Alhemo 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Jeden ml roztworu zawiera 10 mg koncizumabu*. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mg koncizumabu w 1,5 ml roztworu (10 mg/ml).

Alhemo 60 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Jeden ml roztworu zawiera 40 mg koncizumabu*. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mg koncizumabu w 1,5 ml roztworu (40 mg/ml).

Alhemo 150 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Jeden ml roztworu zawiera 100 mg koncizumabu*. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mg koncizumabu w 1,5 ml roztworu (100 mg/ml).

Alhemo 300 mg/3 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Jeden ml roztworu zawiera 100 mg koncizumabu*. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 mg koncizumabu w 3 ml roztworu (100 mg/ml).

*Koncizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4 wytwarzanym z użyciem technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór, praktycznie pozbawiony widocznych cząstek, który może zawierać przezroczyste do białych cząstki białka.

Roztwór izotoniczny o pH około 6. Osmolalność to 316-387 mOsmol/kg.

Produkt leczniczy Alhemo jest wskazany do stosowania w rutynowej profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej:

• z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII) powikłaną inhibitorem czynnika VIII;
• z ciężką hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII, czynnik VIII < 1%) niepowikłaną inhibitorem czynnika VIII;
• z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX) powikłaną inhibitorem czynnika IX;
• z umiarkowaną/ciężką hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX, czynnik IX ≤ 2%) niepowikłaną inhibitorem czynnika IX.

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii i (lub) zaburzeń krzepnięcia.

Dawkowanie

Leczenie należy rozpocząć w stanie bez krwawienia.

Leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa (rFVIIa) należy przerwać co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem leczenia koncizumabem, a leczenie koncentratem aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) należy przerwać co najmniej 48 godzin wcześniej. Profilaktyczne stosowanie produktów leczniczych zawierających czynnik VIII (FVIII) i czynnik IX (FIX) powinno zostać przerwane dwa okresy półtrwania przed rozpoczęciem profilaktyki koncizumabem. Nie są dostępne dane z badań klinicznych, które wskazywałyby sposób zmiany z leczenia niepolegającego na podawaniu czynników krzepnięcia na koncizumab. Przed rozpoczęciem profilaktyki koncizumabem można rozważyć okres wypłukiwania wynoszący około 5 okresów półtrwania poprzednio stosowanego produktu leczniczego, w oparciu o okres półtrwania określony w Charakterystyce Produktu Leczniczego. W trakcie zmiany leczenia z produktów leczniczych niezawierających czynników krzepnięcia może być konieczne wsparcie hemostatyczne produktami leczniczymi zawierającymi czynniki krzepnięcia lub lekami omijającymi.

Zalecany jest następujący schemat dawkowania:

• Dzień 1.: dawka nasycająca 1 mg/kg jednorazowo.
• Dzień 2. i kolejne do momentu ustalenia indywidualnej dawki podtrzymującej (patrz poniżej): 0,20 mg/kg raz na dobę.
• 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia: pomiar stężenia koncizumabu w osoczu przed podaniem kolejnej planowej dawki. Pomiar należy przeprowadzić przy użyciu zatwierdzonego testu diagnostycznego in vitro.
• Gdy dostępny jest wynik stężenia koncizumabu w osoczu: indywidualną dawkę podtrzymującą ustala się na podstawie stężenia koncizumabu w osoczu zgodnie z Tabelą 1 poniżej.

Tabela 1 Indywidualna dawka podtrzymująca na podstawie stężenia koncizumabu w osoczu Stężenie koncizumabu w osoczu Dawka Alhemo podawana raz na dobę < 200 ng/ml 0,25 mg/kg 200 - 4000 ng/ml 0,20 mg/kg > 4000 ng/ml 0,15 mg/kg

Indywidualną dawkę podtrzymującą należy ustalić możliwie jak najszybciej (po uzyskaniu wyniku stężenia koncizumabu w osoczu) i zaleca się, aby nastąpiło to nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Dodatkowy(-e) pomiar(-y) stężenia koncizumabu w osoczu można wykonać po 8 tygodniach stosowania produktu leczniczego w tej samej dawce podtrzymującej, w zależności od stanu zdrowia pacjenta. Na przykład, należy to rozważyć, jeśli u pacjenta wystąpiła zwiększona częstotliwość krwawień, znaczna zmiana masy ciała, zostały pominięte dawki przed ustaleniem dawki podtrzymującej lub w przypadku pojawienia się choroby współistniejącej, która może prowadzić do zwiększenia ogólnego ryzyka zakrzepowo-zatorowego.

Ponieważ dawkowanie koncizumabu jest ustalane w oparciu o masę ciała (mg/kg), ważne jest, aby w przypadku zmiany masy ciała ponownie obliczyć dawkę (mg).

Obliczanie dawki

Dawkę (w miligramach) oblicza się w następujący sposób: Masa ciała pacjenta (w kilogramach) x dawka (1, 0,15, 0,20 lub 0,25 mg/kg) = łączna ilość (miligramów) koncizumabu, która ma zostać podana.

Dawkę ustawia się w odstępach co:

• 0,1 mg na wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 15 mg/1,5 ml (niebieski);
• 0,4 mg na wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 60 mg/1,5 ml (brązowy) oraz
• 1,0 mg na wstrzykiwaczach półautomatycznych napełnionych 150 mg/1,5 ml i 300 mg/3 ml (złote).

Obliczoną dawkę zaokrągla się do najbliższej dawki możliwej do nastawienia przy użyciu danego wstrzykiwacza. Lekarz lub pielęgniarka muszą pomóc pacjentowi w zaokrągleniu i określeniu odpowiedniej dawki możliwej do nastawienia przy użyciu danego wstrzykiwacza. W najlepszym przypadku pacjenci powinni mieć przepisany i używać wstrzykiwacza, za pomocą którego możliwe jest podanie wymaganej dobowej dawki podtrzymującej w jednym wstrzyknięciu. Najbliższą dawkę możliwą do nastawienia można wybrać obracając pokrętło nastawiania dawki wstrzykiwacza lub można ją obliczyć w następujący sposób:

Podzielić całkowitą dawkę w miligramach przez dawkę na odstęp. Zaokrąglić wynik do najbliższej liczby całkowitej. Pomnożyć przez dawkę na odstęp.

Przykłady:

Pacjent o masie ciała 42 kg, stosujący dawkę podtrzymującą 0,15 mg/kg.

W dniu 1. stosuje dawkę nasycającą 1 mg/kg:

• 42 kg x 1 mg/kg = 42 mg koncizumabu.

W dniu 2. i kolejnych do momentu ustalenia indywidualnej dawki podtrzymującej stosuje dawkę 0,20 mg/kg:

• 42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg koncizumabu.

Dawka podtrzymująca:

• 42 kg x 0,15 mg/kg = 6,3 mg koncizumabu.

Pacjent ma przyjąć 6,3 mg koncizumabu za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego 60 mg/1,5 ml dopasowanego do masy ciała tego pacjenta w celu zapewnienia najdłuższego czasu używania danego wstrzykiwacza (dni).

W celu ustalenia najbliższej dawki możliwej do wstrzyknięcia:

• 6,3 mg podzielone przez dawkę 0,4 mg/odstęp = 15,75 odstępów
• 15,75 odstępów należy zaokrąglić do 16 odstępów
• 16 pomnożone przez dawkę 0,4 mg/odstęp = 6,4 mg.

6,4 mg to dawka, którą można ustawić na wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 60 mg/1,5 ml; jest to dawka możliwa do wstrzyknięcia, najbardziej zbliżona do dawki 6,3 mg.

Pacjent o masie ciała 67 kg, stosujący dawkę podtrzymującą 0,20 mg/kg.

W dniu 1. stosuje dawkę nasycającą 1 mg/kg:

• 67 kg x 1 mg/kg = 67 mg koncizumabu.

W dniu 2. i kolejnych do momentu ustalenia indywidualnej dawki podtrzymującej stosuje dawkę 0,20 mg/kg:

• 67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumabu.

Dawka podtrzymująca:

• 67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumabu.

Pacjent ma przyjąć 13,4 mg koncizumabu za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego 300 mg/3 ml dopasowanego do masy ciała tego pacjenta w celu zapewnienia najdłuższego czasu używania danego wstrzykiwacza (dni).

W celu ustalenia najbliższej dawki możliwej do wstrzyknięcia:

• 13,4 mg podzielone przez dawkę 1,0 mg/odstęp = 13,4 odstępów
• 13,4 odstępów należy zaokrąglić do 13 odstępów
• 13 odstępów pomnożone przez dawkę 1,0 mg/odstęp = 13,0 mg.

13,0 mg to dawka, którą można ustawić na wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 300 mg/3 ml; jest to dawka możliwa do wstrzyknięcia, najbardziej zbliżona do dawki 13,4 mg.

Wybór mocy i objętości produktu

W oparciu o cechy techniczne, wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione Alhemo odpowiadają następującym zakresom masy ciała:

W przypadku pacjentów przyjmujących dobową dawkę 0,15 mg/kg masy ciała

Moc produktu	Masa ciała	Odstęp dawki	Maksymalna dawka na wstrzyknięcie
15 mg/1,5 ml	5-53 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	19-213 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	47 kg i powyżej	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	73 kg i powyżej	1,0 mg	80 mg

W przypadku pacjentów przyjmujących dobową dawkę 0,20 mg/kg masy ciała

Moc produktu	Masa ciała	Odstęp dawki	Maksymalna dawka na wstrzyknięcie
15 mg/1,5 ml	4-40 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	14-160 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	35 kg i powyżej	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	55 kg i powyżej	1,0 mg	80 mg

W przypadku pacjentów przyjmujących dobową dawkę 0,25 mg/kg masy ciała

Moc produktu	Masa ciała	Odstęp dawki	Maksymalna dawka na wstrzyknięcie
15 mg/1,5 ml	3-32 kg	0,1 mg	8 mg
60 mg/1,5 ml	11-128 kg	0,4 mg	32 mg
150 mg/1,5 ml	28 kg i powyżej	1,0 mg	80 mg
300 mg/3 ml	44 kg i powyżej	1,0 mg	80 mg

Jeśli biorąc pod uwagę zakresy masy ciała, odpowiedni jest więcej niż jeden wstrzykiwacz Alhemo, należy wybrać wstrzykiwacz z produktem o największej mocy. Wstrzykiwacz z produktem o większej mocy zawiera więcej możliwych do podania dawek, dzięki czemu wstrzykiwacz może być używany przez większą liczbę dni.

Czas trwania leczenia

Produkt leczniczy Alhemo jest przeznaczony do długotrwałego leczenia profilaktycznego.

Pominięcie dawki

Koncizumab można podawać o dowolnej porze dnia.

Ważne jest, aby każdy pacjent przestrzegał codziennego dawkowania. Przestrzeganie zaleceń jest szczególnie ważne w okresie pierwszych 4 tygodni, aby zapewnić ustalenie prawidłowej dawki podtrzymującej na podstawie stężenia koncizumabu w osoczu w tygodniu 4. (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Pacjenci, którzy pominęli dawki przed ustaleniem dawki podtrzymującej, powinni jak najszybciej wznowić leczenie w dawce początkowej 0,2 mg/kg na dobę i poinformować o tym lekarza prowadzącego.

Pominięcie dawek po ustaleniu dawki podtrzymującej

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania należy stosować WYŁĄCZNIE, gdy pacjent zapomni przyjąć dawkę podtrzymującą przyjmowaną raz na dobę lub tego zaniecha.

• Pominięcie 1 dawki dobowej: pacjent powinien wznowić przyjmowanie dobowej dawki podtrzymującej bez przyjmowania dodatkowej dawki.
• Pominięcie 2 do 6 kolejnych dawek dobowych: pacjent powinien przyjąć dawkę dobową dwukrotnie (jako dwa oddzielne wstrzyknięcia, z których każde odpowiada dawce dobowej), a następnie kontynuować codzienne przyjmowanie dawki podtrzymującej od następnego dnia.
• Pominięcie 7 lub więcej kolejnych dawek dobowych: pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Po dokładnym przeanalizowaniu obrazu klinicznego konieczne może okazać się przyjęcie nowej dawki nasycającej przed kontynuacją przyjmowania dobowej dawki podtrzymującej od następnego dnia. W razie wątpliwości pacjent powinien skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Leczenie krwawień przebijających

Nie należy dostosowywać dawki produktu leczniczego Alhemo w przypadku krwawień przebijających.

Lekarz powinien omówić z pacjentem i (lub) osobą sprawującą opiekę dawkę i schemat dawkowania leków omijających, stosowanych w razie potrzeby, podczas profilaktyki z zastosowaniem koncizumabu.

W przypadku wystąpienia krwawień przebijających można zastosować leczenie FVIII, FIX lub lekami omijającymi (np. rFVIIa lub aPCC); dawka i czas trwania leczenia zależą od miejsca i nasilenia krwawienia.

W przypadkach łagodnych i umiarkowanych krwawień wymagających dodatkowego leczenia FVIII, FIX lub lekami omijającymi (np. rFVIIa lub aPCC) zaleca się stosowanie najmniejszej zalecanej dawki i zachowania odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego. W przypadku aPCC maksymalna zalecana dawka wynosi 100 j./kg masy ciała w ciągu 24 godzin.

W przypadku ciężkich krwawień zaleca się przestrzeganie schematu dawkowania podanego w zatwierdzonej Charakterystyce Produktu Leczniczego na podstawie oceny klinicznej.

Postępowanie w okresie okołooperacyjnym

W przypadku małych zabiegów chirurgicznych nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Alhemo.

Przed dużym zabiegiem chirurgicznym należy skonsultować się z lekarzem mającym doświadczenie w leczeniu hemofilii i (lub) zaburzeń krzepnięcia krwi. Ponieważ doświadczenie kliniczne w stosowaniu koncizumabu podczas dużych zabiegów chirurgicznych jest ograniczone, zaleca się wstrzymanie przyjmowania koncizumabu co najmniej 4 dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym. Leczenie koncizumabem może być wznowione po 10-14 dniach od zabiegu chirurgicznego, we wcześniej stosowanej dawce podtrzymującej bez przyjmowania ponownej dawki nasycającej, po uwzględnieniu ogólnego obrazu klinicznego. Kryteria definiujące duży zabieg chirurgiczny są następujące: każdy inwazyjny zabieg operacyjny, który wymaga podania ≥ 3 dawek leczenia omijającego i (lub) wystąpienie jednego lub więcej z poniższych zdarzeń:

• interwencja wewnątrz jamy ciała;
• naruszenie błony surowiczej (np. opłucnej, otrzewnej lub opony twardej);
• otwarcie płaszczyzny powięzi;
• usunięcie narządu;
• zmiana prawidłowej anatomii narządu podczas zabiegu.

Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności koncizumabu u pacjentów w trakcie ITI, odczulania w celu usunięcia inhibitorów. Dane nie są dostępne. Jeśli rozważa się kontynuację lub rozpoczęcie leczenia koncizumabem w czasie indukcji tolerancji immunologicznej, należy przeprowadzić dokładną ocenę potencjalnych korzyści i ryzyka.

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak zaleceń dotyczących dostosowywania dawki (poza ustaleniem indywidualnej dawki podtrzymującej) u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Dalsze informacje, patrz punkt 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Brak zaleceń dotyczących dostosowywania dawki (poza ustaleniem indywidualnej dawki podtrzymującej) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych lub ograniczone dane dotyczące pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 5.2.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak zaleceń dotyczących dostosowywania dawki (poza ustaleniem indywidualnej dawki podtrzymującej) u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Brak dostępnych danych lub ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 5.2.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Alhemo u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Alhemo jest przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego.

