Alyftrek

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg deutiwakaftoru (deutivacaftorum), 20 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 4 mg wanzakaftoru (vanzacaftorum) w postaci wanzakaftoru wapniowego dwuwodnego.

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg deutiwakaftoru (deutivacaftorum), 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 10 mg wanzakaftoru (vanzacaftorum) w postaci wanzakaftoru wapniowego dwuwodnego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tabletki powlekane

Fioletowa, okrągła tabletka z wytłoczonym napisem „V4” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (średnica 7,35 mm).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tabletki powlekane

Fioletowa tabletka w kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem „V10” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15 mm × 7 mm).

Produkt leczniczy Alyftrek w tabletkach jest wskazany w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy mają co najmniej jedną mutację inną niż klasy I genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Produkt leczniczy Alyftrek powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji CFTR, która jest uznana za wrażliwą na podstawie danych klinicznych i (lub) badań in vitro (przy użyciu testu genotypowania) (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Alyftrek należy stosować wyłącznie u osób z rozpoznaną mukowiscydozą. Rozpoznanie mukowiscydozy należy postawić na podstawie wytycznych diagnostycznych i oceny klinicznej.

Istnieje ograniczona liczba pacjentów z mukowiscydozą, u których występują mutacje niewymienione w tabeli 4, które mogą reagować na leczenie. W takich przypadkach leczenie można rozważyć, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, i pod ścisłym nadzorem medycznym. Wyklucza to pacjentów z mukowiscydozą z dwiema mutacjami klasy I (zerowymi) (mutacje, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR), ponieważ nie oczekuje się, aby wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie modulatorami (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia a następnie co roku. U pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w tabeli 1.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 6 lat i starszych
Wiek	Masa ciała	Dawka dobowa (raz na dobę)
≥6 lat	<40 kg	Trzy tabletki zawierające 50 mg deutiwakaftoru, 20 mg tezakaftoru, 4 mg wanzakaftoru
	≥40 kg	Dwie tabletki zawierające 125 mg deutiwakaftoru, 50 mg tezakaftoru, 10 mg wanzakaftoru

Każdą dawkę należy przyjmować w całości, raz na dobę, codziennie mniej więcej o tej samej porze, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz Sposób podawania).

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnego dnia kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu.

Jeśli od pominięcia dawki minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następnego dnia kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek	Masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
≥6 lat	<40 kg	Dwie tabletki zawierające 50 mg deutiwakaftoru, 20 mg tezakaftoru, 4 mg wanzakaftoru co drugi dzień	Dwie tabletki zawierające 50 mg deutiwakaftoru, 20 mg tezakaftoru, 4 mg wanzakaftoru raz w tygodniu
	≥40 kg	Jedna tabletka zawierająca 125 mg deutiwakaftoru, 50 mg tezakaftoru, 10 mg wanzakaftoru co drugi dzień	Jedna tabletka zawierająca 125 mg deutiwakaftoru, 50 mg tezakaftoru, 10 mg wanzakaftoru raz w tygodniu

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha)

Nie zaleca się dostosowywania dawki. Należy ściśle monitorować wyniki testów czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha)

Nie zaleca się stosowania. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego nie jest zalecane dostosowywanie dawki. Należy ściśle monitorować wyniki badań czynnościowych wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha)

Nie należy stosować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów chorych na mukowiscydozę z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane z badań klinicznych nie są dostępne. Produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 1 roku ze względu na wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania prowadzone na młodych szczurach z zastosowaniem tezakaftoru (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Do podania doustnego. Pacjentów chorych na mukowiscydozę należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania.

Tabletki należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła lub oleju, lub które zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2).

W trakcie leczenia należy unikać posiłków i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby

U pacjentów, u których wcześniej występowała lub nie występowała zaawansowana choroba wątroby zgłaszano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepienia, gdy otrzymywali oni produkt złożony zawierający eleksakaftor, tezakaftor i iwakaftor, który zawiera jedną taką samą (tezakaftor) i jedną podobną (iwakaftor) substancję czynną jak produkt leczniczy Alyftrek. Występowanie zwiększenia aktywności aminotransferaz obserwowano często u pacjentów chorych na mukowiscydozę i u niektórych pacjentów chorych na mukowiscydozę przyjmujących produkt zawierający deutiwakaftor (D-IVA) + tezakaftor (TEZ) + wanzakaftor (VNZ) (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie aktywności aminotransferaz czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów chorych na mukowiscydozę przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów chorych na mukowiscydozę, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz należy rozważyć częstsze monitorowanie.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne sugerujące uszkodzenie wątroby (np. żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, niewyjaśnione nudności lub wymioty, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha lub jadłowstręt), należy przerwać leczenie i niezwłocznie oznaczyć w surowicy aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej. W przypadku wystąpienia wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >5 × GGN lub >3 × GGN i jednocześnie zwiększonego stężenia bilirubiny > 2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Takich pacjentów należy ściśle monitorować po wznowieniu leczenia po przerwaniu.

U pacjentów chorych na mukowiscydozę z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością wątroby, nadciśnieniem wrotnym) produkt D-IVA+TEZ+VNZ należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Pacjenci, którzy trwale lub czasowo przerwali stosowanie produktu leczniczego zawierającego tezakaftor lub iwakaftor z powodu wystąpienia działań niepożądanych

Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów, którzy wcześniej trwale lub czasowo przerwali leczenie produktem zawierającym tezakaftor lub iwakaftor z powodu działań niepożądanych. Należy rozważyć spodziewane korzyści i ryzyko przed zastosowaniem produktu D-IVA+TEZ+VNZ u tych pacjentów. Jeśli produkt D-IVA+TEZ+VNZ jest stosowany u tych pacjentów, należy ściśle monitorować ich stan zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z mukowiscydozą z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego D-IVA+TEZ+ VNZ należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem D-IVA+TEZ +VNZ (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Depresja i inne zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych produktem leczniczym D-IVA+TEZ+VNZ zgłaszano depresję i lęk.

