Aflunov

Antygeny powierzchniowe wirusa grypy (hemaglutynina i neuraminidaza)* szczepu:

A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) – podobny, zastosowany szczep (NIBRG-23) (klad 2.2.1) 7,5 mikrograma** na dawkę 0,5 ml

• namnażany w zapłodnionych jajach kurzych pochodzących od zdrowych stad kurzych ** wyrażone w mikrogramach hemaglutyniny

Adiuwant MF59C.1 zawierający: skwalen 9,75 miligrama na 0,5 ml polisorbat 80 1,175 miligrama na 0,5 ml sorbitanu trioleinian 1,175 miligrama na 0,5 ml sodu cytrynian 0,66 miligrama na 0,5 ml kwas cytrynowy 0,04 miligrama na 0,5 ml

AFLUNOV może zawierać śladowe pozostałości jaj i białka kurzego, albuminy jaja kurzego, kanamycyny, siarczanu neomycyny, formaldehydu, hydrokortyzon oraz bromku cetylotrimetyloamoniowego, które stosuje się w procesie wytwarzania (patrz punkt 4.3).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Mlecznobiały płyn.

Uodpornienie czynne na podtyp H5N1 wirusa grypy typu A osób w wieku od 6 miesięcy.

AFLUNOV należy stosować zgodnie z obowiązującymi oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Osoby w wieku od 6 miesięcy: należy podać dwie dawki (każda po 0,5 ml) w odstępie co najmniej 3 tygodni.

Dane dotyczące trzeciej dawki (przypominającej) podanej po upływie 6 miesięcy od pierwszej dawki są ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ocenę działania szczepionki AFLUNOV przeprowadzono u zdrowych osób dorosłych (w wieku od 18 do 60 lat) oraz zdrowych osób w podeszłym wieku (powyżej 60 lat) po szczepieniu podstawowym według schematu 1 dzień – pierwsza dawka, 22 dzień – druga dawka i po szczepieniu przypominającym (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Dane dotyczące stosowania u osób w wieku powyżej 70 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1).

W przypadku oficjalnie ogłoszonej pandemii grypy wywołanej przez wirus A/H5N1 osoby, którym podano jedną lub dwie dawki szczepionki AFLUNOV zawierającej hemaglutyninę (HA) pochodzącą z innego kladu (linii) tego samego podtypu grypy co szczep grypy pandemicznej, mogą otrzymać jedną dawkę szczepionki AFLUNOV zamiast dwóch dawek wymaganych u osób niezaszczepionych (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Nie ma obecnie danych dotyczących dzieci poniżej 6 miesiąca życia.

Sposób podawania Szczepionkę podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym, najlepiej w przednio-boczną część uda u niemowląt lub w mięsień naramienny u starszych dzieci i młodzieży.

Reakcja anafilaktyczna (tzn. zagrażająca życiu) w wywiadzie po którymkolwiek ze składników lub pozostałościach śladowych (jaj oraz białka kurzego, albuminy jaja kurzego, kanamycyny i siarczanu neomycyny, formaldehydu, hydrokortyzon i bromku cetylotrimetyloamoniowego) tej szczepionki.

W przypadku pandemii wywołanej szczepem znajdującym się w szczepionce może być jednak wskazane podanie szczepionki osobom, u których wystąpiła wyżej opisana reakcja anafilaktyczna, pod warunkiem że będzie zapewniony dostęp i możliwość natychmiastowego zastosowania sprzętu do reanimacji w razie potrzeby.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Należy zachować ostrożność podczas podawania szczepionki osobom, u których stwierdzono nadwrażliwość na substancję czynną, którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1 i śladowych pozostałości (jaj i białka kurzego, albuminy jaja kurzego, kanamycyny i siarczanu neomycyny, formaldehydu, hydrokortyzon i bromku cetylotrimetyloamoniowego).

Ze względu na rzadkie przypadki występowania reakcji anafilaktycznych po podawaniu szczepionki, podobnie jak po wszystkich innych szczepionkach w formie iniekcji, należy zapewnić możliwość udzielenia natychmiastowej pomocy lekarskiej i podjęcia odpowiedniego leczenia.

Należy przełożyć termin szczepienia u pacjentów z chorobą przebiegającą z gorączką, aż do ustąpienia gorączki.

Osoby z obniżoną odpornością U osób z obniżoną odpornością, wynikającej ze stosowania terapii immunosupresyjnej, wady genetycznej, zakażenia wirusem HIV czy z innych przyczyn, może wystąpić zmniejszona odpowiedź immunologiczna na czynne uodpornienie.

W żadnym wypadku nie wolno podawać szczepionki donaczyniowo lub śródskórnie.

Brak danych dotyczących podskórnego podania produktu AFLUNOV. Z tego powodu w przypadku trombocytopenii lub zaburzenia krwotocznego, które stanowiłoby przeciwwskazanie do podania domięśniowego, personel medyczny musi dokonać oceny i ustalić, czy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawień.

Ochrona przeciw grypie Nie ma ustalonej korelacji między odpowiedzią immunologiczną a ochroną przeciwko grypie A (H5N1). Nie u wszystkich zaszczepionych osób możliwe jest uzyskanie ochronnego poziomu odpowiedzi immunologicznej.

Zaobserwowano pewien stopień odpowiedzi immunologicznej o charakterze krzyżowym przeciwko wirusom H5N1 kladów innych niż klady szczepu szczepionkowego. Jednak stopień ochrony, który może być wywołany przez szczepy H5N1 innych kladów, jest nieznany (patrz punkt 5.1).

Nie istnieją żadne dane na temat bezpieczeństwa, immunogenności lub skuteczności potwierdzające możliwość zamiennego stosowania szczepionki AFLUNOV z innymi szczepionkami monowalentnymi przeciwko grypie H5N1.

Omdlenie (zemdlenie) może nastąpić po każdym szczepieniu lub nawet przed podaniem szczepionki jako psychogenna reakcja na wkłucie igły. Omdleniu może towarzyszyć kilka objawów neurologicznych takich jak przemijające zaburzenia widzenia, parestezje i toniczno-kloniczne ruchy kończyn w czasie odzyskiwania przytomności. Ważne jest, aby istniały procedury zapobiegania urazom w wyniku omdlenia.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy szczepionkę uznaje się za „wolną od sodu”.

Potas Szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy szczepionkę uznaje się za „wolną od potasu”.

Szczepionkę AFLUNOV można podawać jednocześnie ze szczepionkami przeciw grypie sezonowej bez adiuwantów, a szczepienia należy wykonywać w różne kończyny.

Nie istnieją dane na temat jednoczesnego podania szczepionki AFLUNOV ze szczepionkami innymi niż szczepionki przeciw grypie sezonowej bez adiuwantów. Jeżeli rozważa się jednoczesne podanie innej szczepionki, szczepienie należy wykonać w różne kończyny. Należy wziąć pod uwagę, że działania niepożądane mogą ulec nasileniu.

Ciąża Ograniczone dane dotyczące kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie badań klinicznych nad szczepionką AFLUNOV lub podobnymi pandemicznymi szczepionkami przeciwko H1N1v z adiuwantem MF59C.1, były niewystarczające do informowania o związanych ze szczepionką zagrożeniach w okresie ciąży.

Szacuje się jednak, że podczas pandemii H1N1 w 2009 r. szczepionką Focetria (szczepionką pandemiczną przeciwko grypie H1N1, podobną do szczepionki AFLUNOV), zawierającą taką samą ilość adiuwantu MF59C.1 co AFLUNOV, zaszczepionych zostało ponad 90 000 kobiet ciężarnych.

Działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dane z badania interwencyjnego nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ narażenia na produkt Focetria na ciążę.

Ponadto dwa duże badania obserwacyjne mające na celu ocenę bezpieczeństwa narażenia na produkt Focetria w okresie ciąży nie wykazały zwiększenia częstości występowania cukrzycy ciążowej, stanu przedrzucawkowego, poronienia, porodu martwego płodu, małej masy urodzeniowej, wcześniactwa, zgonów noworodków oraz wad wrodzonych wśród prawie 10 000 zaszczepionych kobiet w ciąży i ich potomstwa w porównaniu z osobami niezaszczepionymi z grupy kontrolnej.

Ponieważ szczepionka AFLUNOV nie jest przeznaczona do stosowania w sytuacjach wymagających nagłej pomocy, jej podanie w okresie ciąży powinno zostać zapobiegawczo odroczone.

Personel medyczny musi dokonać oceny i ustalić, biorąc pod uwagę oficjalne zalecenia, czy korzyści podania szczepionki kobiecie ciężarnej przewyższają potencjalne zagrożenia.

Karmienie piersią Brak danych dotyczących podania szczepionki AFLUNOV kobietom w okresie laktacji. Przed podaniem szczepionki AFLUNOV kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć wszystkie korzyści i zagrożenia dla matki i dziecka.

Płodność Brak danych dotyczących płodności u ludzi. Badanie przeprowadzone na królikach nie wykazało toksycznego wpływu szczepionki AFLUNOV na rozrodczość i rozwój (patrz punkt 5.3). Nie oceniano płodności u samców.

AFLUNOV nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre z działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8 mogą jednak tymczasowo wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania szczepionki przeciwko H5N1 z adiuwantem MF59C.1 zawierającej szczep A/turkey/Turkey/1/2005 lub A/Vietnam/1194/2004 oceniano u zdrowych osób w dziewięciu badaniach klinicznych z udziałem 5055 osób dorosłych, osób w podeszłym wieku (7,5 lub 15 mikrogramów hemaglutyniny, HA) i dzieci (7,5 mikrograma HA). W badaniu wzięło udział 4041 osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat oraz 540 osób w podeszłym wieku w wieku 61 lat i starszych. Populacja dzieci i młodzieży obejmowała 214 pacjentów w wieku od 6 do 35 miesięcy, 167 pacjentów w wieku od 3 do 8 lat i 93 pacjentów w wieku od 9 do 17 lat.

Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny w populacjach dorosłych, osób w podeszłym wieku oraz dzieci i młodzieży.

Niezależnie od dawki antygenu lub grupy wiekowej, miejscowe i ogólnoustrojowe działania niepożądane po podaniu były w większości krótkotrwałe, występowały wkrótce po szczepieniu i miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. We wszystkich badaniach stwierdzono ogólną tendencję do zmniejszania się liczby zgłoszeń miejscowych działań niepożądanych po drugim szczepieniu w porównaniu z pierwszym.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

U dorosłych w wieku od 18 do 60 lat najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: ból w miejscu wstrzyknięcia (59%), ból mięśni (34%), ból głowy (26%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (24%), zmęczenie (24%), stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia (21%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (15%), dreszcze (13%) i złe samopoczucie (13%).

U osób w podeszłym wieku (≥61 lat) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: ból w miejscu wstrzyknięcia (35%), ból mięśni (24%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (17%), ból głowy (16%), dreszcze (12%), zmęczenie (10%) i złe samopoczucie (10%).

U dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: ból w miejscu wstrzyknięcia (95%), ból głowy (61%), ból mięśni (60%), zmęczenie (41%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (60%), stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia (34%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (34%), złe samopoczucie (32%), nudności (25%), pocenie się (18%), dreszcze (19%), biegunka (18%) i wybroczyny w miejscu wstrzyknięcia (16%).

U niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 35 miesięcy najczęściej zgłaszanymi (≥10%) działaniami niepożądanymi były: rumień w miejscu wstrzyknięcia (62%), drażliwość (57%), tkliwość dotykowa (55%), nietypowa płaczliwość (48%), senność (45%), stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia (38%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (37%) zmiana nawyków żywieniowych (36%), biegunka (34%), gorączka (27%), wybroczyny w miejscu wstrzyknięcia (19%), wymioty (10%), pocenie się (10%) i nietypowe pocenie się (10%).