Koncizumab jest dostępny w gotowym do podania wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. Igły nie są dołączone, patrz punkt 6.5.

Koncizumab należy podawać codziennie, o dowolnej porze dnia, niekoniecznie o tej samej porze każdego dnia.

Po odpowiednim przeszkoleniu przez fachowy personel medyczny i przeczytaniu Instrukcji użycia, koncizumab może być przez pacjenta stosowany samodzielnie lub podawany przez osobę sprawującą opiekę.

Koncizumab należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch lub udo, stosując zmianę miejsca wstrzyknięcia każdego dnia. Wstrzyknięć podskórnych nie należy wykonywać w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona lub twarda ani w miejsca, w których występują znamiona lub blizny.

Do każdego wstrzyknięcia należy zawsze użyć nowej igły.

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Alhemo jest przeznaczony do stosowania przez jednego pacjenta. Nie wolno udostępniać wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego Alhemo innym pacjentom, nawet jeśli igła zostanie wymieniona.

Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6 oraz ulotka dla pacjenta.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

W ciągu pierwszych tygodni stosowania koncizumabu występowały reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje skutkujące hospitalizacją i trwałym przerwaniem leczenia. Należy informować pacjentów o objawach ostrych reakcji nadwrażliwości.

Należy zalecić pacjentowi, aby w razie wystąpienia objawów nadwrażliwości przerwał stosowanie produktu leczniczego Alhemo i skontaktował się z lekarzem, który powinien zapewnić odpowiednie leczenie.

Immunogenność

Obecność przeciwciał neutralizujących przeciw koncizumabowi, obserwowana u niektórych pacjentów, nie prowadziła do utraty skuteczności leczenia (patrz punkt 5.1). Jednak pacjenci z klinicznymi objawami utraty skuteczności leczenia (np. zwiększenie liczby krwawień przebijających) powinni zostać zbadani w celu określenia etiologii oraz w przypadku podejrzenia obecności przeciwciał neutralizujących przeciw koncizumabowi należy rozważyć zastosowanie innych opcji terapeutycznych.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych z koncizumabem zgłoszono przypadki niezakończonych zgonem tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Zdarzenia te wystąpiły u pacjentów z licznymi czynnikami ryzyka, w tym u pacjentów, u których stosowano leczenie krwawień przebijających w dużych lub często podawanych dawkach (patrz punkt 4.8).

Pacjentów leczonych koncizumabem należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i monitorować pod kątem wystąpienia takich objawów. W przypadku podejrzenia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych należy przerwać stosowanie koncizumabu i rozpocząć dalsze badania diagnostyczne oraz odpowiednie leczenie. W przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych należy starannie rozważyć, czy potencjalne korzyści ze stosowania koncizumabu przewyższają potencjalne ryzyko. Ocena ta powinna być okresowo powtarzana.

Stany z nadmierną ekspresją czynnika tkankowego (np. zaawansowana choroba miażdżycowa, uraz/zmiażdżenie tkanek, nowotwór złośliwy lub posocznica), mogą wiązać się z ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC). W takich sytuacjach należy rozważyć potencjalne korzyści wynikające ze stosowania koncizumabu z uwzględnieniem ryzyka wystąpienia tych powikłań.

Wpływ koncizumabu na testy krzepnięcia

Terapia koncizumabem nie powoduje klinicznie istotnych zmian w standardowych pomiarach parametrów krzepnięcia, w tym w czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) i czasie protrombinowym (PT).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,25 mg polisorbatu 80 w każdym ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Przeprowadzono badanie toksyczności dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi z zastosowaniem rFVIIa u małp cynomolgus leczonych koncizumabem. Nie zaobserwowano objawów zakrzepicy ani innych działań niepożądanych u małp z prawidłową krzepliwością po dodaniu trzech kolejnych dawek rFVIIa, łącznie poniżej 1 mg/kg rFVIIa, do koncizumabu w stanie równowagi, patrz punkt 5.3.

Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono in vitro i ex vivo z zastosowaniem rFVIIa, aPCC, rFVIII lub rFIX z wykorzystaniem krwi pacjentów z hemofilią stosujących leczenie profilaktyczne koncizumabem. W badaniach tych nie wykazano klinicznie istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Addytywny i czasami synergistyczny wzrost szczytowego stężenia trombiny, określony za pomocą testu generacji trombiny, był obserwowany w osoczu pacjentów z hemofilią otrzymujących profilaktyczne leczenie koncizumabem z jednoczesną obecnością rFVIII, rFIX lub leków omijających, w tym rFVIIa i aPCC. W zależności od stężenia koncizumabu oraz zastosowanych leków hemostatycznych, zaobserwowany wpływ na szczytowe stężenie trombiny wahał się od efektu addytywnego, przy wszystkich lekach hemostatycznych, do dodatkowego wzrostu o 40% przy rFVIIa, dodatkowego wzrostu o 33% przy aPCC, dodatkowego wzrostu o 22% przy rFVIII oraz mniej niż 13% przy rFIX.

Dodanie koncizumabu do osocza zawierającego analog emicizumabu o identycznej sekwencji (ang. sequence-identical analogue, SIA) skutkowało 33% efektem synergistycznym, bez wzmocnienia znanej pozytywnej interakcji pomiędzy emicizumabem-SIA i aPCC lub negatywnej interakcji pomiędzy emicizumabem-SIA i rFVIII. Interakcja pomiędzy koncizumabem i rFVIIa utrzymywała się, gdy jednocześnie zastosowano emicizumab-SIA.

Wskazówki dotyczące stosowania leków omijających w leczeniu epizodów krwawienia przebijającego u pacjentów stosujących profilaktykę koncizumabem, patrz punkt 4.2.

Kobiety w wieku rozrodczym/metody antykoncepcji u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące koncizumab powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania koncizumabu oraz przez 7 tygodni po zakończeniu leczenia. Lekarz prowadzący powinien ocenić korzyści i ryzyko zakrzepowo-zatorowe związane ze stosowaną metodą antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania koncizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu koncizumabu na reprodukcję. Nie wiadomo, czy koncizumab może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania kobietom w ciąży, ani czy może zaburzać zdolności rozrodcze. Koncizumab należy stosować w okresie ciąży wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy koncizumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny typu G (IgG) przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie się obniża. W konsekwencji, w tym krótkim okresie nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka. Potem, koncizumab może być stosowany w okresie karmienia piersią, w razie potrzeb klinicznych.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W związku z tym nieznany jest wpływ koncizumabu na płodność mężczyzn ani kobiet.

Produkt leczniczy Alhemo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa koncizumabu opiera się na danych z badań klinicznych. Najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych z koncizumabem były zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (0,9%) i nadwrażliwość (0,3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe zestawienie działań niepożądanych jest oparte na obserwacji po wprowadzeniu do obrotu i zbiorczych danych z badań klinicznych NN7415-4159 (faza Ib), NN7415-4310 (faza II), NN7415‑4255 (faza II), NN7415-4311 (faza III) i NN7415-4307 (faza III), w ramach których łącznie 320 mężczyzn chorujących na hemofilię typu A powikłaną lub nie inhibitorem albo hemofilię typu B powikłaną lub nie inhibitorem otrzymało co najmniej jedną dawkę koncizumabu jako rutynowe leczenie profilaktyczne. Pacjenci byli eksponowani na działanie produktu przez łącznie 475 lat ekspozycji w badaniach klinicznych.