W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania czy u pacjenta nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze, bezsenność, lęk lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz poinstruować ich, aby powiadomili lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Brak doświadczenia u pacjentów chorych na mukowiscydozę z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Mutacje, które prawdopodobnie nie będą wrażliwe na leczenie modulatorami

Nie oczekuje się, aby u pacjentów z genotypem składającym się z dwóch mutacji CFTR, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR (tj. dwie mutacje klasy I), wystąpiła odpowiedź na leczenie.

Badania kliniczne porównujące produkt złożony zawierający D-IVA+TEZ+VNZ ze skojarzeniem TEZ+IVA lub z IVA

Nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego w celu bezpośredniego porównania produktu złożonego z D-IVA+TEZ+VNZ ze skojarzeniem TEZ+IVA lub z IVA u pacjentów, u których nie występują warianty mutacji F508del.

Pacjenci po przeszczepie narządu

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepieniu narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepieniu narządu. W przypadku stosowania produktu należy zapoznać się z punktem 4.5, aby uzyskać informacje na temat interakcji z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi.

Epizody wysypki

Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek z mukowiscydozą stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku

Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ nie włączono wystarczającej liczby pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 65 lat i starszych, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Induktory CYP3A

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A spowoduje zmniejszenie ekspozycji na wanzakaftor (VNZ), tezakaftor (TEZ) i deutiwakaftor (D-IVA), co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A

Ekspozycja na VNZ, TEZ i D-IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaćma

Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku poniżej 18 lat leczonych schematami zawierającymi iwakaftor (IVA). Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA. U pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku poniżej 18 lat, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym D IVA+TEZ+VNZ zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, ponieważ D-IVA jest deuterowanym izotopologiem IVA (patrz punkt 5.3).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę D-IVA+TEZ+VNZ

Induktory CYP3A

VNZ, TEZ i D-IVA są substratami CYP3A. VNZ i D-IVA są wrażliwymi substratami CYP3A. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4).

Przykłady umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A:

• ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) i efawirenz.

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało pole pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) produktu VNZ 10,5-krotnie, AUC TEZ 4,0-4,5-krotnie, a AUC D-IVA 11,1-krotnie. Dawkę D-IVA+TEZ+VNZ należy zmniejszyć w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:

• ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol
• telitromycyna i klarytromycyna.

Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać wartość AUC produktów VNZ, TEZ i D-IVA odpowiednio około 2,4- do 3,9-krotnie, 2,1 krotnie i 2,9- do 4,8-krotnie. Dawkę D-IVA+TEZ+VNZ należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:

• flukonazol
• erytromycyna
• werapamil.

Jednoczesne podawanie produktu D-IVA+TEZ+VNZ z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na VNZ, TEZ i D-IVA. W trakcie leczenia należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).

Cyprofloksacyna

Produktu D-IVA+TEZ+VNZ nie oceniano pod kątem równoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Cyprofloksacyna nie miała jednak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na TEZ lub IVA i nie jest spodziewany klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na VNZ lub D-IVA. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawki podczas równoczesnego podawania D-IVA+TEZ+VNZ z cyprofloksacyną.

Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają VNZ, TEZ i D-IVA

Substraty CYP2C9

D-IVA może hamować CYP2C9, z tego względu w trakcie jednoczesnego podawania produktu D IVA+TEZ+VNZ z warfaryną zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ich ekspozycji przez D-IVA+TEZ+VNZ to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

Możliwość interakcji z transporterami

Nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ z substratami glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein, P-gp). Jednoczesne podawanie tezakaftoru z iwakaftorem (TEZ+IVA) z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało jednak wartość AUC digoksyny 1,3-krotnie. Podawanie D-IVA+TEZ+VNZ może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na produkty lecznicze, które są wrażliwymi substratami P-gp, co może nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.

Na podstawie danych in vitro produkty VNZ, TEZ i D-IVA mają niski potencjał hamowania polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transport polypeptide, OATP1B1) w klinicznie istotnych stężeniach. D-IVA ma podobny potencjał hamowania OATP1B1 jak IVA in vitro. Jednoczesne podawanie TEZ+IVA z pitawastatyną, substratem OATP1B1, nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę.

Substraty białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

VNZ i D-IVA są inhibitorami białka BCRP warunkach in vitro. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ z substratami BCRP może zwiększać ekspozycję na te substraty; nie zostało to jednak zbadane klinicznie. W przypadku jednoczesnego podawania z substratami BCRP należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. TEZ w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii badano z etynyloestradiolem/ noretyndronem i stwierdzono, że produkty te nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. VNZ, TEZ i D-IVA mają niski potencjał indukowania lub hamowania CYP3A in vitro. Nie przewiduje się, aby produkt D-IVA+TEZ+VNZ miał wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 wyników ciąży) dotyczące stosowania D-IVA+TEZ+VNZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Alyftrek w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują, że TEZ przenika do mleka ludzkiego i określono jego ilości w osoczu noworodków/dzieci karmionych piersią przez kobiety, które przyjmowały ten produkt leczniczy. VNZ przenika do mleka karmiących samic szczurów. Nie oceniano wpływu D-IVA, jednak ograniczone dane wskazują, że IVA przenika do mleka ludzkiego i określono jego ilości w osoczu noworodków/dzieci karmionych piersią przez kobiety, które przyjmowały ten produkt leczniczy.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie/nie podawać produktu Alyftrek, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu VNZ, TEZ i D-IVA na płodność u ludzi. Nie oceniano wpływu D IVA na płodność u szczurów; IVA miał jednak wpływ na płodność u samic i samców szczurów.

Produkty VNZ i TEZ nie miały wpływu na płodność ani wskaźniki wydajności reprodukcyjnej u samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy D-IVA+TEZ+VNZ wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów chorych na mukowiscydozę otrzymujących TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych leczonych produktem Alyftrek obejmują ból głowy (15,8%) i biegunka (12,1%). Częstość przerywania leczenia w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych wynosi 3,8%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (1,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (1,3%).

