Podmiot odpowiedzialny: Vertex pharmaceuticals (ireland) limited

Alyftrek

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 50 mg + 20 mg + 4 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 50 mg + 20 mg + 4 mg
Opakowanie
84 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 125 mg + 50 mg + 10 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 125 mg + 50 mg + 10 mg
Opakowanie
56 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem

Połykać tabletki w całości, nie żuć, nie kruszyć ani nie dzielić; przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, codziennie o tej samej porze; unikać grejpfrutów.

Dorośli

Dorośli (masa ciała ≥40 kg): dwie tabletki zawierające 125 mg deutiwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 10 mg wanzakaftoru doustnie raz na dobę, o tej samej porze, z posiłkiem zawierającym tłuszcze.

Dzieci

Dzieci i młodzież ≥6 lat o masie ciała <40 kg: trzy tabletki zawierające 50 mg deutiwakaftoru, 20 mg tezakaftoru i 4 mg wanzakaftoru doustnie raz na dobę z posiłkiem zawierającym tłuszcze; dzieci ≥6 lat o masie ciała ≥40 kg jak u dorosłych. Nie stosować u dzieci poniżej 6. roku życia.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy Alyftrek powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji CFTR, która jest uznana za wrażliwą na podstawie danych klinicznych i (lub) badań in vitro (przy użyciu testu genotypowania) (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Alyftrek należy stosować wyłącznie u osób z rozpoznaną mukowiscydozą. Rozpoznanie mukowiscydozy należy postawić na podstawie wytycznych diagnostycznych i oceny klinicznej.

Istnieje ograniczona liczba pacjentów z mukowiscydozą, u których występują mutacje niewymienione w tabeli 4, które mogą reagować na leczenie. W takich przypadkach leczenie można rozważyć, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, i pod ścisłym nadzorem medycznym. Wyklucza to pacjentów z mukowiscydozą z dwiema mutacjami klasy I (zerowymi) (mutacje, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR), ponieważ nie oczekuje się, aby wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie modulatorami (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia a następnie co roku. U pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w tabeli 1.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 6 lat i starszych
Wiek	Masa ciała	Dawka dobowa (raz na dobę)
≥6 lat	<40 kg	Trzy tabletki zawierające 50=mg deutiwakaftoru, 20=mg tezakaftoru, 4=mg wanzakaftoru=
	≥40 kg	Dwie tabletki zawierające 125=mg deutiwakaftoru, 50=mg tezakaftoru, 10=mg wanzakaftoru=

Każdą dawkę należy przyjmować w całości, raz na dobę, codziennie mniej więcej o tej samej porze, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz Sposób podawania).

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnego dnia kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu.

Jeśli od pominięcia dawki minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następnego dnia kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek	Masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
≥6 lat	<40 kg	Dwie tabletki zawierające 50 mg deutiwakaftoru, 20 mg tezakaftoru, 4 mg wanzakaftoru co drugi dzień	Dwie tabletki zawierające 50 mg deutiwakaftoru, 20 mg tezakaftoru, 4 mg wanzakaftoru raz w tygodniu
	≥40 kg	Jedna tabletka zawierająca 125 mg deutiwakaftoru, 50 mg tezakaftoru, 10 mg wanzakaftoru co drugi dzień	Jedna tabletka zawierająca 125 mg deutiwakaftoru, 50 mg tezakaftoru, 10 mg wanzakaftoru raz w tygodniu

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha)

Nie zaleca się dostosowywania dawki. Należy ściśle monitorować wyniki testów czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha)

Nie zaleca się stosowania. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego nie jest zalecane dostosowywanie dawki. Należy ściśle monitorować wyniki badań czynnościowych wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha)

Nie należy stosować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów chorych na mukowiscydozę z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane z badań klinicznych nie są dostępne. Produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 1 roku ze względu na wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania prowadzone na młodych szczurach z zastosowaniem tezakaftoru (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Do podania doustnego. Pacjentów chorych na mukowiscydozę należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania.

Tabletki należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła lub oleju, lub które zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2).

W trakcie leczenia należy unikać posiłków i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby

U pacjentów, u których wcześniej występowała lub nie występowała zaawansowana choroba wątroby zgłaszano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepienia, gdy otrzymywali oni produkt złożony zawierający eleksakaftor, tezakaftor i iwakaftor, który zawiera jedną taką samą (tezakaftor) i jedną podobną (iwakaftor) substancję czynną jak produkt leczniczy Alyftrek. Występowanie zwiększenia aktywności aminotransferaz obserwowano często u pacjentów chorych na mukowiscydozę i u niektórych pacjentów chorych na mukowiscydozę przyjmujących produkt zawierający deutiwakaftor (D-IVA) + tezakaftor (TEZ) + wanzakaftor (VNZ) (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie aktywności aminotransferaz czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów chorych na mukowiscydozę przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów chorych na mukowiscydozę, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz należy rozważyć częstsze monitorowanie.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne sugerujące uszkodzenie wątroby (np. żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, niewyjaśnione nudności lub wymioty, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha lub jadłowstręt), należy przerwać leczenie i niezwłocznie oznaczyć w surowicy aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej. W przypadku wystąpienia wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >5 × GGN lub >3 × GGN i jednocześnie zwiększonego stężenia bilirubiny > 2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Takich pacjentów należy ściśle monitorować po wznowieniu leczenia po przerwaniu.

