Aloxi

Każda kapsułka zawiera 500 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku).

Substancja(e) pomocnicza(e): Każda kapsułka zawiera 7 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, miękka. Gładkie, jasnobeżowe, nieprzezroczyste, okrągłe lub owalne kapsułki żelatynowe miękkie, wypełnione przezroczystym, żółtawym roztworem.

Produkt Aloxi jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

Produkt Aloxi należy stosować wyłącznie przed podaniem chemioterapii.

Dawkowanie

Dorośli 500 mikrogramów palonosetronu podawanego doustnie na około godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii.

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u osób w starszym wieku nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Aloxi u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności nerek.

Brak informacji dotyczących pacjentów hemodializowanych w krańcowym stadium niewydolności nerek.

Sposób podawania

Do podawania doustnego. Produkt Aloxi może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu leku należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit. Opisano dwa przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 750 mikrogramów.

W odniesieniu do wszystkich analizowanych dawek nie stwierdzono istotnej klinicznie indukcji wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc). Przeprowadzono dokładne badanie QT/QTc u zdrowych ochotników w celu uzyskania ostatecznych danych, dowodzących wpływu palonosetronu na QT/QTc. (patrz punkt 5.1).

Tym niemniej, podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT , należy zachować ostrożność, 3 stosując leczenie palonosetronem u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenie przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed zastosowaniem produktów będących antagonistami 5-HT należy wyrównać niedobory wynikające z hipokalemii i hipomagnezemii. 3

Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi 3 (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs)). Zaleca się dokładną obserwację pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zespołu serotoninowego.

Nie należy stosować produktu Aloxi w celu zapobiegania lub leczenia nudności oraz wymiotów w dniach poprzedzających chemioterapię, jeżeli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii.

Produkt Aloxi zawiera sorbitol. Produktu leczniczego nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Produkt Aloxi kapsułki może również zawierać śladowe ilości lecytyny otrzymywanej z soi. Dlatego pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję, powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów reakcji alergicznej.

Palonosetron podlega głównie metabolizmowi przez CYP2D6, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje aktywności izoenzymu cytochromu P-450.

Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii W badaniach nieklinicznych wykazano, że palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C).

Metoklopramid W badaniu klinicznym wykazano brak znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy palonosetronem w pojedynczej dawce dożylnej a stężeniem w stanie stacjonarnym doustnego produktu metoklopramidu, który jest inhibitorem CYP2D6.

Induktory i inhibitory CYP2D6 W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie pod wpływem terapii skojarzonej z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z inhibitorami (m.in. amiodaronem, celekoksybem, chloropromazyną, cymetydyną, doksorubicyną, fluoksetyną, haloperydolem, paroksetyną, chinidyną, ranitydyną, rytonawirem, sertraliną lub terbinafinem).

Kortykosteroidy Jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne.

Leki serotoninergiczne (np. SSRIs i SNRIs) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT oraz innych leków serotoninergicznych (w tym SSRIs oraz SNRIs). 3

Inne produkty lecznicze Bezpieczne jest jednoczesne stosowanie palonosetronu i leków przeciwbólowych, przeciwwymiotnych i przeciw nudnościom, przeciwskurczowych oraz o działaniu cholinolitycznym.

Ciąża Brak danych klinicznych u kobiet w ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania leków przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Brak doświadczeń dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w ciąży, dlatego też, palonosetronu nie należy stosować u ciężarnych, chyba że lekarz uzna, że jest to niezbędne.

Karmienie piersią Ponieważ nie ma danych dotyczących przenikania palonosetronu do mleka ludzkiego, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu palonosetronu na płodność.

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub uczucie znużenia należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny.

W badaniach klinicznych z udziałem 161 pacjentów otrzymujących leczenie w dawce 500 mikrogramów, najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym, które uznano za być może związane ze stosowaniem produktu Aloxi, był ból głowy (3,7 %).

Uznano, że następujące zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były być może lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem produktu Aloxi. Zdarzenia klasyfikowano jako występujące często (≥1/100 do <1/10) lub niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).

