Amlodipine/Valsartan Mylan
Tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny: Mylan pharmaceuticals ltd
Amlodipine/Valsartan Mylan
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: 1 tabletka doustnie raz na dobę (amlodypina/walsartan, np. 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg lub 10 mg/160 mg), niezależnie od posiłku. Dawkę składników należy uprzednio indywidualnie dostosować.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/80 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) oraz 80 mg walsartanu.
Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/160 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) oraz 160 mg walsartanu.
Amlodipine/Valsartan Mylan, 10 mg/160 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) oraz 160 mg walsartanu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana (tabletka)
Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/80 mg, tabletki powlekane
Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem “AV1” po jednej stronie i “M” po drugiej stronie.
Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/160 mg, tabletki powlekane
Żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach około 15,6 mm x 7,8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem “AV2” po jednej stronie i “M” po drugiej stronie.
Amlodipine/Valsartan Mylan, 10 mg/160 mg, tabletki powlekane
Jasnobrązowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach około 15,6 mm x 7,8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem “AV3” po jednej stronie i “M” po drugiej stronie.
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.
Produkt leczniczy Amlodipine/Valsartan Mylan jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których nie udało się doprowadzić do normy ciśnienia krwi za pomocą monoterapii amlodypiną lub walsartanem.
Dawkowanie Zalecana dawka produktu Amlodipine/Valsartan Mylan to 1 tabletka na dobę.
Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/80 mg, tabletki powlekane Produkt Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/80 mg może być podawany pacjentom, u których nie udało się doprowadzić do normy ciśnienia krwi za pomocą amlodypiny 5 mg lub walsartanu 80 mg w monoterapii.
Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/160 mg, tabletki powlekane Produkt Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/80 mg może być podawany pacjentom, u których nie udało się doprowadzić do normy ciśnienia krwi za pomocą amlodypiny 5 mg lub walsartanu 160 mg w monoterapii.
Amlodipine/Valsartan Mylan, 10 mg/160 mg, tabletki powlekane Produkt Amlodipine/Valsartan Mylan, 10 mg/160 mg może być podawany pacjentom, u których nie udało się doprowadzić do normy ciśnienia krwi za pomocą amlodypiny10 mg lub walsartanu 160 mg w monoterapii lub za pomocą produktu Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/160 mg.
Przed zmianą na lek złożony o ustalonej dawce, zaleca się indywidualne dostosowanie dawki składników (tj. amlodypiny oraz walsartanu). O ile to klinicznie właściwe, można rozważyć bezpośrednią zmianę z monoterapii na lek złożony o ustalonej dawce.
Dla wygody, pacjenci przyjmujący walsartan i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek/kapsułek mogą otrzymywać produkt Amlodipine/Valsartan Mylan zawierający te same dawki składników.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, zaleca się monitorowanie stężeń potasu i kreatyniny.
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu Amlodipine/Valsartan Mylan jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu złożonego amlodypina/walsartan u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zaporowymi zaburzeniami dróg żółciowych (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współtowarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na amlodypinę lub produkt złożony amlodypina/walsartan, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny w monoterapii lub amlodypiny jako składnika leku złożonego.
Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) Przy zwiększaniu dawki u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność. U pacjentów nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na amlodypinę lub produkt złożony amlodypina/walsartan, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny w monoterapii lub amlodypiny jako składnika leku złożonego.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu złożonego amlodypina/walsartan u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się, aby produkt Amlodipine/Valsartan Mylan przyjmować z pewną ilością wody. Ten produkt leczniczy może być przyjmowany z jedzeniem lub bez.
- Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.
- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Amlodipine/Valsartan Mylan z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1.73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Ciężkie niedociśnienie.
- Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).
- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem odpływu komory lewej, stenoza aortalna wysokiego stopnia).
- Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.
Ciąża
Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni
W badaniach kontrolowanych placebo, u 0,4% pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem leczonym za pomocą produktu złożonego amlodypina/walsartan obserwowano znaczne niedociśnienie. U pacjentów z uaktywnionym układem renina-angiotensyna (np. pacjentów odwodnionych i (lub) z niedoborem soli, otrzymujących duże dawki leków moczopędnych), przyjmujących leki blokujące receptory dla angiotensyny, może wystąpić niedociśnienie objawowe. Zaleca się wyrównanie tego stanu przed podaniem produktu złożonego amlodypina/walsartan lub ścisłą obserwację pacjenta na początku leczenia.
