Akynzeo

Każda fiolka 20 ml zawiera 235 mg fosnetupitantu (w postaci chlorowodorku chlorku), co odpowiada 197,5 mg netupitantu, oraz 0,25 mg palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu zawiera 11,75 mg fosnetupitantu, co odpowiada 9,87 mg netupitantu, oraz 0,0125 mg palonosetronu.

1 ml roztworu otrzymanego po rozcieńczeniu zawiera 4,7 mg fosnetupitantu, co odpowiada 3,95 mg netupitantu, oraz 0,005 mg palonosetronu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera około 24,4 mg sodu. W przypadku rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przejrzysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór.

Produkt leczniczy Akynzeo jest wskazany do stosowania u dorosłych w:

• zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym;
• zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 235 mg/0,25 mg (uzyskana po rozcieńczeniu koncentratu zawartego w jednej fiolce) podane w infuzji w ciągu 30 minut, rozpoczynanej około 30 minut przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Po zakończeniu infuzji należy przemyć linię infuzyjną tym samym roztworem nośnikowym, aby zapewnić całkowite podanie produktu leczniczego.

Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.5 oraz schematy dawkowania stosowane w badaniach klinicznych przedstawione w punkcie 5.1).

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, ze względu na długi okres półtrwania substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie netupitantu przez nerki jest bez znaczenia. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie badano właściwości farmakokinetycznych palonosetronu oraz netupitantu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy. Dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku w tej grupie pacjentów nie są dostępne. Z tego względu należy unikać stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 5-8). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Ze względu na to, że stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Akynzeo u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy należy podawać dożylnie. Preferowane jest podanie dożylne w nieprzerwanej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża (patrz punkt 4.6).

Zaparcia

Ze względu na to, że palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit (patrz punkt 4.8).

Zespół serotoninowy

Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.8).

Wydłużenie odstępu QT

U dorosłych zdrowych ochotników, kobiet i mężczyzn, po podaniu doustnym dawki 200 mg lub 600 mg netupitantu w połączeniu z podaniem doustnym odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg palonosetronu, przeprowadzono badanie elektrokardiograficzne (EKG). Badanie wykazało brak klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG: największa wartość estymacji punktowej odstępu QTc skorygowana z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej wynosiła 7,0 ms (jednostronny, 95% przedział ufności 8,8 ms) i była obserwowana 16 godzin po podaniu dawek supraterapeutycznych (600 mg netupitantu oraz 1,5 mg palonosetronu). Górny 95% przedział ufności dla wartości estymacji punktowej odstępu QTc skorygowanej z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej niezmiennie mieścił się w zakresie 10 ms we wszystkich punktach czasowych w ciągu 2 dni od podania produktu leczniczego w ramach badania.

Ze względu na to, że skojarzenie netupitantu i palonosetronu chlorowodorku zawiera antagonistę receptora 5-HT3, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed podaniem produktu leczniczego należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii.

Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w kolejnych dniach po podaniu chemioterapii, jeśli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii.

Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po podaniu chemioterapii.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane.

Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne, metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym (patrz punkt 4.5).

Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii będące substratami CYP3A4

Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np. docetaksel (patrz punkt 4.5) Dlatego należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera około 24,4 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,22% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. W przypadku rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu na dawkę, co odpowiada 10,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Interakcje farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant. Prawdopodobne jest wystąpienie interakcji podanego dożylnie fosnetupitantu z innymi produktami leczniczymi, zawierającymi substancje czynne wchodzące w interakcje z doustnym netupitantem. Poniższe informacje pozyskano z badań dotyczących doustnego netupitantu oraz badań, w których podawano fosnetupitant dożylnie.

U ludzi netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym, za pośrednictwem CYP3A4. Wydalanie przez nerki jest bez znaczenia. U ludzi, w dawce 300 mg, netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest wydalany zarówno przez nerki, jak i poprzez szlaki metaboliczne, w których uczestniczy wiele enzymów CYP. Palonosetron jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP2D6, przy niewielkim udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. W oparciu o dane z badań in vitro, palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie.

Interakcje pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem.

Interakcje z substratami CYP3A4

Deksametazon Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu lub pojedynczej dożylnej dawki 235 mg fosnetupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg Dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w Dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z netupitantem w dawce 300 mg lub fosnetupitantem w dawce 235 mg pole pod krzywą AUC (Dzień 4) deksametazonu zwiększyło się 84-∞ 2,4-krotnie. Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się. Dlatego doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.2).

Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii (docetaksel, etopozyd, cyklofosfamid) Podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanymi doustnie ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu.

Doustne środki antykoncepcyjne Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawane jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 60 mcg etynyloestradiolu oraz 300 mcg lewonorgestrelu nie miały istotnego wpływu na AUC etynyloestradiolu i zwiększały AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie. Znaczenie kliniczne wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych jest pomijalne. Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu.

Erytromycyna i midazolam Jednoczesne stosowanie podawanego doustnie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji, odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie. Uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego. Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz ze skojarzeniem netupitantu i palonosetronu chlorowodorku, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu.

Serotoninergiczne produkty lecznicze (np. SSRI i SNRI)

Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT3 oraz innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tym SSRI, takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram lub escitalopram, oraz SNRI, takich jak wenlafaksyna lub duloksetyna) (patrz punkt 4.4).

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Akynzeo

Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Ponadto ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.

Wpływ ketokonazolu i ryfampicyny

Jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 - ketokonazolu - i kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanych doustnie powodowało zwiększenie AUC netupitantu 1,8-krotnie oraz C max 1,3-krotnie, w porównaniu do podania wyłącznie produktu leczniczego Akynzeo. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 - ryfampicyny - i produktu leczniczego Akynzeo podawanego doustnie powodowało zmniejszenie AUC netupitantu 5,2-krotnie oraz Cmax 2,6-krotnie. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną).

Pozostałe interakcje

Nie wydaje się prawdopodobne, aby koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierający skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku wchodził w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Netupitant nie jest substratem P-gp. Po podaniu netupitantu w 8. dniu 12-dniowego schematu dawkowania digoksyny nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny. Nie wydaje się prawdopodobne, aby fosnetupitant, netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein, białko oporności raka piersi). Dane z badań in vitro wykazały, że fosnetupitant hamuje UGT2B7/UGT2B15, a netupitant hamuje UGT2B7. Nie określono nasilenia tego działania w warunkach klinicznych. Należy więc zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu i fosnetupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną).

Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP. Znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach netupitant nie miał wpływu na ekspozycję na digoksynę, znany substrat P-gp. C netupitantu było zwiększone 1,09-krotnie [90% CI 0,9-1,31]. Nie jest wykluczone, że efekt ten max może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna.

Interakcje farmakodynamiczne Akynzeo zawiera antagonistę receptora 5-HT3 – palonosetron – który może zwiększać wydłużenie odstępu QT. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, w tym między innymi lewofloksacyną, amitryptyliną, alfuzosyną, azytromycyną, trójtlenkiem arsenu (patrz punkt 4.4). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu z produktami leczniczymi znanymi z wywoływania hipokaliemii, takimi jak ampicylina, albuterol, terbutalina, furosemid, tiazydy, lub produktami leczniczymi znanymi z wywoływania bradykardii, takimi jak beta-adrenolityki, werapamil, diltiazem, glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny być w ciąży i zachodzić w ciążę podczas leczenia koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji zawierającym skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu. U wszystkich kobiet przed menopauzą, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w okresie do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Fosnetupitant Brak danych dotyczących stosowania fosnetupitantu lub netupitantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa (patrz punkt 5.3).

Palonosetron Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w okresie ciąży. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu palonosetronu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczy Akynzeo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy palonosetron lub netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Akynzeo podczas karmienia piersią. Podczas leczenia tym produktem leczniczym oraz w okresie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Fosnetupitant W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.

Palonosetron W badaniu na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczy Akynzeo wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że produkt leczniczy może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego Akynzeo były ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania MedDRA.