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane, które wystąpiły podczas stosowaniu produktu Alyftrek to zwiększenie aktywności AlAT (0,4%) oraz zwiększenie aktywności AspAT (0,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 3 przedstawia działania niepożądane obserwowane podczas stosowania D-IVA+TEZ+VNZ, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Działania niepożądane produktów leczniczych według preferowanego terminu, częstotliwości i częstości występowania
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	bardzo często
	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej	bardzo często
	Grypa*	bardzo często
	Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja*	często
	Lęk*	często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*	bardzo często
	Zawroty głowy	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha	często
	Uczucie dyskomfortu w uchu	często
	Szumy uszne	często
	Przekrwienie błony bębenkowej	często
	Zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
	Niedrożność przewodu słuchowego	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki	Ból jamy ustnej i gardła	bardzo często
	Niedrożność nosa	bardzo często
Tabela 3. Działania niepożądane produktów leczniczych według preferowanego terminu, częstotliwości i częstości występowania
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość
piersiowej i śródpiersia	Niedrożność zatok	często
	Zaczerwienienie gardła	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	bardzo często
	Biegunka*	bardzo często
	Nudności	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*	często
	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka*	często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
	Zapalenie piersi	niezbyt często
	Ginekomastia	niezbyt często
	Zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
	Ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często
	Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi*	często

*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego deutiwakaftor+ tezakaftor+wanzakaftor.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,5% i 6,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 9,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Spośród uczestników leczonych produktem D-IVA+TEZ+VNZ 1,5% przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz.

W badaniu 121-105, grupa B1, u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0%, 1,3% i 3,8%.

Epizody wysypki W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania epizodów wysypki (tj. wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 11,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki wynosiła 9,4% u mężczyzn i 13,0% u kobiet (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania maksymalnej aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 7,9% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Spośród uczestników leczonych produktem D-IVA+TEZ+VNZ 0,2% przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności kinazy fosfokreatynowej.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ w badaniu 121-105, grupa B1, oceniano u 78 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Dane dotyczące bezpieczeństwa produktu D-IVA+TEZ+VNZ w badaniu 121-102 i badaniu 121-103 oceniano u 67 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 12 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.

Zwiększona aktywność aminotransferaz

W badaniu 121-105, grupa B1, u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat, częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,3% i 3,8%. U żadnego z pacjentów leczonych produktem Alyftrek nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

Wysypka

W badaniu 121-105 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat u 4 pacjentów (5,1%) wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki. Wysypki miały łagodny przebieg. Wysypki te nie doprowadziły do trwałego lub czasowego przerwania leczenia.

Zmętnienie soczewki

W badaniu 121-105 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat u jednego pacjenta (1,3%) chorego na mukowiscydozę wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki.

Inne szczególne grupy pacjentów

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second, ppFEV 1) oraz regionów geograficznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alyftrek. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX33

Mechanizm działania

VNZ i TEZ są korektorami CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne, ułatwiając przetwarzanie i transport wybranych zmutowanych form CFTR (w tym F508del-CFTR) w celu zwiększenia ilości białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. D-IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania) białka CFTR na powierzchni komórki.

Wynikiem skojarzonego działania VNZ, TEZ i D-IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności CFTR mierzonej zarówno in vitro na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR, jak i na podstawie stężenia jonów chlorkowych w pocie u pacjentów chorych na mukowiscydozę.

Badanie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR w komórkach tarczycy szczura Fischera (ang. Fischer rat thyroid, FRT) z ekspresją zmutowanego CFTR

Odpowiedź transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem zmutowanego białka CFTR na D IVA+TEZ+VNZ została określona w badaniach elektrofizjologicznych w komorze Ussinga przy użyciu panelu linii komórek FRT transfekowanych indywidualnymi mutacjami CFTR. Produkt D IVA+TEZ+VNZ zwiększał transport chlorków w komórkach FRT z ekspresją wybranych mutacji CFTR.

Próg odpowiedzi transportu chlorków za pośrednictwem CFTR in vitro został określony jako wzrost netto o co najmniej 10% normy w stosunku do wartości początkowej, ponieważ jest on predykcyjny dla przewidzenia odpowiedzi klinicznej lub taka możliwość istnieje w uzasadnionym stopniu. W przypadku poszczególnych mutacji wielkość zmiany netto w stosunku do wartości początkowej w transporcie jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR in vitro nie koreluje z wielkością odpowiedzi klinicznej.

W mukowiscydozie obecność jednej mutacji CFTR wrażliwej na produkt D-IVA+TEZ+VNZ w oparciu o dane in vitro w komórkach FRT prawdopodobnie wywoła odpowiedź kliniczną.

Tabela 4 zawiera listę mutacji CFTR objętych wskazaniem do leczenia produktem Alyftrek. Występowanie mutacji CFTR wymienionych w tej tabeli nie powinno być stosowane zamiast rozpoznania mukowiscydozy ani jako jedyny wyznacznik do celów przepisywania leku.