Jeśli wystąpi niedociśnienie związane z leczeniem produktem złożonym amlodypina/walsartan, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, w razie potrzeby, podać dożylnie roztwór chlorku sodu. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi.
Hiperkaliemia
Przy równoczesnym stosowaniu preparatów uzupełniających potas, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas, lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększyć stężenie potasu (np. heparyny, itp.), należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu.
Zwężenie tętnicy nerkowej
Produkt złożony amlodypina/walsartan należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia u pacjentów jednostronnym lub z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę, gdyż u takich pacjentów może się zwiększyć stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy.
Przeszczep nerki
Do chwili obecnej brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania produktu złożonego amlodypina/walsartan u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepie nerki.
Zaburzenia czynności wątroby
Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt złożony amlodypina/walsartan pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych.
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania amlodypiny z walsartanem u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR >30 ml/min/1,73 m2). W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, zaleca się monitorowanie stężeń potasu i kreatyniny.
Hiperaldosteronizm pierwotny
Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II, walsartanem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna jest zaburzony przez chorobę podstawową.
Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, ust, gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu złożonego amlodypina/walsartan i nie należy podawać ponownie.
Obrzęk naczynioruchowy jelit
U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, [w tym walsartanem,] notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie walsartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.
Niewydolność serca/stan po zawale mięśnia sercowego
W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można oczekiwać zmian czynności nerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny, było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i (lub) śmiercią. Podobne wyniki zgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.
W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z amlodypiną podawaną pacjentom z niewydolnością serca stopnia III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association Classification) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane z częstszymi doniesieniami o obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.
U pacjentów z zastoinową niewydolnościa serca, leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci.
Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej
Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze stenozą mitralną lub znaczącą stenozą aortalną, która nie jest wysokiego stopnia.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.
Produkt złożony amlodypina/walsartan nie był badany w żadnej innej populacji pacjentów poza pacjentami z nadciśnieniem.
Interakcje częste dla leku złożonego
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji .
Należy wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu
Inne leki przeciwnadciśnieniowe
Powszechnie stosowane leki przeciwnadciśnieniowe (np. alfa-adrenolityki, leki moczopędne) i inne produkty lecznicze, które mogą powodować działania niepożądane polegające na obniżeniu ciśnienia krwi (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, alfa-adrenolityki stosowane w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego) mogą nasilać działanie leku złożonego na obniżenie ciśnienia krwi.
Interakcje związane z amlodypiną
Równoczesne stosowanie nie jest zalecane
Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może zwiększyć się jej biodostępność, czego skutkiem może być nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.
Ostrożność wymagana przy jednoczesnym stosowaniu
Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.
Induktory CYP3A4 (leki przeciwdrgawkowe [np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon], ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) Po jednoczesnym podaniu znanych induktorów CYP3A4, stężenie amlodypiny w osoczu może być różne. Z tego względu należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi oraz dostosować dawkę podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4, zarówno w czasie trwania leczenia jak i po jego zakończeniu, szczególnie w przypadku stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca).
Symwastatyna Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.
Dantrolen (wlew) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.
Takrolimus Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznych działań takrolimusu podczas podawania amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem, należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować jego dawkę.
Należy wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu
Inne W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny, warfaryny lub cyklosporyny.
Interakcje związane z walsartanem
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania
Lit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walsartanu. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania leków zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku przyjmowania także leków moczopędnych, stosowanie amlodypiny z walsartanem może prawdopodobnie zwiększyć ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu.
Leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, substytuty soli zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu Jeżeli w skojarzeniu z walsartanem przepisywany jest produkt leczniczy wpływający na stężenie potasu, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.
Ostrożność konieczna podczas jednoczesnego stosowania
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ, może nastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Co więcej, równoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Inhibitory białek wychwytujących (ryfampicyna, cyklosporyna) lub białek wypierających (rytonawir) Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wątroby ludzkiej wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego nośnika wychwytu OATP1B1 i wątrobowego nośnika wypływu MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów nośnika wychwytu (ryfampicyny, cyklosporyny) lub nośnika wypływu (rytonawir) może zwiększać wpływ walsartanu na organizm.
Podwójna blokada układu RAA lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu RAA w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Inne W monoterapii walsartanem nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z następującymi substancjami: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, glibenklamidem.
Ciąża
Amlodypina Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.
Walsartan
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.
Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).
Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.
Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią
Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Część dawki matczynej, którą otrzymuje niemowlę została oszacowana w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny z walsartanem na organizm niemowląt jest nieznany. Nie ma informacji dotyczących stosowania amlodypiny z walsartanem podczas karmienia piersią. Dlatego nie zaleca się stosowania w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych preparatów posiadających lepszy profil bezpieczeństwa.
Płodność
Brak badań klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania amlodypina/walsartan.
Walsartan Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).
Amlodypina U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).
Pacjenci stosujący produkt złożony amlodypina/walsartan powinni wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy i znużenia podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący amlodypinę odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny z walsartanem oceniano w pięciu kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 5 175 pacjentów, z których 2 613 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną. Następujące działania niepożądane uznano za najczęściej występujące lub najbardziej istotne czy też najcięższe: zapalenie nosogardła, grypa, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, obrzęk, obrzęk z tworzeniem dołka przy ucisku, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, zmęczenie, nagłe zaczerwienienie twarzy, osłabienie, uderzenia gorąca.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane uporządkowano według częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Klasyfikacja układów I narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość | ||
|---|---|---|---|---|
| Amlodypina/ walsartan | Amlodypina | Walsartan | ||
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zapalenie części nosogardła | Często | -- | -- |
| Grypa | Często | -- | -- | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu | -- | -- | Nieznana |
| Leukopenia | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Neutropenia | -- | -- | Nieznana | |
| Małopłytkowość, występująca niekiedy z plamicą | -- | Bardzo rzadko | Nieznana | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | Rzadko | Bardzo rzadko | Nieznana |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperglikemia | -- | Bardzo rzadko | -- |
| Hiponatraemia | Niezbyt często | -- | -- | |
| Zaburzenia psychiczne | Depresja | -- | Niezbyt często | -- |
| Uczucie lęku | Rzadko | -- | -- | |
| Bezsenność/zaburzenia snu | -- | Niezbyt często | -- | |
| Zmiany nastroju | -- | Niezbyt często | -- | |
| Dezorientacja | -- | Rzadko | -- | |
| Klasyfikacja układów I narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość | ||
| Amlodypina/ walsartan | Amlodypina | Walsartan | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Zaburzona koordynacja ruchów | Niezbyt często | -- | -- |
| Zawroty głowy | Niezbyt często | Często | -- | |
| Zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała | Niezbyt często | -- | -- | |
| Zaburzenia smaku | -- | Niezbyt często | -- | |
| Zaburzenia pozapiramidowe | -- | Nieznana | -- | |
| Ból głowy | Często | Często | -- | |
| Wzmożone napięcie | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Parestezje | Niezbyt często | UnCzęsto | -- | |
| Neuropatia obwodowa, neuropatia | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Senność | Niezbyt często | Często | -- | |
| Omdlenia | -- | Niezbyt często | -- | |
| Drżenie | -- | Niezbyt często | -- | |
| Niedoczulica | -- | Niezbyt często | -- | |
| Zaburzenia oka | Zaburzenia widzenia | Rzadko | Niezbyt często | -- |
| Pogorszenie widzenia | Niezbyt często | Niezbyt często | -- | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Szum uszny | Rzadko | Niezbyt często | -- |
| Zawroty głowy | Niezbyt często | -- | Niezbyt często | |
| Zaburzenia serca | Kołatanie serca | Niezbyt często | Często | -- |
| Omdlenia | Rzadko | -- | -- | |
| Tachykardia | Niezbyt często | -- | -- | |
| Arytmie (w tym bardzo rzadko bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków) | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Zawał mięśnia sercowego | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Zaburzenia naczyniowe | Nagłe zaczerwienienie twarzy | -- | Często | -- |
| Niedociśnienie | Rzadko | Niezbyt często | -- | |
| Niedociśnienie ortostatyczne | Niezbyt często | -- | -- | |
| Zapalenie naczyń | -- | Bardzo rzadko | Nieznana | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Niezbyt często | Bardzo rzadko | Niezbyt często |