Częstość występowania klasyfikuje się w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	ozadkie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zapalenie pęcherza
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia	Leukopenia
		Leukocytoza	Limfocytoza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie łaknienia	Hipokaliemia=
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność=	Ostra psychoza=
	=	=	Zmiany nastroju=
	=	=	Zaburzenia snu=
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy=	Zawroty głowy=	Niedoczulica=
	=	=	Senność=
Zaburzenia oka			Zapalenie spojówek=
			Niewyraźne widzenie=
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy =	pzumy usz=ne
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo komorowy pierwszego stopnia	Zaburzenia rytmu serca
		Kardiomiopatia	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia
		Zaburzenia przewodzenia	Blok lewej odnogi pęczka przedsionkowo - komorowego
		Tachykardia	Blok prawej odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego
			Niedomykalność zastawki mitralnej
			Niedokrwienie mięśnia sercowego
			Dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Napadowe zaczerwienienie skóry
			Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Rozdęcie jamy brzusznej	Suchość w jamie ustnej
		Ból brzucha	Dysfagia
		Biegunka	Odbijanie
		Dyspepsja	Żylaki odbytu
		Wzdęcia	Obłożony język
		Nudności	Wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Łysienie	Rumień
		Pokrzywka	Świąd
			Wysypka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej			Ból pleców
			Ból kończyn
Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	ozadkie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Osłabienie	Uczucie gorąca
			Ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca
			Nietypowy smak produktu leczniczego
Badanai adi gnostyzc ne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
		Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi
		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej MB we krwi
		Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	Zwiększenie stężenia mocznika we krwi
			Obniżenie odcinka ST w=elektrokardiogramie=
			Nieprawidłowości dotyczące odcinka STJT w=elektrokardiogramie=
			Zwiększenie stężenia mioglobiny we krwi=
			Zwiększenie liczby neutrofilów=
			Zwiększone stężenie troponiny=

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że profil działań niepożądanych jest najczęściej podobny do profilu obserwowanego w badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Netupitant: Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu, nowego składnika produktu złożonego.

Palonosetron: Opisywano przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 0,75 mg.

Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań skojarzenia netupitantu i palonosetronu chlorowodorku. Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często.

Po wprowadzeniu do obrotu palonosetronu podawanego dożylnie bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu. Objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, niskie ciśnienie tętnicze, uczucie ucisku w gardle, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności.

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania palonosetronu w monoterapii. Objawy mogą obejmować drżenie, pobudzenie, pocenie się, ruchy miokloniczne, hipertonię i gorączkę.

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji był podobny do profilu obserwowanego w przypadku produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Na podstawie doświadczenia u zdrowych osób poddanych ekspozycji na doustną dawkę 600 mg netupitantu w skojarzeniu z dawką 1,50 mg palonosetronu, do potencjalnych ostrych objawów przedawkowania należą: ból głowy, zawroty głowy, zaparcie, lęk, kołatanie serca, euforyczny nastrój i ból nóg. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Ze względu na działanie przeciwwymiotne netupitantu i palonosetronu, wywołanie wymiotów za pomocą produktów leczniczych może być nieskuteczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących dializy. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji palonosetronu i netupitantu, wydaje się mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego 5-HT 3, kod ATC: A04AA55.

Mechanizm działania

Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK ) 1 substancji P. Fosnetupitant jest prolekiem netupitantu, a po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w netupitant (patrz punkt 5.2).

Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT3 o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny.

Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów neurokininy 1 (NK1) z grupy tachykinin (występujących powszechnie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P.

Wykazano, że netupitant przenika barierę krew-mózg. Po podaniu dawki 300 mg netupitantu zajętość receptora NK 1 w prążkowiu wynosiła 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% oraz 76,0% odpowiednio po 6, 24, 48, 72 oraz 96 godzinach.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W dwóch osobnych głównych badaniach klinicznych wykazano, że doustne podanie produktu leczniczego Akynzeo w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym.

Badanie chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (ang. Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 694 pacjentów chorych na raka, otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę (mediana dawki = 75 mg/m2), porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki netupitantu w połączeniu z doustną dawką palonosetronu wobec pojedynczej, doustnej dawki palonosetronu. Skuteczność produktu leczniczego Akynzeo oceniono u 135 pacjentów, który otrzymali pojedynczą, doustną dawkę (300 mg netupitantu oraz 0,5 mg palonosetronu) oraz u 136 pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie doustną dawkę 0,5 mg palonosetronu.

Schematy leczenia dla grup produktu leczniczego Akynzeo oraz palonosetronu w dawce 0,5 mg przedstawiono w poniższej tabeli 2.

Tabela 2. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego - Badanie HEC

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 - 4
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300=mg‫= Palonosetron 0,5 mg) Deksametazon 12=mg==	Deksametazon 8=mg raz na dobę=
Palonosetron=	Palonosetron M,5=mg= Deksametazon 20=mg=	Deksametazon 8=mg dwa razy na dobę=

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej (określony jako brak wymiotów, brak konieczności doraźnego podania leków przeciwwymiotnych) w ciągu 120 godzin (faza całkowita) od rozpoczęcia podawania chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 3.

Tabela 3. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy

		Palonosetron
	Akynzeo	0,5 mg
	N=135	N=136
	%	%	wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita
Cały okres§	89,6=	76,5=	0,004=
Główne, drugorzędowe punkty końcowe=	=	=	=
Odpowiedź całkowita	=	=	=
= Faza ostra‡	98,5=	89,7=	0,007=
		Palonosetron=
	Akynzeo	M,5=mg=	=
=	N=135=	N=136=	=
=	%=	%=	wartość=é=
= Faza opóźniona†	90,4=	80,1=	0,018=
Brak wymiotów	=	=	=
= Faza ostra	98,5=	89,7=	0,007=
= Faza opóźniona	91,9=	80,1=	0,00S=
= Faza całkowita	91,1=	76,5=	0,001=
Brak istotnych nudności	=	=	=
= Faza ostra	98,5=	93,4=	0,05M=
= Faza opóźniona	90,4=	80,9=	0,004=
= Faza całkowita	89,6=	79,4=	0,021=

‡Faza ostra: 0 do 24 godzin od podania cisplatyny. †Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od podania cisplatyny. §Faza całkowita: 0 do 120 godzin od podania cisplatyny.

Badanie chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym (ang. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu oceniającym przewagę, porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki produktu leczniczego Akynzeo wobec pojedynczej, doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu u pacjentów chorych na raka skierowanych do pierwszego cyklu leczenia złośliwego, litego guza antracykliną oraz cyklofosfamidem. W czasie, w którym prowadzono badanie schemat leczenia antracykliną w połączeniu z cyklofosfamidem uznawano za posiadający umiarkowane działanie wymiotne. Aktualne wytyczne określają tego typu schematy jako posiadające silne działanie wymiotne. Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą, doustną dawkę deksametazonu.

Tabela 4. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego - Badanie MEC

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 - 3
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300=mg‫= Palonosetron 0,5 mg) Deksametazon 12=mg==	Brak leczenia przeciwwymiotnego
Palonosetron=	Palonosetron 0,5=mg= Deksametazon 20=mg=	Brak leczenia przeciwwymiotnego=

Po zakończeniu cyklu 1, pacjenci mieli możliwość wzięcia udziału w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli leczenia tym samym schematem, co w cyklu 1. Wyjściowo nie określono limitu następujących po sobie cykli dla żadnego z pacjentów. Całkowita liczba 1450 pacjentów (Akynzeo n=725, palonosetron n=725) otrzymała leczenie. Spośród tych pacjentów, 1438 (98,8%) ukończyło cykl 1 oraz 1286 (88,4%) kontynuowało leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Całkowita liczba 907 pacjentów (62,3%) zakończyła udział w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba cykli leczenia wynosiła 8. Całkowita liczba 724 pacjentów (99,9%) była leczona cyklofosfamidem. Wszyscy pacjenci byli dodatkowo leczeni albo doksorubicyną (68,0%), albo epirubicyną (32,0%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej w fazie opóźnionej, 25-120 godzin od momentu rozpoczęcia podawania chemioterapii.

Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 5.

Tabela 5. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracyklinę i cyklofosfamid wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy - cykl 1

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg
	N=724	N=725
	%	%	wartość p*
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita
Faza opóźniona†	76,9	69,5	0,001
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	88,4	85,0	0,047
Faza całkowita§	74,3	66,6	0,001
Brak wymiotów
Faza ostra	90,9	87,3	0,025
Faza opóźniona	81,8	75,6	0,004
Faza całkowita	79,8	72,1	<0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	87,3	87,9	nieznaczące
Faza opóźniona	76,9	71,3	0,014
Faza całkowita	74,6	69,1	0,020

• wartość p z testu Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowana według przedziału wiekowego i regionu. ‡Faza ostra: 0 do 24 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid †Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid §Faza całkowita: 0 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid

Pacjenci kontynuowali leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba dodatkowych cykli leczenia wynosiła 7. Aktywność przeciwwymiotna produktu leczniczego Akynzeo utrzymywała się w kolejnych cyklach u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Wpływ nudności i wymiotów na życie codzienne pacjentów oceniono za pomocą skali Functional Living Index–Emesis (FLIE). Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono żadnego wpływu na życie codzienne był większy o 6,3% (p = 0,005) w grupie produktu leczniczego Akynzeo (78,5%), w porównaniu do grupy palonosetronu (72,1%).

Badanie bezpieczeństwa w wielu cyklach leczenia chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym lub chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym Do osobnego badania zrandomizowano 413 pacjentów, otrzymujących pierwszy oraz kolejne cykle chemioterapii (schematy leczenia zawierające karboplatynę, cisplatynę, oksaliplatynę oraz doksorubicynę), z czego 309 zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy Akynzeo a 104 do grupy otrzymującej aprepitant oraz palonosetron. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie uległy zmianie w żadnym z cykli chemioterapii.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Akynzeo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej PIP w dopuszczonym wskazaniu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Netupitant Dane dotyczące całkowitej biodostępności netupitantu u ludzi nie są dostępne. W oparciu o dane z dwóch badań, w których podawano netupitant dożylnie, szacuje się, że biodostępność u ludzi jest większa niż 60%. W badaniach, w których podawano pojedynczą dawkę doustną, stężenie netupitantu w osoczu było oznaczalne od 15 minut do 3 godzin po podaniu. Po wchłanianiu pierwszego rzędu stężenie w osoczu osiąga Cmax po około 5 godzinach. Obserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie parametrów Cmax oraz AUC w zakresie dawek od 10 mg do 300 mg. U 82 zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu, maksymalne stężenie netupitantu w osoczu (C ) wynosiło 486 ± 268 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), max mediana czasu, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max) wynosiła 5,25 godziny, natomiast AUC 15032 ± 6858 h.ng/ml. W zbiorczej analizie wykazano, że u kobiet występuje większa w porównaniu do mężczyzn ekspozycja na netupitant. C było zwiększone 1,31-krotnie, AUC max 1,02-krotnie, natomiast okres półtrwania 1,36-krotnie. AUC oraz C netupitantu były zwiększone po posiłku wysokotłuszczowym odpowiednio 0-∞ max 1,1-krotnie i 1,2-krotnie.

Fosnetupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo w 30-minutowej infuzji u zdrowych uczestników i pacjentów chorych na raka, C max fosnetupitantu osiągano na koniec infuzji przy pozornym końcowym okresie półtrwania wynoszącym poniżej 1 godziny. W ciągu 30 minut od zakończenia infuzji, stężenie fosnetupitantu zmniejszyło się do wartości poniżej 1% Cmax. Parametry farmakokinetyczne netupitantu i palonosetronu były podobne do parametrów obserwowanych po podaniu produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde.

Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne (średnia i CV%) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zdrowym ochotnikom (ang. healthy volunteers, HV) i pacjentom chorym na raka Fosnetupitant Netupitant malonosetrO on HV= 6431 (14)= 841 (21)= 2,1 (61)= Cmax (ng/ml) Chorzy= 3478 (45)= 590 (28)= 0,8 (35)= HV= 0,5 (0,25–0,5)= 0,5 (0,5–0,4)= 0,55= t 1 (h) max Chorzy= 0,5 (0,5–0,6)= 0,6 (0,5–4)= 0,6 (0,5–6)= HV= 2938 (12)= 13854 (21)= 35 (33)= AUC (ng·h/ml) Chorzy= 1401 (46)= 15588 (32)= 36 (30)= HV= 0,96 (57)= 36,1 (19)= 43 (32)= t1/2 (h) Chorzy= 0,75 (54)= 144 (50)= 58 (47)= 1Mediana (min.–maks.). 2 Bolus dożylny u HV. Wartości Cmax i AUC fosnetupitantu były mniejsze u chorych niż u zdrowych uczestników, mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa na netupitant była porównywalna.

U zdrowych uczestników obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant przy zwiększeniu dawki fosnetupitantu z 17,6 mg do 353 mg.

Palonosetron Po podaniu doustnym palonosetron jest dobrze wchłaniany. Całkowita biodostępność osiąga 97%. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych zdrowym ochotnikom, z wykorzystaniem roztworu buforującego, średnie maksymalne stężenie palonosetronu (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-∞) były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3,0 do 80 μg/kg masy ciała (mc.). U 36 zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu, maksymalne stężenie palonosetronu w osoczu (C max) wynosiło 0,81 ± 1,66 ng/ml

(średnia ± odchylenie standardowe), natomiast czas, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max) wynosił 5,1 ± 1,7 godziny. U kobiet (n=18), średnie AUC oraz średnie Cmax były większe niż u mężczyzn (n=18), o odpowiednio 35% i 26%. U 12 pacjentów chorych na raka, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu godzinę przed chemioterapią, Cmax wynosiło 0,93 ± 0,34 ng/ml, natomiast T wynosiło 5,1 ± 5,9 godzin. AUC było większe o 30% u pacjentów max chorych na raka, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na C max i AUC palonosetronu po podaniu doustnym.

Dystrybucja

Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg pacjentom chorym na raka rozmieszczenie netupitantu było charakterystyczne dla modelu dwukompartmentowego, z szacowaną wartością klirensu ogólnoustrojowego wynoszącą 20,5 l/h oraz dużą objętością dystrybucji w kompartmencie centralnym (486 l). Wiązanie z białkami osocza netupitantu oraz jego dwóch głównych metabolitów M1 oraz M3 jest większe niż 99% w zakresie stężeń od 10 do 1500 ng/ml. Trzeci główny metabolit, M2, wiąże się z białkami osocza w ponad 97%.

Fosnetupitant Średnia ± SD objętość dystrybucji (Vz) fosnetupitantu u zdrowych uczestników i u chorych wynosiła odpowiednio 124 ± 76 l i 296 ± 535 l. Stopień wiązania fosnetupitantu z białkami osocza ludzkiego wynosił 92% przy stężeniu 1 mikromola i 95% przy stężeniu 10 mikromoli. Wolna frakcja leku mieściła się w zakresie 5–8%.

Palonosetron Objętość dystrybucji palonosetronu wynosi około 8,3 ± 2,5 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Netupitant Po doustnym podaniu netupitantu w dawkach 30 mg i większych, w ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity (pochodna demetylowa M1, N-tlenek M2 oraz pochodna hydroksylowo - metylowa M3). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie netupitantu uczestniczą CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 oraz CYP2C9. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu średnia wartość współczynnika stężenie netupitantu w osoczu/radioaktywność w osoczu mieściła się w zakresie od 0,13 do 0,49 w ciągu 96 godzin od podania. Wartości współczynnika były zależne od czasu. Wartości zmniejszały się stopniowo po upływie 24 godzin od podania dawki, co wskazuje na szybki metabolizm netupitantu. Średnie Cmax metabolitów M1, M2 oraz M3 wynosiło odpowiednio około 11%, 47% oraz 16% stężenia związku macierzystego. Metabolit M2 posiadał najniższe AUC w stosunku do związku macierzystego (14%), podczas gdy AUC metabolitów M1 oraz M3 wynosiło odpowiednio 29% i 33% związku macierzystego. Wszystkie metabolity, M1, M2 oraz M3, wykazały aktywność farmakodynamiczną w zwierzęcym modelu farmakodynamicznym. Metabolit M3 wykazywał największą, a metabolit M2 najmniejszą aktywność.

Fosnetupitant W warunkach in vivo fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant na drodze metabolicznej hydrolizy. U pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, ekspozycja na netupitant była 17 razy większa niż ekspozycja na fosnetupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Z uwolnionego netupitantu szybko powstawały metabolity netupitantu M1, M2 i M3. U chorych ekspozycja na metabolity M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 32%, 21% i 28% ekspozycji na netupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Mediana t w przypadku metabolitów M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 12, 2 max i 12 godzin.

Palonosetron Palonosetron jest eliminowany wieloma drogami. Około 50% jest metabolizowane do dwóch głównych metabolitów: N-tlenku palonosetronu oraz 6-S-hydroksypalonosetronu. Każdy z tych metabolitów wykazuje mniej niż 1% aktywności palonosetronu w blokowaniu receptora 5-HT3. Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie palonosetronu uczestniczy CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4 oraz CYP1A2. Kliniczne parametry farmakokinetyczne nie różnią się jednak istotnie pomiędzy pacjentami wolno i szybko metabolizującymi substraty CYP2D6.

Eliminacja

Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo, netupitant jest eliminowany w sposób wielowykładniczy. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 88 godzin u pacjentów chorych na raka. Klirens nerkowy nie ma znaczenia jako droga eliminacji dla związków podobnych do netupitantu. Średni odsetek dawki doustnej netupitantu wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi mniej niż 1%. W moczu i w stolcu stwierdzono odpowiednio 3,95% oraz 70,7% radioaktywności. Około połowa radioaktywności po podaniu doustnym znakowanego węglem 14C netupitantu została odzyskana z moczem i w kale w ciągu 120 godzin od podania dawki. Oszacowano, że całkowita eliminacja tymi drogami następuje po 29-30 dniach od podania dawki.

Fosnetupitant Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, stężenie fosnetupitantu w osoczu malało zgodnie z profilem dwuwykładniczym. Po upływie 30 minut od zakończenia infuzji średnie stężenie fosnetupitantu w osoczu było mniejsze niż 1% Cmax.

Palonosetron Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,75 mg palonosetronu znakowanego węglem 14C sześciu zdrowym ochotnikom, 85% do 93% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, natomiast 5% do 8% z kałem. Ilość palonosetronu w postaci niezmienionej wydalona z moczem stanowiła około 40% podanej dawki. U zdrowych ochotników, po podaniu kapsułki zawierającej 0,5 mg palonosetronu, okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) palonosetronu wynosił 37 ± 12 godzin (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast u pacjentów chorych na raka t½ wynosił 48 ± 19 godzin. Po podaniu pojedynczej, dożylnej dawki około 0,75 mg palonosetronu klirens ogólnoustrojowy palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/h/kg mc. (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast klirens nerkowy 66,5 ± 18,2 ml/h/kg mc.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Netupitant Stężenia maksymalne oraz całkowita ekspozycja na netupitant były większe u pacjentów z łagodnymi (n=8), umiarkowanymi (n=8) oraz ciężkimi (n=2) zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi ochotnikami, jednak obserwowano wyraźne różnice osobnicze zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jak i u zdrowych ochotników. Ekspozycja na netupitant (C max, AUC0-t, oraz AUC0-∞), w porównaniu do zdrowych ochotników, była większa o odpowiednio 11%, 28% oraz 19% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70%, 88% oraz 143% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest więc konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone.

Palonosetron W porównaniu do zdrowych ochotników, zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens ogólnoustrojowy palonosetronu. Okres półtrwania w fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak zmniejszenie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności nerek

Netupitant Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających stosowanie netupitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu ADME (ang. absorption, distribution, metabolism, excretion - wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) mniej niż 5% związków pochodzących z netupitantu było wydalanych z moczem oraz mniej niż 1% dawki netupitantu było wydalane z moczem w postaci niezmienionej, dlatego kumulacja netupitantu lub jego metabolitów po podaniu pojedynczej dawki jest nieistotna. Ponadto, badanie farmakokinetyki populacyjnej wykazało brak związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi netupitantu a markerami zaburzeń czynności nerek.

Palonosetron Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny obserwowano również zmniejszony klirens palonosetronu, jednak to zmniejszenie nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na palonosetron.

Produkt leczniczy Akynzeo może być podawany bez dostosowania dawki pacjentom z zaburzeniami czynności nerek.

Nie oceniano stosowania netupitantu, ani palonosetronu, u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Palonosetron

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania niekliniczne wykazały, że palonosetron, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. W miesięcznym badaniu doustnych dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano występowanie zależnego od palonosetronu zwyrodnienia nabłonka kanalików nasiennych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i zarodkowy, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie jest mutagenny. Duże dawki palonosetronu (każda prowadząca do co najmniej 15 razy większej ekspozycji, niż po dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi), podawane codziennie przez okres dwóch lat powodowały zwiększenie częstości występowania guzów wątroby, nowotworów endokrynnych (tarczycy, przysadki, rdzenia nadnerczy) oraz skóry u szczurów, ale nie u myszy. Mechanizm działania nie został w pełni poznany, jednak biorąc pod uwagę wielkość użytych dawek oraz fakt, że produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania u ludzi, obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne.

Netupitant oraz skojarzenie netupitantu i palonosetronu

W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Po wielokrotnym podaniu netupitantu, u szczurów i psów obserwowano fosfolipidozę (piankowate makrofagi). Zmiany te ustępowały całkowicie lub częściowo w okresie zdrowienia. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

Badania niekliniczne wykazały, że netupitant i jego metabolity oraz skojarzenie palonosetronem, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu netupitantu na rozrodczość nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń położenia kończyn i łap u płodu, łączenia segmentów mostka płodowego oraz agenezję dodatkowego płata płuca u królików, którym podawano netupitant w dawkach 10 mg/kg mc./dobę lub większych w czasie organogenezy. W pilotażowym badaniu ustalającym dawkę u królików, w grupie otrzymującej dawkę 30 mg/kg mc./dobę, u czterech płodów z jednego miotu zaobserwowano rozszczep podniebienia, małoocze oraz afakię. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Dane z badań na zwierzętach dotyczących przenikania netupitantu przez łożysko i do mleka nie są dostępne. Netupitant nie jest mutagenny.

Fosnetupitant

Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom (przy ekspozycji 3-krotnie przekraczającej AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy skutkowało opóźnionym kostnieniem kości łonowej. Nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu szczurom w dawce do 13 mg/kg mc. (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Ze względu na ograniczone dane dotyczące ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant u ciężarnych samic szczurów, nie jest możliwe przedstawienie na podstawie AUC porównania ekspozycji na fosnetupitant u szczurów i ludzi. Zaobserwowano nasilenie resorpcji w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu królikom w dawce 6 mg/kg mc./dobę i większej (9-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy. Nie zaobserwowano żadnych działań u królików przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (5,4-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom w dawce 39 mg/kg mc. (3-krotność AUC netupitantu w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w czasie organogenezy aż do laktacji, skutkowało mniejszą masą ciała potomstwa od urodzenia po dojrzewanie i opóźnionym rozwojem fizycznym (oddzielenie małżowiny usznej, otwarcie oczu, separacja napletka). Działania te wiązały się z działaniami toksycznymi dla matki (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożywania pokarmu). Nie zaobserwowano żadnych działań u potomstwa i matek przy dawce 13 mg/kg mc./dobę (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii).

Skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu

Podanie dożylne i dotętnicze u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia. Nie stwierdzono żadnych zmian w badaniu mikroskopowym. Podanie okołożylne (niezamierzona droga podania/nieprawidłowe podanie) u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia i bardzo mało nasilonego obrzęku. W badaniu mikroskopijnym zaobserwowano przewlekły stan zapalny skóry (o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego) i rozrost naskórka (o nasileniu od minimalnego do łagodnego).

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol Disodu edetynian (E 386) Sodu wodorotlenek (E 524) (do dostosowania pH) Kwas solny (E 507) (1 M do dostosowania pH) Woda

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest niezgodny z roztworami zawierającymi dwuwartościowe kationy (np. Ca2+, Mg2+), w tym roztworem Hartmanna i roztworem Ringera z mleczanami.

Produktu leczniczego Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy jednocześnie podawać w infuzji ani mieszać z innymi substancjami podawanymi dożylnie, dodatkami bądź produktami leczniczymi, chyba że wykazano ich zgodność. Jeśli użyto tej samej linii infuzyjnej do infuzji kilku różnych produktów leczniczych po sobie, przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego Akynzeo należy przemyć linię roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

6.3 Okres ważności

3 lata.

Roztwór po rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną podczas stosowania po rozcieńczeniu przez 24 godziny w temperaturze 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jednodawkowe szklane fiolki 20 ml, z gumowymi korkami 20 mm i aluminiowymi kapslami 20 mm. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem produkt leczniczy Akynzeo musi zostać rozcieńczony.

Przygotowanie produktu leczniczego Akynzeo

Etap 1	Stosując technikę aseptyczną, przygotować fiolkę do infuzji lub worek infuzyjny napełnione 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Etap 2	Stosując technikę aseptyczną, pobrać z fiolki produktu leczniczego Akynzeo całą objętość koncentratu i przenieść do fiolki do infuzji lub do worka infuzyjnego, napełnionych 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania całkowitej objętości 50 ml.
Etap 3	Przed podaniem sprawdzić końcowy rozcieńczony roztwór, czy nie zawiera cząstek stałych i nie zmienił barwy. W przypadku zauważenia cząstek stałych i (lub) zmiany barwy fiolkę lub worek należy wyrzucić.

Produktu leczniczego Akynzeo nie wolno rozcieńczać ani mieszać z roztworami, których zgodność fizyczna i chemiczna nie została ustalona (patrz punkt 6.2).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1001/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 maja 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9 stycznia 2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.