U pacjentów chorych na mukowiscydozę z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością wątroby, nadciśnieniem wrotnym) produkt D-IVA+TEZ+VNZ należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Pacjenci, którzy trwale lub czasowo przerwali stosowanie produktu leczniczego zawierającego tezakaftor lub iwakaftor z powodu wystąpienia działań niepożądanych

Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów, którzy wcześniej trwale lub czasowo przerwali leczenie produktem zawierającym tezakaftor lub iwakaftor z powodu działań niepożądanych. Należy rozważyć spodziewane korzyści i ryzyko przed zastosowaniem produktu D-IVA+TEZ+VNZ u tych pacjentów. Jeśli produkt D-IVA+TEZ+VNZ jest stosowany u tych pacjentów, należy ściśle monitorować ich stan zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z mukowiscydozą z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego D-IVA+TEZ+ VNZ należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem D-IVA+TEZ +VNZ (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Depresja i inne zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych produktem leczniczym D-IVA+TEZ+VNZ zgłaszano depresję i lęk.

W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania czy u pacjenta nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze, bezsenność, lęk lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz poinstruować ich, aby powiadomili lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Brak doświadczenia u pacjentów chorych na mukowiscydozę z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Mutacje, które prawdopodobnie nie będą wrażliwe na leczenie modulatorami

Nie oczekuje się, aby u pacjentów z genotypem składającym się z dwóch mutacji CFTR, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR (tj. dwie mutacje klasy I), wystąpiła odpowiedź na leczenie.

Badania kliniczne porównujące produkt złożony zawierający D-IVA+TEZ+VNZ ze skojarzeniem TEZ+IVA lub z IVA

Nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego w celu bezpośredniego porównania produktu złożonego z D-IVA+TEZ+VNZ ze skojarzeniem TEZ+IVA lub z IVA u pacjentów, u których nie występują warianty mutacji F508del.

Pacjenci po przeszczepie narządu

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepieniu narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepieniu narządu. W przypadku stosowania produktu należy zapoznać się z punktem 4.5, aby uzyskać informacje na temat interakcji z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi.

Epizody wysypki

Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek z mukowiscydozą stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku

Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ nie włączono wystarczającej liczby pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 65 lat i starszych, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Induktory CYP3A

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A spowoduje zmniejszenie ekspozycji na wanzakaftor (VNZ), tezakaftor (TEZ) i deutiwakaftor (D-IVA), co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A

Ekspozycja na VNZ, TEZ i D-IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaćma

Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku poniżej 18 lat leczonych schematami zawierającymi iwakaftor (IVA). Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA. U pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku poniżej 18 lat, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym D IVA+TEZ+VNZ zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, ponieważ D-IVA jest deuterowanym izotopologiem IVA (patrz punkt 5.3).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę D-IVA+TEZ+VNZ

Induktory CYP3A

VNZ, TEZ i D-IVA są substratami CYP3A. VNZ i D-IVA są wrażliwymi substratami CYP3A. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4).

Przykłady umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A:

ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) i efawirenz.

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało pole pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) produktu VNZ 10,5-krotnie, AUC TEZ 4,0-4,5-krotnie, a AUC D-IVA 11,1-krotnie. Dawkę D-IVA+TEZ+VNZ należy zmniejszyć w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol
telitromycyna i klarytromycyna.

Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać wartość AUC produktów VNZ, TEZ i D-IVA odpowiednio około 2,4- do 3,9-krotnie, 2,1 krotnie i 2,9- do 4,8-krotnie. Dawkę D-IVA+TEZ+VNZ należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:

flukonazol
erytromycyna
werapamil.

Jednoczesne podawanie produktu D-IVA+TEZ+VNZ z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na VNZ, TEZ i D-IVA. W trakcie leczenia należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).

Cyprofloksacyna

Produktu D-IVA+TEZ+VNZ nie oceniano pod kątem równoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Cyprofloksacyna nie miała jednak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na TEZ lub IVA i nie jest spodziewany klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na VNZ lub D-IVA. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawki podczas równoczesnego podawania D-IVA+TEZ+VNZ z cyprofloksacyną.

Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają VNZ, TEZ i D-IVA

Substraty CYP2C9

D-IVA może hamować CYP2C9, z tego względu w trakcie jednoczesnego podawania produktu D IVA+TEZ+VNZ z warfaryną zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ich ekspozycji przez D-IVA+TEZ+VNZ to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

Możliwość interakcji z transporterami

Nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ z substratami glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein, P-gp). Jednoczesne podawanie tezakaftoru z iwakaftorem (TEZ+IVA) z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało jednak wartość AUC digoksyny 1,3-krotnie. Podawanie D-IVA+TEZ+VNZ może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na produkty lecznicze, które są wrażliwymi substratami P-gp, co może nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.

Na podstawie danych in vitro produkty VNZ, TEZ i D-IVA mają niski potencjał hamowania polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transport polypeptide, OATP1B1) w klinicznie istotnych stężeniach. D-IVA ma podobny potencjał hamowania OATP1B1 jak IVA in vitro. Jednoczesne podawanie TEZ+IVA z pitawastatyną, substratem OATP1B1, nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę.

Substraty białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

VNZ i D-IVA są inhibitorami białka BCRP warunkach in vitro. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ z substratami BCRP może zwiększać ekspozycję na te substraty; nie zostało to jednak zbadane klinicznie. W przypadku jednoczesnego podawania z substratami BCRP należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. TEZ w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii badano z etynyloestradiolem/ noretyndronem i stwierdzono, że produkty te nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. VNZ, TEZ i D-IVA mają niski potencjał indukowania lub hamowania CYP3A in vitro. Nie przewiduje się, aby produkt D-IVA+TEZ+VNZ miał wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych leczonych produktem Alyftrek obejmują ból głowy (15,8%) i biegunka (12,1%). Częstość przerywania leczenia w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych wynosi 3,8%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (1,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (1,3%).