Przedstawiona poniżej tabela 2 została opracowana zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów z preferowaną terminologią). Częstość występowania została zdefiniowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zbiorczych danych z badań klinicznych z koncizumabem

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	Często
Zaburzenia naczyniowe	Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w=miejscu wstrzyknięcia=	Bardzo często=

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podczas badań klinicznych ze stosowaniem dawek wielokrotnych zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Najczęściej zgłaszanymi objawami były rumień w miejscu wstrzyknięcia (5,9%), zasinienie w miejscu wstrzyknięcia (4,4%) i krwiak w miejscu wstrzyknięcia (4,1%). Większość zgłoszonych reakcji miało łagodne nasilenie.

Dzieci i młodzież 78 uczestników badania klinicznego było w wieku nastoletnim (≥ 12 do < 18 lat). Profil bezpieczeństwa u młodzieży i osób dorosłych był podobny i zgodny z przewidywanym w określonej grupie wiekowej.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności koncizumabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenia dotyczące przedawkowania koncizumabu są ograniczone. Zgłaszano przypadki podania dawki 5-krotnie większej niż zamierzona, nie mające skutków klinicznych. Przypadkowe przedawkowanie może prowadzić do nadkrzepliwości. W takim przypadku pacjenci powinni zgłosić się do lekarza w celu objęcia obserwacją.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie; kod ATC: B02BX10.

Mechanizm działania

Koncizumab jest przeciwciałem przeciwko inhibitorowi szlaku czynnika tkankowego (anty-TFPI). Inhibitor szlaku czynnika tkankowego (TFPI) jest inhibitorem czynnika Xa (FXa). Wiązanie koncizumabu z TFPI zapobiega hamowaniu FXa przez TFPI. Zwiększona aktywność FXa przedłuża wstępną fazę krzepnięcia i umożliwia wytworzenie wystarczającej ilości trombiny w celu utrzymania skutecznej hemostazy. Koncizumab działa niezależnie od czynnika VIII i czynnika IX.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach NN7415-4311 i NN7415-4307 średnia ilość wolnego TFPI (niezwiązanego z koncizumabem TFPI w osoczu) u pacjentów stosujących profilaktykę z zastosowaniem koncizumabu zmniejszyła się odpowiednio o 87% i 86% w ciągu 24 godzin po podaniu dawki nasycającej koncizumabu i pozostawała stabilna na przestrzeni czasu. Koncizumab przywrócił zdolność wytwarzania trombiny, co odzwierciedlało średnie szczytowe stężenie trombiny mieszczące się w zakresie wartości dla prawidłowego osocza i odsetek 94% pacjentów ze szczytowym stężeniem trombiny mieszczącym się w zakresie właściwym dla prawidłowego osocza (26–147 nM) w dniu odcięcia danych po 56 tygodniach w obydwu badaniach. Umiarkowanie podwyższone maksymalne stężenie trombiny występowało przejściowo u 37,6% pacjentów w badaniu NN7415-4311 i u 22,1% pacjentów w badaniu NN7415-4307 bez towarzyszących kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

W badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych zgłaszano podwyższone stężenia D-dimeru fibryny i fragmentów 1 + 2. Stężenie koncizumabu w osoczu jest dodatnio skorelowane ze stężeniem D-dimeru fibryny i fragmentów 1 + 2 protrombiny, co wskazuje na hemostatyczne działanie koncizumabu. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian dotyczących fibrynogenu, antytrombiny ani płytek krwi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hemofilia A i B powikłana inhibitorem (HAwI i HBwI) u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej (NN7415-4311)

Badanie NN7415-4311 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy III mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania koncizumabu w profilaktyce epizodów krwawienia, z udziałem 91 dorosłych (58 z HAwI i 33 z HBwI) i 42 nastoletnich (22 z HAwI i 20 z HBwI) mężczyzn z hemofilią A lub B powikłaną inhibitorem.

Badanie składało się z 4 grup, w tym dwóch nierandomizowanych:

• Grupy 1. i 2.: 52 pacjentów stosujących wcześniej leczenie doraźnie zostało zrandomizowanych do grupy niestosującej leczenia profilaktycznego (leczenie doraźne lekami omijającymi; grupa 1.) lub grupy stosującej profilaktykę koncizumabem (grupa 2.); byli to pacjenci

z ≥ 6 leczonymi krwawieniami w ciągu ostatnich 24 tygodni lub ≥ 12 leczonymi krwawieniami w ciągu ostatnich 52 tygodni przed badaniem przesiewowym lub pacjenci, którzy zostali przeniesieni z badania NN7415-4322.

• Grupy 3. i 4.: 81 dodatkowych pacjentów (53 z HAwI i 28 z HBwI) stosujących profilaktykę koncizumabem.

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku ≥ 12 lat, o masie ciała > 25 kg, z wrodzoną hemofilią typu A lub B o dowolnym nasileniu, z udokumentowaną obecnością inhibitora (≥ 0,6 j.B.), którym przepisano leki omijające lub którzy wymagali leczenia omijającego w ciągu 24 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe. Pacjenci stosowali leczenie w schemacie dawkowania zgodnym z zalecanym w ChPL.

Głównym celem badania było porównanie wpływu profilaktyki z zastosowaniem koncizumabu z niestosowaniem profilaktyki (leczenie na żądanie lekami omijającymi) pod względem zmniejszenia liczby epizodów krwawienia u osób dorosłych i młodzieży z hemofilią typu A lub B powikłaną inhibitorem (patrz Tabela 3). Przy zastosowaniu ujemnego modelu dwumianowego, współczynnik rocznej częstości krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) oszacowano na 0,14 (p < 0,001), co odpowiada zmniejszeniu ABR o 86% u pacjentów stosujących profilaktykę koncizumabem w porównaniu z pacjentami niestosującymi profilaktyki. W dodatkowej analizie uwzględniającej wszystkie dostępne dane, z zastosowaniem podejścia zgodnego z zamiarem leczenia (ang. intention to treat, ITT) szacunkowy współczynnik ABR wynosił 0,20 (95% CI [0,09; 0,45], p < 0,001].

Dodatkowo obliczono liczbę pacjentów, u których nie wystąpiło krwawienie.

Medianę wartości ABR i liczbę pacjentów, u których nie wystąpiło krwawienie przedstawiono w Tabeli 3.

Analizę skuteczności przeprowadzono również, kiedy wszyscy pacjenci z grup 2., 3. i 4. zakończyli co najmniej 56-tygodniowy okres leczenia; jej wyniki były spójne z wynikami przedstawionymi w Tabeli 3.

Tabela 3 Roczna częstość krwawień podczas stosowania profilaktyki koncizumabem w porównaniu z niestosowaniem profilaktyki u pacjentów z hemofilią typu A powikłaną inhibitorem lub hemofilią typu B powikłaną inhibitorem, w wieku ≥ 12 lat (badanie NN7415-4311, grupy 1. i 2.)

	HAwI i HBwI z profilaktyką koncizumabem N=33	HAwI i HBwI bez profilaktyki N=19	Współczynnik ABR [95% CI]
Leczone krwawienia samoistne i pourazowe
Szacunkowy średni ABR [95% CI]	2,1 [1,32; 3,46]	14,8 [8,96; 24,35]	0,14 [0,07; 0,29]
Mediana (min.; maks.) ABR	0,00 (0,0; 66,4)	9,76 (0,0; 94,7)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy ukończyli 24 tygodnie leczenia (%)	17 (51,5%)	1= (5,3%)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy nie ukończyli 24 tygodni leczenia (%)	4 (12,1%)	1= (5,3%)
	HAwI i HBwI z profilaktyką koncizumabem N=33	HAwI i HBwI bez profilaktyki N=19	Współczynnik ABR [95% CI]
Leczone krwawienia dostawowe
Szacunkowy średni ABR [95% CI]	1,7 [1,00; 2,97]	11,4 [6,60; 19,68]	0,15 [0,07; 0,32]
Leczone krwawienia do stawów docelowych
Szacunkowy średni ABR [95% CI]	1,4 [0,40; 4,80]	6,8 [2,00; 22,87]	0,21 [0,04; 1,17]
Leczone i nieleczone krwawienia
Szacunkowy średni ABR [95% CI]	5,2 [3,43; 8,02]	15,8 [9,59; 26,10]	0,33 [0,17; 0,64]

– liczba; HAwI – hemofilia A powikłana inhibitorem; HBwI – hemofilia B powikłana inhibitorem; ABR – roczna częstość krwawień; Definicje krwawień były zgodne z kryteriami Światowej Federacji Hemofilii [World Federation of Haemophilia]. Skuteczność oceniano u pacjentów z hemofilią typu A i B powikłaną inhibitorem, gdy wszyscy pacjenci z grupy 1. i grupy 2. ukończyli główną część badania (odpowiednio: co najmniej 24 tygodnie lub co najmniej 32 tygodnie) poprzez porównanie liczby leczonych epizodów krwawienia pomiędzy grupą stosującą profilaktyczne leczenie koncizumabem (grupa 2.) a grupą niestosującą leczenia profilaktycznego (grupa 1.). Szacunkowe średnie wartości ABR i powiązane wartości współczynników ABR ustalono przy użyciu ujemnego modelu dwumianowego z analizą liczby krwawień u pacjenta stanowiącą funkcję randomizowanego schematu leczenia, rodzaju hemofilii (HAwI lub HBwI) i częstości występowania krwawień (< 9 lub ≥ 9 epizodów krwawienia w ciągu 24 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe) oraz logarytmu długości okresu obserwacji uwzględnionych jako przesunięcie w modelu obserwacji. Szacowane średnie ABR są szacunkami marginalnymi opartymi na rozkładzie współzmiennych obecnych w badanej populacji. Model uwzględnia wszystkich zrandomizowanych pacjentów i stosowanie terapii pomocniczej. Model statystyczny dotyczący leczonych krwawień do stawów docelowych został zastosowany wyłącznie u pacjentów, u których występowały one na początku badania.

Hemofilia A i B (HA i HB) u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej (NN7415-4307)

Badanie NN7415-4307 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy III mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania koncizumabu w leczeniu profilaktycznym epizodów krwawienia, z udziałem 118 dorosłych (67 z HA i 51 z HB) i 38 nastoletnich (23 z HA i 15 z HB) mężczyzn z hemofilią A lub B niepowikłaną inhibitorem.

Badanie składało się z 4 grup, w tym dwóch nierandomizowanych:

• Grupy 1. i 2.: 63 pacjentów (27 z HA i 36 z HB) stosujących wcześniej leczenie doraźnie zostało zrandomizowanych do grupy niestosującej leczenia profilaktycznego (leczenie doraźne FVIII/FIX, grupa 1.) lub grupy stosującej profilaktykę koncizumabem (grupa 2.), z podziałem na grupy w zależności od typu hemofilii (HA, HB) i częstości krwawień w okresie 24 tygodni przed rozpoczęciem badania (< 9 lub ≥ 9)
• Grupy 3. i 4.: 93 dodatkowych pacjentów (63 z HA i 30 z HB) stosujących profilaktykę koncizumabem, z których: o 29 pacjentów z HA i 22 pacjentów z HB stosujących wcześniej profilaktykę produktami leczniczymi zawierającymi czynniki krzepnięcia w badaniu NN7415-4322 (badanie nieinterwencyjne, leczenie zgodne z rutynową praktyką kliniczną), wykorzystano do przeprowadzenia analizy wewnątrzosobniczej o 34 pacjentów z HA i 8 pacjentów z HB przydzielono do leczenia profilaktycznego koncizumabem.

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku ≥ 12 lat, o masie ciała > 25 kg, z wrodzoną ciężką hemofilią typu A (FVIII < 1%) lub umiarkowaną/ciężką hemofilią typu B (FIX ≤ 2%), którym przepisano produkt leczniczy zawierający czynnik krzepnięcia lub którzy wymagali leczenia produktem leczniczym zawierającym czynnik krzepnięcia w ciągu 24 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe. Pacjenci stosowali leczenie w schemacie dawkowania zgodnym z zalecanym w ChPL.

Głównym celem badania było porównanie wpływu profilaktyki z zastosowaniem koncizumabu z niestosowaniem profilaktyki (leczenie doraźne produktami leczniczymi zawierającymi FVIII/FIX) pod względem zmniejszenia liczby epizodów krwawienia u osób dorosłych i młodzieży z ciężką hemofilią typu A lub umiarkowaną/ciężką hemofilią typu B (patrz Tabela 4 i 5). Skuteczność była oceniana oddzielnie u pacjentów z HA i HB niepowikłaną inhibitorem, gdy wszyscy pacjenci w grupach 1., 2. i 4. ukończyli główną część badania (24 tygodnie w grupie 1., co najmniej 32 tygodnie w grupach 2. i 4.).

Większa skuteczność profilaktyki koncizumabem w porównaniu z brakiem profilaktyki została potwierdzona na podstawie porównania zmniejszenia liczby epizodów krwawienia w grupie 1. i w grupie 2., u dorosłych i nastoletnich pacjentów z HA lub HB. Przy zastosowaniu ujemnego modelu dwumianowego, współczynnik rocznej częstości krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) oszacowano na 0,14 (p < 0,001) dla pacjentów z HA, co odpowiada zmniejszeniu ABR o 86% u pacjentów stosujących profilaktykę koncizumabem w porównaniu z pacjentami niestosującymi profilaktyki. Przy zastosowaniu tego samego modelu dla pacjentów z HB, współczynnik oszacowano na 0,21 (p < 0,001), co odpowiada zmniejszeniu ABR o 79% u pacjentów stosujących profilaktykę koncizumabem w porównaniu z pacjentami niestosującymi profilaktyki.

Tabela 4 Roczna częstość krwawień podczas stosowania profilaktyki koncizumabem w porównaniu z niestosowaniem profilaktyki u pacjentów z hemofilią typu A niepowikłaną inhibitorem, w wieku ≥ 12 lat (badanie NN7415-4307, grupy 1. i 2.)

	HA z profilaktyką koncizumabem N=18	HA bez profilaktyki N=9	Współczynnik ABR [95% CI]
Leczone krwawienia samoistne i pourazowe
Szacunkowy średni ABR [95% CI]	3,5 [2,18; 5,54]	24,5 [14,50; 41,48]	0,14 [0,07; 0,29]
Mediana (min.; maks.) ABR	2,92 (0,0; 29,5)	19,57 (3,3; 71,7)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy ukończyli 24 tygodnie leczenia (%)	6 (33,3%)	0= (0,0%)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy nie ukończyli 24 tygodni leczenia (%)	0 (0,0%)	0= (0,0%)
Leczone krwawienia dostawowe
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]=	2,8= [1,71; 4,56]=	17,6= [10,19; 30,39]=	0,16= [0,08; 0,33]=
Leczone krwawienia do stawów docelowych
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]=	2,0= [1,19; 3,47]=	8,8= [4,84; 15,91]=	0,23= [0,11; 0,48]=
Leczone i nieleczone krwawienia
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]=	6,2= [4,03; 9,48]=	26,8= [15,37; 46,72]=	0,23= [0,11; 0,47]=

– liczba; HA – hemofilia A; ABR – roczna częstość krwawień; Definicje krwawień były zgodne z kryteriami Światowej Federacji Hemofilii [World Federation of Haemophilia]. Skuteczność oceniano u pacjentów z hemofilią typu A, gdy wszyscy pacjenci z grupy 1. i grupy 2. ukończyli główną część badania (odpowiednio: co najmniej 24 tygodnie lub co najmniej 32 tygodnie) poprzez porównanie liczby leczonych epizodów krwawienia pomiędzy grupą stosującą profilaktyczne leczenie koncizumabem (grupa 2.) a grupą niestosującą leczenia profilaktycznego (grupa 1.). Szacunkowe średnie wartości ABR i powiązane wartości współczynników ABR ustalono przy użyciu ujemnego modelu dwumianowego z analizą liczby krwawień u pacjenta stanowiącą funkcję randomizowanego schematu leczenia i częstości występowania krwawień (< 9 lub ≥ 9 epizodów krwawienia w ciągu 24 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe) oraz logarytmu długości okresu obserwacji uwzględnionych jako przesunięcie w modelu obserwacji. Szacowane średnie ABR są szacunkami marginalnymi opartymi na rozkładzie współzmiennych obecnych w badanej populacji. Model uwzględnia wszystkich zrandomizowanych pacjentów i stosowanie terapii pomocniczej. Model statystyczny dotyczący leczonych krwawień do stawów docelowych został zastosowany wyłącznie u pacjentów, u których występowały one na początku badania.

