Amglidia

AMGLIDIA 0,6 mg/ml zawiesina doustna

Każdy ml zawiera 0,6 mg glibenklamidu. AMGLIDIA 6 mg/ml zawiesina doustna

Każdy ml zawiera 6 mg glibenklamidu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml zawiera 2,8 mg sodu i 5 mg benzoesanu (E211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina doustna.

Biała zawiesina.

Produkt leczniczy AMGLIDIA jest wskazany w leczeniu cukrzycy noworodkowej, do stosowania u noworodków, niemowląt i dzieci.

Wykazano skuteczność pochodnych sulfonylomocznika, takich jak AMGLIDIA u pacjentów z mutacjami genów kodujących kanał potasowy wrażliwy na ATP w komórkach β i z przejściową cukrzycą noworodkową związaną z chromosomem 6q24.

Terapię glibenklamidem w zawiesinie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z cukrzycą o bardzo wczesnym początku.

Instrukcje dotyczące przepisywania leku

Przy przepisywaniu i podawaniu produktu AMGLIDIA należy zachować ostrożność, aby uniknąć błędów w dawkowaniu spowodowanych pomyłką między dawką w miligramach (mg) i mililitrach (ml). Należy dopilnować, aby zakomunikowana i wydana została właściwa dawka i moc leku.

Dawkowanie

Dla uniknięcia przekroczenia dopuszczalnej dawki dobowej sodu benzoesanu, dawka dobowa produktu AMGLIDIA nie powinna być większa niż 1 ml/kg mc./dobę. Produktu AMGLIDIA 0,6 mg/ml nie należy zatem stosować w dawce większej niż 0,6 mg/kg mc./dobę.

W celu ograniczenia ekspozycji na benzoesan sodu i w związku ze sposobem podawania (strzykawki doustne 1 ml i 5 ml) nie zaleca się stosowania produktu AMGLIDIA o mocy 0,6 mg/ml w przypadku dawek większych niż opisane poniżej:

Tabela 1: Maksymalna zalecana dawka

Masa ciała (kg mc.)	Maksymalna zalecana dawka (wyrażona jako mg/kg mc./dobę), dla której można zastosować produkt AMGLIDIA o mocy 0,6 mg/ml
Do 10	0,6
11	0,5
12	0,5
13	0,4
14	0,4
15	0,4
16	0,3
17	0,3
18	0,3
19	0,3
20	0,3

W pozostałych przypadkach lepiej stosować produkt AMGLIDIA 6 mg/ml.

Leczenie produktem AMGLIDIA należy rozpocząć od dawki 0,2 mg/kg mc. na dobę w dwóch dawkach podzielonych przed karmieniem (w tym karmieniem butelką) i zwiększać dawkę o 0,2 mg/kg mc. do chwili uzyskania uniezależnienia od insuliny.

Z uwagi na to, że produkt AMGLIDIA jest podawany przy użyciu strzykawki doustnej z podziałką w ml, obliczona dawka dobowa powinna być wyrażona przez lekarza w ml z wyraźnym wskazaniem mocy, która ma być użyta.

Strzykawka będzie dobierana (1 ml lub 5 ml) na podstawie objętości w ml, która ma być podana dla każdej dawki, zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie objętości powyżej 1 ml należy użyć strzykawki o pojemności 5 ml.

Należy stosować objętość najbardziej zbliżoną do obliczonej.

W fazie stopniowego zwiększania dawki pacjenci powinni być uważnie monitorowani przez lekarza prowadzącego.

Wprowadzenie do leczenia szpitalnego

Produkt AMGLIDIA należy wprowadzać, rozpoczynając od dawki 0,2 mg/kg mc. na dobę w dwóch podaniach. W dniu 1. należy podać insulinę podstawową i bolus insuliny. W dniu 2., jeśli insulina podawana jest podskórnie, można odstawić insulinę podstawową. Jeśli stosowana jest pompa insulinowa, należy zmniejszyć podstawową dawkę podawaną przez pompę o 50% i zmniejszać dalej w zależności od pomiarów glikemii z krwi włośniczkowej. W okresie przejścia należy podawać odpowiednio bolus insuliny lub bolusy insuliny z pompy przy posiłkach, aby utrzymać dobrą kontrolę glikemii. Od dnia 2 do końca fazy zwiększania dawki, jeśli stężenie glukozy we krwi włośniczkowej wynosi ≥7 mmol/l, należy zwiększyć dawkę produktu AMGLIDIA o 0,2 mg/kg mc. Jeśli stężenie glukozy we krwi włośniczkowej jest <7 mmol/l, nie należy zwiększać dawki leku AMGLIDIA i należy zmniejszyć bolusy insuliny podawane przed posiłkiem o 50%.

Stężenie glukozy przed śniadaniem może spadać bardzo wolno, natomiast wartości stężenia glukozy przed obiadem i przed wieczornym posiłkiem spadają szybciej i są na ogół lepszym wskaźnikiem odpowiedzi na lek AMGLIDIA.

Ten sam protokół należy powtarzać każdego dnia do chwili uzyskania niezależności od insuliny. Gdy tylko insulina zostanie odstawiona, dawkę produktu AMGLIDIA należy dostosować w zależności od stężenia glukozy we krwi włośniczkowej.

W przypadku pacjentów nadal przyjmujących insulinę w dniu 6. należy utrzymać dawkę produktu AMGLIDIA przez co najmniej 4 tygodnie. Można to robić w trybie ambulatoryjnym.

Pacjentów można wypisać do domu, kiedy nie wymagają już leczenia insuliną, kiedy są w stanie stabilnym przy podawaniu produktu AMGLIDIA w skojarzeniu z insuliną lub kiedy są w stanie stabilnym przy podawaniu samej insuliny.