Tabela 4. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na D-IVA+TEZ+VNZ na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro
1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 1650C/G 2055del9 2183A→G 2789+5G→A† 2851A/G 293A→G 3007del6 3131del15 3132T→G 3141del9 3143del9 314del9 3195del6 3199del6 3272-26A→G†	E116K# E116Q E1221V E1228K E1401G E1409K E1433K E193K# E217G E257G E264V E279D E282D E292K E384K E403D# E474K E479D	H939R;H949L‡ H949L H954P I1023R I105N I1051V I1139V# I119M I119V I1203V I1230T I1234L I1234Vdel6aa I125T I1269N# I1366N# I1366T I1398S	N396Y N418S N847S N900K P1013H P1013L P1021L P1021T P1050A P111A P111L P1372T P140S P205S# P355L P41R P439S P477S	S1159F⁎ S1159P# S1188L S1188P S1251N⁎ S1255P S13F S13P S1362N S158G S158N S158R S158T S182R S18I S18N S308P S341P

Tabela 4. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na D-IVA+TEZ+VNZ na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro 3331del6 E527G I148L P499A S364P 3410T→C E528A I148N P499S S42F 3523A→G E56K# I148T;H609R‡ P574H S434P 3601A→C E588K I175V# P5L# S485C 3761T→G E588V# I203M P67L# S492F 3791C/T E60K# I331N P731L S50P 3849+10kbC→T† E725K I336K⁎ P750L S519G 3850G→A E822K# I336L P798S S531P 3978G→C E826K I444S P988R S549I 4193T→G E831X† I444T P99L S549N⁎ 546insCTA# E92K# I497S P99R S549R⁎ 548insTAC F1016S# I502N Q1012P S557F 711+3A→G† F1052V# I502T⁎ Q1100P S589I A1006E# F1074L# I506L Q1209P S589N# A1018E F1078S I506T Q1238R S624R A1025D F1099L# I506V Q1291H S686Y A1067P F1107L I506V;D1168G‡ Q1291R# S737F# A1067T# F1286S I521S Q1309H S821G A1067V F191V# I530N Q1313K S898R A107G F200I I539T Q1352H S912L# A1081V F311del# I556V Q151K SV912L;G1244 A1087P F311L# I586V Q179K ‡ A1136T F312del I601F# Q2X S912T A120T# F433L I601T Q237E# S912W A1285G F508C;S1251N‡ # I616T Q237H# S945L⁎ A1285V F508del⁎ I618N Q237P S955P A1319E F508del;R1438W‡ I618T# Q30P S977F# A1364V F575Y# I86M Q359K/T360K‡ WS977F;R1438 A1374D F587I I980K# Q359R# ‡ A141D F587L I982M Q372H T1036I A1466S F693L(TTG) I991M Q452P T1036N# A155P F834L K1060T# Q493L T1057R A209S F87L K1080Q Q493R T1086A A234D# F932S K162E Q552P T1086I A234V F994C K464E Q715H T1246I A238V G1047D K464N Q799K T1299I A300D G1047R K481E Q890R T1299K A309D G1061R K522E Q98P T1396P A349V# G1069R# K522Q Q98R# T164P A357T G1123R K536E R1048G T338I# A455E⁎ G1127E K564E R1066C T351I A455V G1173S K598E R1066G T351S A457P G1237V K68E R1066H⁎ T351S;R851L A457T G1244E⁎ K951E R1066L ‡ A462P G1244R L100V R1066M T388M A46D G1247R L1011S R1066P T465I A46V G1249E L102R R1070P T465N A534E G1249R# L102R;F1016S‡ R1070Q# T501A A554E# G1265V L1040F R1070W# T582I A559T G126D# L1065P R1097H T582S A559V G1298V L1065R R1128G T604I A561E G1349D# L1077P⁎ R1162Q T896I A566D G149R L1227S R117C T908N A613T G149R;G576A;R66 L1260P R117C;G576A;R6 T990I A62P 8C‡ L1324P# 68C‡ V1008D

Tabela 4. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na D-IVA+TEZ+VNZ na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro A72D G178E# L1335F R117G# V1010D A872E G178R# L1335P# R117H V1108L A959V G194R# L1339F R117L# V1114L A9V G194V# L137P R117L;L997F‡ V1153E# C128R G213E L137R R117P# V11I C1355F G213E;R668C‡ L1388P R1239S V1240G# c.1367_1369dupTT G213V L145H R1283G V1293G# G G226R L145V R1283M# V1293I C225R G239R L1480P# R1283S# V1318A C225Y G241W L159S R1422W V1415F C491R G253R L15P# R1438W V201M# C590Y G27E L15P;L1253F‡ R1453W V232A C76W G27R L165S R170C V232D# C866W G314A L167R R248K V317A C866Y G314E# L183I R248T V322M CFTRdup22,23 G314R L206W⁎ R258G# V392G CFTRdup1-3 G424S L210P R297Q V393L D110E# G437D L227P R31L# V456A D110H# G451V L293P R334L# V456F D110N G461R L327P R334Q# V520F D112N G461V L32P R334W§ V520I D1152A G463D L333F R347H# VE562I;A1006 D1152H⁎ G463V L333H R347L# ‡ D1154G G480C L346P# R347P⁎ V562L D1154N G480D L365P R352G V591A D1168G G480S L441P R352Q⁎ V603F D1270N# G500D L453S R352W# V855I D1270Y G544S L467F R3M V915L D1305E G545R L558F R516G V920L D1312G G551A L568F R516S V920M D1377H G551D⁎ L594P R553Q# V93D D1445N G551R L610S R555G V938G D192G# G551S# L619S R55K V93G D192N G576A;R668C‡ # L633P R560S W1098C⁎ D249Y G576A;S1359Y‡ L636P R560T W1282G D373N G622D# L88S R600S W1282R⁎ D426N G622V L927P R709Q W202C D44G G628A L967F;L1096R‡ R74Q# W361R D443Y# G628R L973F R74Q;R297Q‡ W496R D443Y;G576A;R6 G723V L986P R707N4Q;V201M;D12 W79R 68C‡ # G85E⁎ M1028R ‡ Y1014C# D513G G85V M1101K⁎ R74W# Y1014DEL D529G G91R M1101R R74W;D1270N‡# Y1032C# D537N G930E M1137R R74W;R1070W;D Y1032N D565G G970D# M1137V 1270N‡ Y1073C D567N G970S M1157I R74W;S945L‡ Y1092H D572N G970V M1210K R74W;V201M‡# Y109C D579G# H1054D⁎ M1354T R74W;V201M;D1 Y109H D58H H1054Y M150K 270N‡# Y109N# D58V H1079P M150R R74W;V201M;L99 Y122C D614G# H1085P M152L 7F‡ Y1381H D651H H1085R M152V# R74W;V201M;Q1 Y161C D651N H1197L M265R# 268R‡ Y161D D806G H1375N M348K R751L# Y161S# D828G H1375P# M394L R75L Y301C

Tabela 4. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na D-IVA+TEZ+VNZ na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro
D891G D924N# D979A D979V# D985H D985Y D993A D993G D993Y deltaM1140 E1104K E1104V E1123del E1126K	H1375R H139L H139R H139Y H146R H147del H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620Q H939R#	M469V M498I M595V M952I# M952T# M961L N1088D N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N287K N287Y	R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R765S R766K R792G# R792Q R810G R851L R933G# S1045Y S108F S1118F S1141N	Y517C Y563N⁎ Y569C Y569H Y577F Y84H Y89C Y913C Y913S Y919C
Istnieją pacjenci z mukowiscydozą, u których występują dwie rzadkie mutacje CFTR inne niż F508del, których nie wymieniono w tabeli 4. Pod warunkiem, że u takich pacjentów nie występują punktmu1a,cmożesu ni(zewyseąpimutdpoewio dźónachcweade.mW,tżeinih pwzywadzajchbmokaaCrFTw) żpatrzdwie 4. t) je kla y I ch rowt ) ( ć o acj , ekt ry le z ini o o ak c e rytp arka ą iałżn ozRa(yć podawanie produktu Alyftrek, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i pod ścisłym nadzorem medycznym. Indywidualne rozpoznanie mukowiscydozy powinno opierać się na wytycznych diagnostycznych i ocenie klinicznej, ponieważ u pacjentów z tym samym genotypem występuje znaczna zmienność fenotypu. ⁎ Mutacje potwierdzone danymi klinicznymi. † Niekanoniczne mutacje splicingowe, w przypadku których skuteczność jest ekstrapolowana z danych klinicznych dotyczących innych modulatorów CFTR, ponieważ tych mutacji nie da się badać przy pomocy testu FRT. ‡ Mutacje kompleksowe/złożone, w których pojedynczy allel genu CFTR ma wiele mutacji; istnieją one niezależnie od obecności mutacji w drugim allelu. ¶ Mutację N1303K ekstrapolowano z danych klinicznych uzyskanych przy zastosowaniu produktu IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i potwierdzono danymi z badania nabłonka oskrzeli ludzkich (ang. human bronchial epithelium, HBE). # Mutacje ekstrapolowano z danych uzyskanych przy zastosowaniu produktu TEZ+IVA lub IVA w monoterapii na podstawie testu FRT, którego dodatni wynik wskazuje na odpowiedź kliniczną. § Na podstawie ekstrapolacji danych klinicznych z opublikowanej literatury dotyczącej produktu IVA+TEZ+ELX przewiduje się, że R334W będzie reagował na leczenie. Niezaznaczone mutacje są uwzględniane na podstawie testu FRT, którego dodatni wynik wskazuje na odpowiedź kliniczną przy zastosowaniu produktu D-IVA+TEZ+VNZ.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie

W badaniu 121-102 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w genie CFTR, przewidującą brak wytwarzania białka CFTR lub obecność białka CFTR, które nie transportuje chlorków i nie reaguje na inne modulatory CFTR (IVA i TEZ+IVA) in vitro) różnica w leczeniu produktem D-IVA+TEZ+VNZ w porównaniu z IVA+TEZ+ELX pod względem średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -8,4 mmol/l (95% CI: -10,5; -6,3; P <0,0001).

W badaniu 121-103 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę homozygotyczni pod względem mutacji F508del, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją bramkowania lub funkcji resztkowej lub co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX bez mutacji F508del) różnica w leczeniu produktem D-IVA+TEZ+VNZ w porównaniu z IVA+TEZ+ELX pod względem średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -2,8 mmol/l (95% CI: -4,7; -0,9; P = 0,0034).

W badaniu 121-105, grupa B1 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat z co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX), średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ na odstęp QT

Przy ekspozycji odpowiadającej do 6 razy większej od obserwowanej przy maksymalnej zalecanej dawce produktu leczniczego VNZ i dawkach do 3 razy większych od maksymalnych zalecanych dawek produktów TEZ i D-IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie uległ wydłużeniu w stopniu klinicznie istotnym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych oceniano w dwóch, randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych produktem IVA+TEZ+ELX (badania 121-102 i 121 103). Profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat są poparte dowodami z badań produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych (badania 121-102 i 121-103) oraz dodatkowymi danymi z otwartego badania fazy III (badanie 121-105, grupa B1).

Badania 121-102 i 121-103 Badanie 121-102 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym produktem IVA+TEZ+ELX z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę, heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją w genie CFTR przewidującą brak wytwarzania białka CFTR lub obecność białka CFTR, które nie transportuje chlorków i nie reaguje na inne modulatory CFTR (IVA i TEZ+IVA) in vitro. Łącznie 398 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych otrzymywało produkt IVA+TEZ+ELX w 4 tygodniowym okresie wprowadzającym, a następnie zostało zrandomizowanych do otrzymywania produktu D-IVA+TEZ+VNZ lub IVA+TEZ+ELX w 52-tygodniowym okresie leczenia. Średni wiek wynosił 30,8 roku (zakres 12,2-71,6 lat; 14,3% w wieku poniżej 18 lat), a 41% stanowiły kobiety i 59% mężczyźni. Po 4 tygodniach okresu wprowadzającego średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 67,1 punktu procentowego (zakres: 28,0–108,6), średni wynik według zrewidowanego kwestionariusza jakości życia w mukowiscydozie z domeną objawów ze strony układu oddechowego (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised [respiratory domain], CFQ-R RD) na początku badania wynosił 84,4 (zakres: 22,2–100), a średnia wartość stężenia jonów chlorkowych w pocie na początku badania wynosiła 53,9 mmol/l (zakres: 10,0 mmol/l–113,5 mmol/l).

Badanie 121-103 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym produktem IVA+TEZ+ELX z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę, u których występował jeden z następujących genotypów: homozygotyczny pod względem mutacji F508del, heterozygotyczny pod względem mutacji F508del i mutacja bramkowania lub funkcji resztkowej lub co najmniej jedna mutacja wrażliwa na IVA+TEZ+ELX bez mutacji F508del. Łącznie 573 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych otrzymywało IVA+TEZ+ELX w 4-tygodniowym okresie wprowadzającym, a następnie zostało zrandomizowanych do otrzymywania produktu D-IVA+TEZ+VNZ lub IVA+TEZ+ELX w 52-tygodniowym okresie leczenia. Średni wiek wynosił 33,7 roku (zakres 12,2-71,2 lat; 13,8% w wieku poniżej 18 lat), a 48,9% stanowiły kobiety i 51,1% mężczyźni. Po 4-tygodniowym okresie wprowadzającym średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 66,8 punktu procentowego (zakres: 36,4-112,5), średni wynik według kwestionariusza CFQ-R RD na początku badania wynosił 85,7 (zakres 27,8-100), a średnia wartość stężenia jonów chlorkowych w pocie na początku badania wynosiła 42,8 mmol/l (zakres: 10,0-113,3 mmol/l).

W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy zastosowano do oceny równoważności w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od wartości początkowej do 24. tygodnia. Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy zastosowano do oceny wyższości w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia.

Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności w badaniach 121-102 i 121-103 zestawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza skuteczności w badaniach 121-102 i 121-103

Analiza*	Statystyka	Badanie 121-102		Badanie 121-103
		D-IVA+TEZ+VNZ N = 196	IVA+TEZ+ELX N = 202	D-IVA+TEZ+VNZ N = 284	IVA+TEZ+ELX N = 289
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1 (punkty procentowe)	Średnia (SD)	67,0 (15,3)	67,2 (14,6)	67,2 (14,6)	66,4 (14,9)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)	n	187	193	268	276
	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS); (SE)	0,5 (0,3)	0,3 (0,3)	0,2 (0,3)	0,0 (0,2)
	Średnia różnica obliczona metodą LS; 95% CI	0,2 (-0,7; 1,1)		0,2 (-0,5; 0,9)
	Wartość p (jednostronna) dla równoważności†	<0,0001		<0,0001
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe sthlżociowonhwc ępoenie jyców rk e (mmol/l)	Średnia (SD)	53,6 (17,0)	54,3 (18,2)	43,4 (18,5)	42,1 (17,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie (mmol/l)	n	185	194	270	276
	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) (SE)	-7,5 (0,8)	0,9 (0,8)	-5,1 (0,7)	-2,3 (0,7)
	Średnia różnica obliczona metodą LS; 95% CI	-8,4 (-10,5, -6,3)		-2,8 (-4,7, -0,9)
	Wartość p (dwustronna)	<0,0001		0,0034

Tabela 5. Analiza skuteczności w badaniach 121-102 i 121-103

Analiza*	Statystyka	Badanie 121-102		Badanie 121-103
		D-IVA+TEZ+VNZ N = 196	IVA+TEZ+ELX N = 202	D-IVA+TEZ+VNZ N = 284	IVA+TEZ+ELX N = 289
Pozostałe drugorzędowe §
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc do 52. tygodnia	Liczba zdarzeń	67	90	86	79
	Liczba zdarzeń na rok	0,32	0,42	0,29	0,26
	Różnica w liczbie zdarzeń, 95% CI	-0,10 (-0,24; 0,04)		0,03 (-0,07; 0,13)
Bezwzględna zmnsQacwRDszwweaniaRh riuk CFkonaa yi it - dyg24.niat o od (punkty)	n	186	192	268	270
	Średnia obliczona metmdąejszychnaj oni kwadratów (LS) (SE)	0,5 (1,1)	-1,7 (1,0)	-1,2 (0,8)	-1,2 (0,8)
	Średnia różnica obliczona metodą LS; 95% CI	2,3 (-0,6, 5,2)		-0,1 (-2,3, 2,1)

ppFEV1: procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: przedział ufności (ang. confidence interval); SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE: błąd standardowy (ang. standard error); CFQ-R RD: zrewidowany kwestionariusz jakości życia w mukowiscydozie z domeną objawów ze strony układu oddechowego (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised [respiratory domain]); SwCl: jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); Uwaga: przeprowadzone analizy obejmowały pełną populację pacjentów (ang. Full Analysis Set, FAS). FAS zdefiniowano jako wszystkich zrandomizowanych pacjentów, u których występuje zamierzona mutacja w allelu CFTR i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego.

• Przeprowadzono 4-tygodniowy okres wprowadzający, w którym stosowano produkt IVA+TEZ+ELX w celu ustalenia wartości początkowych po rozpoczęciu leczenia. † Wstępnie określony margines równoważności wynosił -3,0 punktu procentowego. § Bez uwzględnienia wielokrotności.

W badaniach 121-102 i 121-103 średnia bezwzględna zmiana w ppFEV 1 od początku badania i bezwzględna zmiana w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia utrzymywała się do 52. tygodnia.

Badanie 121-105 Badanie 121-105 było otwartym-badaniem z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę z co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX. W kohorcie B1 oceniano bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu D-IVA+TEZ+VNZ u łącznie 78 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średni wiek 9,1 roku [zakres 6,2 do 12,0 roku], z czego 43,6% było płci żeńskiej, a 56,4% ‒ płci męskiej) w 24-tygodniowym okresie leczenia. W kohorcie B1 wszyscy uczestnicy przyjmowali produkt IVA+TEZ+ELX na początku badania. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosiła 99,7 punktu procentowego (zakres: 29,3-146,0), średni wynik CFQ-R RD na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosił 84,8 (zakres 16,7-100), a średnie stężenie jonów chlorkowych w pocie na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosiło 40,4 mmol/l (zakres: 11,5 mmol/l 109,5 mmol/l).

W badaniu 121-105, grupa B1, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były bezpieczeństwo stosowania i tolerancja. Punkty końcowe skuteczności obejmowały bezwzględną zmianę ppFEV1, bezwzględną zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie, bezwzględną zmianę wyniku domeny objawów ze strony układu oddechowego CFQ-R i liczbę zaostrzeń płucnych do 24. tygodnia.

Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Analiza skuteczności, badanie 121-105 (grupa B1)
Analiza	Statystyka	D-IVA+TEZ+VNZ N = 78
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	99,7 (15,1)
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie	Średnia (SD)	40,4 (20,9)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do 24. tygodnia (punkty procentowe)	Średnia LS (95% CI)	0,0 (-2,0; 1,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia (mmol/l)	Średnia LS (95% CI)	-8,6 (-11,0; -6,3)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ R RD od początku badania do 24. tygodnia (punkty)	Średnia LS (95% CI)	3,9 (1,5; 6,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc w okresie do 24. tygodnia	Liczba zdarzeń na rok	0,15
CI: przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1: procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CFQ-R: zrewidowany kwestionariusz jakości życia w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka produktów VNZ, TEZ i D-IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu podawania produktu D-IVA+TEZ+VNZ raz na dobę stężenie w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu 20 dni w przypadku VNZ, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ i w ciągu 8 dni w przypadku D-IVA.

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu D-IVA+TEZ+VNZ współczynnik kumulacji w oparciu o wartość AUC wynosi w przybliżeniu 6,09 w przypadku VNZ, 1,92 w przypadku TEZ i 1,74 w przypadku D-IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne produktu D-IVA+TEZ+VNZ w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7. Średnie wartości (SD) parametrów farmakokinetycznych produktów leczniczych VNZ, TEZ i D-IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych
Dawka	Substancja czynna Cmax (mcg/ml)	AUC0-24h (mcg∙h/ml)
D-IVA 250 mg +TEZ 100 mg + VNZ 20 mg	VNZ 0,812 (0,344)	18,6 (8,08)
	TEZ 6,77 (1,24)	89,5 (28,0)
	D-IVA 2,33 (0,637)	39,0 (15,3)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUC0-24h: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

Wchłanianie

Wchłanianie VNZ, TEZ i D-IVA charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max) wynosząca odpowiednio około 7,80 godziny (od 3,70 do 11,9 godziny), 1,60 godziny (1,40 do 1,70 godziny) i 3,7 godziny (2,7 do 11,4 godziny).

Ekspozycja na VNZ (AUC) zwiększa się w przybliżeniu 4 do 6-krotnie w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na D-IVA zwiększa się w przybliżeniu 3 do 4-krotnie w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na TEZ (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

VNZ i D-IVA wiążą się z białkami osocza w >99%, głównie z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. TEZ wiąże się z białkami osocza w około 99%, głównie z albuminą.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ średnia (SD) wartość pozornej objętości dystrybucji VNZ, TEZ i D-IVA wynosiła odpowiednio 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) i 157 l (47,3). W przypadku VNZ, TEZ i D-IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów.

Metabolizm

VNZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. VNZ nie ma głównych metabolitów obecnych w krążeniu.

TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną moc działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2 TEZ jest znacznie mniej farmakologicznie czynny niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny, mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ.

D-IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, tworząc dwa główne krążące metabolity, M1 D-IVA i M6-D-IVA. M1-D-IVA ma około jedną piątą mocy D-IVA i jest uważany za farmakologicznie czynny. M6-D-IVA nie jest uważany za farmakologicznie czynny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ średnia (SD) wartość pozornego klirensu VNZ, TEZ i D-IVA wynosiła odpowiednio 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h i 6,52 (2,77) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej VNZ, TEZ i D-IVA po podaniu produktu złożonego D-IVA+TEZ+VNZ o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 54,0 (10,1) godziny, 92,4 (23,1) godziny i 17,3 (2,67) godziny. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania VNZ, TEZ i D-IVA po podaniu produktu złożonego D-IVA+TEZ+VNZ w stałej dawce w postaci tabletek wynosi u pacjentów chorych na mukowiscydozę odpowiednio około 92,8 (30,2) godziny, 22,5 (5,85) godziny i 19,2 (8,71) godziny.

Wydalanie

Po podaniu doustnym VNZ znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość czynnika radioaktywnego (91,6%) została wydalona z kałem, głównie w postaci metabolitów.

Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość dawki (72%) została wydalona z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (głównie jako M2-TEZ), co dało średni całkowity odzysk wynoszący 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki.

Dane przedkliniczne wskazują, że większość D-IVA znakowanego izotopem 14C jest wydalana z kałem. Głównymi wydalanymi metabolitami D-IVA były M1-D-IVA i M6-D-IVA. Oczekuje się, że wydalanie D-IVA u ludzi będzie podobne do wydalania IVA, na podstawie podobnej struktury (izotopolog deuterowany) i danych nieklinicznych.

Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) została wydalona z kałem po przemianie metabolicznej. Wyeliminowanie IVA i jego metabolitów z moczem było minimalne (tylko 6,6% IVA zostało odzyskane z moczem).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Po podaniu pojedynczej dawki produktu D-IVA+TEZ+VNZ u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowita ekspozycja na VNZ była o około 30% niższa, całkowita ekspozycja na TEZ była porównywalna, a całkowita ekspozycja na D-IVA była o 20% niższa w porównaniu do zdrowych osób dobranych pod względem demograficznym.

Zaburzenia czynności nerek

VNZ, TEZ i D-IVA są wydalane z moczem w nieistotnym stopniu (patrz Eliminacja).

Nie badano stosowania VNZ w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i D-IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę i ciężką niewydolnością nerek (eGFR poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów chorych na mukowiscydozę i schyłkową niewydolnością nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PK) ekspozycja na VNZ wydaje się podobna u pacjentów z łagodną (N = 126; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m2) i umiarkowaną niewydolnością nerek (N = 2; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m2) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 lub wartość większa).

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na TEZ była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 172; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N = 8; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m2) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 lub wartość większa).

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na D-IVA była podobna u pacjentów z łagodnymi (N = 132; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m2) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N = 2; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m2) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 lub wartość większa) (patrz punkt 4.2).

Rasa

Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na VNZ u osób rasy białej (N = 664) i innej niż biała (N = 44) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 9 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 7 osób rasy azjatyckiej, 7 osób rasy mieszanej, 2 rdzennych Amerykanów lub rdzennych mieszkańców Alaski, 2 osoby o innym pochodzeniu etnicznym i 17 osób, których danych nie zebrano.

Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku.

W analizie populacyjnej farmakokinetyki rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę D-IVA u osób rasy białej (N = 670) i innej niż biała (N = 41). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 18 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 2 osoby rasy azjatyckiej, 3 osoby rasy mieszanej, 1 osobę o innym pochodzeniu etnicznym i 17 osób, których danych nie zebrano.

Płeć

W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie ma klinicznie istotnych różnic między mężczyznami i kobietami w ekspozycji na VNZ (433 mężczyzn w porównaniu do 275 kobiet), TEZ i D-IVA.

Pacjenci w podeszłym wieku

Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ włączono 2 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 65 lat i starszych. Liczba ta nie była wystarczająca, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych chorych na mukowiscydozę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież chore na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 18 lat

Ekspozycję na VNZ, TEZ i D-IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 8. Ekspozycja na VNZ, TEZ i D-IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych chorych na mukowiscydozę.

Tabela 8. Średnia (SD) ekspozycja na wanzakaftor, tezakaftor i deutiwakaftor obserwowana w poszczególnych grupach wiekowych

Grupa wiekowa	Masa ciała	Dawka	VNZ AUC0-24h (µg ∙h/ml)	TEZ AUC0-24h (µg ∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h, ss (μg∙h/ml)	D-IVA AUC0-24h (µg ∙h/ml)
6 do <12 lat	<40 kg (N = 70)	VNZ 12 mg raz na dobę/ TEZ 60 mg raz na dobę/ D-IVA 150 mg raz na dobę	13,0 (4,90)	69,1 (20,7)	163 (42,2)	30,2 (11,6)
	>40 kg (N = 8)	VNZ 20 mg raz na dobę/ TEZ 100 mg raz na dobę/ D-IVA 250 mg raz na dobę	18,6 (7,49)	101 (33,7)	162 (51,5)	48,5 (18,7)
12 do <18 lat	- (N = 66)	VNZ 20 mg raz na dobę/ TEZ 100 mg raz na dobę/ D-IVA 250 mg raz na dobę	15,8 (6,52)	93,0 (32,5)	149 (41,2)	37,1 (15,3)
≥18 lat	- (N = 414 )		19,0 (8,22)	89,0 (27,2)	130 (35,2)	39,3 (15,3)

SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUC0-24h: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wanzakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wpływ na płodność i ciążę

VNZ nie wykazywał działania teratogennego u szczurów w dawce 10 mg/kg/dobę i 40 mg/kg/dobę u królików (odpowiednio 30-krotność i 22-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD] na podstawie wartości AUC VNZ).

VNZ nie wykazywał wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny szczurów przy doustnych dawkach do 12,5 mg/kg/dobę u samców i 10 mg/kg/dobę u samic (około 19-krotność MRHD u samców i 30-krotność MRHD u samic na podstawie wartości AUC wanzakaftoru). U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie VNZ przez łożysko.

Tezakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko.

Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. postnatal day), wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P. Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 6 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych.

Wpływ na płodność i ciążę

TEZ nie wykazywał wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny szczurów przy doustnych dawkach do 200 mg/kg/dobę u samców i 100 mg/kg/dobę u samic (około 3-krotność MRHD u samców i 3-krotność MRHD u samic na podstawie wartości AUC tezakaftoru).

Deutiwakaftor

D-IVA jest deuterowanym izotopologiem IVA, z pomostem między ich profilami toksyczności ustalonymi w 13-tygodniowym badaniu toksyczności na szczurach. Nie przeprowadzono żadnych dodatkowych badań toksyczności produktu D-IVA, ponieważ dane dotyczące toksyczności z badań IVA są uważane za wystarczające do wykazania profilu toksyczności D-IVA.

W przypadku IVA dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wpływ na płodność i ciążę (IVA)

Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse effect level, NOAEL) w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg/dobę (8-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg/dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.

W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu 5-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko.

Badania na młodych zwierzętach

Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 10 mg/kg/dobę i większe (0,3 razy większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity). Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA w pewnym stopniu poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy, którym podawano IVA. Potencjalne znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4).

Deutiwakaftor+tezakaftor+wanzakaftor

W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach, w których jednocześnie stosowano VNZ, TEZ i D-IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Sodu laurylosiarczan (E487)

Otoczka tabletki

Karmin (E120) Lak aluminiowy błękitu brylantowego FCF (E133) Hydroksypropyloceluloza (E463) Hypromeloza (E464) Żelaza tlenek czerwony (E172) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tabletki powlekane 3 lata

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tabletki powlekane 3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister termoformowany wykonany z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PCTFE) laminowanej folią z polichlorku winylu (PVC) i uszczelniony pokryciem z folii blistrowej (aluminiowej).

Wielkości opakowań:

Alyftrek (deutiwakaftor 125 mg/tezakaftor 50 mg/wanzakaftor 10 mg), tabletki powlekane 56 tabletek (4 blistry foliowe po 14 tabletek)

Alyftrek (deutiwakaftor 50 mg/tezakaftor 20 mg/wanzakaftor 4 mg), tabletki powlekane 84 tabletki (4 blistry foliowe po 21 tabletek)

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlandia Tel: +353 (0)1 761 7299

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1943/001 EU/1/25/1943/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 czerwca 2025 r.