Agamree

Każdy ml zawiesiny zawiera 40 mg wamorolonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Zawiesina zawiera 1 mg sodu benzoesanu (E 211) w każdym mililitrze.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina doustna

Zawiesina barwy białej lub białawej.

Produkt leczniczy AGAMREE jest wskazany do stosowania w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a (ang. Duchenne muscular dystrophy, DMD) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych.

Leczenie produktem leczniczym AGAMREE powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz specjalista mający doświadczenie w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a.

Dawkowanie

Zalecana dawka wamorolonu wynosi 6 mg/kg mc. raz na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.

U pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg zalecana dawka wamorolonu wynosi 240 mg (co odpowiada 6 ml) raz na dobę.

Dawkę dobową można zmniejszyć do 4 mg/kg mc./dobę lub 2 mg/kg mc./dobę w zależności od indywidualnej tolerancji produktu. Pacjenci powinni być leczeni najwyższą tolerowaną dawką w zakresie dawek.

Tabela 1: Tabela dawkowania

	6 mg/kg mc./dobę		4 mg/kg mc./dobę		2 mg/kg mc./dobę
Masa ciała (kg)	Dawka w mg	Dawka w ml	Dawka w mg	Dawka w ml	Dawka w mg	Dawka w ml
8-9	48	1,2	32	0,8	16	0,4
10-11	60	1,5	40	1	20	0,5
12-13	72	1,8	48	1,2	24	0,6
14-15	84	2,1	56	1,4	28	0,7
16-17	96	2,4	64	1,6	32	0,8
18-19	108	2,7	72	1,8	36	0,9
20-21	120	3	80	2	40	1
22-23	132	3,3	88	2,2	44	1,1
24-25	144	3,6	96	2,4	48	1,2
26-27	156	3,9	104	2,6	52	1,3
28-29	168	4,2	112	2,8	56	1,4
30-31	180	4,5	120	3	60	1,5
32-33	192	4,8	128	3,2	64	1,6
34-35	204	5,1	136	3,4	68	1,7
36-37	216	5,4	144	3,6	72	1,8
38-39	228	5,7	152	3,8	76	1,9
40 kg i więcej	240	6	160	4	80	2

Nie wolno nagle zmniejszać dawki wamorolonu, jeśli był podawany dłużej niż przez tydzień (patrz punkt 4.4). Redukcja dawki powinna odbywać się stopniowo, w ciągu kilku tygodni, na każdym etapie o około 20% w stosunku do poprzedniej wielkości dawki. Czas trwania każdego etapu redukcji należy dostosować w zależności od indywidualnej tolerancji.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Zalecana dobowa dawka wamorolonu dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) wynosi 2 mg/kg mc./dobę dla pacjentów o masie ciała do 40 kg i 80 mg dla pacjentów o masie ciała 40 kg lub większej (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie powinni być leczeni wamorolonem. Patrz punkty 4.3 i 4.4.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AGAMREE u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy AGAMREE jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy AGAMREE należy najlepiej przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Zawiesina doustna wymaga ponownej dyspersji poprzez wstrząśnięcie butelką przed podaniem dawki.

Do odmierzania dawki produktu leczniczego AGAMREE w ml należy używać wyłącznie strzykawki doustnej dołączonej do produktu leczniczego. Po pobraniu odpowiedniej dawki do strzykawki doustnej należy ją wprowadzić bezpośrednio do ust.

Po użyciu strzykawkę doustną należy rozmontować, opłukać pod bieżącą zimną wodą z kranu i wysuszyć na powietrzu. Strzykawkę doustną należy przechowywać w pudełku do następnego użycia. Strzykawkę doustną można używać przez maksymalnie 45 dni, a następnie należy ją wyrzucić i użyć drugiej strzykawki doustnej umieszczonej w opakowaniu.

Podawanie produktu leczniczego AGAMREE zawiesina doustna przez zgłębnik dojelitowy Produkt leczniczy AGAMREE zawiesina doustna może być podawany przez zgłębnik dojelitowy (patrz punkt 6.6).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Stosowanie szczepionek żywych lub atenuowanych w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie (patrz punkt 4.4).

Zmiany w funkcjonowaniu układu hormonalnego

Wamorolon powoduje zmiany w funkcjonowaniu układu hormonalnego, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania.

Ponadto u pacjentów ze zmianami czynności tarczycy lub guzem chromochłonnym może występować zwiększone ryzyko oddziaływania na układ hormonalny.

Ryzyko niewydolności nadnercza

Wamorolon powoduje zależną od dawki i odwracalną supresję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (ang. hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA), potencjalnie powodując wtórną niewydolność nadnerczy, która może utrzymywać się przez miesiące po przerwaniu długotrwałego leczenia. Stopień przewlekłej niewydolności nadnerczy jest różny u poszczególnych pacjentów i zależy od dawki i czasu trwania leczenia.

Ostra niewydolność nadnerczy (znana również jako przełom nadnerczowy) może pojawić się w okresie nasilonego stresu lub w przypadku nagłego zmniejszenia dawki lub odstawienia wamorolonu. Stan ten może prowadzić do zgonu. Objawy przełomu nadnerczowego mogą obejmować nadmierne zmęczenie, nagłe osłabienie, wymioty, zawroty głowy lub dezorientację. Ryzyko to maleje w przypadku stopniowej redukcji dawki w trakcie jej zmniejszania lub zaprzestania leczenia (patrz punkt 4.2).