Wprowadzenie do leczenia ambulatoryjnego

Leczenie produktem AMGLIDIA należy rozpocząć od dawki 0,2 mg/kg mc. na dobę w dwóch podaniach i zwiększać dawkę stopniowo co tydzień o 0,2 mg/kg mc.

Wraz ze zwiększaniem dawki możliwe jest zazwyczaj zmniejszenie dawki insuliny, a następnie jej odstawienie.

Poczynając od tygodnia 2, jeśli stężenie glukozy we krwi ≥ 7 mmol/l, należy zwiększać dawkę produktu AMGLIDIA o 0,2 mg/kg mc. na dobę i zmniejszać dawkę insuliny. Jeśli stężenie glukozy we krwi włośniczkowej < 7 mmol/l, należy zmniejszyć dawkę insuliny.

Jeśli stężenie glukozy we krwi wzrasta po zmniejszeniu dawki insuliny, należy zwiększyć dawkę produktu AMGLIDIA o 0,2 mg/kg mc. na dobę. Redukcję dawki insuliny należy prowadzić na podstawie stężenia glukozy we krwi przed posiłkiem.

Ten sam protokół postępowania należy powtarzać co tydzień do chwili uzyskania niezależności od insuliny. Gdy tylko insulina zostanie odstawiona, należy dostosować dawkę produktu AMGLIDIA w zależności od stężenia glukozy we krwi włośniczkowej.

Jeżeli pod koniec 5- lub 6-tygodniowego okresu brak jest oznak odpowiedzi na leczenie przy dawkach insuliny zbliżonych do dawek początkowych, można spróbować podawać dawkę do 2 mg/kg mc. na dobę przez tydzień (w rzadkich przypadkach całkowite odstawienie insuliny zajmowało 4 miesiące).

W przypadku wyraźnego zmniejszenia zapotrzebowania na insulinę w tej dawce 2 mg/kg mc. na dobę (zmniejszenie dawki insuliny co najmniej do 60% dawki przed zastosowaniem produktu AMGLIDIA) w wybranych przypadkach warto kontynuować stosowanie większej dawki produktu AMGLIDIA przez dłuższy czas.

Dostosowanie dawki i postępowanie w przypadku długotrwałego leczenia

Jak pokazuje literatura i badania kliniczne przeprowadzone z użyciem glibenklamidu, oczekuje się, że średnia dawka dobowa to od około 0,2 do 0,5 mg/kg mc. na dobę u większości pacjentów z cukrzycą noworodkową. Okazjonalnie obserwowano większe dawki, przy czym dawki do 2,8 mg/kg mc. na dobę były podawane pomyślnie bez działań niepożądanych według doniesień literaturowych. W przypadku częściowej odpowiedzi na mniejsze dawki, o czym świadczy zmniejszone zapotrzebowanie na insulinę, w wybranych przypadkach można spróbować wdrożyć dalsze zwiększenie dawki do 2,8 mg/kg mc. na dobę.

U niektórych dzieci można osiągnąć lepszą kontrolę glikemii, podając glibenklamid 3 lub 4 razy na dobę.

W przypadku braku poprawy (niezmieniona dawka insuliny, zbliżona kontrola glikemii i brak poprawy neurologicznej) należy przerwać stosowanie produktu AMGLIDIA.

W okresie stopniowego zwiększania dawki należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi włośniczkowej pacjentów cztery razy na dobę i przed odpoczynkiem nocnym, ponieważ zapotrzebowanie na insulinę może nadal spadać lub może zajść konieczność dostosowania dawki produktu AMGLIDIA. Po uzyskaniu stanu stabilnego nie ma potrzeby codziennego monitorowania stężenia glukozy we krwi włośniczkowej, z wyjątkiem sytuacji klinicznych, gdy istnieje zagrożenie braku równowagi metabolicznej (patrz poniżej). We wszystkich przypadkach wymagane jest monitorowanie stężenia HbA1c co trzy miesiące.

Czasem stężenie glukozy we krwi będzie spadał, mimo że pacjent będzie przyjmował stałą dawkę produktu AMGLIDIA. Dlatego aby uniknąć hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu AMGLIDIA lub jego odstawienie.

Decyzję o zmniejszeniu dawki produktu AMGLIDIA podejmuje lekarz prowadzący i na pewno w przypadku, gdy stężenie glukozy spada poniżej 4 mmol/l (72 mg/dl).

U pacjentów cierpiących na współistniejące zakażenia, urazy, wstrząs lub poddawanych znieczuleniu konieczne może być dostosowanie dawki produktu AMGLIDIA:

o w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych produkt AMGLIDIA powinien zostać zastąpiony przez terapię insuliną;

o w przypadku zaburzeń czynności wątroby lub nerek konieczne może być zmniejszenie dawki; o w sytuacjach wyjątkowego stresu (np. uraz, zabieg chirurgiczny, infekcje z gorączką) regulacja stężenia glukozy we krwi może ulec pogorszeniu i dla zachowania prawidłowych parametrów metabolicznych konieczna może być przejściowa zmiana leczenia na insulinę.

U pacjentów sporadycznie mogą występować bardzo duże stężenia glukozy, tzn. > 20 mmol/l (> 360 mg/dl). W niektórych przypadkach te duże wartości stężenia glukozy wydają się spadać po zastosowaniu zwykłej dawki produktu AMGLIDIA. We wszystkich przypadkach wymagane jest jednak uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz także zalecenia podane poniżej pod nagłówkiem „Pominięcie dawki”) i należy podjąć odpowiednie środki w celu przywrócenia euglikemii (np. zastosowanie trzeciej dobowej dawki produktu AMGLIDIA lub insuliny).

Produkt AMGLIDIA nie jest biorównoważny (rozdrobnionym) tabletkom zawierającym taką samą ilość glibenklamidu. Dostępne dane opisano w punkcie 5.2.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki istnieje ryzyko hiperglikemii. Należy natychmiast skontrolować stężenie glukozy we krwi i jak najszybciej podać produkt AMGLIDIA. Jeżeli stężenie glukozy we krwi jest większe niż 16,5 mmol/l, należy także sprawdzić, czy nie występuje ketonuria lub ketonemia. W przypadku obecności ciał ketonowych należy szybko podać insulinę we wstrzyknięciu w celu przywrócenia stanu metabolicznego. Następnie należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym specjalistą.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego wymagana jest modyfikacja dawki. U tych pacjentów leczenie należy rozpocząć od najniższych poziomów dawki, których należy ściśle przestrzegać, aby uniknąć reakcji hipoglikemicznych (patrz punkt 4.4). Ciężkie zaburzenia czynności nerek - patrz punkt 4.3.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego wymagana jest modyfikacja dawki. U tych pacjentów leczenie należy rozpocząć od najniższych poziomów dawki, których należy ściśle przestrzegać, aby uniknąć reakcji hipoglikemicznych (patrz punkt 4.4). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby - patrz punkt 4.3.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu AMGLIDIA u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjenci zagrożeni

U pacjentów niedożywionych lub wykazujących znaczną zmianę stanu ogólnego, albo spożywających nieregularne ilości kalorii, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby leczenie należy rozpocząć od najniższych poziomów dawek, których należy ściśle przestrzegać, aby uniknąć reakcji hipoglikemicznych (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt jest podawany doustnie w postaci gotowej do użycia zawiesiny doustnej za pomocą strzykawki doustnej z podziałką. Podawany jest bezpośrednio do ust dziecka. Przed podaniem nie ma konieczności wstrząsania butelką.

Z uwagi na to, że nie przeprowadzono badania interakcji między glibenklamidem a mlekiem i pomimo braku wpływu pokarmu na wchłanianie glibenklamidu, zaleca się podawanie zawiesiny 15 minut przed karmieniem dziecka mlekiem.

Należy używać wyłącznie strzykawki doustnej umieszczonej w pudełku zewnętrznym.

Zależnie od podawanej doustnie objętości istnieją dwa rodzaje strzykawek doustnych - ze skalą do 1 ml lub do 5 ml. Każda strzykawka jest dołączona do opakowania w określonym rozmiarze. Odpowiednia strzykawka (1 ml lub 5 ml), zawarta w opakowaniu produktu AMGLIDIA w określonym rozmiarze, zostanie przepisana przez lekarza na podstawie objętości podawanej dla każdej dawki. Te dwie strzykawki, zawarte odpowiednio w dwóch opakowaniach w różnych rozmiarach dla każdej mocy, wyraźnie różnią się do siebie: strzykawka doustna 1 ml jest cienka i mała, natomiast strzykawka 5 ml jest gruba i długa.

Podawaną dawkę uzyskuje się przez cofnięcie tłoka do punktu skali odpowiadającego dawce dla danego dziecka. Należy ściśle przestrzegać zaleceń medycznych dotyczących dawki w ml na jedno podanie oraz liczby podań produktu na dobę.

Należy unikać podawania przez rurkę do karmienia.

Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

• nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• u pacjentów z kwasicą ketonową standardowym leczeniem pozostają ciągłe dożylne wstrzyknięcia insuliny i wlewy dożylne fizjologicznego roztworu chlorku sodu;
• u pacjentów z porfirią;
• u pacjentów przyjmujących bosentan (patrz punkt 4.5)
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność przy obliczaniu dawki leku. Przed każdym podaniem należy sprawdzić, czy stosowana jest właściwa moc i strzykawka (patrz punkt 4.2).

Glibenklamidu nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną typu 1 z cechami autoimmunologicznego niszczenia komórek beta.

Pacjenci z niedoborem enzymu G6PD

U pacjentów z niedoborem enzymu G6PD informowano o przypadkach ostrej anemii hemolitycznej w związku z glibenklamidem. Z uwagi na to nie należy przepisywać glibenklamidu tym pacjentom i zdecydowanie zalecane jest zastosowanie alternatywnego leczenia, jeżeli jest ono dostępne. W przypadku braku alternatywnego leczenia przy podejmowaniu decyzji dla każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę ryzyko hemolizy i potencjalne korzyści oczekiwane z leczenia. Jeżeli konieczne jest zalecenie stosowania tego produktu leczniczego, pacjenta należy poddawać obserwacji pod kątem występowania hemolizy.

Kwasica ketonowa

Cukrzyca noworodków jest stanem zagrażającym życiu i przewlekle osłabiającym ze względu na hiperglikemię, której objawami są pragnienie, częste oddawanie moczu oraz odwodnienie. W ciężkich przypadkach wiąże się z kwasicą ketonową, która może prowadzić do śmierci. Glibenklamidu nie należy stosować w leczeniu tego stanu zagrażającego życiu. Wzorcowym postępowaniem w takim przypadku pozostaje ciągłe dożylne podawanie insuliny oraz dożylny wlew fizjologicznego roztworu chlorku sodu.

Hipoglikemia

W trakcie leczenia sulfonamidami hipoglikemizującymi może wystąpić hipoglikemia. W niektórych przypadkach może ona być ciężka i długotrwała. Konieczna może się więc okazać hospitalizacja i podawanie cukru przez kilka dni.

Biegunka, nudności i wymioty

U niektórych pacjentów po zwiększeniu dawki glibenklamidu w zawiesinie może początkowo występować biegunka, ale ustępuje ona, jeżeli dawka jest utrzymywana na stałym poziomie.

W przypadku nudności glikemia wydaje się być utrzymana i nie ma konieczności ponownego wprowadzania insuliny, dopóki pacjent jest w stanie przyjmować glibenklamid w zawiesinie.

W przypadku silnych wymiotów do leczenia pacjenta należy zastosować szybkodziałającą insulinę do czasu ich ustąpienia.

W przypadku słabych wymiotów należy podać przeciwwymiotny produkt leczniczy i kontynuować stosowanie produktu glibenklamidem.

Analizy biologiczne:

W trakcie leczenia glibenklamidem należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi. Jeżeli stężenie glukozy we krwi jest większe niż 16,5 mmol/l, należy także sprawdzić, czy nie występuje ketonuria lub ketonemia. W przypadku obecności ciał ketonowych należy szybko podać insulinę we wstrzyknięciu w celu przywrócenia stanu metabolicznego.

Co trzy miesiące należy oznaczać stężenie hemoglobiny glikowanej, aby ocenić równowagę metaboliczną u dziecka.

Zaburzenia czynności nerek:

W trakcie leczenia pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni być okresowo monitorowani z uwagi na zwiększone ryzyko hipoglikemii. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego wymagana jest modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby:

W trakcie leczenia pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być okresowo monitorowani z uwagi na zwiększone ryzyko hipoglikemii. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego wymagana jest modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 2,8 mg sodu na ml zawiesiny doustnej, co odpowiada 0,1% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Fakt ten należy uwzględnić u pacjentów na diecie ubogosodowej.

Kwas benzoesowy i benzoesany (benzoesan sodu)

Ten produkt leczniczy zawiera 5 mg benzoesanu w każdym ml zawiesiny doustnej.

Zwiększenie bilirubinemii po jego wyparciu z albuminy może nasilać żółtaczkę noworodkową, która może przejść w żółtaczkę jąder podkorowych (osadzanie się bilirubiny niesprzężonej w tkance mózgowej).

Nie przeprowadzono badań interakcji dla dwóch zawiesin doustnych glibenklamidu (0,6 mg/ml i 6 mg/ml).

W przypadku stosowania innych produktów leczniczych może wystąpić hipoglikemia.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami, które mogą także nasilać hipoglikemizujące działanie glibenklamidu z uwagi na wypieranie glibenklamidu z białek osocza, obejmują doustne leki przeciwzakrzepowe, fenytoinę, salicylany i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Podczas przyjmowania innych produktów leczniczych może nastąpić osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, a co za tym idzie zwiększenie stężenia glukozy we krwi.

Pod wpływem sympatolitycznych produktów leczniczych takich jak beta-blokery, klonidyna, guanetydyna i rezerpina oznaki przeciwregulacji adrenergicznej do hipoglikemii mogą być osłabione lub mogą nie występować. Objawy hipoglikemii mogą również być łagodniejsze lub mogą nie występować, gdy hipoglikemia rozwija się stopniowo lub gdy występuje neuropatia autonomiczna.

W bardzo rzadkich przypadkach może wystąpić nietolerancja na alkohol. Gwałtowne lub przewlekłe przyjmowanie alkoholu bądź nadmierne spożycie alkoholu przez osoby przyjmujące go sporadycznie może osłabiać hipoglikemizujące działanie glibenklamidu lub niebezpiecznie je wzmacniać, w wyniku opóźnienia jego inaktywacji metabolicznej. Po jednoczesnym zastosowaniu alkoholu i glibenklamidu w bardzo rzadkich przypadkach występowały reakcje podobne do disulfiramowych.

Glibenklamid może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu i potencjalnie prowadzić do zwiększenia jej toksyczności. Z uwagi na to zalecane jest monitorowanie i dostosowanie dawki cyklosporyny w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.

Kolesewelam wiąże się z glibenklamidem i powoduje zmniejszenie wchłaniania glibenklamidu z układu pokarmowego. Nie obserwowano interakcji w przypadku podawania glibenklamidu co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem. Z tego względu glibenklamid należy podawać co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem.

Podsumowanie interakcji

Podsumowanie wyżej opisanych i innych interakcji przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 2: Podsumowanie interakcji

Substancja czynna	Efekt interakcji	Potencjalne ryzyko
Inhibitory ACE	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Acetazolamid	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Adrenalina (epinefryna) i inne leki sympatykomimetyczne	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Alkohol	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
	osłabienie hipoglikemizującego działania glibenklamidu lub jego niebezpieczne wzmocnienie w wyniku opóźnienia jego inaktywacji metabolicznej	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
Steroidy anaboliczne i męskie hormony płciowe	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Barbiturany	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Blokery receptorów beta	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
	oznaki przeciwregulacji adrenergicznej do hipoglikemii mogą być osłabione lub mogą nie występować	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
Biguanidy	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Bosentan	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
Blokery kanałów wapniowych	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Chloramfenikol	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Cyklosporyna	zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu	zwiększenie toksyczności cyklosporyny
Cymetydyna	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Klarytromycyna	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	Hipoglikemia
Klonidyna	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
	wzmocnienie lub osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
	oznaki przeciwregulacji adrenergicznej do hipoglikemii mogą być osłabione lub mogą nie występować	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Kolesewelam	zmniejszone wchłanianie glibenklamidu z układu pokarmowego	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
Kortykosteroidy	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Pochodne kumaryny	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
	wzmocnienie lub osłabienie działania pochodnych kumaryny	podanie nieprawidłowej dawki pochodnych kumaryny
Cyklofosfamidy	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Diazoksyd	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Dizopiramid	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Diuretyki	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Fenfluramina	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Fenyramidol	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Fibraty	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Fluoksetyna	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Glukagon	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Guanetydyna	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	zipoglikemia
	oznaki przeciwregulacji adrenergicznej do hipoglikemii mogą być osłabione lub mogą nie występować	ieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
Antagoniści receptorów H2	wzmocnienie lub osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
Heparyna	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Ifosfamid	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Insulina	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Izoniazyd	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Duże dawki środków przeczyszczających	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Długodziałające sulfonamidy	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Inhibitory MAO	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Mikonazol	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Kwas nikotynowy (w dużych dawkach)	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Estrogeny	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Inne doustne leki przeciwcukrzycowe	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Oksypentyfilina	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Oksyfenbutazon	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Pochodne fenotiazyny	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Fenytoina	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Fosfamidy	Wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Probenecyd	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Progestageny	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Antybiotyki chinolonowe	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Rezerpina	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
	wzmocnienie lub osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
	oznaki przeciwregulacji adrenergicznej do hipoglikemii mogą być osłabione lub mogą nie występować	nieodpowiednia kontrola stężenia glukozy w osoczu
Ryfampicyna	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Hormony tarczycy	osłabienie działania powodującego zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Salicylany	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Sulfametoksazol z trimetoprimem (ko-trimoksazol)	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Związki tetracyklinowe	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia
Tritokwalina	wzmocnienie zmniejszenia stężenia glukozy we krwi	hipoglikemia

Ogólne aspekty

Produkt AMGLIDIA jest wskazany w leczeniu cukrzycy noworodkowej u noworodków, niemowląt i dzieci.

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym planujących ciążę, należy zmienić leczenie z doustnego glibenklamidu na insulinę. Glibenklamidu nie należy podawać w okresie ciąży.

Ciąża

Na podstawie ograniczonej ilości opublikowanych danych zastosowanie glibenklamidu w pierwszym trymestrze nie wydaje się powodować zwiększenia wad wrodzonych. Co do drugiego i trzeciego trymestru, w opublikowanych danych nie stwierdzono efektów fetotoksycznych.

Badania na zwierzętach nie wskazują na możliwość działania teratogennego.

Glibenklamid przenika przez łożysko zwykle w niewielkich ilościach; występuje jednak pod tym względem duża zmienność wśród pacjentek.

U kobiet w ciąży do kontroli stężenia cukru we krwi zalecana jest insulina.

Karmienie piersią

Opublikowane dane pochodzące od 11 leczonych glibenklamidem matek wskazują, ze glibenklamid nie przenika do mleka kobiecego i nie zgłaszano hipoglikemii u noworodków karmionych piersią.

Wydaje się, że nie ma przeszkód dla karmienia piersią, ale w ramach środków ostrożności zalecane jest monitorowanie stężenia cukru we krwi u niemowląt karmionych wyłącznie piersią.

Płodność

Nie są dostępne dane kliniczne.

Produkt AMGLIDIA ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ glibenklamid może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Fakt ten może nie być istotny dla populacji docelowej. Zmniejszona czujność może jednak także stanowić problem podczas uczestnictwa w ruchu drogowym (np. jazda rowerem) lub zabawie (np. jazda na deskorolce).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa:

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: hipoglikemia, przemijająca biegunka i ból nadbrzusza. Najcięższym działaniem niepożądanym jest hipoglikemia (patrz punkt 4.4).

Ogólnie, profil bezpieczeństwa glibenklamidu jest zgodny z profilem bezpieczeństwa innych pochodnych sulfonylomocznika.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w związku z glibenklamidem (zawiesiną doustną lub rozdrobnionymi tabletkami) u dzieci, w ramach leczenia cukrzycy noworodkowej, wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Częstość zdefiniowano następująco: Bardzo często (≥ 1/10);

Często (≥ 1/100 do <1/10);

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100);

Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000);

Bardzo rzadko (<1/10 000),

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	neutropenia
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia
Zaburzenia żołądka i jelit	przemijająca biegunka, ból nadbrzusza, wymioty niestrawność	przebarwienia zębów
Badania diagnostyczne	przemijające zwiększenie aktywności transaminaz
Zaburzenia skóry	wysypka

Opis wybranych działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane obserwowano w badaniu klinicznym (badanie Neogli) i w fazie kontynuacji. Było to jednoośrodkowe, prospektywne, nierandomizowane, prowadzone metodą otwartej próby badanie II fazy. Po zakwalifikowaniu pacjenci nadal przyjmowali zwykłe dawki glibenklamidu w tabletkach przez 1 miesiąc. U dziesięciu pacjentów leczenie zmieniono na glibenklamid w zawiesinie doustnej i leczenie zawiesiną doustną kontynuowano przez 3 miesiące.

Hipoglikemia

Zaobserwowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii, które uznano za związane z produktem leczniczym. Zastosowano leczenie objawowe i w dwóch przypadkach problem ustąpił.

Przemijająca biegunka, wymioty i ból nadbrzusza oraz niestrawność

U dwojga dzieci wystąpił ból nadbrzusza (u jednego z przemijającą biegunką i wymiotami podczas tego samego epizodu), który uznano za związany z produktem leczniczym. Zastosowano leczenie objawowe i kontynuowano stosowanie produktu leczniczego i w dwóch przypadkach problem ustąpił.

U jednego dziecka wystąpiła niestrawność, którą uznano za związaną z produktem leczniczym. Zastosowano leczenie objawowe i problem ustąpił.

Neutropenia i przemijające zwiększenie aktywności transaminaz

U jednego dziecka wystąpił precyzyjnie niski poziom leukocytów, ale zbliżony do zakresu normy (neutrofile 1,3×10³/mikrolitr dla dolnej granicy normy wynoszącej 1,5×10³/mikrolitr).

U tego samego dziecka wystąpiła przemijająca i minimalna wartość AspAT 73 IU/l oraz zwiększenie AIAT 42 IU/l (zakres normy odpowiednio poniżej 60 i 40). Następnie problem ustąpił.

Zaburzenia skóry

U jednego dziecka wystąpiła izolowana wysypka.

Informacje o innym poniżej wymienionym działaniu niepożądanym uzyskano ze źródeł dostępnych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Zaburzenia oka

U jednego dziecka wystąpiło zamglone widzenie: zakłócenia widzenia mogą być wynikiem płynu wpływającego oraz wypływającego z oka ze względu na wysokie stężenie cukru we krwi.

U pacjentów dorosłych leczonych innymi produktami zawierającymi glibenklamid zaobserwowano wymienione poniżej działania niepożądane. Tych działań niepożądanych nie zaobserwowano w przypadku produktu AMGLIDIA, ale mogą one wystąpić:

Zaburzenia oka

Zgłaszano przejściowe zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie lub zaburzenia akomodacji), zwłaszcza na początkowym etapie leczenia, bez zmian glikemii.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W pojedynczych przypadkach może wystąpić wrażliwość na światło.

Wysypka skórna, świąd, pokrzywka, alergiczna reakcja skórna, sporadycznie informowano o występowaniu u osób dorosłych pęcherzowych wykwitów, złuszczającego zapalenia skóry i rumienia wielopostaciowego.

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym duszność, niedociśnienie i wstrząs.

Zaburzenia krwi

Obserwowano zaburzenia krwi, zazwyczaj ustępujące po zakończeniu leczenia.

Zgłaszano przypadki hipereozynofilii, leukopenii, łagodnej lub ciężkiej trombocytopenii, mogącej prowadzić do plamicy.

Ponadto zgłaszano rzadkie przypadki agranulocytozy, anemii hemolitycznej, aplazji szpiku kostnego i pancytopenii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przedawkowanie sulfonamidów może wywołać hipoglikemię.

Objawy umiarkowanej hipoglikemii, bez utraty przytomności lub objawów neurologicznych, muszą zostać całkowicie skorygowane poprzez podanie cukru, dostosowanie dawki i (lub) zmianę zachowań dietetycznych. Rodzina musi uważnie monitorować stężenie cukru we krwi pacjenta, do czasu aż rodzina i lekarz (w razie konieczności kontaktu) nie będą pewni, że zagrożenie dla pacjenta minęło. Możliwe są ciężkie reakcje hipoglikemii, ze śpiączką, drgawkami lub innymi zaburzeniami neurologicznymi - są to stany nagłe wymagające natychmiastowego leczenia po ustaleniu lub podejrzeniu ich przyczyny, przed natychmiastowym przyjęciem pacjenta do szpitala.

W przypadku rozpoznania lub podejrzenia śpiączki hipoglikemicznej pacjent powinien szybko otrzymać dożylne wstrzyknięcie stężonego roztworu glukozy (0,5 g/kg mc. masy ciała w postaci 30% roztworu glukozy). Następnie należy podać w ciągłym wlewie bardziej rozcieńczony roztwór glukozy (10%) z szybkością konieczną do utrzymania stężenia glukozy we krwi powyżej 100 mg/dl (100 mg/dl = 5,5 mmol/l). Pacjentów należy poddawać ścisłej obserwacji przez co najmniej 48 godzin i - zależnie od stanu pacjenta w tym momencie - lekarz zadecyduje, czy konieczna jest dodatkowa obserwacja.

Klirens osoczowy glibenklamidu może być wydłużony u pacjentów cierpiących na choroby wątroby. Z uwagi na silne wiązanie glibenklamidu z białkami dializa nie przynosi pacjentowi korzyści.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, pochodne sulfonylomocznika, kod ATC: A10BB01

Mechanizm działania

Pochodne sulfonylomocznika działają na komórki beta trzustki poprzez hamowanie kanałów potasowych wrażliwych na ATP.

Mechanizm działania proponowany dla tego efektu obejmuje stymulację uwalniania insuliny przez komórki beta trzustki.

Uważa się, że minimalne aktywne stężenie dla tego efektu wynosi 30-50 ng/ml glibenklamidu.

Działanie farmakodynamiczne

Glibenklamid, sulfonylomocznik drugiej generacji o krótkim okresie półtrwania, jest lekiem hipoglikemizującym zmniejszającym stężenie glukozy we krwi poprzez stymulację uwalniania insuliny przez trzustkę; efekt ten zależy od obecności aktywnych komórek beta lub komórek beta uaktywnionych przez glibenklamid w wysepkach trzustkowych, w niektórych przypadkach cukrzycy noworodkowej.

Podstawowe znaczenie ma stymulacja wydzielania insuliny przez glibenklamid w reakcji na posiłek. Podanie glibenklamidu osobie chorej na cukrzycę wzmacnia poposiłkową odpowiedź insulinotropową. Odpowiedzi poposiłkowe obejmujące wydzielanie insuliny i peptydu C są nadal wzmocnione po co najmniej 6 miesiącach leczenia, a nawet przez wiele lat w przypadku cukrzycy noworodkowej związanej z zaburzeniami kanałów potasowych.

Wykazano skuteczność glibenklamidu u pacjentów z mutacjami genów kodujących kanał potasowy wrażliwy na ATP w komórkach β i z przejściową cukrzycą noworodkową związaną z chromosomem 6q24.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo kliniczne

Leczenie cukrzycy noworodkowej związanej z zaburzeniami kanałów potasowych pochodnymi sulfonylomocznika jest poparte opublikowanymi badaniami wskazującymi na mierzalną poprawę w kontroli glikemii i sugerującymi nieprawidłowości neuropsychomotoryczne i neuropsychologiczne, które są większe u młodszych pacjentów.

Jak wynika z danych publikowanych w literaturze, leczenie sulfonylomocznikiem jest skuteczne u około 90% pacjentów z cukrzycą noworodkową związaną z mutacjami kanałów K-ATP. Średnia dawka podawana w literaturze (badania kliniczne i opisy przypadków) wynosi w przybliżeniu 0,5 mg/kg mc. na dobę. Po ograniczeniu wyłącznie do badań klinicznych lub prospektywnych zbiorów danych średnia dawka zmniejsza się do wartości od 0,2 do 0,3 mg/kg mc. na dobę. W literaturze sporadycznie opisywane są większe dawki, nawet do 2,8 mg/kg mc. na dobę bez działań niepożądanych i przy całkowitym odstawieniu insuliny.

W jednoośrodkowym, prospektywnym, nierandomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu II fazy oceniano akceptowalność, skuteczność i tolerancje zmiany leczenia z rozdrobnionych tabletek na zawiesinę AMGLIDIA. Leczeniu poddawano 10 pacjentów (7 chłopców/3 dziewczynki) z mutacją KCNJ11, mediana wieku 2,7 lat (0,3 do 16,2), mediana czasu trwania terapii glibenklamidem 2,3 lata (od 6 dni do 11,3 lat).

Dawki dobowe wynosiły od 0,1 do 0,8 mg/kg mc. dla glibenklamidu w tabletkach (mediana dawki 0,3 mg/kg mc.) i od 0,1 do 0,6 mg/kg mc. dla zawiesiny doustnej (mediana od 0,1 do 0,2 mg/kg mc. na dobę w okresie trwania badania) i były podawane w 2 do 4 dawkach podzielonych.

Po zmianie leczenia z glibenklamidu w tabletkach na zawiesinę AMGLIDIA nie nastąpiła istotna zmiana kontroli glikemii, na co wskazują podobne średnie stężenia HbA1c (6,5 vs 6,1% podczas wizyt M0 i M4; p=0,076) i fruktozaminy (283,4 vs 271,2 µmol/l podczas wizyt M0 i M4; p=0,55) w surowicy.

U żadnego z pacjentów nie nastąpiło pogorszenie kontroli glikemii, zdefiniowane jako zwiększenie HbA1c o > 0,5% i przekroczenie 5,6% u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≤ 5,6% lub zwiększenie HbA1c o > 0,5% u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c > 5,6%.

Obecnie prowadzone jest duże międzynarodowe długoterminowe badanie dotyczące leczenia cukrzycy noworodkowej spowodowanej mutacjami KCNJ11 i podano wyniki dla 81 spośród 90 pacjentów początkowo włączonych do badania z medianą [zakres międzykwartylowy (IQR, ang. interquartile range)] czasu trwania obserwacji 10,2 lat [9,3–10,8 lat]. Przejście na sulfonylomocznik odbywało się w dzieciństwie z medianą [zakres międzykwartylowy] wieku w chwili zmiany leku 4,8 lat [1,7–11,4 lat]. Siedemdziesięciu pięciu pacjentów (93%) stosowało nadal terapię samym sulfonylomocznikiem, a 6/81 (7%) przyjmowało sulfonylomocznik i codziennie insulinę. U pacjentów przyjmujących sam sulfonylomocznik kontrola stężenia glukozy we krwi poprawiła się po zmianie leczenia na sulfonylomnocznik z medianą (IQR) HbA1c po roku terapii 5,9% [5,4-6,5%] w porównaniu z 8,0% [7,2–9,2%] przed zmianą leczenia na sulfonylomocznik, a kontrola pozostawała bardzo dobra także po 10 latach, z medianą [IQR] stężenia HbA1c 6,4% [5,9–7,2%].

Mediana [IQR] dawki sulfonylomocznika spadła w okresie obserwacji z medianą [IQR] dawki 0,30 mg/kg mc. na dobę [0,14–0,53 mg/kg mc. na dobę] po roku i 0,23 mg/kg mc. na dobę [0,12–0,41 mg/kg mc. na dobę] po 10 latach. Nie zgłoszono epizodów ciężkiej hipoglikemii. Działania niepożądane (biegunka/nudności/osłabienie apetytu/ból nadbrzusza) zgłoszono u 10/81 (12%) osób; były one przemijające i w ich wyniku żaden z pacjentów nie przerwał leczenia sulfonylomocznikiem. Powikłania mikronaczyniowe zgłoszono u 7/81 (9%) pacjentów; nie wystąpiły powikłania makronaczyniowe. Pacjenci z powikłaniami byli starsi w momencie zmiany leczenia na sulfonylomocznik niż osoby bez powikłań (mediana wieku przy zmianie leczenia: 20,5 v 4,1 lat, p=0,0005). W doustnych testach obciążenia glukozą i dożylnych testach obciążenia glukozą stwierdzono dobrą odpowiedź insulinową, a efekt inkretynowy utrzymywał się po 10 latach.

Istnieją dowody potwierdzające, że stosowanie glibenklamidu może przyczynić się do poprawy pewnych deficytów neurologicznych u pacjentów z cukrzycą noworodkową spowodowaną mutacjami genu KCNJ11 lub ABCC8, takich jak epilepsja, zaburzenia funkcji motorycznych lub hipotonia, z wykorzystaniem mechanizmu niezależnego od wydzielania insuliny. Wczesne rozpoczęcie leczenia może być powiązane z większymi korzyściami terapeutycznymi.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym glibenklamid wchłania się szybko i w ciągu 2,5 godziny wywołuje efekt, który utrzymuje się do 15 godzin, pomimo że okres półtrwania wynosi 5 do 10 godzin. Nie badano wpływu pokarmu na szybkość lub poziom wchłaniania glibenklamidu w zawiesinie doustnej. W badaniach biodostępności udowodniono, że stężenia glibenklamidu w surowicy po podaniu niemikronizowanych tabletek nie są biorównoważne wartościom dla tabletek mikronizowanych.

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne z bezpośredniego porównania po zastosowaniu glibenklamidu zawiesiny i tabletek mikronizowanych. Nie ustalono stopnia konwersji między tabletkami mikronizowanymi a zawiesiną.

W badaniu porównawczym względnej biodostępności między dwoma zawiesinami glibenklamidu w zawiesinie doustnej (0,6 mg/ml i 6 mg/ml) i rozdrobnionymi tabletkami glibenklamidu (Daonil 5 mg) udowodniono, że po podaniu glibenklamidu w zawiesinie doustnej maksymalne stężenia glibenklamidu w osoczu osiągnięto 0,5 godziny wcześniej niż w przypadku rozdrobnionych tabletek Daonil (mediana wartości po podaniu wynosi 2,5 godziny w porównaniu do 3 godzin). Wartości maksymalnych stężeń w osoczu (Cmax) były zbliżone dla obu zawiesin (201,71 ± 71,43 ng/ml dla zawiesiny 6 mg/ml i 206,93 ± 67,33 ng/ml dla zawiesiny 0,6 mg/ml). Wartości te były o ok. 40% większe niż dla rozdrobnionych tabletek (148,34 ± 46,74 ng/ml).

Ekspozycja była odpowiednio zbliżona dla obu zawiesin doustnych glibenklamidu i większa niż zaobserwowana po podaniu rozdrobnionych tabletek Daonil. Względna biodostępność wynosiła 121,6% dla zawiesiny 0,6 mg/ml i 114,1% dla zawiesiny 6 mg/ml, w porównaniu do rozdrobnionych tabletek Daonil.

Do porównania stężeń w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 0,9 mg na dobę dzieciom o masie ciała 10-30 kg mc. i 1,25 mg dwa razy na dobę dorosłym, wykorzystano metodę analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia glibenklamidu w osoczu w symulowanej populacji dzieci i młodzieży były o około 30%-60% mniejsze od stężeń u osób dorosłych. Przy mniejszej masie ciała stężenie zwiększało się, ale przekraczało stężenia w osoczu u dorosłych w minimalnym zakresie – jedynie u osób o słabym metabolizmie.

Dystrybucja

Glibenklamid silnie wiąże się z albuminą w osoczu (99%), co może być przyczyną interakcji z niektórymi lekami, ale nie ulega łatwo oddzieleniu przez kwasowe produkty lecznicze.

Metabolizm i eliminacja

Glibenklamid jest całkowicie metabolizowany przez wątrobę do 3 nieaktywnych metabolitów wydalanych z żółcią (60%) i moczem (40%); eliminacja jest zakończona po upływie 45 do 72 godzin. Badania kliniczne wydają się wskazywać, że CYP2C9 w znaczny sposób przyczynia się do metabolizmu glibenklamidu in vivo.

Niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie metabolizmu glibenklamidu i z tego względu znacznie spowalnia jego eliminację.

Wydalanie metabolitów z żółcią zwiększa się w przypadku niewydolności nerek, proporcjonalnie do ciężkości zmiany czynności nerek. Niewydolność nerek nie wpływa na jego eliminację, pod warunkiem, że klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie powyżej 30 ml/min.

Okresy półtrwania były zbliżone dla obydwóch zawiesin (niemal 8 godzin) i nieco krótsze niż w przypadku rozdrobnionych tabletek Daonil.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki, w których podawano doustnie duże dawki glibenklamidu, obserwowano wpływ na komórki beta trzustki (powiększenie wysepek Langerhansa z nieregularną konfiguracją wysepek i zmniejszenie granulacji komórek β trzustki u szczurów w dawkach wynoszących ≥ 30 mg/kg mc./dobę, wyczerpanie komórek beta, na które wskazuje wyczerpanie zawierających insulinę granulek u królików w dawkach ≥ 100 mg/kg mc./dobę).

6.1 Substancje pomocnicze

hydroksyetyloceluloza

kwas mlekowy

woda oczyszczona

sodu benzoesan (E211)

sodu cytrynian

guma ksantanowa

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po pierwszym otwarciu

30 dni.

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać butelkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła brązowego (typ III) z zamknięciem utrudniającym otwarcie przez dzieci (nakrętka polietylenowa z kapsułką polietylenową wewnątrz) w pudełku zawierającym strzykawkę doustną 1 ml lub 5 ml z podziałką, wykonaną z LDPE i polipropylenu zależnie od zaleconej wielkości opakowania oraz adapter (LDPE) do zatkania butelki po otwarciu na strzykawkę.

Strzykawka doustna 1 ml jest cienka, mała i skalowana co 0,05 ml. Strzykawka 5 ml jest gruba, długa i skalowana co 0,1 ml.

Wielkości opakowań

Jedna butelka zawierająca 30 ml zawiesiny i jedna strzykawka doustna 1 ml zapakowana w indywidualny woreczek i jeden adapter na strzykawkę.

Jedna butelka zawierająca 30 ml zawiesiny i jedna strzykawka doustna 5 ml zapakowana w indywidualny woreczek i jeden adapter na strzykawkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przy pierwszym użyciu otworzyć butelkę, odkręcając nakrętkę zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci przy jednoczesnym wciskaniu jej w dół. Adapter należy pewnie nałożyć na butelkę, trzymając butelkę właściwą stroną ku górze. Następnie na butelkę z adapterem ponownie nałożyć nakrętkę i nie zdejmować jej w ciągu 30-dniowego stosowania. Nakrętkę należy dokręcić, aby dobrze umocować adapter na butelce.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

AMMTeK

8 rue Campagne Première

75014 Paris

Francja

Tel. +33 (0)6 74 29 38 14

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1279/001

EU/1/18/1279/002

EU/1/18/1279/003

EU/1/18/1279/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 maja 2018 r.

Data najnowszego odnowienia: