EU/1/03/271/012 EU/1/03/271/013 EU/1/03/271/014 EU/1/03/271/015 EU/1/03/271/016

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2 marca 2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 grudnia 2013 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.