| Duszność | -- | Niezbyt często | -- | |
| Ból gardła i krtani | Niezbyt często | -- | -- | |
| Zapalenie błony śluzowej nosa | -- | Niezbyt często | -- | |
| Klasyfikacja układów I narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość | ||
| Amlodypina/ walsartan | Amlodypina | Walsartan | ||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu | Niezbyt często | Często | Niezbyt często |
| Zmiana rytmu wypróżnień | -- | Niezbyt często | -- | |
| Zaparcie | Niezbyt często | -- | -- | |
| Biegunka | Niezbyt często | Niezbyt często | -- | |
| Suchość błony śluzowej jamy ustnej | Niezbyt często | Niezbyt często | -- | |
| Zmniejszony apetyt | -- | Niezbyt często | -- | |
| Nieżyt błony śluzowej żołądka | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Przerost dziąseł | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Obrzęk naczynioruchowy jelit | -- | -- | Bardzo rzadko | |
| Nudności | Niezbyt często | Często | -- | |
| Zapalenie trzustki | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Wymioty | -- | Niezbyt często | -- | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, łącznie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny we krwi | -- | Bardzo rzadko* | Nieznana |
| Zapalenie wątroby | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Cholestaza wewnątrzwątrobowa, żółtaczka | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Klasyfikacja układów I narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość | ||
| Amlodypina/ walsartan | Amlodypina | Walsartan | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie | -- | Niezbyt często | -- |
| Obrzęk naczynioruchowy | -- | Bardzo rzadko | Nieznana | |
| Pęcherzowe zapalenie skóry | -- | -- | Nieznana | |
| Rumień | Niezbyt często | -- | -- | |
| Rumień wielopostaciowy | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Wykwit | Rzadko | Niezbyt często | -- | |
| Nadmierne pocenie się | Rzadko | Niezbyt często | -- | |
| Reakcje nadwrażliwości na światło | -- | Niezbyt często | -- | |
| Świąd | Rzadko | Niezbyt często | Nieznana | |
| Plamica | -- | Niezbyt często | -- | |
| Wysypka | Niezbyt często | Niezbyt często | Nieznana | |
| Odbarwienie skóry | -- | Niezbyt często | -- | |
| Pokrzywka i inne formy wysypki | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Złuszczające zapalenie skóry | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Zespół Stevens-Johnsona | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Toksyczna nekroliza naskórka | -- | Nieznana | -- | |
| Obrzęk Quinckego | -- | Bardzo rzadko | -- | |
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Ból stawów | Niezbyt często | Niezbyt często | -- |
| Ból pleców | Niezbyt często | Niezbyt często | -- | |
| Obrzęk stawów | Niezbyt często | -- | -- | |
| Skurcz mięśni | Rzadko | Niezbyt często | -- | |
| Ból mięśniowy | -- | Niezbyt często | Nieznana | |
| Obrzęk kostek | -- | Często | -- | |
| Uczucie ciężkości | Rzadko | -- | -- | |
| Klasyfikacja układów I narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość | ||
| Amlodypina/ walsartan | Amlodypina | Walsartan | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi | -- | -- | Nieznana |
| Zaburzenia mikcji | -- | Niezbyt często | -- | |
| Oddawanie moczu w nocy | -- | Niezbyt często | -- | |
| Częstomocz | Rzadko | Niezbyt często | -- | |
| Wielomocz | Rzadko | -- | -- | |
| Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek | -- | -- | Nieznana | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Impotencja | -- | Niezbyt często | -- |
| Zaburzenia erekcji | Rzadko | -- | -- | |
| Ginekomastia | -- | Niezbyt często | -- | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Osłabienie | Często | Niezbyt często | -- |
| Niepokój, złe samopoczucie | -- | Niezbyt często | -- | |
| Zmęczenie | Często | Często | Niezbyt często | |
| Obrzęk twarzy | Często | -- | -- | |
| Nagłe zaczerwienienie twarzy, napady zaczerwienienia twarzy | Często | -- | -- | |
| Ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem | -- | Niezbyt często | -- | |
| Obrzęk | Często | Często | -- | |
| Obrzęk obwodowy | Często | -- | -- | |
| Ból | -- | Niezbyt często | -- | |
| Obrzęk tworzący dołek przy ucisku | Często | -- | -- | |
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia potasu we krwi | -- | -- | Nieznana |
| Zwiększenie masy ciała | -- | Niezbyt często | -- | |
| Zmniejszenie masy ciała | -- | Niezbyt często | -- |
- W większości przypadków odpowiadające cholestazie
Dodatkowe informacje na temat leku złożonego
Obrzęki obwodowe, znane działanie niepożądane amlodypiny, obserwowano na ogół rzadziej u pacjentów otrzymujących lek złożony zawierający amlodypinę i walsartan niż u pacjentów otrzymujących samą amlodypinę. W kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, częstość występowania obrzęków obwodowych była następująca:
| % pacjentów, u których wystąpiły obrzęki obwodowe | Walsartan (mg) |
|---|---|
| 0 40 80 160 320 | |
| 0 2.5 Amlodypina (mg) 5 10 | 3.0 5.5 2.4 1.6 0.9 |
| 8.0 2.3 5.4 2.4 3.9 | |
| 3.1 4.8 2.3 2.1 2.4 | |
| 10.3 n.d n.d 9.0 9.5 |
Średnia częstość występowania obrzęków obwodowych po równomiernym rozłożeniu na wszystkie dawki wynosiła 5,1% dla leku złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan.
Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach
Działania niepożądane, opisane wcześniej dla każdego ze składników osobno (amlodypiny lub walsartanu), mogą być również potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu złożonego amlodypina/walsartan, nawet, jeśli nie występowały one w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Amlodypina Często Senność, zawroty głowy, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, obrzęk kostek. Niezbyt Bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja, drżenie, zaburzenia smaku, często omdlenia, niedoczulica, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie), szumy uszne, niedociśnienie, duszność, nieżyt nosa, wymioty, niestrawność, łysienie, plamica, zmiana koloru skóry, wzmożona potliwość, świąd, wykwit skórny, bóle mięśni, skurcze mięśni, ból, zaburzenia mikcji, zwiększona częstość oddawania moczu, impotencja, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała. Rzadko Dezorientacja. Bardzo Leukocytopenia, małopłytkowość, reakcje alergiczne, hiperglikemia, wzmożone rzadko napięcie, neuropatia obwodowa, zawał serca, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków), zapalenie naczyń, zapalenie trzustki, nieżyt żołądka, przerost dziąseł, zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevens Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło. Nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
- w większości przypadków odpowiadające cholestazie
Wyjątkowo zgłaszano przypadki zespołu pozapiramidowego.
Walsartan Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość, zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, zwiększenie wartości określających czynność wątroby w tym zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, obrzęk naczynioruchowy, ból mięśni, zapalenie naczyń, nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy
Brak doświadczeń z przedawkowaniem produktu złożonego amlodypina/walsartan. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i ewentualnie, częstoskurczem odruchowym. Opisywano znaczne i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, w tym wstrząs, zakończony zgonem.
Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.
Leczenie
Jeśli spożycie nastąpiło niedawno, można spowodować wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po zażyciu amlodypiny wykazało znaczne zmniejszenie absorpcji tej substancji. Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu złożonego amlodypina/walsartan wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ krążenia, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn, i utrzymywania odpowiedniej objętości płynu w układzie krążenia, i oddawanego moczu. W celu odbudowania napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Glukonian wapnia podany dożylnie może być korzystny dla odwrócenia skutków blokady kanału wapniowego
Zarówno walsartan jak i amlodypina nie dają się usunąć poprzez hemodializę..
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; blokery receptora angiotensyny II (ARB), leki złożone; blokery receptora angiotensyny II (ARB) i leki blokujące kanały wapniowe, kod ATC: C09DB01
Produkt Amlodipine/Valsartan Mylan łączy dwa składniki przeciwnadciśnieniowe o dopełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypina należy do grupy antagonistów kanału wapniowego, a walsartan do grupy produktów leczniczych będących antagonistami angiotensyny II. Kombinacja tych substancji wykazuje dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe, zmniejszając ciśnienie krwi w większym stopniu, niż każdy ze składników osobno.
Amlodypina/Walsartan
Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addycyjne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawki terapeutycznej. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez 24 godziny.
Badania kontrolowane placebo Ponad 1 400 pacjentów z nadciśnieniem otrzymywało produkt złożony amlodypina/walsartan jeden raz na dobę w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badania włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥ 95 i <110 mmHg). Pacjenci wysokiego ryzyka sercowo- naczyniowego – z niewydolnością serca, cukrzycą typu I i źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz dodatnim wywiadem w kierunku zawału serca lub udaru w ciągu ostatniego roku – zostali wykluczeni z badania.
Badania kontrolowane substancją czynną, u pacjentów, którzy nie reagowali na monoterapię W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą walsartanu w dawce 160 mg, u 75% pacjentów leczonych lekiem złożonym amlodypina/walsartan w dawce 10 mg/160 mg i 62% pacjentów leczonych amlodypiną/walsartanem w dawce 5 mg/160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów pozostających na leczeniu walsartanem w dawce 160 mg. Dodanie 10 mg i 5 mg amlodypiny powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg, w porównaniu z pacjentami pozostającymi tylko na leczeniu walsartanem w dawce 160 mg.
W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym substancja czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą amlodypiny w dawce 10 mg, u 78% pacjentów leczonych lekiem złożonym amlodypina/walsartan w dawce 10 mg/160 mg, w porównaniu do 67% pacjentów pozostających na leczeniu amlodypiną w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami pozostającymi tylko na leczeniu amlodypiną w dawce 10 mg.
Produkt złożony amlodypina/walsartan badano również w kontrolowanym substancją czynną badaniu z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg. W tym badaniu (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), dawkowanie produktu złożonego amlodypina/walsartan 5 mg/160 mg zwiększone do 10 mg/160 mg spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg przy podawaniu lizynoprylu/hydrochlorotiazydu w dawce 10 mg/12,5 mg zwiększonej do 20 mg/12,5 mg.
W dwóch długookresowych badaniach, działanie produktu złożonego amlodypina/walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie produktu złożonego amlodypina/walsartan nie wiązało się z szybkim wzrostem ciśnienia krwi.
Wiek, płeć, rasa lub wskaźnik masy ciała (≥30 kg/m, <30 kg/m ) nie mają wpływu na reakcję na leczenie produktem złożonym amlodypina/walsartan.
Produktu złożonego amlodypina/walsartan nie badano w żadnej innej populacji pacjentów poza pacjentami z nadciśnieniem. Walsartan badano u pacjentów po przebytym zawale serca i z niewydolnością serca. Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.
Amlodypina
Amlodypina - składnik produktu Amlodpinie/Valsartan Mylan hamuje wejście jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.
Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.
Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.
U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.
Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących kanały wapniowe, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.
Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.
Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Podczas randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania chorobowości i śmiertelności prowadzonego pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonisty kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitora ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce 12,5 25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.
Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).
Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Walsartan
Walsartan jest doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II podtyp receptora AT1. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania receptora AT1 za pomocą walsartanu, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co, jak się wydaje, równoważy efekty pobudzenia receptora AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej cząstkowej aktywności jako agonista dla receptora AT1 i ma znacznie (około 20 000-krotnie) większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.
Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), znanej również jako kininaza II, która zamienia angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, by leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorem ACE, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny cierpiało na kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05). Walsartan nie łączy się z ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, istotnych dla procesu regulacji układu krążenia.
Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadziło do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.
U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy jakiejkolwiek dawce jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z nawrotem nadciśnienia lub innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.
Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami z grupy ARB.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB (patrz punkt 4.4).
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
5.2 Farmakokinetyka
Liniowość
Amlodypina i walsartan charakteryzują się farmakokinetyką liniową.
Produkt złożony amlodypina/walsartan
Po doustnym podaniu produktu złożonego amlodypina/walsartan, maksymalne stężenie walsartanu i amlodypiny w osoczu osiągane jest odpowiednio po 3 i 6-8 godzinach. Szybkość i zakres wchłaniania produktu złożonego amlodypina/walsartan odpowiadają biodostępności walsartanu i amlodypiny podanym w postaci oddzielnych tabletek.
Amlodypina
Wchłanianie Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.
Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.
Eliminacja Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania fazy eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni. Dziesięć procent wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów zostaje wydalone z moczem.
Walsartan
Wchłanianie Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) - o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie pacjentów po posiłku i w grupie pacjentów na czczo. Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, i dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez.
Dystrybucja Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.
Metabolizm Walsartan nie ulega znacznym przekształceniom, tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksy metabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.
Eliminacja Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t 9 h). Większość walsartanu jest wydalana z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy - 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat) Brak danych farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej.
Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego też w przypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności.
Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. Zgodnie z oczekiwaniami w przypadku produktu, którego klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm.
Zaburzenia czynności wątroby Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlodypina/Walsartan
Działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach, które mogą mieć znaczenie kliniczne, są następujące: U samców szczura obserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka w wyniku narażenia na około 1,9 (walsartan) i 2,6 (amlodypina)-krotność dawki klinicznej wynoszącej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy wyższych narażeniach, stwierdzono owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka, zarówno u samic, jak i u samców. Podobne zmiany obserwowano również w grupie samego walsartanu (narażenie 8,5-11,0-krotne w stosunku do dawki klinicznej walsartanu 160 mg).
Zwiększenie częstości występowania i ciężkości bazofilii/szkliwienia i rozstrzeni kanalików nerkowych, występowania wałeczków nerkowych, jak również śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego i przerostu błony śluzowej tętniczek stwierdzano w wyniku narażenia na 8-13 (walsartan) i 7-8 (amlodypina)-krotność dawek klinicznych walsartanu 160 mg i 10 mg amlodypiny. Podobne zmiany odnotowano w grupie samego walsartanu (narażenie na 8,5-11,0-krotność dawki klinicznej walsartanu 160 mg).
W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu u szczurów, zauważono zwiększoną częstość występowania rozszerzonych moczowodów, zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka i nie skostniałych paliczków kończyn przednich w wyniku narażenia na około 12 (walsartan) i 10 (amlodypina)-krotność dawki klinicznej walsartanu 160 mg i 10 mg amlodypiny. Rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie samego walsartanu (narażenie na 12-krotność dawki klinicznej walsartanu 160 mg). W tym badaniu stwierdzono zaledwie słabe objawy toksyczności u matki (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3- (walsartan) i 4- (amlodypina)-krotność dawki stosowanej klinicznie (w oparciu o AUC).
Dla pojedynczych składników, nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze.
Amlodypina
Toksyczny wpływ na płodność Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.
Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.
W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.
*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.
Walsartan
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
U szczurów dawki toksyczne u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).
W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).
U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.
W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma odniesienia.
6.1 Substancje pomocnicze
Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/80 mg, tabletki powlekane
Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Wanilina
Amlodipine/Valsartan Mylan, 5 mg/160 mg, tabletki powlekane
Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Żelaza tlenek żółty
Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Wanilina
Amlodipine/Valsartan Mylan, 10 mg/160 mg, tabletki powlekane
Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Wanilina
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
Butelki po pierwszym otwarciu: Zużyć w ciągu 100 dni.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
podawania lub implantacji>
Blistry z PVC/PCTFE.
Wielkość opakowań: 14, 28, 56, 98 tabletek powlekanych, oraz 14x1, 28x1, 30x1, 56x1, 90x1 i 98x1 tabletek powlekanych.
Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białą, nieprzezroczystą zakrętką z polipropylenu z plombą indukcyjną z aluminium. Wielkości opakowań: 28, 56 i 98 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. Podmiot odpowiedzialny
Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/16/1092/001 EU/1/16/1092/002 EU/1/16/1092/003 EU/1/16/1092/004 EU/1/16/1092/005 EU/1/16/1092/006 EU/1/16/1092/007 EU/1/16/1092/008 EU/1/16/1092/009 EU/1/16/1092/010 EU/1/16/1092/011 EU/1/16/1092/012 EU/1/16/1092/013 EU/1/16/1092/014 EU/1/16/1092/015 EU/1/16/1092/016 EU/1/16/1092/017 EU/1/16/1092/018 EU/1/16/1092/019 EU/1/16/1092/020 EU/1/16/1092/021 EU/1/16/1092/022 EU/1/16/1092/023 EU/1/16/1092/024 EU/1/16/1092/025 EU/1/16/1092/026 EU/1/16/1092/027 EU/1/16/1092/028 EU/1/16/1092/029 EU/1/16/1092/030 EU/1/16/1092/031 EU/1/16/1092/032 EU/1/16/1092/033 EU/1/16/1092/034 EU/1/16/1092/035 EU/1/16/1092/036 EU/1/16/1092/037 EU/1/16/1092/038 EU/1/16/1092/039
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 marca 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 stycznia 2021
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu <oraz na stronie internetowej {nazwa urzędu kraju członkowskiego (link do strony)}>.