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane, które wystąpiły podczas stosowaniu produktu Alyftrek to zwiększenie aktywności AlAT (0,4%) oraz zwiększenie aktywności AspAT (0,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 3 przedstawia działania niepożądane obserwowane podczas stosowania D-IVA+TEZ+VNZ, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Działania niepożądane produktów leczniczych według preferowanego terminu, częstotliwości i częstości występowania
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych=	bardzo często=
	Zapalenie jamy nosowoJgardłowej=	bardzo często=
	GrypaG=	bardzo często=
	Zapalenie błony śluzowej nosa=	często=
Zaburzenia psychiczne=	DepresjaG=	często=
	LękG=	często=
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyG=	bardzo często=
	Zawroty głowy=	bardzo często=
Zaburzenia ucha i błędnika=	Ból ucha=	często=
	Uczucie dyskomfortu w uchu=	często=
	Szumy uszne=	często=
	Przekrwienie błony bębenkowej=	często=
	Zaburzenia czynności układu przedsionkowego=	często=
	Niedrożność przewodu słuchowego=	niezbyt często=
	Ból jamy ustnej i gardła=	bardzo często=
	Niedrożność nosa=	bardzo często=
Tabela 3. Działania niepożądane produktów leczniczych według preferowanego terminu, częstotliwości i częstości występowania
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niedrożność zatok	często
	Zaczerwienienie gardła	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	bardzo często
	Biegunka*	bardzo często
	Nudności	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz=	bardzo często=
	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*=	często=
	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*=	często=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej=	WysypkaG=	często=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zmiana guzkowata w=pie=rsi	często=
	Zapalenie piersi=	niezbyt często=
	Ginekomastia=	niezbyt często=
	Zaburzenia w=obrębie brodawki sutkowej=	niezbyt często=
	Ból w obrębie brodawki sutkowej=	niezbyt często=
Badania diagnostyczne=	Obecność bakterii w plwocinie =	bardzo często=
	Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi*=	często=

*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego deutiwakaftor+ tezakaftor+wanzakaftor.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,5% i 6,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 9,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Spośród uczestników leczonych produktem D-IVA+TEZ+VNZ 1,5% przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz.

W badaniu 121-105, grupa B1, u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0%, 1,3% i 3,8%.

Epizody wysypki W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania epizodów wysypki (tj. wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 11,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki wynosiła 9,4% u mężczyzn i 13,0% u kobiet (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania maksymalnej aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 7,9% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Spośród uczestników leczonych produktem D-IVA+TEZ+VNZ 0,2% przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności kinazy fosfokreatynowej.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ w badaniu 121-105, grupa B1, oceniano u 78 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Dane dotyczące bezpieczeństwa produktu D-IVA+TEZ+VNZ w badaniu 121-102 i badaniu 121-103 oceniano u 67 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 12 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.

Zwiększona aktywność aminotransferaz

W badaniu 121-105, grupa B1, u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat, częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,3% i 3,8%. U żadnego z pacjentów leczonych produktem Alyftrek nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

Wysypka

W badaniu 121-105 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat u 4 pacjentów (5,1%) wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki. Wysypki miały łagodny przebieg. Wysypki te nie doprowadziły do trwałego lub czasowego przerwania leczenia.

Zmętnienie soczewki

W badaniu 121-105 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat u jednego pacjenta (1,3%) chorego na mukowiscydozę wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki.

Inne szczególne grupy pacjentów

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second, ppFEV 1) oraz regionów geograficznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX33

Mechanizm działania

VNZ i TEZ są korektorami CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne, ułatwiając przetwarzanie i transport wybranych zmutowanych form CFTR (w tym F508del-CFTR) w celu zwiększenia ilości białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. D-IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania) białka CFTR na powierzchni komórki.

Wynikiem skojarzonego działania VNZ, TEZ i D-IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności CFTR mierzonej zarówno in vitro na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR, jak i na podstawie stężenia jonów chlorkowych w pocie u pacjentów chorych na mukowiscydozę.

Badanie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR w komórkach tarczycy szczura Fischera (ang. Fischer rat thyroid, FRT) z ekspresją zmutowanego CFTR

Odpowiedź transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem zmutowanego białka CFTR na D IVA+TEZ+VNZ została określona w badaniach elektrofizjologicznych w komorze Ussinga przy użyciu panelu linii komórek FRT transfekowanych indywidualnymi mutacjami CFTR. Produkt D IVA+TEZ+VNZ zwiększał transport chlorków w komórkach FRT z ekspresją wybranych mutacji CFTR.

Próg odpowiedzi transportu chlorków za pośrednictwem CFTR in vitro został określony jako wzrost netto o co najmniej 10% normy w stosunku do wartości początkowej, ponieważ jest on predykcyjny dla przewidzenia odpowiedzi klinicznej lub taka możliwość istnieje w uzasadnionym stopniu. W przypadku poszczególnych mutacji wielkość zmiany netto w stosunku do wartości początkowej w transporcie jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR in vitro nie koreluje z wielkością odpowiedzi klinicznej.

W mukowiscydozie obecność jednej mutacji CFTR wrażliwej na produkt D-IVA+TEZ+VNZ w oparciu o dane in vitro w komórkach FRT prawdopodobnie wywoła odpowiedź kliniczną.

