Podmiot odpowiedzialny: Neurocrine netherlands b.v.

Alkindi

Granulat w kapsułce do otwierania

Hydrokortyzon

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Granulki wysypać na język lub na łyżkę miękkiego pokarmu; nie rozgryzać, nie dodawać do płynu, popić po podaniu.

Dzieci

Terapia zastępcza w niedoczynności kory nadnerczy: hydrokortyzon w granulkach doustnie 8–10 mg/m2/dobę (10–15 mg/m2/dobę w przypadku wrodzonego przerostu nadnerczy), zwykle w 3–4 dawkach podzielonych. Dawkę dobiera się indywidualnie do odpowiedzi klinicznej.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Dawka musi zostać wybrana indywidualnie w zależności od odpowiedzi poszczególnych pacjentów. Należy stosować najmniejszą możliwą dawkę.

Monitorowanie odpowiedzi klinicznej jest niezbędne i należy poddać pacjentów ścisłej obserwacji w kierunku oznak wskazujących, że mogą wymagać korekty dawki, w tym zmian stanu klinicznego wynikających z remisji lub zaostrzeń choroby, indywidualnej reakcji na produkt leczniczy i wpływu stresu (np. operacji, zakażenia, urazu). W okresie stresu konieczne może być tymczasowe zwiększenie dawki.

Terapia zastępcza w pierwotnej i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy.

Produkt Alkindi jest stosowany jako terapia zastępcza w postaci doustnego podawania granulek zgodnie z praktyką kliniczną, w dawce dostosowanej do indywidualnej odpowiedzi klinicznej.

Zalecana dawka hydrokortyzonu w terapii zastępczej wynosi 8-10 mg/m2/dobę dla pacjentów z samą niedoczynnością kory nadnerczy i 10-15 mg/m2/dobę dla pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (WPN), zazwyczaj w trzech lub czterech dawkach podzielonych.

U pacjentów z resztkowym wewnątrzpochodnym wytwarzaniem kortyzolu wystarczająca może być mniejsza dawka.

W sytuacjach, w których organizm może być narażony na nadmierny stres fizyczny i/lub psychiczny, pacjenci mogą wymagać zwiększonej dawki, szczególnie po południu lub wieczorem.

Przed operacją, w trakcie poważnego urazu lub choroby u pacjentów z potwierdzoną niedoczynnością kory nadnerczy lub wątpliwą rezerwą nadnerczową

Przed operacją anestezjolog musi zostać poinformowany, że pacjent przyjmuje kortykosteroidy lub uprzednio przyjmował kortykosteroidy.

W mniej ciężkich przypadkach, w których pozajelitowe podawanie hydrokortyzonu nie jest konieczne, np. w przypadkach lekkich zakażeń, umiarkowanej gorączki o dowolnej etiologii i sytuacji stresujących takich jak niewielkie zabiegi chirurgiczne, należy mieć świadomość ryzyka wystąpienia ostrej niedoczynności kory nadnerczy i czasowo należy zwiększyć doustnie przyjmowaną dawkę dobową terapii zastępczej; całkowitą dawkę dobową produktu Alkindi należy podwoić lub potroić. Po ustąpieniu choroby współistniejącej pacjent może wrócić do zwykle stosowanej dawki produktu Alkindi w terapii zastępczej.

W ciężkich sytuacjach natychmiastowe zwiększenie dawki jest konieczne, a zamiast podania doustnego hydrokortyzonu należy zastosować leczenie pozajelitowe. Pozajelitowe podawanie hydrokortyzonu jest uzasadnione w trakcie przemijających epizodów choroby, takich jak ciężkie zakażenia, w szczególności nieżyt żołądkowo-jelitowy powiązany z wymiotami i (lub) biegunką, wysoka gorączka o dowolnej etiologii lub nasilony stres fizyczny, np. poważne wypadki lub operacja w znieczuleniu ogólnym. Jeśli konieczne jest pozajelitowe podawanie hydrokortyzonu, pacjenta należy leczyć w placówce wyposażonej w aparaturę do resuscytacji na wypadek wystąpienia przełomu nadnerczowego.

Zmiana z leczenia konwencjonalnym doustnym glikokortykoidem na produkt Alkindi

Po przestawieniu pacjentów z terapii zastępczej konwencjonalnym doustnym hydrokortyzonem (w postaci rozkruszonej bądź w postaci złożonej) na produkt Alkindi można stosować identyczną całkowitą dawkę dobową. Produkt Alkindi jest terapeutycznie równoważny konwencjonalnym doustnym postaciom farmaceutycznym hydrokortyzonu. Jeśli stosowane u pacjenta leczenie hydrokortyzonem zmienia się z innych doustnych postaci farmaceutycznych na produkt Alkindi, niedokładność dawkowania, mogąca występować w przypadku innych doustnych postaci farmaceutycznych hydrokortyzonu, może doprowadzić do względnego zmniejszenia całkowitego wpływu na organizm hydrokortyzonu podawanego w takiej samej dawce nominalnej, co z kolei może wywołać objawy niewydolności nadnerczy lub przełomu nadnerczowego (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki lub przyjęcie niepełnej dawki

W przypadku pominięcia pełnej dawki produktu leczniczego Alkindi dawkę tę należy podać możliwie jak najszybciej, a także podać kolejną dawkę o zwykłej porze, nawet jeśli to oznacza, że dziecko otrzyma dwie dawki produktu leczniczego o tej samej porze.

Pacjentów i/lub opiekunów należy poinformować, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli większość granulek z dawki zostanie zwrócona, zwymiotowana lub wypluta, gdyż konieczne może być powtórzenie dawki, aby uniknąć niewydolności nadnerczy.

Sposób podawania

Granulki należy przyjmować doustnie, bez rozgryzania. Kapsułki nie wolno połykać, ale należy ją ostrożnie otworzyć:

Kapsułkę należy przytrzymać tak, aby napis z mocą produktu znalazł się na górze; następnie należy postukać w kapsułkę, aby wszystkie granulki znalazły się w dolnej połowie kapsułki.
Spód kapsułki należy delikatnie ścisnąć.
Górną część kapsułki należy wykręcić.
Granulki należy wysypać bezpośrednio na język dziecka lub na łyżkę, a następnie włożyć do ust dziecka. U dzieci, które są w stanie przyjąć miękki pokarm, granulkami można posypać łyżkę miękkiego pokarmu (takiego jak jogurt lub mus owocowy) o obniżonej lub pokojowej temperaturze i niezwłocznie je podać.
Niezależnie od wybranego sposobu podawania produktu należy postukać w kapsułkę, aby upewnić się, że wszystkie granulki zostały z niej usunięte.

Bezpośrednio po podaniu należy podać do popicia np. wodę, mleko, mleko kobiece lub sztuczne mleko przeznaczone dla niemowląt, aby upewnić się, że wszystkie granulki zostały połknięte.

Jeżeli granulkami posypuje się łyżkę miękkiego pokarmu, należy je podać niezwłocznie (w ciągu 5 minut) i nie można ich przechowywać w celu późniejszego użycia.

Granulek nie wolno dodawać do płynu, gdyż może to prowadzić do podania niepełnej dawki, a także do utraty maskowania gorzkiego smaku hydrokortyzonu.

Nie podawać przez rurkę nosowo-gardłową, gdyż istnieje ryzyko zablokowania rurki nosowo gardłowej (patrz punkt 4.4).

Szczegółowy piktogram podawania granulek znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Przełom nadnerczowy

Jeśli dziecko wymiotuje lub ma ostre nudności, należy niezwłocznie rozpocząć podawanie pozajelitowego hydrokortyzonu; opiekunowie powinni być przeszkoleni w takim podawaniu hydrokortyzonu w nagłych przypadkach.

Nagłe przerwanie terapii hydrokortyzonem wiąże się z ryzykiem wywołania przełomu nadnerczowego i zgonu. Wtórna niewydolność kory nadnerczy wywołana przez produkty lecznicze może być wynikiem zbyt szybkiego odstawienia kortykosteroidów; ryzyko można zmniejszyć przez stopniowe zmniejszanie dawki. Taki rodzaj względnej niedoczynności może utrzymywać się przez miesiące po przerwaniu leczenia; dlatego w każdej sytuacji stresowej występującej w tym okresie należy wznowić leczenie kortykosteroidem.

Przełom nadnerczowy może wystąpić w przypadku zmiany konwencjonalnych doustnych postaci farmaceutycznych hydrokortyzonu (w postaci rozkruszonej bądź w postaci złożonej) na produkt Alkindi. W pierwszym tygodniu po zmianie leczenia zaleca się dokładne kontrolowanie pacjentów. Fachowy personel medyczny powinni poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w przypadku zauważenia objawów niewydolności nadnerczy należy podać dodatkowe dawki produktu Alkindi. Jeśli takie dodatkowe podanie będzie konieczne, należy rozważyć zwiększenie całkowitej dawki dobowej produktu Alkindi i natychmiast zgłosić się do lekarza.

Immunizacja

Schematy terapii zastępczej kortykosteroidami dla osób z niedoczynnością kory nadnerczy nie powodują immunosupresji i w związku z tym nie stanowią przeciwwskazania do podawania żywych szczepionek.

Zakażenia

Ryzyko wystąpienia zakażenia nie powinno być wyższe w trakcie stosowania dawki hydrokortyzonu używanej w terapii zastępczej, ale wszystkie zakażenia należy traktować poważnie i na wczesnym etapie rozpocząć podawanie dawki steroidu stosowanej w sytuacjach stresowych (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niedoczynnością kory nadnerczy są zagrożeni wystąpieniem przełomu nadnerczowego stanowiącego zagrożenie życia w trakcie zakażenia, w związku z czym należy skrupulatnie obserwować pacjentów w kierunku zakażenia i na wczesnym etapie korzystać z porady specjalisty.

Działania niepożądane terapii zastępczej kortykosteroidami

Większość działań niepożądanych kortykosteroidów jest zależnych od dawki i czasu trwania ekspozycji. W związku z tym prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych jest mniejsze po stosowaniu kortykosteroidów jako terapii zastępczej.

Kortykosteroidy mogą powodować opóźnienie wzrostu w okresie niemowlęcym, dziecięcym i nastoletnim; działanie to może być nieodwracalne. Leczenie należy ograniczyć do minimalnej dawki niezbędnej do uzyskania pożądanej odpowiedzi klinicznej, a gdy zmniejszenie dawki jest możliwe, redukcja powinna być stopniowa. Nadmierny wzrost masy ciała przy zmniejszonej szybkości przyrostu wzrostu lub inne objawy lub oznaki zespołu Cushinga wskazują na nadmierne dawki terapii zastępczej glikokortykoidami. Niemowlęta wymagają częstej oceny i powinny być oceniane nie rzadziej niż co 3 do 4 miesiące dla oceny wzrostu, ciśnienia krwi i ogólnego samopoczucia.

Stosowanie większych dawek steroidów w ramach terapii zastępczej może wpływać na gęstość mineralną kości. Należy stosować najmniejszą odpowiednią dawkę steroidu w zależności od odpowiedzi konkretnego pacjenta.

Należy ostrzec pacjentów i (lub) osoby opiekujące się nimi, że u dorosłych pacjentów obserwowano potencjalnie ciężkie psychiatryczne działania niepożądane: euforię, manię, psychozę z omamami i majaczeniem po dawkach hydrokortyzonu stosowanych w terapii zastępczej (patrz punkt 4.8). Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu kilku dni lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Ryzyko może być większe w przypadku stosowania dużych dawek lub narażenia układowego (patrz także punkt 4.5), chociaż wielkość dawki nie pozwala przewidzieć wystąpienia, typu, ciężkości ani czasu trwania reakcji. Większość działań ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu produktu, jednak konieczne może być leczenie swoiste. Należy zalecić narażonym pacjentom lub osobom opiekującym się nimi, aby w przypadku pojawienia się niepokojących objawów o charakterze psychologicznym, szczególnie w przypadku podejrzenia pogorszenia nastroju lub myśli samobójczych, zgłosili się do lekarza. Pacjenci lub osoby opiekujące się nimi powinni ponadto zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia zaburzeń psychicznych w trakcie lub bezpośrednio po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu układowych leków steroidowych, jednak takie działania niepożądane są rzadko zgłaszane.

U pacjentów otrzymujących kortykosteroidy wystąpiły rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych, szczególnie gdy u pacjenta w wywiadzie wystąpiły uczulenia na produkty lecznicze.

Zaburzenie wzroku

Zaburzenie wzroku może zostać zgłoszone w przypadku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli pacjent zgłasza takie objawy jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia wzroku, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), które były zgłaszane po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

Wydalanie granulek

Granulki można czasami zaobserwować w stolcu, gdyż środek granulki nie ulega wchłanianiu w jelicie po uwolnieniu substancji czynnej z granulki. Nie oznacza to, że produkt leczniczy jest nieskuteczny, a pacjent nie powinien z tego powodu przyjmować kolejnej dawki.

Karmienie przez rurkę nosowo-żołądkową

Granulki produktu Alkindi nie nadają się do podawania przez rurkę nosowo-gardłową, gdyż mogą powodować zatkanie rurki.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Łącznie 30 zdrowych dorosłych mężczyzn (ale po supresji deksametazonem) w dwóch badaniach fazy 1 oraz 24 dzieci i nastolatków z niedoczynnością kory nadnerczy w dwóch badaniach fazy 3 leczono produktem Alkindi. W żadnym z tych badań nie stwierdzono działań niepożądanych ani przypadków przełomu nadnerczowego.

W praktyce klinicznej większość działań niepożądanych była łagodna i samoograniczająca, ale przełom nadnerczowy był obserwowany w czasie przechodzenia z innych leków zawierających hydrokortyzon, dlatego zaleca się monitorowanie stanu pacjentów w czasie zmiany produktu (patrz punkt 4.4)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane opisano w literaturze naukowej u dorosłych pacjentów dla innych produktów leczniczych zawierających hydrokortyzon, podawanych w ramach terapii zastępczej w niedoczynności kory nadnerczy, z nieznaną częstością (niemożliwą do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 – Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość: nieznana
Zaburzenia psychiczne=	Psychoza z omamami i majaczeniem= Mania Euforia
Zaburzenia żołądka i jelit=	Nieżyt błony śluzowej żołądka= Nudności
Zaburzenia nerek i dróg moczowych= =	Zasadowica=hipokaliemiczna=

Opis wybranych działań niepożądanych

Podczas zmiany z innych doustnych postaci hydrokortyzonu na produkt Alkindi niedokładność dawkowania możliwa w przypadku innych doustnych postaci hydrokortyzonu może doprowadzić do względnego spadku ekspozycji na hydrokortyzon przy tej samej dawce nominalnej, co może prowadzić do objawów niewydolności nadnerczy, takich jak zmęczenie, nadmierna senność, obniżony apetyt lub przełom nadnerczowy (patrz punkt 4.4)

Stwierdzono, że historyczne kohorty osób dorosłych leczonych od wieku dziecięcego z powodu wrodzonego rozrostu kory nadnerczy (CAH) mają obniżoną gęstość mineralną kości i zwiększone wskaźniki złamań oraz opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.4). Nie wiadomo, czy te działania występują także w przypadku terapii hydrokortyzonem stosowanej w ramach obecnych schematów terapii zastępczej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Kortykosteroidy do stosowania układowego; glikokortykoidy. Kod ATC: H02AB09

Mechanizm działania

Hydrokortyzon jest glikokortykoidem. Glikokortykoidy to steroidy kory nadnerczy, zarówno występujące naturalnie,- jak i syntetyczne, które są łatwo wchłaniane z przewodu pokarmowego.

Działanie farmakodynamiczne

Uważa się, że hydrokortyzon jest głównym kortykosteroidem wydzielanym przez korę nadnerczy. Naturalnie- występujące glikokortykoidy (hydrokortyzon i kortyzon), które mają także właściwości zatrzymywania soli, są stosowane w terapii zastępczej w stanach niedoczynności kory nadnerczy. Są także stosowane ze względu na ich silne działanie przeciwzapalne w zaburzeniach wielu układów narządów. Glikokortykoidy powodują silne i zróżnicowane efekty metaboliczne. Dodatkowo modyfikują odpowiedzi odpornościowe organizmu na różne bodźce.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dzieci i młodzież Kluczowym badaniem było badanie jednoośrodkowe, prowadzone z zastosowaniem metody otwartej próby i pojedynczej dawki, u 24 dzieci w wieku poniżej 6 lat wymagających terapii zastępczej z powodu niedoczynności kory nadnerczy wywołanej WPN, pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy lub niedoczynności przysadki mózgowej. Badanie obejmowało trzy kolejne kohorty: pierwsza składała się z 12 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, druga z 6 pacjentów w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat, a trzecia z 6 noworodków od urodzenia do poniżej 28 dni życia.

Wśród tych 24 pacjentów 23 miało rozpoznanie WPN, a 1 miał rozpoznanie niedoczynności przysadki mózgowej wraz z niedoczynnością tarczycy. 1 pacjent miał niedorozwój nerki, 1 pacjent atopowe zapalenie skóry i 1 nieżyt nosa. W badaniu stosowano pojedynczą dawkę granulek produktu Alkindi, równoważną uprzednio stosowanej porannej dawce zwykłych glikokortykoidów przez każdego pacjenta. Przedział podawanych dawek produktu Alkindi wynosił 1 mg – 4 mg. Pacjenci lub osoby opiekujące się nimi (i dzieci, o ile to było możliwe) oceniali smak produktu Alkindi po jego podaniu, w 5-punktowej skali Likerta.

Ponieważ było to badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki, pierwszorzędowa ocena skuteczności polegała na pomiarze stężenia kortyzolu w surowicy po 60 minutach. Stwierdzono, że u wszystkich 24 pacjentów produkt Alkindi zwiększył stężenie kortyzolu w porównaniu z wartością wyjściową: mediana wyjściowego stężenia kortyzolu 14,1 nmol/l (zakres 14,1–104,5), mediana Cmax 535,2 nmol/l (zakres 346,2–1445,1).

Produkt Alkindi był korzystnie oceniany pod względem smaku. Wśród rodziców i opiekunów zapytanych o doznania ich dziecka związane z przyjmowaniem produktu (n=23) 82,6% zgodziło się lub zdecydowanie zgodziło się, że połykanie produktu Alkindi przez dziecko było łatwe; 65,2% zgodziło się lub zdecydowanie zgodziło się, że ich dziecko wykazywało pozytywną reakcję po podaniu produktu Alkindi; 95,5% jest skłonnych podawać produkt Alkindi swojemu dziecku w przyszłości i 95,5% powiedziało, że woleliby stosować produkt Alkindi niż zwykły produkt hydrokortyzonu w leczeniu swojego dziecka. Sześcioro z 12 dzieci w Kohorcie 1 (przedział wieku 2,6 do 4,7 roku) odpowiedziało na dostosowany kwestionariusz dotyczący smaku. ≥50% uczestników odpowiedziało, że smak, uczucie w jamie ustnej i łatwość połykania były bardzo dobre oraz że byliby skłonni ponownie przyjąć ten produkt leczniczy. 68,8% zdrowych dorosłych ochotników opisało smak jako obojętny.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym hydrokortyzon jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a dostępność biologiczna produktu Alkindi 4x5 mg wynosiła około 87% w porównaniu z dożylnym hydrokortyzonem u zdrowych dorosłych mężczyzn – ochotników po supresji deksametazonem.

Podawanie produktu Alkindi z miękkim pokarmem (jogurtem i musem owocowym) badano in vitro i nie stwierdzono istotnego wpływu na rozpuszczanie. Badanie in vivo na zdrowych ochotnikach nie wykazało istotnej różnicy w ogólnej ekspozycji, gdy produkt Alkindi był podawany na czczo lub z jedzeniem.

Dystrybucja

Co najmniej 90% hydrokortyzonu we krwi jest odwracalnie związane z białkami.

Za wiązanie odpowiadają dwie frakcje białkowe. Jedna, globulina wiążąca kortykosteroidy, to glikoproteina; drugą jest albumina.

Metabolizm

Hydrokortyzon jest metabolizowany w wątrobie i w większości tkanek organizmu do uwodornionych i rozłożonych postaci takich jak tetrahydrokortyzon i tetrahydrokortyzol, które są wydzielane z moczem, głównie w postaci sprzężonej jako glukuronidy, wraz z bardzo małym odsetkiem niezmienionego hydrokortyzonu.

Końcowy czas półtrwania hydrokortyzonu wynosi około 1,5 godziny po podaniu dożylnym i doustnym tabletek hydrokortyzonu i produktu Alkindi u zdrowych dorosłych mężczyzn – ochotników po supresji deksametazonem.

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie kortykosteroidów ciężarnym zwierzętom może powodować zaburzenia rozwoju płodowego, obejmujące rozszczep podniebienia, wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu oraz wpływ na wzrost i rozwój mózgu.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty