Alofisel

nᵃ

Dyspersja do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

aąc

i Komórki zawarte w dyspersji mogą opadać na dno fiolki tworz osad. Po ponownym delikatnym wymieszaniu produkt ma postać jednorodnej dyspersji baerwⁿy białej do żółtawej.

oˡ

pᵒ

gᵒ

Alofisel jest wskazany w leczeniu złożonych przetok okołoodbytniczych u dorosłych pacjentów e z postacią nieaktywną/łagodną choroby Leśniowskiego-Crohna w przypadku niedostatecznej n odpowiedzi na stosowanie co najmnżiej jednej terapii konwencjonalnej lub biologicznej w celu leczenia przetoki. Produkt leczniczy Alofisael należy zastosować wyłącznie po przygotowaniu przetok (patrz punkt 4.2). w z 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Alofisebl epowinien

Produkt leczniczy y być podawany wyłącznie przez lekarzy specjalistów posiadających doświzadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest jego c stosowanie.

i n z Dawkowanie

eᶜ

l Jedną dawkę darwadstrocelu stanowi 120 × 10⁶ komórek dostarczanych w 4 fiolkach. Każda fiolka t zawiera 30 × 10⁶ komórek w 6 ml dyspersji. Pełną zawartość 4 fiolek należy podać w celu leczenia k ₖ dwóch otworów wewnętrznych i maksymalnie trzech otworów zewnętrznych przetoki. Omzadnkaᵘscyzmaatlon,ie że przy użyciu dawki 120 × 10⁶ komórek możliwe jest leczenie maksymalnie trzech porzeto z otworami zewnętrznymi w okolicy okołoodbytniczej.

Pʳ

Skuteczność lub bezpieczeństwo wielokrotnego podawania produktu Alofisel nie zostało ustalone.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania darwadstrocelu u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Jednakże, biorąc pod uwagę charakter produktu zawierającego komórki oraz jego miejscowy sposób podawania, u nie przypuszcza się, aby profil korzyści do ryzyka darwadstrocelu u osób w podeszłym wieku był innoyᵗ niż w innych populacjach pacjentów. Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów

ʳ w podeszłym wieku.

oᵇ

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

dᵒ Dane dotyczące stosowania darwadstrocelu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Jednakże, biorąc pod uwagę charakter darwadstrocelu zawierającego komórkie oraz jego i miejscowy sposób podawania, nie przypuszcza się, aby profil korzyści do ryzyka darwnadstrocelu u osób z zaburzeniami czynności wątroby był inny niż u pacjentów bez takich zabuerzeń. Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyz.

c z Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek zawierającego uˢ

Dane dotyczące stosowania darwadstrocelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Jednak, biorąc pod uwagę charakter darwadstrocelu komórki oraz jego czoyᵖnności miejscowy sposób podawania, nie oczekuje się, aby profil korzyści do ryzyka darwadstrocelu u osób z d zaburzeniami czynności nerek był inny niż u pacjentów bez zaburzeń nerek. Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

nᵃ

a Dzieci i młodzież

i Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności darwadstrocelu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne.en oˡ

Sposób podawania w z Podanie około zmiany chorobowej.

pᵒ

Do wstrzyknięcia do tkanki kanału przetoki w warunkach zabiegu chirurgicznego w znieczuleniu gᵒ

[ogólnym lub miejscowym (patrz punkt 4.4)] zgodnie z opisem poniżej.

nᵉ

Zgodnie ze standardami leczenia złożonych przetok okołoodbytniczych przed leczeniem potrzebne jest opisanie przetok pacjenta. Co a nażjmniej 2-3 tygodnie przed dniem podania leku zaleca się przeprowadzenie operacji przygwotowawczej (w znieczuleniu) obejmującej poznanie anatomii przetoki (liczby istniejących przetok i ich otworów), topografii (zasięgu i stosunku do zwieraczy i innych z mięśni miednicy), ewentualnych towarzyszących powikłań (takich jak ropnie) oraz upewnienie się, czy miejscowe nasilenie zbmᵉian chorobowych w błonie śluzowej jest łagodne lub choroba jest nieaktywna. Zaleca sięy wykonanie energicznego łyżeczkowania wszystkich kanałów przetoki ze szczególnym naciskizem na okolice otworów wewnętrznych przy użyciu metalowego narzędzia c chirurgicznego. W przypadku ropnia potrzebne jest nacięcie i drenaż z założeniem setonów, jeżeli jest i to właściwe, zgondnie z rutynowymi procedurami chirurgicznymi. Przed zaplanowaniem podania z produktu leczniczego Alofisel chirurg musi mieć pewność, że nie występują ropnie.

c e l Bezpośrednio przed zastosowaniem produktu leczniczego Alofisel kanał przetoki należy przygotować t w następujący sposób:

uᵏᵃ⁾ Usunięcie setonów, jeżeli były zakładane.

b) Identyfikacja położenia wewnętrznych otworów przetoki. W tym celu zaleca się oᵈ wstrzykiwanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) przez otwory zewnętrzne do momentu, aż zacznie wydostawać się przez otwory wewnętrzne. Wstrzykiwanie

Pʳ

jakiejkolwiek innej substancji do kanałów przetoki, takiej jak nadtlenek wodoru, błękit metylenowy, roztwory jodyny lub hipertoniczne roztwory glukozy jest niedozwolone, ponieważ środki te zmniejszają żywotność komórek, które mają być wstrzyknięte (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5)

c) Wykonanie energicznego łyżeczkowania wszystkich kanałów przetoki ze szczególnym naciskiem na okolice otworów wewnętrznych przy użyciu metalowego narzędzia chirurgicznego.

d) Zaszycie otworów wewnętrznych.

u Po przygotowaniu kanałów przetoki produkt leczniczy Alofisel należy podawać w dwóch oᵗ następujących etapach:

ʳ

1. Przygotowanie

oᵇ a) Termin ważności: należy ponownie potwierdzić termin ważności produktu

Alofisel; fiolki należy wyjąć z opakowania zewnętrznego.

dᵒ b) Wymieszać zawartość fiolki w celu przywrócenia zawiesiny komórek, delikatnie uderzając w dno fiolki do momentu powstania jednorodnej dyspersjie, unikając tworzenia się pęcherzyków. Każdą fiolkę należy zużyć bezpośrednioⁱ po wytworzeniu zawiesiny, aby uniknąć ponownego opadnięciae kⁿomórek.

c) Zdjąć kapsel z fiolki, delikatnie odwrócić ją do góry dnem i dezlikatnie pobrać całą c zawartość fiolki przy użyciu strzykawki z tradycyjną igłą oz średnicy nie mniejszej niż 22 G (patrz punkt 4.4.).

uˢ

d) Wymienić igłę na dłuższą, również nie cieńszą niż 22 G, aby możliwe było dotarcie do miejsc, w które produkt leczniczy ma być wstrzyknięty. Na przykład

ᵖ potrzebna jest igła do znieczulenia rdzeniowego o długości około 90 mm.

dᵒ

e) Po wstrzyknięciu komórek z jednej fiolki w przypadku wszystkich kolejnych fiolek powtarzać kroki (b), (c) i (d).

nᵃ

2. Wstrzyknięcie

aₐₙ

Należy użyć dwóch fiolek do zastosowania w okolicę otworów wewnętrznych a i pozostałe dwie fiolki do wstrzykiwania wzdłunż ści kanałów przetoki (przez otwory zewnętrzne). Po wprowadzeniu końcówki igeły do miejsca wstrzyknięcia, należy lekko zaaspirować, aby uniknąć podania donaczoyˡniowego.

a) Wstrzyknięcie wokół otworów wwewnętrznych kanałów przetoki: wprowadzić igłę przez odbyt i postępować w nazstępujący sposób:

o

• w przypadku jednego otworu wewnętrznego przetoki wstrzyknąć zawartość dwóch p fiolek (jednej po drugiej) w małych porcjach do tkanki otaczającej pojedynczy otwór wewnętrzny; orów
• w przypadku dwóch otwo wewnętrznych przetoki wstrzyknąć zawartość eᵍ pierwszej z dwóch fiolek w małych porcjach do tkanki otaczającej pierwszy otwór otaczającejn wewnętrzny, a nażstępnie wstrzyknąć zawartość drugiej fiolki małymi porcjami do t Wkasntrkziyknięciea drugi otwór.

b) w wzdłuż ścian kanałów przetoki: wprowadzić igłę przez otwór zewnętrzny, a, następnie, zaczynając od światła przetoki:

z

• w przypeadku jednego otworu zewnętrznego wstrzyknąć osobno zawartość każdej dwóbch pozostałych fiolek pod powierzchnię tkanki wzdłuż kanału przetoki pᶻodyając małe porcje dyspersji komórek;

p wzopzorzsytapłaydckhu dwóch lub trzech otworów zewnętrznych wstrzyknąć zawartość c dwóch fiolek w równych częściach do występujących kanałów.

⁻

nⁱ Zabieg wstrzyknięcia wzdłuż ścian kanałów przetoki należy wykonać na podstawie z poznanej uprzednio podczas opisywania przetoki anatomii i topologii kanałów eᶜ przetoki. Należy upewnić się, że nie wstrzyknięto komórek do światła kanałów l przetoki, aby nie dopuścić do ich wycieku.

rozmasować okolicę wokół otworów zewnętrznych przetoki przez 20-30 sekund, ᵗDelikatnie uᵏpo czym przykryć otwory zewnętrzne sterylną gazą.

d 4o.3 Przeciwwskazania

Pʳ

Nadwrażliwość na substancję czynną, surowicę wołową lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

Ten produkt podlega wymaganiom dotyczącym identyfikowalności produktów leczniczych u t zawierających komórki. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwa produktu, numer serii i o nazwisko pacjenta leczonego produktem muszą być przechowywane przez 30 lat od upłynięcia r terminu ważności produktu.

oᵇ

Informacje ogólne

dᵒ

Produkt leczniczy Alofisel może zawierać śladowe ilości gentamycyny lub benzylopeniceyliny i i streptomycyny. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów ze znaną reakcją nadwrażliwości na antybiotyki z tej grupy. eⁿ z c Nie zaleca się znieczulenia miejscowego z powodu nieznanego wpływu środkózw do znieczulenia miejscowego na wstrzykiwane komórki (patrz punkt 4.2).

uˢ

Niedozwolone jest wstrzykiwanie do kanału przetoki substancji innej niż roztwór chlorku sodu

ₚoₒ ᵖ

9 mg/ml (0,9%) (np. nadtlenku wodoru, błękitu metylowego, roztworów jodyny lub roztworów d hipertonicznej glukozy) (patrz punkt 4.2 i punkt 4.5) przed, podczas i wstrzyknięciu produktu leczniczego Alofisel, ponieważ może to zmniejszyć żywotność komórek i przez to skuteczność nᵃ

leczenia.

a i Do podawania produktu Alofisel nie wolno używać igły o n rozmiarze mniejszym niż 22 G. Używanie cieńszych igieł może spowodować uszkodzenie komóreke podczas wstrzykiwania i zmniejszenie ich żywotności, co może mieć wpływ na skuteczność leczoenˡia.

w Przenoszenie czynnika zakaźnego z

ₑ

pᵒ

Ponieważ produkt leczniczy Alofisel zawiera żyw komórki macierzyste, nie może być poddawany sterylizacji, dlatego istnieje ryzyko przenosozenia czynników zakaźnych. Jednakże ryzyko jest uważane g za niskie i kontrolowane w procesie wytwarzania. Fachowy personel medyczny, który podaje darwadstrocel, musi obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych nᵉ

zakażenia po podaniu i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie.

przygotowaniaemż

Reakcje związane z w przetok

z Przygotowanie przetok może wiązać się z bólem okolicy odbytu i bólem związanym z zabiegiem (patrz punkt 4.8). bᵉ

y Oddawanie krwi, narzządów, tkanek i komórek

c Pacjenci leczenin prⁱoduktem leczniczym Alofisel nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani z komórek do przeszczepu.

c e l 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji t k ᴺⁱᵉ przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi.

dᵘ

Wo badaniach in vitro dotyczących interakcji wykazano, że na żywotność komórek i czynność immunomodulacyjną produktu leczniczego Alofisel nie ma wpływu obecność terapeutycznie istotnych Pʳ

stężeń leków stosowanych w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna (infliksymabu, metotreksatu i azatiopryny).

Nie zaleca się wstrzykiwania substancji innej niż roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) (np. nadtlenku wodoru, błękitu metylowego, roztworów jodyny lub roztworów hipertonicznej glukozy) (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4) oraz stosowania znieczulenia miejscowego z powodu nieznanego jego wpływu na wstrzykiwane komórki (patrz punkt 4.4).

u Ciąża oᵗ r Brak danych dotyczących stosowania darwadstrocelu u kobiet w ciąży.

oᵇ

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie są dostępne (patrz dᵒ

punkt 5.3).

e i Nie zaleca się stosowania darwadstrocelu w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. eⁿ z c Karmienie piersią z s Nie wiadomo, czy darwadstrocel przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla pᵘści dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu Alofisel biorąc pod uwagę korzy z karmienia piersią dla dᵒ

dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

nᵃ

Płodność

a i Dane nie są dostępne.

eⁿ

pᵒ

gᵒ

e Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

nch

Na podstawie badań klinicznych ia dażny po wprowadzeniu produktu do obrotu najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożwądanymi produktu leczniczego były ropień okołoodbytniczy, ból odbytu i przetoka odbytu z najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi obejmującymi ropień okołoeoᶻdbytniczy i przetokę odbytu.

b Tabelaryczne zestawieynie działań niepożądanych

z c ᵢᵤ

Poniższy wykaz działań niepożądanych opracowano na podstawie doświadczeń z badań klinicznych ść oraz po wprowadnzⁱen produktu leczniczego do obrotu i przedstawiono według klasyfikacji układów zastępujący i narządów. Często działań niepożądanych zdefiniowano na podstawie doświadczeń z badań klinicznyche wᶜn sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często l (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana t (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Ropień okołoodbytniczy*
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ból odbytu*, †
	Często	Przetoka okołoodbytnicza* oᵗ
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często	Ból związany z zabiegiem† bʳ o

u

*Obserwowane również po wprowadzeniu do obrotu.

†Reakcje związane z przygotowaniem przetoki w celu zastosowania leczenia występujące do 7 dni po przygotowaniu przetoki. dᵒ e Opis wybranych działań niepożądanych

nⁱ

e Następujące działania niepożądane zostały odnotowane podczas wieloośrodkowego, kluczowego z badania klinicznego ADMIRE-CD. c z grupie

Ropień okołoodbytniczy

₂₁uˢ

Do tygodnia 52. w grupie, w której stosowano produkt Alofisel oraz w p kontrolnej u odpowiednio 20 (19,4%) i 14 (13,7%) pacjentów wystąpiło odpowiednioo i 19 ropni okołoodbytniczych, z których 4 i 5 ropni okołoodbytniczych w odpowdiednich grupach (u 3,9% pacjentów w obu grupach) miało nasilenie ciężkie. Ropień okołoodabytniczy związany z leczeniem zgłaszano u 8 (7,8%) i 9 (8,8%) pacjentów odpowiednio w grupine, w której stosowano Alofisel i w grupie kontrolnej. Do tygodnia 104. w grupie, w której stosowano produkt Alofisel oraz w grupie a kontrolnej u odpowiednio 15 (14,6%) i 8 (7,8%) pacjentów wi ystąpiło odpowiednio 15 i 9 ropni okołoodbytniczych.

eⁿ

oˡ

Ból odbytu

w Do tygodnia 52. w grupie, w której stosowano produkt Alofisel oraz w grupie kontrolnej z u odpowiednio 15 (14,6%) i 12 (11,8%) pacjentów wystąpiło odpowiednio 20 i 17 zdarzeń o niepożądanych w postaci bólu odbytu. Do tygopdnia 104. żaden z tych bóli odbytu nie był ciężki. Ból odbytu związany z leczeniem zgłaszano u 5 (4,9%) i u 8 (7,8%) pacjentów odpowiednio w grupie, w której stosowano Alofisel i w grupie kontrolnej. Ból odbytu o ciężkim nasileniu nie wystąpił gᵒ

u żadnego pacjenta z grupy, w której stosowano produkt Alofisel, natomiast w grupie kontrolnej odnotowano 4 takie bóle u 3,9% pacjenntᵉów.

aż

Przetoka okołoodbytnicza

w Do tygodnia 52. w grupie, w której stosowano produkt Alofisel oraz w grupie kontrolnej u odpowiednio 11 (10,7%) i 8z (7,8%) pacjentów wystąpiło odpowiednio 12 i 8 przetok

%)

okołoodbytniczych. Żadne z tych zdarzeń nie miało nasilenia ciężkiego. Przetokę odbytu związaną z bᵉ

leczeniem zgłaszano u 3 (2.9 i 3 (2.9%) pacjentów odpowiednio w grupie, w której stosowano Alofisel i w grupie konytrolnej. Do tygodnia 104. w grupie, w której stosowano produkt Alofisel oraz w z grupie kontrolnej u odpowiednio 5 (4,9%) i 1 (< 1,0%) pacjentów wystąpiło odpowiednio 5 ciężkich c i 1 ciężka przetokai okołoodbytnicza.

n z Zgłaszanie pocdejrzewanych działań niepożądanych

e l Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań t Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania uᵏ leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać pnrieopdoużkątduanych.

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania oᵈ

wymienionego w załączniku V.

Pʳ

Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Alofisel.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: u L04AX08. oᵗ r Mechanizm działania

oᵇ Darwadstrocel zawiera namnożone komórki macierzyste pobrane z tkanki tłuszczowej (eASC).

dᵒ wykazujące działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne w miejscach ze stanem zapalnym e i Przetoki okołoodbytnicze zazwyczaj występują jako zmiany o charakterze sz sctzoellcienm p.enetrujące do światła jelita i okołoodbytniczej powierzchni skóry; cechują się obecnością miejscoewⁿego stanu zapalnego zaostrzonego wskutek zakażenia bakteryjnego i zanieczyszczenia z W okolicy c objętej stanem zapalnym dochodzi do nacieku pobudzonych limfocytów i miejzscowego uwolnienia cytokin zapalnych. s pᵘ

Cytokiny zapalne (zwłaszcza IFN-γ) uwalniane przez pobudzone komórki układu odpornościowego (tj. limfocyty), pobudzają eASC. Po pobudzeniu eASC zaburzają proliferację aktywowanych dᵒ

limfocytów i redukują uwalnianie cytokin prozapalnych. Działanie immunoregulacyjne zmniejsza stan zapalny, dzięki czemu tkanki wokół kanału przetoki mogą się goić na.

a Działanie farmakodynamiczne

i

W badaniu ADMIRE-CD u 63/103 pacjentów leczonyche eAⁿSC oceniano obecność przeciwciał swoistych dla dawcy (DSA, donor-specific antibodies)o nˡa początku badania i w 12. tygodniu. W 12. tygodniu u 23/63 (36%) pacjentów wykazano wytwwarzanie przeciwciał przeciw dawcy. U 7/23 (30%) pacjentów z grupy, w której obserwowano wytwarzzanie DSA w tygodniu 12, DSA zanikły do tygodnia 52. W okresie pomiędzy tygodniem 12. a 52. nie obserwowano tworzenia się DSA de novo. pᵒ

Nie wykazano związku pomiędzy występowaniem DSA a skutecznością i bezpieczeństwem do 52. tygodnia w badanej grupie.

gᵒ

Skuteczność kliniczna

nᵉ

Skuteczność produktu leczniczegoa Ażlofisel oceniono w badaniu ADMIRE-CD. Było to wieloośrodkowe randomizowanwe badanie kliniczne, prowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Alofisel w leczeniu złożonych przetok okołoodbytniczych u pacjentów z chorobą Leśneioᶻwskiego-Crohna metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, z grupą kobntrolną otrzymującą placebo.

y Randomizacją objętoz łącznie 212 pacjentów, a 205 pacjentom miejscowo wstrzyknięto darwadstrocel c w dawce 120 × 10⁶ komórek lub placebo, w stosunku 1:1. Pacjenci mieli drenowane, złożone przetoki i ok noałsotoępdubjyątcnyicczhen i kwóywk:azali niedostateczną odpowiedź na stosowanie co najmniej jednego z z le antybiotyk, lek immunosuperesyjny lub inhibitor TNF. Podczas badania c dozwolonee było jednoczesne stosowanie w stałej dawce leków immunosupresyjnych (18% l pacjentów), inhibitorów TNF (33%) lub obu tych leków (28%).

t k Główunym punktem końcowym była remisja w tygodniu 24. po zastosowaniu badanego leku, zdefiniowana jako kliniczne zamknięcie wszystkich leczonych przetok (brak wycieku pomimo łoagᵈodnego ucisku palcem) oraz brak zbiorników (> 2 cm) potwierdzony w zaślepionej centralnej ocenie z zastosowaniem obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance

Pʳ

imaging, MRI). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe zdefiniowano jako: remisję kliniczną (zamknięcie kliniczne wszystkich przetok) oraz odpowiedź na leczenie (zamknięcie kliniczne co najmniej 50% przetok) w tygodniu 24. Oprócz tego prowadzono obserwację kontrolną do tygodnia 52.

	Grupa produktu Alofisel (Alofisel + leczenie standardowe*) n = 103	Grupa kontrolna (placebo + leczenie standardowe*) n = 102	Wartość p
Łączna remisja w tygodniu 24. (odsetek pacjentów)	52	35	t 0,019 o r 0,009
Łączna remisja w tygodniu 52. (odsetek pacjentów)	56	38	oᵇ dᵒ

u

• Obejmujące drenaż ropnia, założenie/usunięcie setonu, łyżeczkowanie, założenie szwów na otwory wewnętrzne oraz leczenie farmakologiczne. e i Wyniki kluczowych drugorzędowych punktów końcowych wskazują, że odsetek paecjⁿentów uzyskujących remisję kliniczną w tygodniu 24. wynosił 55% w grupie stosowaniaz produktu Alofisel c oraz 42% w grupie kontrolnej (p = 0,052) przy odsetkach odpowiedzi odpowiednio 69% i 55% z (p = 0,039). s wynosiłu 9%

Odsetek pacjentów uzyskujących remisję kliniczną w tygodniu 52. p 5 w grupie stosowania o produktu Alofisel oraz 41% w grupie kontrolnej (p = 0,012), a odsetki odpowiedzi wyniosły d odpowiednio 66% i 55% (p = 0,114). W ograniczonej grupie pacjentów obserwowanych do tygodnia 104. remisję kliniczną w tygodniu 104. obserwowano u 56% pacjentów w grupie, w której stosowano nᵃ

produkt Alofisel oraz 40% pacjentów z grupy kontrolnej.

a W grupie, w której stosowano produkt Alofisel odsetek pacnjeⁱntów, u których po remisji w tygodniu 24. doszło do wytworzenia ropnia/przetoki okeołoodbytniczej do tygodnia 52. wynosił 2,9% (3/103), natomiast odsetek pacjentów, u którycho poˡ remisji w tygodniu 24. nie doszło do wytworzenia ropnia/przetoki okołoodbytniczej do tywgodnia 52. wynosił 9,7% (10/103).

z W grupie kontrolnej pacjentów odsetek pacjentów, u których po remisji w tygodniu 24. doszło do pᵒ

wytworzenia ropnia/przetoki okołoodbytniczej do tygodnia 52. wynosił 4,9% (5/102), natomiast odsetek pacjentów, u których po remisji w tygodniu 24. nie doszło do wytworzenia ropnia/przetoki okołoodbytniczej do tygodnia 52. wynosigł 2ᵒ,9% (3/102).

e n Dzieci i młodzież

aż

Europejska Agencja Leków wstwrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alofisel w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przetoki z okołoodbytniczej (stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2).

bᵉ

5.2 Farmakokinetyka

y z fZar umwaakgoik niane cthyacrzanketceroice pnrziaejząncaeczenie kliniczne darwadstrocelu konwencjonalne badania i n ( wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację) nie znajdują zastosowania. z c e Przeprowaldnzęono badania dotyczące dystrybucji biologicznej w modelach przedklinicznych mających na celu otce trwałości eASC w miejscu wstrzyknięcia oraz ich potencjalnej migracji innych tkanek lub narządów. Po wstrzyknięciu szczurom pozbawionym grasicy ludzkich eASC uᵏ

okolicy okołoodbytniczej i do odbytu komórki były obecne w odbytnicy i jelicie czczym w miejscu

ʷᵈᵒ

wosᵈtrzyknięcia przez co najmniej 14 dni i były niewykrywalne po 3 miesiącach. Komórki eASC nie były obecne w żadnej z badanych tkanek po 3 lub 6 miesiącach.

Pʳ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu darwadstrocelu na rozrodczość i rozwój, ponieważ w badaniach przedklinicznych oceniających dystrybucję biologiczną nie wykazano migracji u eASC do narządów rozrodczych po podaniu eASC różnymi drogami. oᵗ r Podczas oceny wpływu ekspansji ex vivo na genetyczną stabilność komórek in vitro nie wykazano oᵇ potencjału rakotwórczego.

6.1 Substancje pomocnicze

Albumina ludzka.

pᵘ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

dᵒ

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, tego produktu nie należy mieszać z innymi nᵃ

produktami leczniczymi.

a i 6.3 Okres ważności

eⁿ

72 godziny oˡ w 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przzechowywania

pᵒ

Przechowywać w temperaturze od 15°C do 25°C.

o g Przechowywać produkt leczniczy w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed a.

światłem oraz wilgocią i w pojemniku transportowym w celu utrzymania wymaganej temperatury nᵉ

przez cały czas do momentu zastosowani

aż

Pojemnik należy chronić przed w działaniem źródeł ciepła i bezpośredniego światła.

z Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

bᵉ

Nie naświetlać lub niey sterylizować w inny sposób.

z c 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, i podawannia lub implantacji

zypu

Fiolka ze szekᶜła t I. Każda fiolka zawiera 6 ml dyspersji eASC i jest zamknięta gumowym korkiem l i kapslem typu flip-off. Fiolki umieszczone są w pudełku tekturowym.

t Wielukoᵏść opakowania: 4 fiolki.

¹ dawkę stanowią 4 fiolki po 6 ml (łącznie 24 ml)

oᵈ

Pʳ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie przed podaniem

u Produktu Alofisel nie wolno filtrować lub podawać za pomocą igły cieńszej niż 22 G (patrz punkt oᵗ 4.4). r Bezpośrednio przed użyciem, produkt Alofisel należy wymieszać w celu przywrócenia dyspersji oᵇ komórek, delikatnie uderzając w dno fiolki do momentu powstania jednorodnej zawiesiny, unikając tworzenia się pęcherzyków. W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących użycia dᵒ

produktu Alofisel patrz punkt 4.2.

e i Środki ostrożności, które należy podjąć w celu usuwania produktu leczniczego

eⁿ Niewykorzystany produkt leczniczy i wszelkie materiały, które miały kontakt z przoduktem leczniczym c Alofisel (odpady stałe i płynne), muszą być traktowane i usuwane jako odpadyz potencjalnie zakaźne zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałami psochodzenia ludzkiego.

IE

pᵘ

7. Podmiot odpowiedzialny

nᵃ

Takeda Pharma A/S

a Delta Park 45

i

2665 Vallensbaek Strand

Dania eⁿ oˡ

8. Numer pozwolenia

pᵒ

EU/1/17/1261/001

gᵒ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

ażᵢₐ

Data wydania pierwszego pozwwolen na dopuszczenie do obrotu: 23 marca 2018

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10 stycznia 2023

ᶻ bᵉ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

z c Szczegółowee informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej l Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II

i

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SeUⁿBSTANCJI CZYNNEJ l ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA

ZWOLNIENIE SERII wᵒ

z B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE pᵒ

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

gᵒ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

nᵉ

D. WARUNKI LaUżB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZwNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej u t o TIGENIX, S.A.U. r C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos, Madrid, Hiszpania oᵇ

Takeda Ireland Ltd.

dᵒ

Grange Castle Business Park, Nangor Road, Dublin 22, D22 XR57, Irlandia e Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii ⁱ eⁿ

TIGENIX, S.A.U. z c C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos, Madrid, Hizszpania s XR57, Irlandia

Takeda Ireland Ltd.

pᵘ

Grange Castle Business Park, Nangor Road, Dublin 22, D22 y dᵒ

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórc odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

nᵃ

a i B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA eⁿ

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonoegˡo stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2). w z pᵒ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

gᵒ

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update report, PSURs) nᵉ

Wymagania do przedłożenia okresaożwych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w wykwazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na z europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

bᵉ

y D. WARUNKI LzUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I c SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO nⁱ

z

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) c e l Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad t bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 uᵏ do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych dakotkuuamlizeanctajaccjih.

oᵈ

PʳUaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

• Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Przed wprowadzeniem produktu Alofisel do obrotu w każdym państwie członkowskim podmiot u odpowiedzialny musi uzgodnić z krajowym właściwym organem treść i format programu edukacyjnego, w tym media wykorzystywane do komunikacji, sposoby dystrybucji oraz wszelkie innoeᵗ aspekty programu. Celem programu edukacyjnego jest przekazanie informacji w jaki sposób bʳ prawidłowo stosować produkt w celu minimalizacji ryzyka błędów w leczeniu oraz zwiększenia o świadomości odnośnie możliwości przeniesienia czynników zakaźnych.

dᵒ

Podmiot odpowiedzialny dopilnuje, aby w każdym państwie członkowskim, w którym produkt

Alofisel jest dopuszczony do obrotu, wszystkie osoby należące do fachowego personelue mgeodycznego, i które mogą przepisywać i stosować produkt Alofisel, miały dostęp do pakietu edukacnyjne dla fachowego personelu medycznego. e powinny zawierać:

c

• Materiały edukacyjne dla fachowego personelu medycznego z z dotycząces
  • charakterystykę produktu leczniczego;
  • wytyczne dla farmaceutów zawierające instrukcje właściwego pᵘ przyjmowania i przechowywania produktu leczniczeg wo Alofisel;
  • wytyczne w postaci prezentacji wideo dla chirurgów d i iᵒnnych osób należących do fachowego personelu medycznego zaangażowanych przygotowanie i podawanie należących produktu Alofisel; nᵃ
  • wytyczne dla chirurgów i innych osób do fachowego personelu a medycznego opisujące sposób podawania; i n
  • wytyczne dla osób należących do fachowego personelu medycznego zawierające e informacje dotyczące możliwości zanieclzyszczenia drobnoustrojami i wskazania jak o postępować w przypadku stwierdzenia obecności drobnoustrojów w hodowli.

w z

• Powinny one zawierać następujące składowe:
  • odpowiednie dane dotyczące rpyzᵒyka błędów w leczeniu i możliwości przeniesienia czynników zakaźnych oraz dokładne dane dotyczące sposobów tego ograniczania, o w tym instrukcje dotyczągce przyjmowania, przechowywania i podawania (czyli przygotowania przetok, pwrzygotowania leku i wstrzykiwania).

nᵉ

• Instrukcje dotyczące postępowania z błędami dotyczącymi podawania leków i przenoszeniem czynnikó zakaźnych aż w
• Zobowiązania do wypełnienia po wprowadzeniu do obrotu z Podmiot odpowiedzialnyb wᵉykona, zgodnie z określonym harmonogramem, następujące czynności:

y Opis z	Termin
W celu monitoroc ania skuteczności produktu Alofisel podmiot odpowiedzialnyw i powinien przenstawić wyniki randomizowanego, prowadzonego metodąd podwójnie śz pej próby, kontrolowanego placebo, badania Cx601-0303 fazy III,le c badającego monoterapię produktem Cx601 złożonych przetok e l u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna.	Raport końcowy dla EMA: 1Q / 2Q 2024

okołoᵗodbytniczych

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III

ⁱ