W okresach nasilonego stresu, takich jak ostre zakażenia, urazy lub zabiegi chirurgiczne, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów ostrej niewydolności nadnerczy, a regularne stosowanie produktu leczniczego AGAMREE powinno być tymczasowo uzupełnione hydrokortyzonem o działaniu ogólnoustrojowym, aby zapobiec ryzyku wystąpienia przełomu nadnerczowego. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu zwiększenia dawki produktu leczniczego AGAMREE w sytuacji nasilonego stresu.

Pacjentowi należy zalecić noszenie przy sobie karty ostrzeżeń dla pacjenta zawierającej ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania, które pomogą we wczesnym rozpoznaniu i leczeniu przełomu nadnerczowego.

Po nagłym odstawieniu glikokortykoidów może również wystąpić „zespół odstawienia” steroidów, pozornie niezwiązany z niewydolnością kory nadnerczy. Zespół ten obejmuje objawy, takie jak utrata łaknienia, nudności, wymioty, ospałość, ból głowy, gorączka, ból stawów, łuszczenie się skóry, bóle mięśni lub utrata masy ciała. Uważa się, że skutki te wynikają z nagłej zmiany stężenia glikokortykoidów, a nie z niskiego stężenia glikokortykoidów.

Zmiana leczenia z glikokortykoidów na produkt leczniczy AGAMREE

Leczenie doustnymi glikokortykoidami (takimi jak prednizon lub deflazakort) można zmienić u pacjentów na produkt leczniczy AGAMREE bez konieczności przerywania leczenia lub okresu uprzedniej redukcji dawki glikokortykoidów. Pacjenci, którzy wcześniej w sposób stały stosowali glikokortykoidy, powinni przejść na leczenie produktem leczniczym AGAMREE w dawce 6 mg/kg mc./dobę, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego.

Przyrost masy ciała

Stosowanie wamorolonu wiąże się ze wzrostem apetytu i przyrostem masy ciała w zależności od dawki, głównie w pierwszych miesiącach leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AGAMREE i w jego trakcie należy zapewnić dopasowane do wieku wskazówki żywieniowe, zgodnie z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi zasad odżywiania się pacjentów z DMD.

Uwagi dotyczące stosowania u pacjentów ze zmienioną czynnością tarczycy

Klirens metaboliczny glikokortykoidów może być zmniejszony u pacjentów z niedoczynnością tarczycy i zwiększony u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Nie wiadomo, czy wpływ na wamorolon jest taki sam, jednak zmiany stanu tarczycy u pacjenta mogą wymagać dostosowania dawki.

Skutki okulistyczne

Glikokortykoidy mogą wywoływać zaćmę podtorebkową tylną, jaskrę z potencjalnym uszkodzeniem nerwów wzrokowych i mogą zwiększać ryzyko wtórnych zakażeń oczu powodowanych przez bakterie, grzyby lub wirusy.

Nie wiadomo, czy istnieje ryzyko wystąpienia skutków okulistycznych w związku ze stosowaniem produktu leczniczego AGAMREE.

Zwiększone ryzyko zakażeń

Supresja odpowiedzi zapalnej i czynności układu odpornościowego może zwiększać podatność na zakażenia i ich nasilenie. Może dojść do aktywacji utajonych zakażeń lub zaostrzenia współistniejących zakażeń. Postać kliniczna może często mieć nietypowy charakter, a ciężkie zakażenia mogą być zamaskowane i mogą osiągnąć zaawansowane stadium przed ich rozpoznaniem. Zakażenia te mogą być ciężkie, a czasami śmiertelne.

Chociaż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ani nasilenia zakażeń podczas stosowania wamorolonu, ograniczone doświadczenia długoterminowe nie pozwalają na wykluczenie zwiększonego ryzyka zakażeń.

Należy monitorować rozwój zakażeń. U pacjentów z objawami zakażenia podczas długotrwałego leczenia wamorolonem należy stosować strategie diagnostyczne i terapeutyczne. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zakażeniami, u których stosowany jest wamorolon, należy rozważyć suplementację hydrokortyzonem.

Cukrzyca

Długotrwałe leczenie kortykosteroidami może zwiększać ryzyko zachorowania na cukrzycę.

W badaniach klinicznych nad wamorolonem nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian metabolizmu glukozy, a dane długoterminowe są ograniczone. U pacjentów długotrwale leczonych wamorolonem należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Szczepienia

Odpowiedź na żywe lub żywe atenuowane szczepionki może ulec zmianie u pacjentów leczonych glikokortykoidami. Ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego AGAMREE jest nieznane.

Żywe szczepionki atenuowane lub żywe szczepionki należy podawać co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AGAMREE.

U pacjentów, którzy nie chorowali wcześniej na ospę wietrzną lub niezaszczepionych na tę chorobę, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AGAMREE należy wykonać szczepienie przeciw wirusowi półpaśca.

Incydenty zakrzepowo-zatorowe

W badaniach obserwacyjnych dotyczących glikokortykoidów wykazano podwyższone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej), zwłaszcza w przypadku wyższych skumulowanych dawek glikokortykoidów.

Ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego AGAMREE jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego AGAMREE u pacjentów, u których występują zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, lub którzy mają predyspozycje do takich zaburzeń.

Anafilaksja

U pacjentów otrzymujących terapię glikokortykoidami odnotowano rzadkie przypadki anafilaksji.