Klasyfikacja układów i narządów	Częste zdarzenia niepożądane	Niezbyt częste zdarzenia niepożądane
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia oka		Obrzęk oka
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo komorowy I i II stopnia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Zaparcie, nudności
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśni
Badania diagnostyczne		Podwyższone stężenie bilirubiny we krwi

Po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły bardzo rzadkie przypadki (<1/10 000) reakcji nadwrażliwości związane z zastosowaniem palonosetronu w postaci roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania działań niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkę była podobna jak w innych grupach — nie obserwowano zależności-odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania produktu Aloxi należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów dializowanych, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania produktu Aloxi.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptorów serotoninowych (5-HT ), kod ATC: A04AA05 3

Palonosetron jest wybiórczym, o wysokim powinowactwie antagonistą receptora 5-HT . 3

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, obejmującym 635 pacjentów przygotowanych do otrzymania chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym, pojedynczą doustną dawkę 250 mikrogramów, 500 mikrogramów lub 750 mikrogramów palonosetronu w kapsułkach doustnych podawaną na jedną godzinę przed chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym porównywano do jednokrotnego podania dożylnego 250 mikrogramów produktu Aloxi na 30 minut przed chemioterapią. Pacjentów przydzielano losowo do grupy przyjmującej deksametazon lub placebo dodatkowo do przydzielonego leczenia. Większość pacjentów w badaniu stanowiły kobiety (73 %), rasy białej (69 %), które nie przyjmowały uprzednio chemioterapii (59 %). Działanie przeciwwymiotne obserwowano w okresie 0-24 godz., 24-120 godz. i 0-120 godz. Skuteczność polegała na wykazaniu równoważności palonosetronu podawanego doustnie w porównaniu do zatwierdzonej postaci dożylnej. Kryteria równoważności były spełnione, jeżeli dolna granica dwustronnego przedziału ufności 98,3 % dla różnicy w całkowitych współczynnikach odpowiedzi dla dawki palonosetronu podawanego doustnie i zatwierdzonej postaci dożylnej była większa niż -15 %. Margines równoważności wyniósł 15 %.

Jak pokazano w Tabeli 1, doustne kapsułki Aloxi 500 mikrogramów były równoważne aktywnemu lekowi referencyjnemu w okresie 0 do 24 godz. i 0 do 120 godz; jednakże, w okresie 24 do 120 godz. równoważność nie została wykazana.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano porównywalnej skuteczności palonosetronu u pacjentów otrzymujących chemioterapię policykliczną. Niemniej jednak 217 pacjentów zakwalifikowanych do udziału w wieloośrodkowym badaniu bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby; pacjenci otrzymywali palonosetron w kapsułkach w dawce 750 mikrogramów nawet przez 4 cykle chemioterapii spośród całkowitych 654 cykli chemioterapii. Około 74 % pacjentów otrzymało również deksametazon w pojedynczej dawce, doustnie lub dożylnie na 30 minut przed chemioterapią. Całkowita odpowiedź nie była formalnie oceniana dla powtórnego cyklu podania. Jednakże, w ujęciu ogólnym, działanie przeciwwymiotne w okresie 0 do 24 godz. było zbliżone w czasie kolejno powtarzanych cykli i podczas wszystkich cykli ogólne bezpieczeństwo leczenia było zachowane.

Tabela 1. Odsetek pacjentówa, u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy.

	Aloxi 500 mikrogramów (n=160), podawany doustnie	Aloxi 250 mikrogramów (n=162) podawany dożylnie	Delta
	%	%	%
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) przedział ufności [CI]b = 98,3 %
0-24 godz.	76,3	70,4	5,9	[-6,5 %, 18,2 %]
24-120 godz.	62,5	65,4	-2,9	[-16,3 %, 10,5 %]
0-120 godz.	58,8	59,3	-0,5	[-14,2 %, 13,2 %]
Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym) wartość pc
0-24 godz.	74,4	68,5	5,9	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	56,3	62,3	-6,0	nieistotne statystycznie
0-120 godz.	52,5	56,2	-3,7	nieistotne statystycznie
Brak nudności (wg skali Likerta) wartość pc
0-24 godz.	58,8	57,4	1,4	nieistotne statystycznie
24-120 godz.	49,4	47,5	1,9	nieistotne statystycznie
0-120 godz. a	45,6	42,6	3,0	nieistotne statystycznie

Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność produktu Aloxi podawanego doustnie i produktu Aloxi podawanego dożylnie. c Test chi-kwadrat; poziomy istotności dla alfa 0,0167 (dostosowane do porównań wielokrotnych)

W badaniach nieklinicznych palonosetron wykazuje zdolność blokowania kanałów jonowych zaangażowanych w de- i repolaryzację komorową oraz wydłużenie trwania potencjału czynnościowego. Wpływ palonosetronu na wydłużenie odstępu QTc oceniany był u dorosłych kobiet i mężczyzn w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo oraz kontrolowanym pozytywnie (moxifloksacyna). Celem badania była ocena wpływu na parametry EKG po jednorazowym podaniu dożylnym palonosetronu w dawkach 0,25; 0,75 lub 2,25 mg, u 221 zdrowych osobników. Badanie wykazało brak wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc, jak również innych odstępów EKG, dla dawek do 2,25 mg. Brak zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca, przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i repolaryzacji serca.

Dzieci i młodzież Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią (ang. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV): Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 3 µg/kg i 10 µg/kg, analizowano w pierwszym badaniu klinicznym obejmującym 72 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy (12 pacjentów), 2 do 11 lat (31 pacjentów) i 12 do 17 lat (29 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa dla żadnej wielkości dawki. Główną zmienną dotyczącą skuteczności, był odsetek pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź (zdefiniowana jako brak epizodu wymiotów i brak konieczności podania leków dodatkowych) w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia podawania chemioterapii. Skuteczność po podaniu palonosteronu w dawce 10 µg/kg w porównaniu do palonosetronu w dawce 3 µg/kg wynosiła odpowiednio 54,1% i 37,1%.

Skuteczność produktu leczniczego Aloxi w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią u dzieci i młodzieży wykazano w drugim kluczowym badaniu klinicznym dotyczącym równoważności, w którym porównano leczenie palonosetronem w pojedynczej infuzji dożylnej z dożylnym leczeniem ondansetronem. Sumarycznie, 493 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 64 dni do 16,9 lat otrzymujących chemioterapię o silnym (30,8%) i umiarkowanym działaniu wymiotnym (69,2%) leczono palonosetronem w dawce 10 µg/kg (nie więcej niż 0,75 mg), palonosetronem w dawce 20 µg/kg (nie więcej niż 1,5 mg) lub ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, dawka całkowita nie większa niż 32 mg) 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii o działaniu wymiotnym podczas 1 cyklu leczenia. Większość pacjentów we wszystkich grupach otrzymywała wcześniej chemioterapię (78,5%). Do chemioterapii o działaniu wymiotnym zaliczano leczenie doksorubicyną, cyklofosfamidem (<1500 mg/m2), ifosfamidem, cisplatyną, daktynomycyną, karboplatyną oraz daunorubicyną. Uzupełniająco w przypadku 55% pacjentów podawano kortykosteroidy, włączając w to deksametazon. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w ostrej fazie pierwszego cyklu chemioterapii, zdefiniowana jako brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego w czasie pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Skuteczność wykazano na podstawie równoważności leczenia palonosetronem podawanym dożylnie z leczeniem ondansetronem podawanym dożylnie. Kryteria równoważności były spełnione, jeżeli dolna granica 97,5% przedziału ufności dla różnicy odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą przy leczeniu dożylnym palonosetronem oraz odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą przy leczeniu dożylnym ondansetronem była większa niż -15%. W grupach otrzymujących palonosetron w dawkach 10 µg/kg, 20 µg/kg oraz ondansetron, odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą w czasie pierwszych 24 godzin leczenia (CR ) wynosił odpowiednio 54,2%, 0-24h 59,4% oraz 58,6%. Ponieważ 97.5% przedział ufności (dopasowany do warstw test Mantela Haenszela) różnicy CR pomiędzy palonosetronem w dawce 20 µg/kg oraz ondansetronem wynosił 0-24h [-11,7%, 12,4%], wykazano, że palonosetron w dawce 20 µg/kg jest równoważny ondansetronowi.

Chociaż w niniejszym badaniu wykazano, że dzieci i młodzież wymagają wyższej dawki palonosetronu niż osoby dorosłe dla zapobieżenia nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią, profil bezpieczeństwa jest spójny z ustalonym dla osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Informację dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (ang. Post Operative Nausea and Vomiting, PONV): Przeprowadzone zostały dwa badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 1 µg/kg i 3 µg/kg, porównano w pierwszym badaniu klinicznym obejmującym 150 pacjentów poddanych planowanej operacji i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy (7 pacjentów), 2 do 11 lat (96 pacjentów) i 12 do 16 lat (47 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa w żadnej z leczonych grup. Odsetek pacjentów, u których w ciągu 72 godzin po operacji nie wystąpiły wymioty był podobny dla palonosetronu w dawce 1 µg/kg i 3 µg/kg (88% vs 84%).

Drugie badanie kliniczne było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, maskowanym, randomizowanym, badaniem dotyczącym równoważności po podaniu pojedynczej dawki, z kontrolą aktywną, z udziałem grup porównawczych, porównującym dożylny palonosetron (1 µg/kg, nie więcej niż 0,075 mg) z dożylnym ondansetronem. Sumarycznie, w badaniu uczestniczyło 670 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zabiegu chirurgicznym, w wieku od 30 dni do 16,9 lat. Pierwszorzędowy punkt końcowy, całkowitą odpowiedź (CR: brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego) w czasie pierwszych 24 godzin po zabiegu chirurgicznym, uzyskano u 78,2% pacjentów w grupie otrzymującej palonosetron oraz u 82,7% pacjentów w grupie otrzymującej ondansetron. Uwzględniając ustalony uprzednio margines -10% dla równoważności, przedział ufności dopasowany do warstw testu Mantela-Haenszela dla różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, odpowiedzi całkowitej (CR), wynosił [-10.5, 1.7%]. W związku z powyższym nie wykazano równoważności. Nie pojawiły się nowe kwestie związane z bezpieczeństwem w żadnej grupie leczonej.

Informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu doustnym, palonosetron jest dobrze wchłaniany z biodostępnością całkowitą sięgającą 97%. U zdrowych osób po podaniu doustnym pojedynczej dawki przy zastosowaniu buforowanych roztworów maksymalne stężenia palonosetronu(C ) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu max (AUC0-∞) były proporcjonalne do dawki dla dawek w zakresie 3,0 do 80 µg/kg mc.

U 36 zdrowych mężczyzn i kobiet po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg palonosetronu w kapsułkach, maksymalne stężenie palonosetronu w osoczu (C ) wynosiło 0,81 ± 0,17 ng/ml (średnia max ± SD) a czas uzyskania maksymalnego stężenia (T ) wynosił 5,1 ± 1,7 godz. U kobiet (n=18), max średnie AUC było o 35 % wyższe i średnie C było o 26 % wyższe, aniżeli u mężczyzn (n=18). max U 12 pacjentów z rakiem po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg palonosetronu w kapsułkach na godzinę przed chemioterapią, C wynosiło 0,93 ± 0,34 ng/ml a T wynosił 5,1 ± 5,9 max max godz. AUC był o 30 % wyższy u pacjentów z rakiem aniżeli u zdrowych ochotników.

Dieta bogata w tłuszcze nie miała wpływu na wartości C i AUC palonosetronu podawanego max doustnie. Dlatego też, produkt Aloxi w kapsułkach może być przyjmowany bez względu na posiłki.

Dystrybucja Palonosetron stosowany w zalecanej dawce podlega szerokiej dystrybucji w organizmie — objętość dystrybucji wynosi około 6,9-7,9 l/kg. Około 62 % palonosetronu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm Eliminacja palonosetronu przebiega na dwa sposoby: około 40 % leku jest wydalane przez nerki, a około 50 % podlega przemianie do dwóch głównych metabolitów, wykazujących mniej niż 1 % aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT . W badaniach in vitro ustalono, że metabolizm 3 palonosetronu przebiega z udziałem CYP2D6 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Niemniej jednak różnice pod względem istotnych klinicznie parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami o powolnym i szybkim metabolizmie substratów enzymu CYP2D6 nie są znaczne. Palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie powoduje hamowania aktywności izoenzymów cytochromu P-450.

Eliminacja Po podaniu doustnym dawki pojedynczej 750 mikrogramów palonosetronu znakowanego węglem C14 sześciu zdrowym ochotnikom, 85 % do 93 % całkowitej radioaktywności było wydalane z moczem, a 5 % do 8 % było wydalane z kałem. Ilość wydalanego z moczem palonosetronu w postaci niezmienionej stanowiła około 40 % podanej dawki. U zdrowych ochotników, po podaniu 500 mikrogramów palonosetronu w postaci kapsułek, końcowy okres półtrwania eliminacji (t½) palonosetronu wyniósł 37 ± 12 godz. (średnia ± SD), u pacjentów z rakiem t½ wyniósł 48 ± 19 godz. Po dożylnym podaniu dawki pojedynczej 0,75 mg palonosetronu, całkowity klirens palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/h/kg mc. (średnia ± SD), a klirens nerkowy 66,5 ± 18,2 ml/h/kg mc.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Osoby w podeszłym wieku Wiek nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.

Płeć Płeć nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć.

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dla pojedynczej dawki podawanego dożylnie produktu leczniczego Aloxi uzyskano na podstawie badania z udziałem podgrupy pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży (n=280), którzy otrzymali produkt w dawce 10 µg/kg lub 20 µg/kg. Przy podniesieniu dawki z 10 µg/kg do 20 µg/kg obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost średniej wartości AUC. Po pojedynczej dawce 20 µg/kg produktu Aloxi podanego dożylnie w infuzji, maksymalne stężenie w osoczu (C ) na końcu 15 minutowej infuzji było wysoce zmienne we wszystkich grupach T wiekowych. C było w większości przypadków niższe u pacjentów w wieku < 6 lat niż u starszych T dzieci. Mediana okresu półtrwania wynosiła 29,5 godziny we wszystkich grupach wiekowych i po podaniu produktu w dawce 20 µg/kg mieściła się w zakresie od około 20 godzin do 30 godzin we wszystkich grupach wiekowych.

Całkowity klirens z organizmu (l/h/kg) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat był podobny do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych. Nie obserwowano wyraźnych różnić w objętości dystrybucji, przy wyrażeniu jej w l/kg.

Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży po dożylnej infuzji produktu Aloxi w dawce 20 µg /kg w czasie 15 minut oraz u dorosłych pacjentów nowotworowych, którym podano palonosetron w dawce 3 oraz 10 µg/kg w bolusie dożylnym.

	Pacjenci nowotworowi z grupy dzieci i młodzieżya				Dorośli pacjenci nowotworowib
	<2 lata	2 do <6 lat	6 do <12 lat	12 do <17 lat	3,0 µg/kg	10 µg/kg
	N=3	N=5	N=7	N=10	N=6	N=5
AUC0-∞, h·µg/L	69,0 (49,5)	103,5 (40,4)	98,7 (47,7)	124,5 (19,1)	35,8 (20,9)	81,8 (23,9)
t½, godziny	24,0	28	23,3	30,5	56,4 (5,81)	49,8 (14,4)
	N=6	N=14	N=13	N=19	N=6	N=5
Klirens c, l/h/kg	0,31 (34,7)	0,23 (51,3)	0,19 (46,8)	0,16 (27,8)	0,10 (0,04)	0,13 (0,05)
Objętość dystrybucji c, d, l/kg a	6,08 (36,5)	5,29 (57,8)	6,26 (40,0)	6,20 (29,0)	7,91 (2,53)	9,56 (4,21)

Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia geometryczna (CV), z wyjątkiem T , którą określa ½ mediana. b Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia arytmetyczna (SD) c Klirens oraz objętość dystrybucji u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży obliczono na podstawie masy ciała pacjentów z obydwu grup, 10 µg/kg oraz 20 µg/kg. U dorosłych wyszczególniono wartości dla poszczególnych dawek. d V odnosi się do pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży, natomiast V do dorosłych pacjentów ss z nowotworowych.

Zaburzenie czynności nerek Parametry farmakokinetyczne palonosetronu nie ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Niemniej jednak w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego, jednak klirens całkowity pozostaje na poziomie zbliżonym do wartości prawidłowych. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów hemodializowanych.

Zaburzenie czynności wątroby: W porównaniu ze zdrowymi osobami całkowity klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie u osób z zaburzeniem czynności wątroby. Wprawdzie końcowy okres półtrwania eliminacji i uśredniona ekspozycja układowa palonosetronu ulegają zwiększeniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, niemniej jednak nie ma konieczności zmniejszenia dawki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że jedynie bardzo wysokie stężenia palonosetronu mogą powodować blokowanie kanałów jonowych odgrywających rolę w depolaryzacji i repolaryzacji komorowej, wydłużając czas trwania potencjału czynnościowego.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu bądź rozwój w okresie poporodowym. Istnieją ograniczone doniesienia pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania substancji przez łożysko (patrz punkt 4.6).

Palonosetron nie wykazuje działania mutagennego. Po codziennym podawaniu szczurom dużych dawek palonosetronu (każda z dawek przekraczała co najmniej 15-krotnie ekspozycję na dawkę terapeutyczną u ludzi) przez okres 2 lat stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby, układu dokrewnego (tarczycy, przysadki mózgowej, trzustki i rdzenia nadnerczy) oraz skóry. Takiej zależności nie obserwowano u myszy.

Mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko nie został dokładnie poznany. Niemniej jednak ze względu na stosowanie dużych dawek oraz fakt, że produkt Aloxi jest przeznaczony do jednorazowego dawkowania u ludzi, uważa się, że przedstawiona zależność nie jest istotna z klinicznego punktu widzenia.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki: Glicerolu monokaprylokapronian (typ I) Poliglicerolu oleinian Glicerol Woda oczyszczona Butylohydroksyanizol

Otoczka kapsułki: Żelatyna Sorbitol Glicerol Tytanu dwutlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii poliamid/aluminium/PVC zawierający jedną lub pięć kapsułek miękkich.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited. Damastown Mulhuddart ` Dublin 15 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/04/306/003 EU/1/04/306/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 marzec 2005/23 marzec 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 marzec 2010

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.