Ammonaps

Każdy gram granulatu zawiera 940 mg fenylomaślanu sodu.

Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu Jedna mała łyżka granulatu zawiera 6,5 mmol (149) mg sodu. Jedna średnia łyżka granulatu zawiera 17,7 mmol (408 mg) sodu. Jedna duża łyżka granulatu zawiera 52,2 mmol (1200 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Granulat.

Granulat jest koloru białawego.

AMMONAPS jest wskazany jako leczenie pomocnicze w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Produkt ten jest wskazany u wszystkich pacjentów z chorobą ujawniającą się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Produkt jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

Leczenie produktem leczniczym AMMONAPS powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Granulat AMMONAPS należy podawać doustnie (niemowlętom i dzieciom, które nie są w stanie połykać tabletek oraz pacjentom z dysfagią) lub przez gastrostomię bądź sondę żołądkową.

Dawka dobowa powinna być indywidualnie dostosowana z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:

• 450 - 600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg
• 9,9 - 13,0 g/m2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 g/dobę.

Monitorowanie leczenia: Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być prawidłowe. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1 000 µmol/l.

Zalecenia dietetyczne: AMMONAPS należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny.

U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny albo argininy w ilości 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w ilości 0,4 - 0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8 - 15,4 g/m2 pc./dobę.

Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4-6 razy na dobę u małych dzieci). W przypadku podawania doustnego granulat należy zmieszać z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy) lub z płynem (takim jak woda, sok jabłkowy, sok pomarańczowy lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka).

Dołączono trzy łyżki do dozowania leku, odmierzające 1,2 g, 3,3 g lub 9,7 g fenylomaślanu sodu. Butelkę należy lekko wstrząsnąć przed użyciem.

• Ciąża.
• Karmienie piersią.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna zalecana dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co stanowi 124% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

AMMONAPS uważa się za produkt o dużej zawartości sodu. Należy wziąć pod uwagę tę informację szczególnie u pacjentów na diecie ubogosodowej. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu AMMONAPS u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek i w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.

Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, AMMONAPS należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

W przebiegu leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem.

Także w czasie leczenia, u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.

AMMONAPS nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki.

Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży. Podczas oceny badań eksperymentalnych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, tj. wpływ na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja szczurów w okresie płodowym na działanie fenylooctanu (czynnego metabolitu fenylomaślanu) powodowała uszkodzenia w komórkach piramidowych warstwy korowej; dendryty były dłuższe i cieńsze niż zazwyczaj oraz było ich mniej. Znaczenie tych danych dla kobiet w ciąży nie jest znane; dlatego stosowanie produktu AMMONAPS w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Karmienie piersią Podczas podawania podskórnie dużych dawek fenylooctanu (190 - 474 mg/kg) młodym szczurom zaobserwowano mniejszy wzrost i większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN. Dojrzewanie synaps mózgowych było spowolnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Nie określono, czy fenylooctan jest wydzielany do mleka ludzkiego, dlatego też stosowanie produktu AMMONAPS w okresie laktacji karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem AMMONAPS u 56% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane, natomiast uważa się, że 78% tych przypadków nie miało związku z produktem AMMONAPS.

Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego.

Działania niepożądane są wymienione poniżej według układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość, trombocytopenia , leukopenia, leukocytoza, trombocytoza Niezbyt często: Niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia

Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego Często: Omdlenia, bóle głowy

Zaburzenia serca

Często: Obrzęki Niezbyt często: Arytmia

Zaburzenia żołądka i jelit Często: Bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku Niezbyt często: Zapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Nerkowa kwasica kanalikowa

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Brak miesiączki, nieregularne miesiączki

Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi. Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu. Zwiększenie masy ciała.

Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie produktu AMMONAPS (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki cierpiącej na brak łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hiperkaliemią, niedokrwistością aplastyczną, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną zaprzestania terapii produktem leczniczym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Jeden przypadek przedawkowania miał miejsce u 5-miesięcznego niemowlęcia po podaniu przypadkowo dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego.

Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16A X03.

Fenylomaślan sodu jest pro-lekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy. Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego.Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych.

Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym, niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej. U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego.

U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne.

U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie, w tym kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej i zostali następnie poddani przewlekłemu leczeniu dietetycznemu z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego. Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem.

Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego.

Podawanie produktu leczniczego AMMONAPS może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby.

5.2 Farmakokinetyka

Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi.

Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m2) lub fenylooctanu.

Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi są wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1 godzinę, a średnie maksymalne stężenie wynosi 195 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny. Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie.

Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg.

Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi są wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosi odpowiednio 45,3 i 62,8 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.

Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się nasycalną przemianą do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 - 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.

U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i C były o około 30 - 50% większe u kobiet). W przypadku max fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji.

Eliminacja Około 80 - 100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji. Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po 24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.

6.1 Substancje pomocnicze

Wapnia stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z HDPE, z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 266 g lub 532 g granulatu.

Dołączone są trzy łyżki różnej wielkości do dozowania leku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Zaleca się pobranie czubatej łyżeczki z pojemnika i wyrównanie na płasko, np. nożem. To pozwoli na odmierzenie następujących dawek: mała dawka 1,2 g, średnia dawka 3,3 g oraz duża dawka 9,7 g fenylomaślanu sodu.

Jeśli istnieje konieczność podania produktu pacjentowi przez sondę, przed podaniem AMMONAPS można rozpuścić go w wodzie (należy rozpuścić 5 g fenylomaślanu sodu w 10 ml wody). Granulat po rozpuszczeniu tworzy zwykle mleczną zawiesinę.

Jeśli granulat AMMONAPS należy dodać do jedzenia, płynu lub wody, ważne jest, aby przyjąć je natychmiast po wymieszaniu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Immedica Pharma AB SE-113 63 Sztokholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/99/120/003 (266 g granulatu) EU/1/99/120/004 (532 g granulatu)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 grudnia 1999. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 grudnia 2009.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.