Tabela 4 zawiera listę mutacji CFTR objętych wskazaniem do leczenia produktem Alyftrek. Występowanie mutacji CFTR wymienionych w tej tabeli nie powinno być stosowane zamiast rozpoznania mukowiscydozy ani jako jedyny wyznacznik do celów przepisywania leku.

Tabela 4. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na a JIVAHTbwHVNZna podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro
1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A† 2851A/G 293A→G 3007del6 3131del15 3132T→G 3141del9 3143del9 314del9 3195del6 3199del6 3272-26A→G† 3331del6 3410T→C 3523A→G	E116Q= E1221V E1228K E1409K E1433K E193K# E217G E264V E282D E292K E384K E403D# E474K E527G E56K# E588V# E60K# E822K# E831X†	H147del= H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620Q H939R# H939R;H949L‡ H954P I1023R I105N I1139V# I1203V I1234L I1234Vdel6aa I125T I1269N#=	N1088D= N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N396Y N418S N900K P1013H P1013L P1021L P1021T P111L P1372T P140S P205S# P439S P499A P574H	S1118F= S1159F⁎ S1159P# S1188L S1251N⁎ S1255P S13F S13P S158N S182R S18I S18N S308P S341P S364P S434P S492F S50P S519G S531P

Tabela 4. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na D-IVA+TEZ+VNZ na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro 3601A→C E92K#= I1366N#= P5L#= S549I= 3761T→G ⁎ F1016S# I1366T P67L# S549N 3791C/T # I1398S S549R⁎ F1052V P750L 3849+10kbC→T† # I148L P798S S557F F1074L 3850G→A # I148N P988R S589I F1078S 3978G→C # # I148T;H609R‡ P99L S589N F1099L 4193T→G # I175V Q1012P S624R # F1107L 546insCTA # I331N Q1100P S686Y F191V 548insTAC ⁎ # I336K Q1209P S737F † F200I 711+3A→G I336L Q1291H S821G F311del# A1006E# I444S # Q1291R S898R F311L# A1025D I497S # Q1313K S912L F312del A1067P I502T⁎ Q1352H S912L;G1244 # F433L A1067T I506L Q15 V‡ # 1K F508C;S1251N‡ A1067V I506T Q179K S912T F508del⁎ A107G I506V # Q237E S945L⁎ F508del;R1438W‡ A1081V I506V;D1168G‡ # Q237H# S955P F575Y A1087P I521S # Q237P S977F F587I A120T# I530N Q30P S977F;R1438 F587L A1319E I556V Q359K/T360K‡ W‡ F693L(TTG) A1374D I586V # # F87L Q359R T1036N A141D # I601F Q372H T1057R F932S A1466S I601T G1047D Q452P T1086A A155P # I618N G1047R Q493L T1086I A234D# I618T Q493R T1246I G1061R A234V # I86M Q552P T1299I G1069R A238V # I980K Q98P T1299K G1123R A309D K1060T# # Q98R T164P # G1173S A349V # K162E T338I G1237V R1048G A357T ⁎ K464E R1066C T351I A455E⁎ G1244E K464N G1244R R1066G T351S A455V K522E R1066H⁎ T351S;R851L‡ G1247R A457T K522Q G1249E R1066L T388M A462P K951E T465I G1249R# R1066M A46D L1011S G1265V R1070P T465N A534E # L102R # R1070Q T501A G126D A554E# L102R;F1016S‡ # T582S G1298V R1070W A559T # L1065P T604I G1349D R1162Q A559V L1065R T908N G149R R117C A561E L1077P⁎ T990I G149R;G576A;R668 R117C;G576A;R668C A566D ‡ L1227S ‡ V1008D C A613T # # L1324P # V1010D G178E R117G A62P # # # L1335P V1153E A72D G178R R117H # L137P # V11I A872E G194R R117L # # L137R ‡ V1240G c.1367_1369dupTTG G194V R117L;L997F L1388P # V1293G# C225R G213E R117P # L1480P V1293I C491R G213E;R668C‡ R1239S L159S V1415F C590Y G213V R1283G # # L15P # V201M C866Y G226R R1283M # L15P;L1253F‡ V232A D110E G239R R1283S# L165S # D110H# G253R V232D R1438W L167R V317A D110N G27E R248K L206W⁎ # V322M D1152A G27R R258G # L210P ⁎ V392G D1152H G314E R297Q L293P # # V456A D1270N G314R R31L L327P V456F D1270Y G424S R334L## L32P V520F D1312G G437D # L333F R334Q V520I D1377H G451V L333H R347H# D1445N G461R R347L#=