Spodziewane i niespodziewane działania niepożądane zgłaszane po dowolnych dawkach szczepionki (tzn. pierwszej, drugiej lub przypominającej) u pacjentów w różnych grupach wiekowych wymieniono według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów MedDRA:

Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)	Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
Zaburzenia układu immunologicznego				anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmiana nawyków żywieniowych1	utrata apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy=
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności2, biegunka2, wymioty2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	pocenie się2, nietypowe pocenie się1		pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśni=	bóle stawów

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość w miejscu wstrzyknięcia1, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, wybroczyny w miejscu wstrzyknięcia2, zmęczenie, złe samopoczucie, uczucie zimna/dreszcze, senność1, drażliwość1, nietypowa płaczliwość1, gorączka3=	krwawieni miejscu wstrzyknięcia	e⁷

1 Zgłaszano tylko u dzieci w wieku 6-35 miesięcy.

2 Zgłaszano w kategorii „Często” u dorosłych (18-60 lat) i osób w podeszłym wieku (≥61 lat).

3 Gorączka: zgłaszano w kategorii „Bardzo często” tylko u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 8 lat. Zgłaszano w

kategorii „Często” u młodzieży i dorosłych w wieku 9-60 lat i „Niezbyt często” u osób w podeszłym wieku (≥61 lat).

Większość tych działań niepożądanych zazwyczaj ustępuje bez leczenia w ciągu 3 dni.

Badania kliniczne w szczególnych populacjach

Działania niepożądane w szczególnych populacjach oceniano w dwóch badaniach klinicznych, V87_25 i V87_26, z udziałem osób dorosłych (w wieku 18-60 lat) i w podeszłym wieku (≥ 61 lat), które były zdrowe lub u których występowały choroby współistniejące lub stany immunosupresji.

W badaniach V87_25 i V87_26 bezpieczeństwo stosowania produktu AFLUNOV u zdrowych osób dorosłych i w podeszłym wieku było zgodne z istniejącymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z poprzednich badań klinicznych. Jednak u pacjentów z obniżoną odpornością, w wieku od 18 do 60 lat, zgłaszano nieznacznie większą częstość występowania nudności (13,0%). Ponadto u osób dorosłych i w podeszłym wieku, u których występowała obniżona odporność lub choroby współistniejące, zgłaszano większą częstość występowania bólu stawów (do 23,3%).

W tych dwóch badaniach dodatkowo zebrano następujące spodziewane działania niepożądane zgłaszane z następującymi częstościami występowania wśród osób, które otrzymały produkt AFLUNOV, niezależnie od wieku lub stanu zdrowia: biegunka (do 11,9%), utrata apetytu (do 10,9%) i wymioty (do 1,7%). W obu badaniach osoby ze współistniejącymi chorobami i stanami immunosupresji zgłaszały większą częstość występowania biegunki, utraty apetytu i wymiotów w porównaniu z osobami zdrowymi (niezależnie od wieku).

Monitorowanie działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu Brak doświadczenia dotyczącego stosowania szczepionki AFLUNOV po wprowadzeniu do obrotu.

W ramach monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, poza działaniami niepożądanymi wymienionymi w badaniach klinicznych, zgłaszano następujące działania niepożądane dotyczące szczepionki Focetria przeciwko H1N1 (dopuszczonej do stosowania u osób w wieku od 6 miesięcy podczas pandemii grypy w 2009 r., zawierającej ten sam adiuwant MF59 i wytwarzanej za pomocą tego samego procesu technologicznego jak szczepionka AFLUNOV).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfadenopatia

Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne, anafilaksja z dusznością, skurczem oskrzeli, obrzękiem krtani, w rzadkich przypadkach prowadzące do wstrząsu

Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, omdlenia, stan przedomdleniowy, nerwobóle, parestezje, drgawki i zapalenie nerwów

Zaburzenia serca Kołatania serca, częstoskurcz

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Uogólnione reakcje skórne, w tym świąd, nieswoista wysypka, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni, ból kończyn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie

W trakcie monitorowania bezpieczeństwa stosowania sezonowych triwalentnych szczepionek bez adiuwantu we wszystkich grupach wiekowych oraz sezonowej, z adiuwantem MF59 podjednostkowej szczepionki przeciw grypie, zatwierdzonej do stosowania u osób powyżej 65 roku życia zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość (w niektórych przypadkach odwracalny spadek liczby płytek krwi poniżej 5000/mm³)

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia neurologiczne, takie jak zapalenie mózgu i rdzenia, zespół Guillaina-Barrégo

Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń, które może wiązać się z przemijającym zajęciem nerek

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rumień wielopostaciowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rozległy obrzęk kończyny, w którą było wykonane wstrzyknięcie, trwający dłużej niż tydzień, podobna do zapalenia tkanki łącznej reakcja w miejscu wstrzyknięcia (kilka przypadków obrzęku, bólu i zaczerwienienia, obejmujących powyżej 10 cm i trwających dłużej niż 1 tydzień)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Szczepionka przeciw grypie, kod ATC J07BB02.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne szczepionki AFLUNOV przeprowadzono na poprzednim szczepie szczepionkowym A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) (klad 1) lub aktualnym szczepie szczepionkowym A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) (klad 2.2.1).

Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę AFLUNOV A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) i A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1):

Osoby dorosłe (w wieku 18 – 60 lat) Podczas badania klinicznego fazy II (V87P1) 312 zdrowym osobom dorosłym podano szczepionkę AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004). 156 zdrowym osobom w odstępie trzytygodniowym podano dwie dawki szczepionki AFLUNOV. Immunogenność oceniono u 149 osób.

Do badania klinicznego fazy III (V87P13) włączono 2693 zdrowe osoby dorosłe, a 2566 w odstępie trzytygodniowym podano dwie dawki szczepionki AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004). Immunogenność została oceniona w podgrupie (N=197) osób.

W trzecim badaniu klinicznym (V87P11) 194 osobom dorosłym w odstępie trzytygodniowym podano dwie dawki szczepionki AFLUNOV (A/turkey/Turkey/1/2005). Immunogenność została oceniona u 182 osób.

W badaniu SRH po podaniu uzyskano następujące wskaźniki seroprotekcji*, wskaźniki serokonwersji** i współczynniki serokonwersji*** dla przeciwciał anty-HA przeciwko H5N1 A/Vietnam/1194/2004 i H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u dorosłych osób:

Przeciwciała anty-HA (SRH)	Badanie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=149	Badanie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=197	Badanie V87P11 A/turkey/Turkey/1/2005 21 dni po podaniu 2. dawki N=182
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*=	85% 79J91)=	91% 87J95)=	91% 85J94)=
Wskaźnik serokonwersji (95% CI)*G=	85% (78–90)	78% (72-84)	85% (79–90)
Współczynnik serokonwersji (95% CI)*GG=	7,74 (6,6-9,07)	4,03 (3,54-4,59)	6 (5,2–6,93)
Przeciwciała anty-HA (SRH)	Badanie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=69	Badanie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=128	-
Wyjściowy status serologiczny=	<=4=mmO=	≥=4=mmO=	J=
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*=	87% 77J94)=	94% 88J97)=	J=
Wskaźnik serokonwersji (95% CI)*G=	87% 77J94)=	73% 65J81)=	J=
Współczynnik serokonwersji (95% CI)**G=	U,8T=ETI09J11F=	O,7N=EOI3J83,08)=	J=

• Seroptotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. ≤ 4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. > 4 mm2) *** średnia geometryczna (GMR) SRH

Wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji uzyskane metodą mikroneutralizacji (MN) dla homologicznego szczepu A/Vietnam/1194/2004 wynoszą odpowiednio 67% (60-74) do 85% (78-90) i 65% (58-72) do 83% (77-89). Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę sprawdzana metodą MN jest podobna do wyników uzyskanych metodą SRH.

Wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji oznaczone w badaniu V87P11 metodą MN dla homologicznego szczepu A/turkey/Turkey/1/2005 wynoszą odpowiednio 85% (79-90) i 93% (89-96). Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę sprawdzana metodą MN jest podobna do wyników uzyskanych metodą SRH.

Utrzymywanie się przeciwciał po podaniu pierwszej dawki w tej populacji oznaczano metodami zahamowania hemaglutynacji (HI), SRH i MN. W porównaniu do poziomu przeciwciał oznaczonego w 43 dniu po zakończeniu szczepienia podstawowego, poziom przeciwciał w dniu 202 zmniejszył się od 1/5 do ½ w stosunku do poziomu pierwotnego.

Osoby w podeszłym wieku (≥ 61 lat) W trzech badaniach klinicznych uzyskano następujące wskaźniki seroprotekcji*, wskaźniki serokonwersji** i współczynniki serokonwersji***, oznaczane metodą SRH, dla przeciwciał anty-HA przeciwko H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 i A/turkey/Turkey/1/2005) u osób w wieku 61 lat i starszych (przy ograniczonej liczbie badanych w wieku powyżej 70 lat, N=123):

Przeciwciała anty-HA (SRH)	Badanie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=84a	Badanie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=210b	Badanie V87P11 A/turkey/Turkey/1/2005 21 dni po podaniu 2. dawki N=132c
Wskaźnik=seroprotekcji= E95%=CI)*=	80% (70-88)	82% (76-87)	82% (74–88)
Wskaźnik=serokonwersji= E95%=CI)*G=	70% (59-80)	63% (56-69)	70% (61–77)
Współczynnik=serokonwersji= E95%=CI)*GG=	4,96 (3,87-6,37)	2,9 (2,53-3,31)	3,97 (3,36–4,69)

Przeciwciała anty-HA (SRH)	Badanie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=66	Badanie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=143
Wyjściowy status serologiczny=	<=4=mmO=	≥=4=mmO=
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*=	82% 70J90)=	82% 75J88)=
Wskaźnik serokonwersji (95% CI)*G=	82% 70J90)=	54% 45J62)=
Współczynnik serokonwersji (95% CI)**G=	U,5U=ESI57J11F=	N,9N=ENI7J22,12)=

a Wiek 62-88 lat; b Wiek 61-68 lat; c Wiek 61-89 lat

• Seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. ≤ 4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. > 4 mm2) *** GMR dla SRH

Wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji uzyskane metodą MN dla szczepu homologicznego A/Vietnam/1194/2004 (badania V87P1 i V87P13) wynoszą odpowiednio 57% (50-64) do 79%

(68-87) i 55% (48-62) do 58% (47-69). Wyniki uzyskane na podstawie badania MN, podobne do wyników uzyskanych na podstawie badania SRH, wskazują na występowanie silnej odpowiedzi immunologicznej po zakończeniu serii szczepień tej populacji osób starszych.

Wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji oznaczone w badaniu V87P11 metodą MN dla homologicznego szczepu A/turkey/Turkey/1/2005 wynoszą odpowiednio 68% (59-75) i 81% (74-87). Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę sprawdzana metodą MN jest podobna do wyników uzyskanych metodą SRH.

Utrzymywanie się przeciwciał po podaniu pierwszej dawki u osób w podeszłym wieku oznaczano metodami zahamowania hemaglutyniny (HI), SRH i MN. W porównaniu do poziomu przeciwciał oznaczonego w 43. dniu po zakończeniu szczepienia podstawowego, poziom przeciwciał w dniu 202. zmniejszył się od 1/2 do 1/5 w stosunku do poziomu pierwotnego. Do 50% (N=33) osób w podeszłym wieku 62-88 lat, którym podano szczepionkę AFLUNOV w badaniu V87P1, uzyskało seroprotekcję po sześciu miesiącach od podania.

Trzecią (przypominającą) dawkę szczepionki AFLUNOV podano po 6 miesiącach od szczepienia podstawowego. Wyniki oznaczono metodą SRH.

W badaniu SRH po podaniu uzyskano następujące wskaźniki seroprotekcji*, wskaźniki serokonwersji** i współczynniki serokonwersji*** dla przeciwciał anty-HA przeciwko H5N1 A/Vietnam/1194/2004:

	Badanie V87P1 – dorośli Dawka przypominają ca po podaniu 2 dawki	Badanie V87P2 – dorośli dawka przypominając a po podaniu 2. dawki	Badanie V87P1 – osoby w podeszłym wieku dawka przypominając a po podaniu 2. dawki
SRH	N=71	N=13	N=38
Wskaźnik=seroprotekcji= E95%=CI)G=	89% (79-95)	85% (55-98)	84% (69-94)
Wskaźnik=serokonwersji= E95%=CI)GG=	83% (72-91)	69% (39-91)	63% (46-78)
Współczynnik=serokonwersji= E95%=CI)GGG=	5,96 (4,72-7,53)	2,49 (1,56-3,98)	5,15 (3,46-7,66)

• Seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. ≤ 4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. > 4 mm2) *** GMR dla SRH

Dane dotyczące reaktywności krzyżowej u osób dorosłych

Reakcja krzyżowa indukowana przez szczep A/Vietnam/1194/2004 przeciwko szczepom A/turkey/Turkey/1/2005 i A/Indonesia/5/2005

Po podaniu drugiej i trzeciej dawki zaobserwowano heterologiczne odpowiedzi immunologiczne na szczepy A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; klad 2.2) i A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1), co wskazuje na reaktywność krzyżową kladu 1 szczepionki na szczepy kladu 2.

Wskaźnik seroprotekcji*, wskaźnik serokonwersji** i współczynnik serokonwersji*** dla przeciwciał anty-HA przeciwko H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 po podaniu drugiej dawki dorosłym w wieku od 18 do 60 lat, oznaczane metodami SRH i HI są następujące:

	Przeciwciała anty-HA	Badanie V87P12 21 dni po podaniu 2. dawki N=60	Badanie V87P3 21 dni po podaniu 2. dawki N=30	Badanie V87P13 21 dni po podaniu 2. dawki N=197
SRH	Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*=	65% 52J77)=	90% 73J98)=	59% 52J66)=
	Wskaźnik serokonwersji (95% CI)GG=	65% (52-77)	86% (68-96)	49% (42-56)
	Współczynnik=serokonwersji=EV5%= CI)GGG=	4,51 (3,63-5,61)	7,67 (6,09-9,67)	2,37 (2,1-2,67)
=	=	N=SM=	N=PM=	kZ197 =
HI	Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)°=	28% 17J41)=	24% 10J44)=	23% 18J30)=
	Wskaźnik serokonwersji (95% CI)°=	28% 17J41)=	21% UJ40)=	19% 14J25)=
	Współczynnik serokonwersji (95% CI)°°=	2,3 (1,67-3,16)	1,98 (1,22-3,21)	1,92 (1,64-2,25)

• Seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. ≤ 4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. > 4 mm2) *** GMR dla SRH ° w badaniu metodą HI ≥ 40 °° GMR dla HI

Wskaźniki seroprotekcji oraz serokonwersji przeciwko szczepowi A/turkey/Turkey/2005 oznaczone w trzech badaniach klinicznych (wskazanych w tabeli powyżej) metodą MN, wynoszą odpowiednio 10% (2-27) do 39% (32-46) oraz 10% (2-27) do 36% (29-43). GMR przeciwko szczepowi A/turkey/Turkey/2005 oznaczony metodą MN wynosi od 1,59 do 2,95.

Reakcja krzyżowa indukowana przez szczep A/turkey/Turkey/1/2005 przeciwko szczepom A/Indonesia/5/2005 i A/Vietnam/1194/2004

W badaniu V87P11 po podaniu drugiej dawki zaobserwowano heterologiczne odpowiedzi immunologiczne na szczep A/Indonesia/5/2005 (klad 2.1), co wskazuje na reaktywność krzyżową kladu 2.2.1 szczepionki na szczepy kladu 2.1.

Wskaźnik seroprotekcji*, wskaźnik serokonwersji** i współczynnik serokonwersji*** dla przeciwciał anty-HA przeciwko H5N1 A/Indonesia/5/2005 i A/Vietnam/1194/2004 po podaniu drugiej dawki dorosłym w wieku od 18 do 60 lat i osobom w podeszłym wieku (≥ 61 lat), oznaczane metodami SRH i HI są następujące:

Przeciwciała anty-HA		BadanieV87P11, dorośli (18–60 lat) N=182		Badanie V87P11, osoby w podeszłym wieku (61-89 lat)a N=132
		A/Indonesia/ 5/2005	A/Vietnam/ 1194/2004	A/Indonesia/ 5/2005	A/Vietnam/ 1194/2004
SRH	Wskaźnik seroprotekcji ⠹R╃f⤪=	83= E77–U8)=	62= E54–S9)=	61= 52–69=	45= E37–R4)=
	Wskaźnik serokonwersji= ⠹R╃f⤪G=	79= E72–U5)=	60= E53–S8)=	64= E56–T3)=	44= E35–R3)=
	Współczynnik serokonwersji ⠹R╃f⤪GG=	6,24= E5,44–7,16)=	4,45= E3,85–5,14)=	3,87= E3,31–4,53)=	3,03= E2,56–3,58)=
		N=194		N=148
HI	Wskaźnik seroprotekcji (95%CI)°=	50= E43–R7)=	47= E40–R5)=	34= E26–42=)	39= E31–48=)
	Wskaźnik serokonwersji= E95%Cf°F=	49= E42–R6)=	44= E37–R1)=	32= E25–41=)	34= E26–42=)
	Współczynnik serokonwersji ⠹R╃fF°°=	4,71= E3,74–5,93)=	4,25= E3,36–5,37)=	2,69= E2,18–3,32)=	2,8= E2,2–3,55)=

a rzeczywisty przedział wiekowy włączonej do badania populacji

• Seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. ≤ 4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. > 4 mm2) *** średnia geometryczna z SRH ° w badaniu metodą HI ≥ 40 °° średnia geometryczna z HI

Oznaczony metodą MN wskaźnik seroprotekcji przeciw A/Indonesia/5/2005 wynosi 38% (31-45) dla osób dorosłych (18–60 lat) i 14% (8–20) dla osób w podeszłym wieku (≥ 61 lat); wskaźnik serokonwersji wynosi 58% (50–65) dla osób dorosłych i 30% (23–38) dla osób w podeszłym wieku, a GMR wynosi 4,67 (3,95–5,56) dla osób dorosłych i 2,19 (1,86–2,58) dla osób w podeszłym wieku.

Oznaczony metodą MN wskaźnik seroprotekcji przeciw A/Vietnam/1194/2004 wynosi 10% (6–16) dla osób dorosłych (18–60 lat) i 6% (3–11) dla osób w podeszłym wieku (≥ 61 lat); wskaźnik serokonwersji wynosi 19% (13–25) dla osób dorosłych i 7% (4–13) dla osób w podeszłym wieku, a GMR wynosi 1,86 (1,63–2,12) dla osób dorosłych i 1,33 (1,17–1,51) dla osób w podeszłym wieku.

Dawka przypominająca przedłużająca pamięć immunologiczną:

Pojedyncza dawka szczepionki AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) wywołała silną i gwałtowną odpowiedź serologiczną u osób zaszczepionych 6 do 8 lat wcześniej dwiema dawkami szczepionki zastępczej H5N o tym samym składzie co AFLUNOV, jednak przy użyciu szczepu H5N3.

W badaniu klinicznym fazy I (V87P3) osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat, zaszczepionym pierwotnie od 6 do 8 lat wcześniej 2 dawkami szczepionki H5N3/A/Duck/Singapore/97 z adiuwantem MF59, podano 2 dawki przypominające szczepionki AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004). Wyniki oznaczone metodą SRH po pierwszej dawce, symulującej prepandemiczne szczepienie pierwotne i pojedynczą heterologiczną dawkę przypominającą, wykazały wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji wynoszące 100% (74-100) oraz 18-krotny wzrost obszaru SRH (współczynnik średniej geometrycznej).

Alternatywne kalendarze szczepień:

W trakcie badań klinicznych nad 4 różnymi kalendarzami szczepień, podczas których 240 badanym w wieku od 18 do 60 lat drugą dawkę szczepionki podawano 1, 2, 3 lub 6 tygodni po podaniu pierwszej dawki szczepionki AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004), wszystkie grupy po upływie 3 tygodni od podania drugiej dawki szczepionki uzyskały wysokie poziomy przeciwciał oznaczone metodą SRH. Wskaźniki seroprotekcji SRH były w zakresie 86% do 98%, serokonwersja wynosiła 64% do 90%, a współczynnik średniej geometrycznej 2,92-4,57. Odpowiedź immunologiczna w grupie, która otrzymała drugą dawkę szczepionki tydzień po podaniu pierwszej dawki była słabsza, natomiast w grupach, w których drugą dawkę podano po dłuższym czasie – silniejsza.

Osoby ze współistniejącymi chorobami lub stanami immunosupresji:

Immunogenność szczepionki AFLUNOV (A/turkey/Turkey/1/2005) u osób dorosłych (w wieku od 18 do60 lat) i w podeszłym wieku (≥ 61 lat) ze współistniejącymi chorobami (badanie V87_25) lub stanami immunosupresji (głównie osoby zakażone wirusem HIV) (badanie V87_26) w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (w wieku 18-60 lat) i osobami w podeszłym wieku (≥ 61 lat) oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III (z sezonową, triwalentną, inaktywowaną, z adiuwantem MF59 podjednostkową szczepionką przeciwko grypie, zatwierdzoną do stosowania u osób w podeszłym wieku 65 lat i starszych jako produktem porównawczym). W badaniu V87_25 i V87_26 odpowiednio 96 i 67 osób było w wieku powyżej 70 lat. W obu badaniach immunogenność szczepionki AFLUNOV została wykazana w testach HI, SRH i MN po podaniu zarówno pierwszej, jak i drugiej dawki.

Obszar średniej geometrycznej*, wskaźnik seroprotekcji*, wskaźnik serokonwersji* i współczynnik serokonwersji** dla przeciwciał anty-HA przeciwko szczepowi H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005, oznaczone w badaniach metodą SRH, 21 dni po podaniu drugiej dawki, były następujące:

Badanie V87_25
	Dorośli (20-60 lat)a	Dorośli (19-60 lat)a	lsoby w podeszłym wieku (61-84 lat)a	Osoby w podeszłym wieku (61-79 lat)a
Przeciwciała antyJ HA (poH) =	Choroby= kZ140 =	wdrowe osob=y N=RT=	Choroby= kZ143 =	wdrowe osob=y N=RT=
Obszar średniej geometrycznej (95% CI)*	31,07 (27,43-35,19)	58,02 (48,74-69,06)	29,34 (26,07-33,01)	27,78 (22,57-34,18)
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*	65,00 (56,5-72,9)	89,47 (78,5-96)	58,74 (50,2-66,9)	57,89 (44,1-70,9)
Wskaźnik serokonwersji (95% CI)*	72,86 (64,7-80)	98,25 (90,6-99,96)	64,34 (55,9-72,2)	66,67 (52,9-78,6)
Współczynnik serokonwersji (95% CI)**	3,33 (2,94-3,77)	6,58 (5,53-7,83)	2,37 (2,10-2,66)	2,96 (2,41-3,64)
Badanie V87_26
	Dorośli (20-60 lat)a	Dorośli (18-59 lat)a	lsoby w podeszłym wieku (61-84 lat)a	Osoby w podeszłym wieku (61-91 lat)a
Przeciwciała anty HA (SRH)	Osoby z obniżoną odpornością N=143	Zdrowe osoby N=57	Osoby z obniżoną odpornością N=139	Zdrowe osoby N=62
Obszar średniej geometrycznej (95% CI)*	26,50 (22,49-31,22)	48,58 (40,01-58,99)	26,85 (23,01-31,33)	23,91 (18,89-30,26)
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*	60,84 (52,3-68,9)	87,72 (76,3-94,9)	58,99 (50,3-67,3)	53,23 (40,1-66)
Wskaźnik serokonwersji (95% CI)*	61,54 (53-69,5)	89,47 (78,5-96)	64,75 (56,2-72,7)	56,45 (43,3-69)
Współczynnik serokonwersji (95% CI)**	3,16 (2,69-3,73)	7,10 (5,85-8,62)	3,15 (2,70-3,68)	2,83 (2,24-3,58)

a rzeczywisty przedział wiekowy włączonej do badania populacji

• oznaczona metodą SRH seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2, serokonwersja: obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób z początkowym obszarem SRH ≤ 4 mm2 lub wzrost co najmniej o 50% obszaru SRH dla osób > 4 mm2. ** współczynniki średniej geometrycznej SRH

Wyniki uzyskane metodą HI dla dwóch badań klinicznych wykazały niższe wartości niż zgłaszane w poprzednich badaniach. Wskaźniki serokonwersji dla homologicznego szczepu A/turkey/Turkey/1/2005 wynosiły od 37,50% do 43,10% u zdrowych osób dorosłych oraz od 19,18% do 26,47% odpowiednio u dorosłych ze stanami immunosupresji lub współistniejącymi chorobami. Wskaźniki serokonwersji wynosiły od 21,43% do 30,65% u zdrowych osób w podeszłym wieku oraz od 24,49% do 27,86% u osób w podeszłym wieku ze stanami immunosupresji lub współistniejącymi chorobami. Podobne tendencje zaobserwowano w obu badaniach dla wskaźników seroprotekcji.

Wyniki uzyskane metodą MN dla homologicznego szczepu A/turkey/Turkey/1/2005 wykazują wskaźnik serokonwersji 66,67% u zdrowych osób dorosłych oraz od 33,57% do 54,14% odpowiednio u dorosłych ze stanami immunosupresji lub współistniejącymi chorobami. Wskaźniki serokonwersji wynosiły od 24,39% do 29,03% u zdrowych osób w podeszłym wieku oraz od 31,65% do 39,42% u osób w podeszłym wieku ze stanami immunosupresji lub współistniejącymi chorobami. Podobne tendencje zaobserwowano w obu badaniach dla wskaźników seroprotekcji.

W obu badaniach V87_25 i V87_26 niższe poziomy przeciwciał (badane metodami HI, SRH i MN) i mniejsze wskaźniki seroprotekcji u osób dorosłych i osób w podeszłym wieku (≥ 61 lat) ze współistniejącymi chorobami lub stanami immunosupresji wskazują, że szczepionka AFLUNOV może nie wywoływać takiego samego poziomu ochrony przeciwko szczepowi A/H5N1 jak u zdrowych osób dorosłych (patrz punkt 4.4). Badania te dostarczyły ograniczonych danych dotyczących immunogenności u osób ze współistniejącymi chorobami (zwłaszcza zaburzeniami czynności nerek i chorobą serca i naczyń obwodowych) i stanami immunosupresji (zwłaszcza u pacjentów po transplantacji i poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu). W tych badaniach niższe poziomy przeciwciał i mniejsze wskaźniki seroprotekcji dla homologicznego szczepu H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 oznaczono również u zdrowych osób w podeszłym wieku w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi, jednak wcześniejsze badania wykazały indukcję wystarczającej odpowiedzi immunologicznej przeciwko szczepom H5N1 (informacje o osobach w podeszłym wieku, patrz powyżej).

Dzieci i młodzież

Immunogenność aH5N1 w populacji dzieci i młodzieży oceniano w badaniach V87P6 i V87_30.

W badaniu V87P6 471 dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 17 lat podano szczepionkę AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004). Dwie dawki szczepionki AFLUNOV (7,5 mikrograma HA plus 100% adiuwanta MF59, po 0,5 ml) podano w odstępie trzech tygodni, natomiast trzecią dawkę (7,5 mikrograma HA plus 100% adiuwanta MF59, po 0,5 ml) podano po upływie 12 miesięcy od podania pierwszej dawki. Po 3 tygodniach od podania drugiej dawki (dzień 43) we wszystkich grupach wiekowych (tzn. od 6 do 35 miesięcy, od 3 do 8 lat i od 9 do 17 lat) uzyskano wysokie poziomy przeciwciał przeciwko (A/Vietnam/1194/2004), oznaczony metodami SRH i HI. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej.

		Dzieci (od 6 do 36 miesięcy)	azieciodP do VlatF	Młodzież (odV do 18 latF
		N=1P4	N=9N	N=8V
HI	Wskaźnik seroprotekcji=⠹R% CfFG= Dzień=4P=	97%= E92J99)	97% (91-99)	89% (80-94)
	Wskaźnik serokonwersji ⠹R┠ CI)** Dzień=4P=	97% (92-99)	97% (91-99)	89% (80-94)
	Współczynnik serokonwersji***= Dzień=43=do dni=Na=	129= E109J151)=	117= E97J142)=	67= E51J88)=
SRH		N=133	N=91	N=90
	Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)° Dzień 43	100% (97-100)	100% (96-100)	100% (96-100)
	Wskaźnik serokonwersji (95% CI)°° Dzień=4P=	98% (95-100)	100% (96-100)	99% (94-100)
	Współczynnik serokonwersji (95% CI)°°° Dzień=43=do dni=Na=	16= (14-18)	15= (13-17)	14= (12-16)

• Seroprotekcja zdefiniowana jako miano oznaczone metodą HI ≥1:40 ** Serokonwersja zdefiniowana jako niewykrywalne miano do ≥1:40 lub 4-krotny wzrost w stosunku do wykrywalnego miana w dniu 1 *** Współczynniki średniej geometrycznej miana oznaczonego metodą HI ° Seroprotekcja: obszar SRH ≥25 mm2 °° Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1 ≤4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1 >4 mm2) °°° Współczynniki średniej geometrycznej SRH

Wskaźnik seroprotekcji oznaczany metodą MN przeciwko szczepowi A/Vietnam/1194/2004 wynosi 99% (95% CI: 94-100), wskaźnik serokonwersji – od 97% (95% CI: 91-99) do 99% (95% CI: 96-100), a GMR – od 29 (95% CI: 25-35) do 50 (95% CI: 44-58).

Badanie V87_30 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą ślepej próby wobec obserwatora, oceniającym immunogenność i bezpieczeństwo sześciu postaci szczepionki przeciwko H5N1 z różną ilością antygenu H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 i adiuwanta MF59. W badaniu 420 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 8 lat podzielono na dwie kohorty wiekowe: w wieku od 6 do 35 miesięcy (N=210) i w wieku od 3 do 8 lat (N=210).

Szczepionkę podawano w dwóch oddzielnych wstrzyknięciach w odstępie 3 tygodni. Poziom przeciwciał przeciwko szczepowi A/turkey/Turkey/1/2005 oznaczano metodą HI i MN trzy tygodnie po drugim szczepieniu (dzień 43). Poniżej przedstawiono odpowiedź immunologiczną dla zarejestrowanego produktu leczniczego (7,5 mikrograma HA z adiuwantem MF59, dawka 0,5 ml) oraz dla badanego produktu leczniczego z połową zawartości antygenu (3,75 mikrograma HA i 100% adiuwanta MF59, dawka 0,5 ml).

Postać		7,5 mikrograma HA/ 100% adiuwanta MF59		3,75 mikrograma HA/ 100% adiuwanta MF59
Grupa wiekowa		6 do 35 miesięcy	3 do 8 lat	6 do 35 miesięcy	3 do 8 lat
		N=31	N=36	N=36	N=33
HI	Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)* Dzień=43=	87% (70-96)	86% (71-95)	86% (71-95)	88% (72-97)
	Wskaźnik serokonwersji (95% CI)** Dzień=43=	87% (70-96)	86% (71-95)	86% (71-95)	88% (72-97)
	Współczynnik serokonwersji (95% CI)*** Dzień=43=do dni=Na=	24 (14-40)	22 (14-34)	31 (19-51)	20 (13-31)
MN=	% z mianem ≥1:40 (95% CI)= Dzień 43=	100%= E89J100)=	100%= E90J100)=	100%= E90J100)=	100%= E89J100)=
	Wskaźnik serokonwersji (95% CI)** Dzień=43=	100% (89-100)	100% (90-100)	100% (90-100)	100% (89-100)
	Współczynnik serokonwersji E95%⁃fF⨪⨀ Dzień=43=do dni=Na=	165 (117-231)	125 (92-171)	214 (156-294)	132 (95-182)

• Seroprotekcja zdefiniowana jako miano oznaczone metodą HI ≥1:40 ** Serokonwersja zdefiniowana jako niewykrywalne miano do ≥1:40 lub 4-krotny wzrost w stosunku do wykrywalnego miana w dniu 1 *** Współczynniki średniej geometrycznej miana

Informacje z badań nieklinicznych Zdolność szczepionki do indukowania odporności przeciw szczepom homologicznym i heterologicznym oceniana była w badaniach nieklinicznych na fretkach (badanie 765-N106857). Przetestowano szczepionkę AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004 klad 1) oraz szczepionkę H5N1 podobną do szczepionki AFLUNOV (A/turkey/Turkey/1/2005 klad 2.2.1). Zwierzętom podano jedną lub dwie dawki szczepionki zawierające 3,75 lub 7,5 mikrograma antygenu, a następnie zakażono drogą donosową w dniu 42 po drugiej dawce szczepionki śmiertelną dawką wirusa A/Vietnam/1203/04.

Wszystkie zwierzęta, które otrzymały 2 dawki szczepionki AFLUNOV oraz 94% zwierząt, które otrzymały jedną dawkę szczepionki AFLUNOV, uzyskało ochronę przed wirusem. Ochronę przed wirusem heterologicznym do szczepu szczepionkowego uzyskało także 87% zwierząt, którym podano 2 dawki szczepionki, oraz 56% zwierząt, którym podano jedną dawkę szczepionki.

W podobnym badaniu zwierzęta zostały narażone na zakażenie drogą donosową około 4 miesięcy po podaniu drugiej dawki szczepionki (badanie 780-N007104). W badaniu tym 100% zwierząt uzyskało ochronę przed dawką wirusa homologicznego, a 81% uzyskało ochronę przed dawką wirusa heterologicznego. Zaszczepione zwierzęta przeżyły zakażenie śmiertelną dawką wirusa, nawet jeśli poziom przeciwciał oznaczany metodą HI był niski lub niemożliwy do wykrycia.

W badaniu 673-N106850 szczepionka AFLUNOV zawierająca 7,5 mikrograma antygenu (A/Vietnam/1194/2004) była immunogenna, zdolna zapewnić całkowitą ochronę przed śmiercią oraz zmniejszyć wydzielanie wirusa z popłuczyn z nosa po zakażeniu śmiertelną dawką wirusa homologicznego. W badaniu CBI-PCS-008 szczepionka AFLUNOV zawierająca 7,5 lub 15 mikrogramów antygenu (A/Vietnam/1194/2004) była zdolna zmniejszyć odsetek zwierząt wydzielających wirus, a także ilość wydzielanego wirusa po narażeniu na zakażenie nieletalną dawką wirusa homologicznego. Badania serologiczne wykazały, że obie dawki były immunogenne i indukowały przeciwciała reagujące krzyżowo przeciw szczepowi A/turkey/Turkey/1/2005 (badanie VIV-PCS-001).

Zbadano również skuteczność szczepionki w przypadku zarażenia heterologicznym wirusem A/Indonesia/5/2005 (badanie 2810200). Fretkom podano jedną lub dwie dawki szczepionki (A/Vietnam/1194/2004). 92% zwierząt, którym podano dwie dawki, oraz 50% zwierząt, którym podano jedną dawkę szczepionki, uzyskało ochronę przed zakażeniem wirusem A/Indonesia/5/2005. Uszkodzenia płuc w grupie szczepionej były mniejsze. Zmniejszone były także wydzielanie wirusa oraz poziom wirusa w płucach, co wskazuje na zmniejszenie ryzyka zakażenia wirusem.

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne pochodzące z badań szczepionki AFLUNOV oraz sezonowej szczepionki z adiuwantem MF59C.1, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, tolerancji lokalnej, płodności samic oraz toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój (do końca okresu laktacji), nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Potasu chlorek Potasu diwodorofosforan Disodu fosforan dwuwodny Magnezu chlorek sześciowodny Wapnia chlorek dwuwodny Woda do wstrzykiwań

Informacje o adiuwancie, patrz punkt 2.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Wyrzucić, jeśli szczepionka była zamrożona. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,5 ml w ampułko-strzykawce (ze szkła typu I) z korkiem (guma bromobutylowa).

Dostępne są opakowania zawierające 1 lub 10 ampułko-strzykawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Delikatnie wstrząsnąć przed podaniem.

Prawidłowym wyglądem szczepionki AFLUNOV po wstrząśnięciu jest mleczno-biała zawiesina.

Przed podaniem wzrokowo sprawdzić zawiesinę. W przypadku zaobserwowania obcych cząstek bądź zmiany wyglądu fizycznego szczepionkę należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki szczepionki lub jej odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Seqirus S.r.l. Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/10/658/001-002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 listopada 2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 lipca 2015 r

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.