Wamorolon wykazuje podobieństwa strukturalne do glikokortykoidów i należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów o znanej nadwrażliwości na glikokortykoidy.

Zaburzenia czynności wątroby

Wamorolonu nie badano u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) w wywiadzie i nie wolno go stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Inhibitory UGT Potencjał interakcji z substratami UGT nie został w pełni oceniony, w związku z czym należy unikać wszystkich inhibitorów UGT jako leków towarzyszących i stosować je z ostrożnością, jeżeli jest to konieczne z medycznego punktu widzenia.

Substancje pomocnicze

Sodu benzoesan Ten produkt leczniczy zawiera 1 mg sodu benzoesanu w każdym 1 ml, co odpowiada 100 mg/100 ml.

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 7,5 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

Wamorolon działa jako antagonista receptora mineralokortykoidowego. Stosowanie wamorolonu w skojarzeniu z antagonistą receptora mineralokortykoidowego może zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Nie zaobserwowano przypadków hiperkalemii u pacjentów stosujących wamorolon w monoterapii lub w skojarzeniu z eplerenonem lub spironolaktonem. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w ciągu miesiąca po rozpoczęciu stosowania skojarzenia wamorolonu z antagonistą receptora mineralokortykoidowego. W przypadku hiperkaliemii należy rozważyć zmniejszenie dawki antagonisty receptora mineralokortykoidowego.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na wamorolon Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A4 itrakonazolem prowadziło do 1,45-krotnego zwiększenia pola powierzchni pod krzywą stężenia wamorolonu w osoczu u zdrowych osób. Zalecana dawka wamorolonu podawanego z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. telitromycyną, klarytromycyną, worykonazolem, sokiem grejpfrutowym) wynosi 4 mg/kg mc./dobę.

Silne induktory CYP3A4 lub silne induktory PXR (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie wamorolonu w osoczu i prowadzić do braku skuteczności, dlatego należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie są silnymi induktorami aktywności CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanym induktorem PXR lub CYP3A4 z uwagi na istotne zmniejszenie stężenia wamorolonu w osoczu.

Interakcje zależne od transportera Wamorolon nie jest inhibitorem P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ani BSEP. W warunkach in vitro wamorolon wykazuje słabe hamowanie aktywności transporterów OAT3 i MATE2‑K. Wamorolon nie jest substratem P‑gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2‑K ani BSEP.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania wamorolonu u kobiet w ciąży. Badania szkodliwego wpływu na rozrodczość zwierząt z użyciem wamorolonu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach stosowanie glikokortykokoidów wiązało się z różnymi rodzajami wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, wady szkieletu).

Produktu leczniczego AGAMREE nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania wamorolonu.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym AGAMREE.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania wamorolonu lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia produktem leczniczym AGAMREE należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu wamorolonu na płodność.

Długotrwałe leczenie wamorolonem ograniczało płodność samców i samic psów (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy AGAMREE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w związku ze stosowaniem wamorolonu w dawce 6 mg/kg mc./dobę są cechy cushingoidalne (28,6%), wymioty (14,3%), wzrost masy ciała (10,7%) i drażliwość (10,7%). Reakcje te są zależne od dawki, zazwyczaj zgłaszane są w pierwszych miesiącach leczenia i zwykle ulegają zmniejszeniu lub ustabilizowaniu się wraz z upływem czasu podczas ciągłego leczenia.

Wamorolon powoduje supresję osi podwzgórze-przysadka-nadnercze, co jest skorelowane z dawką i czasem trwania leczenia. Ostra niewydolność nadnerczy (przełom nadnerczowy) to ciężkie działanie, które może wystąpić w okresie nasilonego stresu lub w przypadku nagłego zmniejszenia lub wycofania dawki wamorolonu (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Tabela zawiera działania niepożądane u pacjentów leczonych w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo z udziałem pacjentów leczonych wamorolonem w dawce 6 mg/kg/dobę. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) (w tym przypadki odizolowane), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Działanie niepożądane (preferowany termin)	Częstość występowania
Zaburzenia endokrynologiczne	Cechy cushingoidalne	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Przyrost masy ciała Zwiększone łaknienie	Bardzo często
Zaburzenia psychiczne	Drażliwość	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty Ból brzucha Ból w nadbrzuszu Biegunka	Bardzo często Często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Cechy cushingoidalne Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem wamorolonu w dawce 6 mg/kg mc./dobę (28,6%) były cechy cushingoidalne (hiperkortyzolizm). Częstość występowania cech cushingoidalnych była mniejsza w grupie przyjmującej wamorolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę (6,7%). W badaniu klinicznym cechy cushingoidalne zgłaszano jako „przyrost masy ciała na twarzy” o nasileniu łagodnym do umiarkowanego lub „zaokrągloną twarz”. U większości pacjentów w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia wystąpiły cechy cushingoidalne (28,6% w miesiącach od 0 do 6 w porównaniu z 3,6% w miesiącach od 6 do 12 w przypadku stosowania wamorolonu w dawce 6 mg/kg mc./dobę), które nie skutkowały przerwaniem leczenia.

Zaburzenia zachowania Zaburzenia zachowania zgłaszano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia z większą częstością w przypadku wamorolonu w dawce 6 mg/kg/dobę (21,4%) niż w przypadku wamorolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę (16,7%) lub placebo (13,8%), ze względu na zwiększoną częstość zdarzeń określanych jako łagodna drażliwość (10,7% w przypadku dawki 6 mg/kg mc./dobę, żaden pacjent w przypadku dawki 2 mg/kg mc./dobę lub placebo). Większość zaburzeń zachowania wystąpiło w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i ustąpiło bez przerywania leczenia. Pomiędzy 6. a 12. miesiącem częstość zaburzeń zachowania zmniejszyła się w przypadku obu dawek wamorolonu (10,7% dla wamorolonu w dawce 6 mg/kg mc./dobę i 7,1% dla wamorolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę).

Przyrost masy ciała Wamorolon jest związany ze zwiększeniem apetytu i masy ciała. Większość zdarzeń związanych ze zwiększeniem masy ciała w grupie otrzymującej wamorolon w dawce 6 mg/kg mc./dobę obserwowano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia (17,9% w miesiącach 0 do 6 w porównaniu z 0% w miesiącach od 6 do 12). Zwiększenie masy ciała było podobne w grupie otrzymującej wamorolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę (3,3%) i placebo (6,9%). Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy zapewnić odpowiednie do wieku zalecenia żywieniowe zgodnie z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi zasad odżywiania się pacjentów z DMD (patrz punkt 4.4).

Objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące odstawienia

Nagłe zmniejszenie lub odstawienie dobowej dawki wamorolonu po leczeniu przez okres dłuższy niż jeden tydzień może prowadzić do przełomu nadnerczowego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Rodzaj i częstość działań niepożądanych u pacjentów w wieku od 2 do <4 lat lub powyżej 7 lat były podobne do tych zgłaszanych u pacjentów w wieku od 4 do <7 lat. Nie badano wpływu wamorolonu na dojrzewanie.

U pacjentów w wieku od 2 do <4 lat, u połowy pacjentów leczonych wamorolonem w dawce 6 mg/kg mc./dobę zgłaszano bezobjawowe zahamowanie czynności nadnerczy na podstawie porannych wartości kortyzolu z 12. tygodnia Większą częstość występowania problemów z zachowaniem obserwowano u pacjentów w wieku <5 lat w porównaniu z pacjentami w wieku ≥ 5 lat leczonych wamorolonem w dawce 2-6 mg/kg mc./dobę w badaniu kluczowym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W razie ostrego przedawkowania stosuje się natychmiastowe leczenie wspomagające i objawowe. Można rozważyć przeprowadzenie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: glikokortykoidy, kod ATC: H02AB18

Mechanizm działania

Wamorolon jest dysocjacyjnym kortykosteroidem, który selektywnie wiąże się z receptorem glikokortykoidowym, co wywołuje działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie transkrypcji genów za pośrednictwem NF-kB, lecz prowadzi do mniejszej aktywacji transkrypcyjnej innych genów. Ponadto wamorolon hamuje aktywację receptora mineralokortykoidowego przez aldosteron. Ze względu na swoją specyficzną strukturę, wamorolon prawdopodobnie nie jest substratem dla dehydrogenaz 11ß-hydroksysteroidowych i dlatego nie podlega miejscowej amplifikacji tkankowej. Dokładny mechanizm, poprzez który wamorolon wywiera swoje działanie terapeutyczne u pacjentów z DMD, nie jest znany.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wamorolon powodował zależne od dawki zmniejszenie porannego stężenia kortyzolu. W badaniach klinicznych nad wamorolonem obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu, liczby erytrocytów, liczby leukocytów i liczby limfocytów. Nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w średniej liczbie neutrofili ani niedojrzałych granulocytów. Wartości lipoprotein wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) cholesterolu i trójglicerydów zwiększały się w sposób zależny od dawki. Nie stwierdzono istotnego wpływu na metabolizm glukozy w okresie do 30 miesięcy leczenia.

W przeciwieństwie do kortykosteroidów, wamorolon nie powodował zmniejszenia metabolizmu kostnego mierzonego za pomocą markerów przebudowy tkanki kostnej ani znaczącego zmniejszenia parametrów mineralizacji kości kręgów lędźwiowych za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej z podwójną energią (ang. Dual-Energy X-Ray Absorptiometry, DXA) po 48 tygodniach w badaniach klinicznych. Ryzyko złamań kości u pacjentów z DMD leczonych wamorolonem nie zostało ustalone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego AGAMREE w leczeniu DMD oceniano w badaniu 1, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z grupą kontrolną aktywną, trwającym 24 tygodnie, po którym nastąpiła faza przedłużenia leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Badana populacja składała się ze 121 dzieci i młodzieży płci męskiej, którzy w momencie włączenia do badania byli w wieku od 4 do <7 lat, nie otrzymywali kortykosteroidów i byli pacjentami ambulatoryjnymi z potwierdzonym rozpoznaniem DMD.

W badaniu 1 zrandomizowano 121 pacjentów do jednej z następujących grup leczenia: wamorolon 6 mg/kg mc./dobę (n = 30), wamorolon 2 mg/kg mc./dobę (n = 30), aktywny lek porównawczy – prednizon 0,75 mg/kg/dobę (n = 31) lub placebo (n = 30). Po 24 tygodniach (okres 1, pierwszorzędowa analiza skuteczności) pacjenci, którzy otrzymywali prednizon lub placebo, zostali ponownie przypisani zgodnie z pierwotnie określonym schematem randomizacji do wamorolonu 6 mg/kg mc./dobę albo 2 mg/kg mc./dobę przez dodatkowe 20 tygodni leczenia (okres 2).

W badaniu 1 analizowano skuteczność poprzez ocenę zmiany, od wartości wyjściowej do 24. tygodnia, wyniku testu prędkości wstawania (ang. Time to Stand Test, TTSTAND) dla wamorolonu w dawce 6 mg/kg mc./dobę w porównaniu z placebo. Wstępnie określona hierarchiczna analiza istotnych drugorzędowych punktów końcowych składała się ze zmiany w stosunku do wartości wyjściowej prędkości TTSTAND dla wamorolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę w porównaniu z grupą placebo, zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w dystansie 6-minutowego testu chodu (ang. 6 Minute

Walk Test, 6MWT) dla wamorolonu w dawce 6 mg/kg mc./dobę, a następnie 2 mg/kg mc./dobę w porównaniu z placebo.

Leczenie wamorolonem w dawce 6 mg/kg mc./dobę i 2 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w zakresie zmiany prędkości TTSTAND i zmiany dystansu 6MWT między wartością wyjściową a tygodniem 24. w porównaniu z placebo (patrz tabela 3). Badanie 1 nie zostało opracowane w celu utrzymania ogólnego poziomu błędu typu I dla porównań każdej grupy wamorolonu z prednizonem, w związku z czym na wykresie 1 przedstawiono ogólną ocenę różnic w leczeniu w punktach końcowych, wyrażoną jako procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej z 95% przedziałami ufności dla tych punktów końcowych.

Tabela 3: Analiza zmiany w stosunku do wartości wyjściowej po stosowaniu wamorolonu w dawce 6 mg/kg mc./dobę lub wamorolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę w porównaniu z placebo w tygodniu 24. (badanie 1)

Prędkość TTSTAND (wstawanie/s) / TTSTAND w sekundach (s/wstawanie)	Placebo
		Wam 2 mg/kg	Wam 6 mg/kg	Pred 0,75 mg/kg
		mc./dobę	mc./dobę	mc./dobę
Średnia wartość wyjściowa (wstawanie/s) Średnia wartość wyjściowa (s/wstawanie)	0,20 5,555	0,18 6,07	0,19 5,97	0,22 4,92
Średnia zmiana po 24 tygodniach Wstawanie/s Poprawa w zakresie s/wstawanie	-0,012 -0,62	0,031 0,31	0,046 1,05	0,066 1,24
Różnica w porównaniu z placebo* Wstawanie/s s/wstawanie	-	0,043 (0,007 ; 0,079) 0,927 (0,042 ; 1,895)	0,059 (0,022 ; 0,095) 1,67 (0,684 ; 2,658)	nie podano nie podano
wartość p	-	0,020	0,002	nie podano
Odległość 6MWT (w metrach)	Placebo	Wam 2 mg/kg	Wam 6 mg/kg	Pred 0,75 mg/kg
		mc./dobę	mc./dobę	mc./dobę
Średnia wyjściowa (m)	354,5	316,1	312,5	343,3
Średnia zmiana po 24 tygodniach	-11,4	+25,0	+24,6	+44,1
Różnica w porównaniu z placebo*	-	36,3 (8,3 ; 64,4)	35,9 (8,0 ; 63,9)	nie podano
wartość p	-	0,011	0,012	nie podano

Średnie zmiany i różnice to oparte na modelu średnie najmniejszych kwadratów (ang. least-squares means, LSM) i średnie różnice. Liczby dodatnie oznaczają poprawę w porównaniu z wartością wyjściową. *Różnice w LSM przedstawiono w przypadku 95% CI

Rysunek 1 Porównanie wamorolonu i prednizonu w badaniach na czas funkcji motorycznych, analizowane jako procentowe zmiany w stosunku do wartości wyjściowej (populacja mITT-1)

TTSTANDV (WAM6 vs PDN)	)ein6MWT (WAM6 vs PDN)anwórop(ywocńoktknTTSTANDV (WAM2 vs PDN)uP6MWT (WAM2 vs PDN)
różnica w % (95% CI)

Dane z badań są standaryzowane przy użyciu procentowej zmiany w stosunku do wartości wyjściowej jako punktu końcowego. Zmiany percentylowe oblicza się jako (wartość przy wizycie – wartość wyjściowa)/wartość wyjściowa x 100%. VAM: Wamorolon, PDN: Prednizon Wszystkie wartości zmiany procentowej z dwóch punktów końcowych są wprowadzane do jednego modelu statystycznego (MMRM).

W przypadku wamorolonu w dawce 6 mg/kg mc./dobę poprawa we wszystkich badanych pomiarach czynności kończyn dolnych obserwowana po 24 tygodniach była w dużej mierze utrzymywana przez 48 tygodni leczenia, natomiast wyniki dotyczące skuteczności dla dawki wamorolonu 2 mg/kg mc./dobę były raczej niespójne ze spadkami istotnych parametrów wyników czynnościowych w 48. tygodniu, tj. prędkości TTSTAND i 6MWT, osiągając klinicznie istotne różnice w porównaniu z wamorolonem w dawce 6 mg/kg mc./dobę, ale tylko minimalny spadek wyniku NSAA.

Wydaje się, że pacjentom, którym w trakcie badania 1 zmieniono leczenie z prednizonu w dawce 0,75 mg/kg mc./dobę w okresie 1 na wamorolon w dawce 6 mg/kg mc./dobę w okresie 2, zachowują korzyści w zakresie punktów końcowych dotyczących funkcji motorycznej, natomiast spadek zaobserwowano u pacjentów, którym zmieniono leczenie na wamorolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę.

W punkcie wyjściowym u dzieci w grupach leczonych wamorolonem odnotowano niższy wzrost (mediana -0,74 SD i -1,04 SD wg skali wzrostu w grupach otrzymujących odpowiednio 2 mg/kg mc./dobę i 6 mg/kg mc./dobę) niż dzieci otrzymujące placebo (-0,54 SD) lub prednizon 0,75 mg/kg/dobę (0,56 SD). Zmiana percentyla wzrostu i wskaźnika Z-score wzrostu była podobna u dzieci leczonych wamorolonem lub placebo przez 24 tygodnie, natomiast w przypadku prednizonu wartości te uległy zmniejszeniu. W badaniu percentyle wzrostu i Z-score nie zmniejszyły się podczas 48-tygodniowego okresu badania stosowania wamorolonu. Zmiana z prednizonu po 24 tygodniach w okresie 1 na wamorolon w okresie 2 doprowadziła do zwiększenia średniej i mediany wzrostu Z-score do 48. tygodnia.

Skuteczność produktu leczniczego AGAMREE oceniano jako część celów eksploracyjnych u pacjentów w wieku od 2 do <4 lat i od 7 do <18 lat w badaniu 2, 12‑tygodniowym otwartym badaniu fazy 2 z wielokrotnymi dawkami. Badana populacja składała się z 54 pacjentów płci męskiej: 20 pacjentów w wieku od 2 do <4 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej kortykosteroidów, oraz 34 pacjentów w wieku od 7 do <18 lat, którzy nie byli leczeni kortykosteroidami (przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia wamorolonem) lub byli leczeni kortykosteroidami. Pacjenci byli ambulatoryjni lub nieambulatoryjni, z potwierdzonym rozpoznaniem DMD.

Po ocenie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u pierwszych 6 pacjentów w każdej grupie wiekowej, którym podawano dawkę 2 mg/kg mc./dobę, kolejnym pacjentom podawano dawkę 2 mg/kg mc./dobę lub 6 mg/kg mc./dobę. Łącznie 10 pacjentów w wieku od 2 do <4 lat i 12 pacjentów w wieku od 7 do <18 lat otrzymywało wamorolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę. 10 kolejnych pacjentów w wieku od 2 do <4 lat i 22 pacjentów w wieku od 7 do <18 lat otrzymywało wamorolon w dawce 6 mg/kg mc./dobę.

W tym badaniu skuteczność w grupie wiekowej od 2 do <4 lat badano, oceniając zmianę od wartości początkowej do 12. tygodnia w wynikach skali Bayleya dotyczącej rozwoju niemowląt i małych dzieci III (Bayley‑III) w zakresie motoryki dużej, a w grupie wiekowej od 7 do <18 lat oceniano wyłącznie zmianę od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w wynikach skali sprawności kończyny górnej (ang. performance of upper limb, PUL).

W oparciu o statystyki opisowe, u większości pacjentów w wieku od 2 do <4 lat (9/10) w grupie otrzymującej wamorolon w dawce 6 mg/kg mc./dobę zaobserwowano poprawę wyników w skali motoryki dużej Bayley‑III od wartości wyjściowych do 12. tygodnia w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej wamorolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Wamorolon jest dobrze wchłaniany i szybko dystrybuowany w tkankach. Po podaniu doustnym wraz z posiłkiem mediana wartości T max wynosi około 2 godziny (zakres: 0,5 do 5 godzin).

Wpływ pokarmów Jednoczesne podawanie wamorolonu z posiłkiem powodowało zmniejszenie wartości C max o maksymalnie 8% i opóźnienie Tmax o 1 godzinę w porównaniu do podania na czczo. Całkowite wchłanianie ogólnoustrojowe mierzone za pomocą AUC wzrastało o 14% w przypadku przyjmowania wamorolonu z posiłkiem. W populacji chińskiej osób dorosłych AUCinf i Cmax wzrosły odpowiednio o 24% i 25%, a mediana Tmax była opóźniona o 3 godziny w przypadku posiłku wysokotłuszczowego. Jest mało prawdopodobne, aby ten efekt pokarmowy stanowił zagrożenie dla bezpieczeństwa. Chociaż pokarm nie zmienia znacząco ogólnej biodostępności wamorolonu, konsekwentne jednoczesne podawanie z pokarmem może zmniejszyć zmienność biodostępności.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wamorolonu u pacjenta z DMD o masie ciała 20 kg przyjmującego wamorolon wynosi 28,5 L na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Wiązanie z białkami w warunkach in vitro wynosi 88,1%. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi około 0,87.

Metabolizm

Wamorolon jest metabolizowany przez wiele szlaków fazy I i fazy II, takich jak glukuronidacja, hydroksylacja i redukcja. Główne metabolity w osoczu i moczu powstają w wyniku bezpośredniej glukuronidacji oraz uwodornienia z następczą glukuronidacją. Udział specyficznych enzymów UGT i CYP w metabolizmie wamorolonu nie został ostatecznie wykazany.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji jest metabolizm z późniejszym wydalaniem metabolitów z moczem i kałem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej klirens wamorolonu u pacjenta z DMD o masie ciała 20 kg przyjmującego wamorolon, wynosi 58 L/h. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wamorolonu u dzieci z DMD wynosi około 2 godzin.

Około 30% dawki wamorolonu jest wydalane z kałem (15,4% w postaci niezmienionej), a 57% dawki wamorolonu jest wydalane z moczem w postaci metabolitów (< 1 % w postaci niezmienionej). Głównymi metabolitami w moczu są glukuronidy.

Liniowość/nieliniowość

Parametry farmakokinetyczne mają charakter liniowy, a ekspozycja na wamorolon wzrasta proporcjonalnie do pojedynczej dawki lub wielu dawek. Podczas wielokrotnego podawania wamorolon nie ulega kumulacji.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) wamorolonu badano u ludzi. Wartości Cmax i AUC0inf wamorolonu były około 1,7- i 2,6-krotnie wyższe u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi dobranymi pod względem wieku, masy ciała i płci. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawkę produktu leczniczego AGAMREE należy zmniejszyć do 2 mg/kg mc./dobę w przypadku pacjentów o masie ciała do 40 kg oraz do 80 mg w przypadku pacjentów o masie ciała co najmniej 40 kg.

Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że wzrost ekspozycji na wamorolon jest proporcjonalny do nasilenia zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie oczekuje się istotnego zwiększenia ekspozycji, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania wamorolonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i nie należy podawać wamorolonu tym pacjentom (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wamorolon nie jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, a wzrost narażenia spowodowany zaburzeniami czynności nerek uważa się za mało prawdopodobny.

Dzieci i młodzież

Wśród dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, wamorolon po podaniu doustnym wykazuje farmakokinetykę zależną od dawki. Narażenie (C max i AUC) wzrasta wraz z dawką; jednak nie obserwuje się kumulacji przy dawkowaniu raz na dobę. We wszystkich grupach wiekowych T max występuje po 2 godzinach. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2) wynosi około 2 godzin, co wskazuje na stały i szybki klirens. Parametry farmakokinetyczne podsumowano w tabeli 5 i tabeli 6.

Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne w różnych przedziałach wiekowych po podaniu pojedynczej dawki

Grupa wiekowa	Dawka (mg/kg)	Cmax [ng/ml] Średnia [SD] (n)	AUCinf3 [ng·h/ml] Średnia [SD] (n)	Tmax [h] Mediana [zakres] (n)	t1/2 [h] Średnia [SD] (n)
od 2 do <4 lat1	2	299 [176] (10)	919 [446] (8)	2 [1-6] (10)	NB
	6	899 [496] (10)	2366 [919] (8)	2 [1-6] (10)	NB
od 4 do <7 lat2	2	199 [111] (12)	761 [352] (12)	2 [1-6] (12)	1,9 [0,8] (12)
	6	856 [471] (12)	3279 [1693] (12)	2 [2-6] (12)	1,9 [1,0] (12)
od 7 do <18 lat1	2	318 [221] (12)	1387 [727] (5)	2 [1-6] (12)	2,4 [0,9] (5)
	6	1014 [414] (22)	4444 [1670] (13)	2 [1-6] (22)	2,1 [1,7] (13)

1 Dane pochodzące z badania 2: otwartego badania fazy 2 z zastosowaniem wielu dawek, mającego na celu ocenę bezpieczeństwa

stosowania, tolerancji, farmakokinetyki, farmakodynamiki i skuteczności eksploracyjnej wamorolonu u chłopców w wieku od 2 do <4 lat i od 7 do <18 lat z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD).

2 Dane pochodzące z badania 3: otwartego badania fazy 2a z wielokrotnym zwiększaniem dawki, mającego na celu ocenę farmakokinetyki

wamorolonu u chłopców z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD).

3 W grupie wiekowej od 2 do <4 lat próbkowanie jest rzadkie. Z tego względu przedstawione AUC to AUC0‑6.

NB, nie badano.

Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne w różnych grupach wiekowych po wielokrotnym podaniu dawki (2 tygodnie) C

Girupawaw eko	Dawka (mg/kg)	max (ng/ml) Średnia [SD] (n)	AUCinf3 (ng·h/ml) Średnia [SD] (n)	Tmax (h) Mediana [zakres] (n)	t1/2 (h) Średnia [SD] (n)
od 2 do <4 lat1	2	431 [287] (9)	1516 [506] (7)	2 [1-6] (9)	NB
	6	936 [722] (8)	3055 [1699] (7)	2 [1-6] (8)	NB
od 4 do <7 lat2	2	253 [96] (12)	1138 [467] (12)	2 [2-4] (12)	2 [1] (12)
	6	970 [270] (12)	3606 [897] (12)	2 [1-4] (12)	1 [0,4] (12)
od 7 do <18 lat1	2	371 [156] (12)	1541 [230] (6)	3 [1-8] (12)	2 [1] (6)
	6	843 [366] (22)	3990 [1653] (9)	2 [1-6] (22)	2 [0,6] (9)

1 Dane pochodzące z badania 2: otwartego badania fazy 2 z zastosowaniem wielu dawek, mającego na celu ocenę bezpieczeństwa

stosowania, tolerancji, farmakokinetyki, farmakodynamiki i skuteczności eksploracyjnej wamorolonu u chłopców w wieku od 2 do <4 lat i od 7 do <18 lat z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD).

2 Dane pochodzące z badania 3: otwartego badania fazy 2a z wielokrotnym zwiększaniem dawki, mającego na celu ocenę farmakokinetyki

wamorolonu u chłopców z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD).

3 W grupie wiekowej od 2 do <4 lat próbkowanie jest rzadkie. Z tego względu przedstawione AUC to AUC0‑6.

NB, nie badano. 6

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wielokrotne podawanie wamorolonu powodowało przejściowe zwiększenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu oraz enzymów wątrobowych u myszy i psów. Ogniskowe zapalenie wątroby/martwica obserwowane u obu gatunków mogły rozwinąć się wtórnie do przerostu komórek wątrobowych oraz wakuolizacji zawierającej nagromadzenie glikogenu i lipidów, co prawdopodobnie odzwierciedla stymulację glukoneogenezy.

Długotrwałe podawanie wamorolonu powodowało również atrofię kordy nadnerczy u myszy i psów, co można przypisać znanej supresji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza przez środki glukokortykoidowe.

Pierwotne działanie przeciwzapalne wamorolonu przyczyniło się ponadto do łagodnego do umiarkowanego zmniejszenia liczby limfocytów w śledzionie, grasicy i węzłach chłonnych obu gatunków. Niekorzystne wyniki badań wątroby i nadnerczy oraz zmiany limfoidalne u myszy i psów rozwinęły się bez marginesów bezpieczeństwa w stosunku do MRHD w oparciu o AUC.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Wamorolon nie wykazywał potencjału genotoksycznego w standardowym zestawie testów. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości wamorolonu, ale brak zmian przednowotworowych w długoterminowych badaniach toksyczności oraz doświadczenie dotyczące innych leków zawierających glikokortykoidy nie wskazują na szczególne zagrożenie rakotwórcze.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Nie przeprowadzono żadnych standardowych badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Badanie eksploracyjne rozwoju zarodka i płodu z zastosowaniem wamorolonu u myszy wykazało większą częstość występowania rozszczepu podniebienia u płodów i miotów przy narażeniu zbliżonym do narażenia ludzi w MRHD, co wskazuje na teratogenne działanie wamorolonu. W badaniu toksyczności przewlekłej u myszy wamorolon nie wpływa niekorzystnie na rozwój plemników i tkanek rozrodczych. Po długotrwałym dawkowaniu u psów zaobserwowano niecałkowicie odwracalne zwyrodnienie spermatocytów/spermatydów w jądrach, prowadzące do powstania oligospermii i pozostałości komórek rozrodczych w najądrzach. Ponadto gruczoły krokowe uległy zmniejszeniu i zawierały mniej produktu wydzielniczego.

U samic długotrwałe powtarzane dawkowanie u psów dodatkowo powodowało częściowo odwracalny dwustronny brak ciałek żółtych w jajnikach. Zahamowanie płodności samców i samic można przypisać znanej interferencji długotrwałego leczenia glikokortykoidami z osią podwzgórze przysadka-nadnercza i rozwija się bez opartego na AUC marginesu bezpieczeństwa dla ludzi w MRHD.

Toksyczność dla młodych osobników

Główne narządy docelowe wamorolonu u samców i samic młodych myszy, jak również dorosłych myszy, pokrywają się; występuje m.in. zanik kory nadnerczy i związane z wamorolonem niepożądane zwyrodnienie/martwica wątrobowokomórkowa.

Skutki związane z wamorolonem obserwowane wyłącznie u młodych myszy polegały na niekwalifikowanym jako niepożądane zmniejszeniu długości kości piszczelowej i skrócenia długości ciała u samców i samic i były przypisywane indukcji wolniejszego wzrostu. Ponadto u samic wykryto przerost komórek zrazikowych żuchwowych gruczołów ślinowych. Podczas gdy opóźnienie wzrostu jest dobrze znanym działaniem związanym z leczeniem glikokortykoidami u dzieci, znaczenie wyników badań gruczołów ślinowych u dzieci jest nieznane. Przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL), w odniesieniu do ogólnej toksyczności u młodych myszy płci męskiej i żeńskiej nie istnieje żaden margines bezpieczeństwa w odniesieniu do narażenia ludzi na MRHD.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas cytrynowy jednowodny (E 330) Disodu fosforan (E 339) Glicerol (E 422) Aromat pomarańczowy Woda oczyszczona Sodu benzoesan (E 211) Sukraloza (E 955) Guma ksantanowa (E 415) Kwas solny (do regulacji pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Przed otwarciem 4 lata.

Po pierwszym otwarciu 3 miesiące. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) w pozycji pionowej.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła w kolorze bursztynowym zawierająca 100 ml zawiesiny doustnej z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i z wkładką polietylenową o niskiej gęstości.

Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, jeden wciskany adapter do butelki (polietylen o niskiej gęstości) i dwie identyczne strzykawki doustne (polietylen o niskiej gęstości) z podziałką od 0 do 8 ml co 0,1 ml.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Każda strzykawka doustna dostarczana wraz z produktem leczniczym AGAMREE może być używana przez maksymalnie 45 dni.

Stosowanie ze zgłębnikiem dojelitowym: Produkt leczniczy AGAMREE można podawać przez zgłębnik dojelitowy (12 – 24 F) bez konieczności modyfikacji lub rozcieńczenia zwykłej przepisanej dawki. Produktu leczniczego AGAMREE nie należy mieszać z preparatem do karmienia ani z innymi produktami. Przed i po podaniu produktu leczniczego AGAMREE należy przepłukać zgłębnik dojelitowy co najmniej 20 ml wody.

7. Podmiot odpowiedzialny

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH Marie-Curie Strasse 8 D-79539 Lörrach NIEMCY [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1776/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 grudnia 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje na temat tego produktu leczniczego są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.