Tabela 5 Roczna częstość krwawień podczas stosowania profilaktyki koncizumabem w porównaniu z niestosowaniem profilaktyki u pacjentów z hemofilią typu B niepowikłaną inhibitorem, w wieku ≥ 12 lat (badanie NN7415-4307, grupy 1. i 2.)

	HB z profilaktyką koncizumabem N=24	HB bez profilaktyki N=12	Współczynnik ABR [95% CI]
Leczone krwawienia samoistne i pourazowe
Szacunkowy średni ABR [95% CI]	3,2 [2,00; 5,22]	15,4 [8,55; 27,78]	0,21 [0,10; 0,45]
Mediana (min.; maks.) ABR	1,62 (0,0; 11,9)	14,92 (0,0; 50,9)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy ukończyli 24 tygodnie leczenia (%)	10 (41,7%)	1= (8,3%)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy nie ukończyli 24 tygodni leczenia (%)	1 (4,2%)	0= (0,0%)
Leczone krwawienia dostawowe
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]=	2,7= [1,58; 4,72]=	13,1= [6,63; 26,01]=	0,21= x0,09; 0,50z=
Leczone krwawienia do stawów docelowych
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]=	1,9= [0,95; 3,67]=	5,4= [2,22; 13,21]=	0,34= x0,11; 1,06z=
Leczone i nieleczone krwawienia
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]=	4,2= [2,71; 6,37]=	20,2= [11,90; 34,17]=	0,21= [0,10; 0,41]=

– liczba; HB – hemofilia B; ABR – roczna częstość krwawień; Definicje krwawień były zgodne z kryteriami Światowej Federacji Hemofilii [World Federation of Haemophilia]. Skuteczność oceniano u pacjentów z hemofilią typu B, gdy wszyscy pacjenci z grupy 1. i grupy 2. ukończyli główną część badania (odpowiednio: co najmniej 24 tygodnie lub co najmniej 32 tygodnie) poprzez porównanie liczby leczonych epizodów krwawienia pomiędzy grupą stosującą profilaktyczne leczenie koncizumabem (grupa 2.) a grupą niestosującą leczenia profilaktycznego (grupa 1.). Szacunkowe średnie wartości ABR i powiązane wartości współczynników ABR ustalono przy użyciu ujemnego modelu dwumianowego z analizą liczby krwawień u pacjenta stanowiącą funkcję randomizowanego schematu leczenia i częstości występowania krwawień (< 9 lub ≥ 9 epizodów krwawienia w ciągu 24 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe) oraz logarytmu długości okresu obserwacji uwzględnionych jako przesunięcie w modelu obserwacji. Szacowane średnie ABR są szacunkami marginalnymi opartymi na rozkładzie współzmiennych obecnych w badanej populacji. Model uwzględnia wszystkich zrandomizowanych pacjentów i stosowanie terapii pomocniczej. Model statystyczny dotyczący leczonych krwawień do stawów docelowych został zastosowany wyłącznie u pacjentów, u których występowały one na początku badania.

Drugim celem badania było porównanie skuteczności profilaktyki koncizumabem u pacjentów stosujących wcześniej leczenie profilaktyczne produktami leczniczymi zawierającymi FVIII i FIX o standardowym lub wydłużonym okresie półtrwania pod względem zmniejszenia liczby epizodów krwawienia u dorosłych i młodzieży z HA lub HB niepowikłaną inhibitorem (patrz Tabela 6 i 7). Szacowany iloraz częstości (95% CI) dla ABR wynosił 1,39 (0,73; 2,63) dla HA i 1,75 (0,81; 3,78) dla HB.

Tabela 6 Analiza wewnątrzosobnicza rocznej częstości krwawień podczas stosowania profilaktyki koncizumabem w porównaniu ze stosowaną wcześniej profilaktyką FVIII u pacjentów z hemofilią typu A niepowikłaną inhibitorem, w wieku ≥ 12 lat (badanie NN7415‑4307, grupa 4. w porównaniu do NN7415-4322)

	HA z profilaktyką koncizumabem N=29	HA z wcześniejszą profilaktyką FVIII N=29	Współczynnik ABR [95% CI]
Leczone krwawienia samoistne i pourazowe
Szacunkowy średni ABR [95% CI]	5,1 [2,71; 9,65]	3,7 [2,51; 5,42]	1,39 [0,73; 2,63]
Mediana (min.; maks.) ABR	2,33 (0,0; 46,7)	2,17 (0,0; 13,5)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy ukończyli pierwsze 24 tygodnie ustabilizowanego leczenia (%)	11 (37,9%)	10= (34,5%)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy nie ukończyli 24 tygodni ustabilizowanego leczenia (%)	0 (0,0%)
Leczone krwawienia dostawowe
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]	3,9= [1,35; 7,58]=	2,6= [1,80; 3,72]=	1,50= [0,69; 3,28]=
Leczone i nieleczone krwawienia
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]	5,5= [3,13; 9,79]=	3,9= [2,68; 5,57]=	1,43= [0,80; 2,55]=

– liczba; HA – hemofilia A; ABR – roczna częstość krwawień; Definicje krwawień były zgodne z kryteriami Światowej Federacji Hemofilii [World Federation of Haemophilia]. Skuteczność oceniano u pacjentów z hemofilią typu A, gdy wszyscy pacjenci z grupy 1. i grupy 2. ukończyli główną część badania (odpowiednio: co najmniej 24 tygodnie lub co najmniej 32 tygodnie) poprzez porównanie liczby leczonych epizodów krwawienia podczas profilaktyki koncizumabem (grupa 4.) a wcześniej stosowaną profilaktyką (NN7415-4322). Szacunkowe średnie wartości ABR i powiązane wartości współczynników ABR ustalono przy użyciu ujemnego modelu dwumianowego z analizą liczby krwawień u pacjenta stanowiącą funkcję randomizowanego schematu leczenia oraz logarytmu długości okresu obserwacji uwzględnionych jako przesunięcie w modelu obserwacji oraz powtarzane pomiary u poszczególnych pacjentów uwzględnione przy użyciu niestrukturalnej macierzy kowariancji. Brak istotnej różnicy (ang. non-inferiority) potwierdzano, jeśli górna granica 95% CI dla współczynnika ABR była mniejsza niż 2,0.

Tabela 7 Analiza wewnątrzosobnicza rocznej częstości krwawień podczas stosowania profilaktyki koncizumabem w porównaniu ze stosowaną wcześniej profilaktyką FIX u pacjentów z hemofilią typu B niepowikłaną inhibitorem, w wieku ≥ 12 lat (badanie NN7415‑4307, grupa 4. w porównaniu do NN7415-4322)

	HB z profilaktyką koncizumabem N=22	HB z wcześniejszą profilaktyką FIX N=22	Współczynnik ABR [95% CI]
Leczone krwawienia samoistne i pourazowe
Szacunkowy średni ABR [95% CI]	5,4 [2,27; 12,91]	3,1 [2,07; 4,62]	1,75 [0,81; 3,78]
Mediana (min.; maks.) ABR	1,44 (0,0; 50,6)	2,07 (0,0; 10,6)
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy ukończyli pierwsze 24 tygodnie ustabilizowanego leczenia (%)	9 (40,9%)	7= (31,8%)
	HB z profilaktyką koncizumabem N=22	HB z wcześniejszą profilaktyką FIX N=22	Współczynnik ABR [95% CI]
# liczba pacjentów bez epizodów krwawienia, którzy nie ukończyli 24 tygodni ustabilizowanego leczenia (%)	1 (4,5%)
Leczone krwawienia dostawowe
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]	4,2= [1,94; 8,95]=	2,6= [1,69; 4,13]=	1,58= [0,80; 3,11]=
Leczone i nieleczone krwawienia
Szacunkowy średni ABR [95%=CI]	6,4= [2,94; 13,68]=	3,4= [2,22; 5,10]=	1,89= [0,90; 3,95]=

– liczba; HB – hemofilia B; ABR – roczna częstość krwawień; Definicje krwawień były zgodne z kryteriami Światowej Federacji Hemofilii [World Federation of Haemophilia]. Skuteczność oceniano u pacjentów z hemofilią typu B, gdy wszyscy pacjenci z grupy 1. i grupy 2. ukończyli główną część badania (odpowiednio: co najmniej 24 tygodnie lub co najmniej 32 tygodnie) poprzez porównanie liczby leczonych epizodów krwawienia podczas profilaktyki koncizumabem (grupa 4.) a wcześniej stosowaną profilaktyką (NN7415-4322). Szacunkowe średnie wartości ABR i powiązane wartości współczynników ABR ustalono przy użyciu ujemnego modelu dwumianowego z analizą liczby krwawień u pacjenta stanowiącą funkcję randomizowanego schematu leczenia oraz logarytmu długości okresu obserwacji uwzględnionych jako przesunięcie w modelu obserwacji oraz powtarzane pomiary u poszczególnych pacjentów uwzględnione przy użyciu niestrukturalnej macierzy kowariancji. Brak istotnej różnicy (ang. non-inferiority) potwierdzano, jeśli górna granica 95% CI dla współczynnika ABR była mniejsza niż 2,0.

W badaniu klinicznym oceniano także skuteczność profilaktyki koncizumabem u pacjentów z HA i HB niepowikłaną inhibitorem w zakresie redukcji liczby leczonych krwawień samoistnych, leczonych krwawień dostawowych, leczonych krwawień do stawów docelowych i wszystkich krwawień (leczonych i nieleczonych). Medianę wartości ABR i liczbę pacjentów, u których nie wystąpiło krwawienie przedstawiono w Tabeli 4 i 5 (zrandomizowane grupy 1 i 2) i w Tabeli 6 i 7 (porównanie wewnątrzosobnicze w grupie 4).

Skuteczność została także oceniona, gdy wszyscy pacjenci z grupy 2., 3. i 4. ukończyli co najmniej 56 tygodni leczenia i uzyskane wyniki były zgodne z wynikami przedstawionymi w Tabeli 4 i 5.

Leczenie krwawień przebijających w badaniach klinicznych

Przy stosowaniu schematu dawkowania koncizumabu oraz wytycznych dotyczących postępowania w przypadku krwawień przebijających opisanych w punkcie 4.2 krwawienia były skutecznie i bezpiecznie leczone bez występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność jednoczesnego stosowania profilaktycznego schematu dawkowania koncizumabu i leczenia krwawień przebijających potwierdzono w badaniu NN7415-4311 i NN7415‑4307 (≥ 56 tygodni w grupach leczonych koncizumabem). Łącznie 408 krwawień w badaniu NN7415-4311 leczono rFVIIa (większość) i produktem FEIBA, podczas gdy wszystkie z 662 epizodów krwawienia w badaniu NN7415-4307 leczono FVIII i FIX.

Immunogenność

W odpowiednich okresach stosowania leczenia w badaniach: NN7415-4159 (11 tygodni), NN7415-4310 i NN7415-4255 (≥ 76 tygodni), NN7415-4311 (≥ 56 tygodni w grupach leczonych koncizumabem) i NN7415-4307 (≥ 56 tygodni w grupach leczonych koncizumabem) dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciw koncizumabowi uzyskało 71 z 320 pacjentów leczonych koncizumabem (22,2%), z czego 18 pacjentów (5,6%) uzyskało dodatni wynik badania na obecność przeciwciał neutralizujących in vitro. U 2 (2,8%) spośród 71 pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw koncizumabowi, występowaniu przeciwciał neutralizujących in vitro towarzyszyło przywrócenie stężenia wolnego TFPI. U pozostałych 69 pacjentów (97,2%) nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu przeciwciał na farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność koncizumabu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań koncizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wrodzonej hemofilii A powikłanej lub niepowikłanej inhibitorem oraz w leczeniu wrodzonej hemofilii B powikłanej lub niepowikłanej inhibitorem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że ogólnoustrojowa ekspozycja na koncizumab, mierzona na podstawie AUC i C max, zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki w sposób większy niż proporcjonalny do dawki. Ta nieliniowość farmakokinetyki jest skutkiem dużego powinowactwa produktu leczniczego do miejsc wiążących (ang. target-mediated drug disposition, TMDD), które występuje, gdy koncizumab wiąże się z TFPI zakotwiczonym w komórkach śródbłonka, a następnie kompleks lek-miejsce wiązania jest eliminowany. Jest to proces nasycalny, a zakres eliminacji koncizumabu przez TMDD zależy od ilości TFPI zakotwiczonego w komórkach śródbłonka. Powoduje to szybką eliminację/wysoki klirens przy małych stężeniach koncizumabu (kiedy dominuje nieliniowy szlak eliminacji) i wolniejszą eliminację/niższy klirens przy większych stężeniach koncizumabu (kiedy dominuje liniowy szlak eliminacji).

Ekspozycja na koncizumab była podobna w hemofilii A i hemofilii B powikłanych lub niepowikłanych inhibitorem.

Średnie geometryczne stężenia koncizumabu w stanie równowagi w tygodniu 24. przedstawiono w Tabeli 8. Stężenie w osoczu przed podaniem dawki (stężenie minimalne) pozostawało stabilne przez 56 tygodni leczenia.

Tabela 8 Stężenie koncizumabu w osoczu w stanie równowagi przy 24-godzinnym odstępie dawkowania w tygodniu 24.

Parametry	HA N=73*	HB N=54*	HAwI N=62*	HBwI N=37*
Cmax,ss (ng/ml), średnia geometryczna (CV%)	10 , (1	) 721,8 (164%)	1165,9 (147%)	1168,9 (103%)
Ctrough,ss (ng/ml), średnia geometryczna (CV%)	,44(153 )	554,9 (216%)	652,1 (256%)	689,6 (172%)
Współczynnik Cmax / Ctrough, średnia (SD)	1,4 (0,4)	1,6 (0,6)	2,6 (6,6)	1,5 (0,5)

Cmax,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie równowagi. Ctrough,ss = stężenie w osoczu przed podaniem dawki (minimalne) w stanie równowagi. *w schemacie dawkowania koncizumabu.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 0,05-3 mg/kg koncizumabu uczestnikom zdrowym oraz chorym na hemofilię, czas do uzyskania maksymalnego stężenia koncizumabu w osoczu (t max) mieścił się w zakresie od 8 godzin do 99 godzin (4,1 dnia).

Metabolizm

Koncizumab należy do przeciwciał, które podobnie jak inne duże białka są katabolizowane głównie w drodze lizosomalnej proteolizy do aminokwasów, które są następnie wydalane lub ponownie wykorzystywane przez organizm. Przewiduje się, że koncizumab podlega temu szlakowi katabolicznemu, zarówno w odniesieniu do nieliniowego szlaku eliminacji za pośrednictwem TMDD, jak i dla liniowego szlaku eliminacji za pośrednictwem powszechnego dla przeciwciał wiązania z receptorem Fc.

Eliminacja

W eliminacji koncizumabu biorą udział zarówno szlaki liniowe, jak i nieliniowe. Końcowy okres półtrwania u osób zdrowych i chorych na hemofilię po podskórnym podaniu dawki pojedynczej 0,25–3 mg/kg mieścił się w zakresie od 39 godzin (1,6 dnia) do 195 godzin (8,1 dnia). Przy stężeniach w stanie równowagi, kiedy dominująca staje się eliminacja liniowa, całkowity okres półtrwania może być dłuższy.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na koncizumab u pacjentów z hemofilią typu A lub B powikłaną lub niepowikłaną inhibitorem. Wiek badanej populacji mieścił się w zakresie od 12 do 68 lat.

Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące zaburzeń czynności nerek. Spośród 256 pacjentów leczonych koncizumabem zgodnie ze schematem dawkowania w badaniu NN7415-4311 i NN7415-4307, 19 pacjentów miało łagodne zaburzenia czynności nerek (eGFR pomiędzy 60 a 90 ml/min/1,73 m2), a 1 pacjent miał umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR pomiędzy 30 a 60 ml/min/1,73 m2) w czasie podawania dawki nasycającej. Nie zaobserwowano wpływu na ekspozycję na koncizumab. Brak dostępnych danych dotyczących ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych lub ograniczone dane dotyczące zaburzeń czynności wątroby. Spośród 256 pacjentów leczonych koncizumabem zgodnie ze schematem dawkowania w badaniu NN7415‑4311 i NN7415-4307, 9 pacjentów miało podwyższone stężenie enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT ≥ 1,5-krotności GGN) w czasie podawania dawki nasycającej. Nie zaobserwowano wpływu na ekspozycję na koncizumab.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W 52-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus podczas podawania podskórnego dawek ≥ 1 mg/kg/dobę (co odpowiada 300-krotnej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24h) zaobserwowano indukowane farmakologicznie wytwarzanie skrzeplin.

Rakotwórczość

Nie prowadzono badań na zwierzętach oceniających wpływ rakotwórczy koncizumabu ani oceniających genotoksyczność tego leku.

Płodność

W 26-tygodniowym badaniu toksyczności u dojrzałych płciowo samców i samic małp cynomolgus nie wykazano wpływu koncizumabu podawanego podskórnie w dawkach sięgających 9 mg/kg/dobę (co odpowiada 3400-krotności ekspozycji u ludzi, na podstawie AUC 0-24h) na płodność (wielkość jąder, czynność nasienia ani czas trwania cyklu menstruacyjnego) ani na spowodowanie jakichkolwiek zmian w męskich lub żeńskich narządach płciowych.

Teratogenność

Brak dostępnych danych dotyczących potencjalnego niepożądanego wpływu koncizumabu na rozwój zarodka i płodu.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W trwającym 28 dni badaniu toksyczności dotyczącym interakcji z innymi lekami u małp cynomolgus, którym podawano codziennie 1 mg/kg koncizumabu w celu osiągnięcia stanu równowagi, zwierzętom podawano trzy kolejne dawki dożylne do maksymalnie 1 mg/kg rFVIIa w odstępach 2-godzinnych. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych przy ekspozycji na koncizumab opowiadającej 200-krotności ekspozycji u ludzi, na podstawie AUC 0-24h.

6.1 Substancje pomocnicze

Chlorowodorek L-argininy L-histydyna Sodu chlorek Sacharoza Polisorbat 80 (E 433) Fenol Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Przed pierwszym użyciem 3 lata.

Po pierwszym użyciu

Przechowywać w temperaturze do 30 °C lub w lodówce przez okres maksymalnie 4 tygodni.

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną podczas użytkowania przez 28 dni w temperaturze 30 °C lub w lodówce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy po pierwszym otwarciu może być przechowywany przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 30 °C lub w lodówce. Za zastosowanie innego czasu i warunków przechowywania podczas użytkowania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed pierwszym użyciem

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego lodówki.

Po pierwszym użyciu

Przechowywać wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z nałożoną nasadką w celu ochrony roztworu przed światłem.

Przechowywać wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony bez założonej igły. Zapewnia to dokładne dawkowanie i zapobiega zanieczyszczeniu, zakażeniu i wyciekowi.

Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego lodówki.

Produkt leczniczy Alhemo należy chronić przed wysoką temperaturą i światłem, i nie należy go przechowywać w bezpośrednim świetle słonecznym.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Alhemo jest dostępny w przenośnym, wielodawkowym, jednorazowego użytku, wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym zawierającym szklany wkład 1,5 ml lub 3 ml umieszczony we wstrzykiwaczu typu pen wykonanym z plastikowych elementów i metalowych sprężyn. Na spodzie wkład jest zamknięty gumowym krążkiem, a na szczycie laminowanym gumowym krążkiem z aluminiowym kapslem. Krążki gumowe nie są wykonane z naturalnej gumy lateksowej.

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest zapakowany w pudełko tekturowe. Produkt leczniczy Alhemo jest dostępny w opakowaniach o następujących wielkościach, a przycisk podawania dawki i oprawka wkładu wstrzykiwacza typu pen są oznaczone różnymi kolorami w zależności od mocy:

• 15 mg/1,5 ml (niebieski): Opakowanie jednostkowe zawiera 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony a opakowania zbiorcze zawierają 5 (5 opakowań po 1) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych;
• 60 mg/1,5 ml (brązowy): Opakowanie jednostkowe zawiera 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony a opakowania zbiorcze zawierają 5 (5 opakowań po 1) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych;
• 150 mg/1,5 ml (złoty): Opakowanie jednostkowe zawiera 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony a opakowania zbiorcze zawierają 5 (5 opakowań po 1) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych;
• 300 mg/3 ml (złoty): Opakowanie jednostkowe zawiera 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Igły do wstrzykiwań nie są dołączone do opakowania. Do podawania produktu leczniczego Alhemo przeznaczone są igły NovoFine Plus lub NovoFine o grubości 32 mm i długości 4 mm. W przypadku używania igieł o długości powyżej 4 mm należy stosować techniki wstrzykiwania, które minimalizują ryzyko wstrzyknięcia domięśniowego, np. wstrzykiwanie w luźno przytrzymywany fałd skóry.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

W celu poprawy komfortu wstrzyknięcia, jeśli produkt leczniczy był przechowywany w lodówce, można pozostawić go do osiągnięcia temperatury pokojowej. Nie wolno używać żadnych sztucznych źródeł ciepła.

Przed użyciem sprawdzić wizualnie wygląd roztworu. Produkt leczniczy Alhemo widoczny przez okienko wstrzykiwacza jest przezroczystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtego płynem i nie powinien zawierać widocznych cząstek stałych. Dopuszczalna jest obecność przezroczystych do białych cząstek białka.

Nie używać w przypadku zmiany barwy produktu leczniczego.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania i podania produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji użycia”.

Młodzież i szczupłych pacjentów należy poinstruować, aby stosowali techniki wstrzykiwania zmniejszające ryzyko wstrzyknięcia domięśniowego, np. wstrzykiwanie w luźno przytrzymywany fałd skóry.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1881/001 EU/1/24/1881/002 EU/1/24/1881/003 EU/1/24/1881/004 EU/1/24/1881/005 EU/1/24/1881/006 EU/1/24/1881/007

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 grudnia 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.