Tabela 4. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na D-IVA+TEZ+VNZ na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro
D192G# D192N D373N D426N D443Y# D443Y;G576A;R668 C‡# D513G D529G D565G D567N D572N D579G# D58H D58V D614G# D651H D651N D806G D924N# D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y E1104K E1104V E1126K E116K#	G461V= G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D⁎ G551R G551S# G576A;R668C‡# G576A;S1359Y‡ G622D# G622V G628A G628R G85E⁎ G85V G91R G930E G970D# G970S G970V H1054D⁎ H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P# H139L H139R H146R	L346P#= L441P L453S L467F L558F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927P L967F;L1096R‡ L973F M1101K⁎ M1101R M1137R M1137V M1210K M150K M150R M152L M152V# M265R# M348K M394L M469V M498I M952I# M952T# M961L	R347P⁎= R352Q⁎ R352W# R516G R516S R553Q# R555G R560S R560T R600S R709Q R74Q# R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270 N‡ R74W# R74W;D1270N‡# R74W;R1070W;D127 0N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡# R74W;V201M;D1270 N‡# R74W;V201M;L997F‡ R751L# R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R792G# R792Q R810G R851L R933G# S1045Y S108F=	V562I;A1006E ‡ V562L V591A V603F V920L V920M V93D W1098C⁎ W1282G W1282R⁎ W202C W361R W496R Y1014C# Y1032C# Y1032N Y1073C Y1092H Y109C Y109H Y109N# Y122C Y1381H Y161C Y161D Y161S# Y301C Y517C Y563N⁎ Y569C Y89C Y913C Y913S Y919C
Istnieją pacjenci z mukowiscydozą, u których występują dwie rzadkie mutacje CFTR inne niż F508del, których nie wymieniono w tabeli 4. Pod warunkiem, że u takich pacjentów nie występują dwie mutacje klasy I (zerowe) (mutacje, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR) (patrz punkt 4.1), może u nich wystąpić odpowiedź na leczenie. W takich przypadkach można rozważyć podawanie produktu Alyftrek, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i pod ścisłym nadzorem medycznym. Indywidualne rozpoznanie mukowiscydozy powinno opierać się na wytycznych diagnostycznych i ocenie klinicznej, ponieważ u pacjentów z tym samym genotypem występuje znaczna zmienność fenotypu. ⁎ Mutacje potwierdzone danymi klinicznymi. † Niekanoniczne mutacje splicingowe, w przypadku których skuteczność jest ekstrapolowana z danych klinicznych dotyczących innych modulatorów CFTR, ponieważ tych mutacji nie da się badać przy pomocy testu FRT. ‡ Mutacje kompleksowe/złożone, w których pojedynczy allel genu CFTR ma wiele mutacji; istnieją one niezależnie od obecności mutacji w drugim allelu. ¶ Mutację N1303K ekstrapolowano z danych klinicznych uzyskanych przy zastosowaniu produktu IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i potwierdzono danymi z badania nabłonka oskrzeli ludzkich (ang. human bronchial epithelium, HBE)

Tabela 4. Mutacje CFTR uznane za wrażliwe na D-IVA+TEZ+VNZ na podstawie danych klinicznych i (lub) danych in vitro # Mutacje ekstrapolowano z danych uzyskanych przy zastosowaniu produktu TEZ+IVA lub IVA w monoterapii na podstawie testu FRT, którego dodatni wynik wskazuje na odpowiedź kliniczną.

Niezaznaczone mutacje są uwzględniane na podstawie testu FRT, którego dodatni wynik wskazuje na odpowiedź kliniczną przy zastosowaniu produktu D-IVA+TEZ+VNZ.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie

W badaniu 121-102 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w genie CFTR, przewidującą brak wytwarzania białka CFTR lub obecność białka CFTR, które nie transportuje chlorków i nie reaguje na inne modulatory CFTR (IVA i TEZ+IVA) in vitro) różnica w leczeniu produktem D-IVA+TEZ+VNZ w porównaniu z IVA+TEZ+ELX pod względem średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -8,4 mmol/l (95% CI: -10,5; -6,3; P <0,0001).

W badaniu 121-103 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę homozygotyczni pod względem mutacji F508del, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją bramkowania lub funkcji resztkowej lub co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX bez mutacji F508del) różnica w leczeniu produktem D-IVA+TEZ+VNZ w porównaniu z IVA+TEZ+ELX pod względem średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -2,8 mmol/l (95% CI: -4,7; -0,9; P = 0,0034).

W badaniu 121-105, grupa B1 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat z co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX), średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ na odstęp QT

Przy ekspozycji odpowiadającej do 6 razy większej od obserwowanej przy maksymalnej zalecanej dawce produktu leczniczego VNZ i dawkach do 3 razy większych od maksymalnych zalecanych dawek produktów TEZ i D-IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie uległ wydłużeniu w stopniu klinicznie istotnym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych oceniano w dwóch, randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych produktem IVA+TEZ+ELX (badania 121-102 i 121 103). Profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat są poparte dowodami z badań produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych (badania 121-102 i 121-103) oraz dodatkowymi danymi z otwartego badania fazy III (badanie 121-105, grupa B1).

Badania 121-102 i 121-103 Badanie 121-102 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym produktem IVA+TEZ+ELX z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę, heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją w genie CFTR przewidującą brak wytwarzania białka CFTR lub obecność białka CFTR, które nie transportuje chlorków i nie reaguje na inne modulatory CFTR (IVA i TEZ+IVA) in vitro. Łącznie 398 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych otrzymywało produkt IVA+TEZ+ELX w 4 tygodniowym okresie wprowadzającym, a następnie zostało zrandomizowanych do otrzymywania produktu D-IVA+TEZ+VNZ lub IVA+TEZ+ELX w 52-tygodniowym okresie leczenia. Średni wiek wynosił 30,8 roku (zakres 12,2-71,6 lat; 14,3% w wieku poniżej 18 lat), a 41% stanowiły kobiety i 59% mężczyźni. Po 4 tygodniach okresu wprowadzającego średnia wartość ppFEV na początku 1 badania wynosiła 67,1 punktu procentowego (zakres: 28,0–108,6), średni wynik według zrewidowanego kwestionariusza jakości życia w mukowiscydozie z domeną objawów ze strony układu oddechowego (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised [respiratory domain], CFQ-R RD) na początku badania wynosił 84,4 (zakres: 22,2–100), a średnia wartość stężenia jonów chlorkowych w pocie na początku badania wynosiła 53,9 mmol/l (zakres: 10,0 mmol/l–113,5 mmol/l).

Badanie 121-103 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym produktem IVA+TEZ+ELX z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę, u których występował jeden z następujących genotypów: homozygotyczny pod względem mutacji F508del, heterozygotyczny pod względem mutacji F508del i mutacja bramkowania lub funkcji resztkowej lub co najmniej jedna mutacja wrażliwa na IVA+TEZ+ELX bez mutacji F508del. Łącznie 573 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych otrzymywało IVA+TEZ+ELX w 4-tygodniowym okresie wprowadzającym, a następnie zostało zrandomizowanych do otrzymywania produktu D-IVA+TEZ+VNZ lub IVA+TEZ+ELX w 52-tygodniowym okresie leczenia. Średni wiek wynosił 33,7 roku (zakres 12,2-71,2 lat; 13,8% w wieku poniżej 18 lat), a 48,9% stanowiły kobiety i 51,1% mężczyźni. Po 4-tygodniowym okresie wprowadzającym średnia wartość ppFEV1 na początku badania wynosiła 66,8 punktu procentowego (zakres: 36,4-112,5), średni wynik według kwestionariusza CFQ-R RD na początku badania wynosił 85,7 (zakres 27,8-100), a średnia wartość stężenia jonów chlorkowych w pocie na początku badania wynosiła 42,8 mmol/l (zakres: 10,0-113,3 mmol/l).

W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy zastosowano do oceny równoważności w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV1 od wartości początkowej do 24. tygodnia. Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy zastosowano do oceny wyższości w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia.

Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności w badaniach 121-102 i 121-103 zestawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza skuteczności w badaniach 121-102 i 121-103

Analiza*	Statystyka	Badanie 121-102		Badanie 121-103
		D-IVA+TEZ+VNZ N = 196	IVA+TEZ+ELX N = 202	D-IVA+TEZ+VNZ N = 284	IVA+TEZ+ELX N = 289
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	67,0 (15,3)	67,2 (14,6)	67,2 (14,6)	66,4 (14,9)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)	n	187=	193=	268=	276=
	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS); (SE)=	0,5 (0,3)	0,3 (0,3)	0,2 (0,3)	0,0 (0,2)
	Średnia różnica obliczona metodą LS; 95% CI	0,2 (-0,7; 1,1)		0,2 (-0,5; 0,9)
	Wartość p (jednostronna) dla równoważności†	<0,0001		<0,0001

Tabela 5. Analiza skuteczności w badaniach 121-102 i 121-103

Analiza*	Statystyka	Badanie 121-102		Badanie 121-103
		D-IVA+TEZ+VNZ N = 196	IVA+TEZ+ELX N = 202	D-IVA+TEZ+VNZ N = 284	IVA+TEZ+ELX N = 289
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	53,6 (17,0)	54,3 (18,2)	43,4 (18,5)	42,1 (17,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie (mmol/l)	n	185	194	270	276
	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) (SE)	-7,5 (0,8)	0,9 (0,8)	-5,1 (0,7)	-2,3 (0,7)
	Średnia różnica obliczona metodą LS; 95% CI	-8,4 (-10,5, -6,3)		-2,8 (-4,7, -0,9)
	Wartość p (dwustronna)=	<0,0001		0,0034
Pozostałe drugorzędowe §
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc do 52. tygodnia	Liczba zdarzeń=	67=	90	86	79
	Liczba zdarzeń na ro=k	0,32	0,42	0,29	0,26
	Różnica w liczbie zdarzeń, 95% CI=	-0,10 (-0,24; 0,04)		0,03 (-0,07; 0,13)
Bezwzględna zmiana w wynikach kwestionariusz a CFQ-R RD do 24. tygodnia (punkty)	n	186	192	268	270
	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) (SE)	0,5 (1,1)	-1,7 (1,0)	-1,2 (0,8)	-1,2 (0,8)
	Średnia różnica obliczona metodą LS; 95% CI	2,3 (-0,6, 5,2)		-0,1 (-2,3, 2,1)

ppFEV1: procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: przedział ufności (ang. confidence interval); SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE: błąd standardowy (ang. standard error); CFQ-R RD: zrewidowany kwestionariusz jakości życia w mukowiscydozie z domeną objawów ze strony układu oddechowego (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised [respiratory domain]); SwCl: jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); Uwaga: przeprowadzone analizy obejmowały pełną populację pacjentów (ang. Full Analysis Set, FAS). FAS zdefiniowano jako wszystkich zrandomizowanych pacjentów, u których występuje zamierzona mutacja w allelu CFTR i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego.

Przeprowadzono 4-tygodniowy okres wprowadzający, w którym stosowano produkt IVA+TEZ+ELX w celu ustalenia wartości początkowych po rozpoczęciu leczenia. † Wstępnie określony margines równoważności wynosił -3,0 punktu procentowego. § Bez uwzględnienia wielokrotności.=

W badaniach 121-102 i 121-103 średnia bezwzględna zmiana w ppFEV 1 od początku badania i bezwzględna zmiana w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia utrzymywała się do 52. tygodnia.

Badanie 121-105 Badanie 121-105 było otwartym-badaniem z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę z co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX. W kohorcie B1 oceniano bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu D-IVA+TEZ+VNZ u łącznie 78 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średni wiek 9,1 roku [zakres 6,2 do 12,0 roku], z czego 43,6% było płci żeńskiej, a 56,4% ‒ płci męskiej) w 24-tygodniowym okresie leczenia. W kohorcie B1 wszyscy uczestnicy przyjmowali produkt IVA+TEZ+ELX na początku badania. Średnia wartość ppFEV1 na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosiła 99,7 punktu procentowego (zakres: 29,3-146,0), średni wynik CFQ-R RD na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosił 84,8 (zakres 16,7-100), a średnie stężenie jonów chlorkowych w pocie na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosiło 40,4 mmol/l (zakres: 11,5 mmol/l 109,5 mmol/l).

W badaniu 121-105, grupa B1, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były bezpieczeństwo stosowania i tolerancja. Punkty końcowe skuteczności obejmowały bezwzględną zmianę ppFEV1, bezwzględną zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie, bezwzględną zmianę wyniku domeny objawów ze strony układu oddechowego CFQ-R i liczbę zaostrzeń płucnych do 24. tygodnia.

Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Analiza skuteczności, badanie 121-105 (grupa B1)
Analiza	Statystyka	D-IVA+TEZ+VNZ N = 78
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	99,7 (15,1)
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w=poci=e	Średnia (SD)	40,4 (20,9)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do 24. tygodnia (punkty procentowe)	Średnia LS (95% CI)	0,0 (-2,0; 1,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia (mmol/l)	Średnia LS (95% CI)	-8,6 (-11,0; -6,3)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ R RD od początku badania do 24. tygodnia (punkty)	Średnia LS (95% CI)	3,9 (1,5; 6,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc w=okresie do 24. tygodnia=	Liczba zdarzeń na rok	0,15
CI: przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1: procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CFQ-R: zrewidowany kwestionariusz jakości życia w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka produktów VNZ, TEZ i D-IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu podawania produktu D-IVA+TEZ+VNZ raz na dobę stężenie w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu 20 dni w przypadku VNZ, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ i w ciągu 8 dni w przypadku D-IVA.

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu D-IVA+TEZ+VNZ współczynnik kumulacji w oparciu o wartość AUC wynosi w przybliżeniu 6,09 w przypadku VNZ, 1,92 w przypadku TEZ i 1,74 w przypadku D-IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne produktu D-IVA+TEZ+VNZ w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7. Średnie wartości (SD) parametrów farmakokinetycznych produktów leczniczych VNZ, TEZ i D-IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych
Dawka	Substancja czynna	Cmax (mcg/ml)	AUC0-24h (mcg∙h/ml)
D-IVA 250 mg +TEZ 100 mg + VNZ 20 mg	VNZ	0,812 (0,344)	18,6 (8,08)
	TEZ	6,77 (1,24)	89,5 (28,0)
	D-IVA=	2,33 (0,637)=	39,0 (15,3)=
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUC0-24h: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve)

Wchłanianie

Wchłanianie VNZ, TEZ i D-IVA charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (tmax) wynosząca odpowiednio około 7,80 godziny (od 3,70 do 11,9 godziny), 1,60 godziny (1,40 do 1,70 godziny) i 3,7 godziny (2,7 do 11,4 godziny).

Ekspozycja na VNZ (AUC) zwiększa się w przybliżeniu 4 do 6-krotnie w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na D-IVA zwiększa się w przybliżeniu 3 do 4-krotnie w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

VNZ i D-IVA wiążą się z białkami osocza w >99%, głównie z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. TEZ wiąże się z białkami osocza w około 99%, głównie z albuminą.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ średnia (SD) wartość pozornej objętości dystrybucji VNZ, TEZ i D-IVA wynosiła odpowiednio 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) i 157 l (47,3). W przypadku VNZ, TEZ i D-IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów.

Metabolizm

VNZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. VNZ nie ma głównych metabolitów obecnych w krążeniu.

TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną moc działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2 TEZ jest znacznie mniej farmakologicznie czynny niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny, mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ.

D-IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, tworząc dwa główne krążące metabolity, M1 D-IVA i M6-D-IVA. M1-D-IVA ma około jedną piątą mocy D-IVA i jest uważany za farmakologicznie czynny. M6-D-IVA nie jest uważany za farmakologicznie czynny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ średnia (SD) wartość pozornego klirensu VNZ, TEZ i D-IVA wynosiła odpowiednio 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h i 6,52 (2,77) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej VNZ, TEZ i D-IVA po podaniu produktu złożonego D-IVA+TEZ+VNZ o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 54,0 (10,1) godziny, 92,4 (23,1) godziny i 17,3 (2,67) godziny. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania VNZ, TEZ i D-IVA po podaniu produktu złożonego D-IVA+TEZ+VNZ w stałej dawce w postaci tabletek wynosi u pacjentów chorych na mukowiscydozę odpowiednio około 92,8 (30,2) godziny, 22,5 (5,85) godziny i 19,2 (8,71) godziny.

Wydalanie

Po podaniu doustnym VNZ znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość czynnika radioaktywnego (91,6%) została wydalona z kałem, głównie w postaci metabolitów.

Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość dawki (72%) została wydalona z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (głównie jako M2-TEZ), co dało średni całkowity odzysk wynoszący 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki.

Dane przedkliniczne wskazują, że większość D-IVA znakowanego izotopem 14C jest wydalana z kałem. Głównymi wydalanymi metabolitami D-IVA były M1-D-IVA i M6-D-IVA. Oczekuje się, że wydalanie D-IVA u ludzi będzie podobne do wydalania IVA, na podstawie podobnej struktury (izotopolog deuterowany) i danych nieklinicznych.

Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) została wydalona z kałem po przemianie metabolicznej. Wyeliminowanie IVA i jego metabolitów z moczem było minimalne (tylko 6,6% IVA zostało odzyskane z moczem).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Po podaniu pojedynczej dawki produktu D-IVA+TEZ+VNZ u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowita ekspozycja na VNZ była o około 30% niższa, całkowita ekspozycja na TEZ była porównywalna, a całkowita ekspozycja na D-IVA była o 20% niższa w porównaniu do zdrowych osób dobranych pod względem demograficznym.

Zaburzenia czynności nerek

VNZ, TEZ i D-IVA są wydalane z moczem w nieistotnym stopniu (patrz Eliminacja).

Nie badano stosowania VNZ w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i D-IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę i ciężką niewydolnością nerek (eGFR poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów chorych na mukowiscydozę i schyłkową niewydolnością nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PK) ekspozycja na VNZ wydaje się podobna u pacjentów z łagodną (N = 126; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m2) i umiarkowaną niewydolnością nerek (N = 2; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m2) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 lub wartość większa).

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na TEZ była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 172; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N = 8; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m2) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 lub wartość większa).

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na D-IVA była podobna u pacjentów z łagodnymi (N = 132; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m2) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N = 2; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m2) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 lub wartość większa) (patrz punkt 4.2).

Rasa

Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę VNZ u osób rasy białej (N = 664) i innej niż biała (N = 44) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 9 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 7 osób rasy azjatyckiej, 7 osób rasy mieszanej, 2 rdzennych Amerykanów lub rdzennych mieszkańców Alaski, 2 osoby o innym pochodzeniu etnicznym i 17 osób, których danych nie zebrano.

Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku.

W analizie populacyjnej farmakokinetyki rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę D-IVA u osób rasy białej (N = 670) i innej niż biała (N = 41). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 18 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 2 osoby rasy azjatyckiej, 3 osoby rasy mieszanej, 1 osobę o innym pochodzeniu etnicznym i 17 osób, których danych nie zebrano.

Płeć

W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie ma klinicznie istotnych różnic między mężczyznami i kobietami w ekspozycji na VNZ (433 mężczyzn w porównaniu do 275 kobiet), TEZ i D-IVA.

Pacjenci w podeszłym wieku

Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ włączono 2 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 65 lat i starszych. Liczba ta nie była wystarczająca, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych chorych na mukowiscydozę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież chore na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 18 lat

Ekspozycję na VNZ, TEZ i D-IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 8. Ekspozycja na VNZ, TEZ i D-IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych chorych na mukowiscydozę.

Tabela 8. Średnia (SD) ekspozycja na wanzakaftor, tezakaftor i deutiwakaftor obserwowana w poszczególnych grupach wiekowych
Grupa wiekowa	Masa ciała	Dawka	VNZ AUC0-24h (µg ∙h/ml)	TEZ AUC0-24h (µg ∙h/ml)	M1JTEZ AUC0-24h, ss (μg∙h/ml)	a -VIA AUC0-24h (µg ∙h/ml)
6 do <12 lat	<40 kg (N = 70)	VNZ 12=mg raz na dobę/= TEZ 60 mg raz na dobę/ D-IVA 150=mg raz na dobę=	13,0 (4,90)	69,1 (20,7)	163 (42,2)	30,2 (11,6)
	>40 kg (N = 8)	VNZ 20=mg raz na dobę/= TEZ 100 mg raz na dobę/ D-IVA 250=mg raz na dobę=	18,6 (7,49)	101 (33,7)	162 (51,5)	48,5 (18,7)
12 do <18 lat	- (N = 66)	VNZ 20 mg raz na dobę/ TEZ 100 mg raz na dobę/ D-IVA 250 mg raz na dobę	15,8 (6,52)	93,0 (32,5)	149 (41,2)	37,1 (15,3)
≥18 lat	- (N = 41 4)		19,0 (8,22)	89,0 (27,2)	130 (35,2)	39,3 (15,3)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUC0-24h: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wanzakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wpływ na płodność i ciążę

VNZ nie wykazywał działania teratogennego u szczurów w dawce 10 mg/kg/dobę i 40 mg/kg/dobę u królików (odpowiednio 30-krotność i 22-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD] na podstawie wartości AUC VNZ).

VNZ nie wykazywał wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny szczurów przy doustnych dawkach do 12,5 mg/kg/dobę u samców i 10 mg/kg/dobę u samic (około 19-krotność MRHD u samców i 30-krotność MRHD u samic na podstawie wartości AUC wanzakaftoru). U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie VNZ przez łożysko.

Tezakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko.

Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. postnatal day), wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P. Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 6 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych.

Wpływ na płodność i ciążę

TEZ nie wykazywał wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny szczurów przy doustnych dawkach do 200 mg/kg/dobę u samców i 100 mg/kg/dobę u samic (około 3-krotność MRHD u samców i 3-krotność MRHD u samic na podstawie wartości AUC tezakaftoru).

Deutiwakaftor

D-IVA jest deuterowanym izotopologiem IVA, z pomostem między ich profilami toksyczności ustalonymi w 13-tygodniowym badaniu toksyczności na szczurach. Nie przeprowadzono żadnych dodatkowych badań toksyczności produktu D-IVA, ponieważ dane dotyczące toksyczności z badań IVA są uważane za wystarczające do wykazania profilu toksyczności D-IVA.

W przypadku IVA dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wpływ na płodność i ciążę (IVA)

Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse effect level, NOAEL) w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg/dobę (8-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg/dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.

W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu 5-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko.

Badania na młodych zwierzętach

Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 10 mg/kg/dobę i większe (0,3 razy większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity). Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy, którym podawano IVA. Potencjalne znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4).

Deutiwakaftor+tezakaftor+wanzakaftor

W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach, w których jednocześnie stosowano VNZ, TEZ i D-IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 50 mg + 20 mg + 4 mg

Dawka 125 mg + 50 mg + 10 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty