5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy, kod ATC: J01CR02.
Mechanizm działania
Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotykiem beta-laktamowym), która hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, ang. penicillin-binding proteins, PBP) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym strukturalnym składnikiem bakteryjnej ściany komórki. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, po czym następuje zwykle liza komórki i śmierć bakterii.
Amoksycylina jest podatna na rozkład przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.
Kwas klawulanowy jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin. Unieczynnia niektóre beta-laktamazy, zapobiegając w ten sposób unieczynnieniu amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje znaczącego klinicznie działania przeciwbakteryjnego.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
Czas, w którym stężenie produktu leczniczego utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.
Mechanizmy oporności
Dwa główne mechanizmy oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym to: unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy w tym należące do klasy B, C i D; zmiana struktury białek wiążących penicyliny, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.
Nieprzepuszczalność ściany komórkowej bakterii lub istnienie pompy usuwającej lek z komórki może spowodować oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.
Wartości graniczne
Wartości graniczne MIC amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
| Drobnoustrój |
Wartości graniczne wrażliwości (µg/ml) |
|
|
|
Wrażliwy |
Średnio wrażliwy |
Oporny |
| Haemophilus influenzae1 |
≤1 |
- |
>1 |
| Moraxella catharrhalis1 |
≤1 |
- |
>1 |
| Staphylococcus aureus2 |
≤2 |
- |
>2 |
| 2 Gronkowce koagulazo -ujemne |
≤0,25 |
|
>0, 25 |
| Enterococcus1 |
≤4 |
8 |
>8 |
| Streptococcus A, B, C, G5 |
≤0,25 |
- |
>0,25 |
| Streptococcus pneumoniae3 |
≤0,5 |
1 –2 |
>2 |
| Enterobacteriaceae1,4 |
- |
- |
>8 |
| Beztlenowe bakterie Gram - 1 ujemne |
≤4 |
8 |
>8 |
| Beztlenowe bakterie Gram - 1 dodatnie |
≤4 |
8 |
>8 |
| Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii |
≤2 |
4 –8 |
>8 |
| 1 Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/l. |
|
|
|
2 Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.
3 Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach dla ampicyliny.
4 Wartości graniczne dla szczepów opornych (R>8 mg/l) zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których
występują mechanizmy oporności są określane jako oporne. 5 Wartości graniczne podane w tabeli oparte są na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.
Występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może różnić się pod względem położenia geograficznego oraz zmieniać się w czasie. Szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń należy korzystać z lokalnej informacji o oporności. Jeżeli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady specjalisty w sytuacji, gdy lokalna oporność powoduje, że zasadność użycia danego środka w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.
Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe b akterie Gram -dodatnie Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis £ Staphylococcus aureus ( wrażliwe na metycylinę) Streptococcus agalactiae 1 Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta -hemolizujące Grupa Streptococcus viridans
Tlenowe bakterie Gram -ujemne Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp . Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida
Bakterie beztlenowe Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp .
Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram -dodatnie Enterococcus faecium$
Tlenowe bakterie Gram -ujemne Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris
Drobnoustroje z wrodzoną opornością Tlenowe bakterie Gram -ujemne Acinetobacter spp . Citrobacter freundii Enterobacter spp . Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp . Pseudomonas spp . Serratia spp .
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Inne drobnoustroje Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae |
| $ Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności. £ Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym. § Wszystkie szczepy z opornością na amoksycylinę niewynikającą z wytwarzania beta-laktamaz są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym. 1 Stosowanie tej postaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym może nie być właściwe w leczeniu zakażeń opornych na penicylinę Streptococcus pneumoniae (patrz punkty 4.2 i 4.4). 2 W niektórych krajach UE zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u więcej niż 10% szczepów. |
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Poniżej przedstawiono wyniki farmakokinetyczne z badań, w których grupom zdrowych ochotników podawano amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce 2000 mg + 200 mg w infuzji dożylnej trwającej ponad 30 minut.
| Średnie (±SD) wartości parametrów farmakokinetycznych Infuzja dożylna trwająca ponad 30 minut |
|
|
|
|
|
| Podana dawka |
Dawka |
Średnie C max w surowicy ( µg/ml) |
T 1/2 ( godz. ) |
AUC ( godz .·mg/l) |
Wydalanie z moczem (%, 0 do 6 godzin) |
|
Amoksycylina |
|
|
|
|
| AMX/CA 20 00 mg + 2 00 mg |
20 00 mg |
108 ± 21 |
- |
119 ± 10,6 |
74, 7 |
|
Kwas klawulanowy |
|
|
|
|
| AMX/CA 2000 mg + 200 mg |
2 00 mg |
13,9 ± 2,8 |
- |
18,2 ± 3,0 |
51, 4 |
| AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy |
|
|
|
|
|
Dystrybucja
Z całkowitej ilości produktu leczniczego w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny jest związane z białkami. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.
Po podaniu dożylnym, zarówno amoksycylinę jak i kwas klawulanowy wykryto w pęcherzyku żółciowym, tkankach jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo rdzeniowego.
Badania na zwierzętach nie wykazały znaczącej retencji tkankowej pochodnych któregokolwiek ze składników produktu leczniczego. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym. W mleku kobiecym można również wykryć śladowe ilości kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.6).
Metabolizm
Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach równoważnych do 10%-25% dawki początkowej. U ludzi kwas klawulanowy jest w znacznym stopniu metabolizowany i wydalany z moczem i kałem oraz w postaci dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu.
Eliminacja
Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmach pozanerkowych.
U zdrowych osób średni okres półtrwania amoksycyliny z kwasem klawulanowym w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godz. Około 60% do 70% amoksycyliny i 40% do 65% kwasu klawulanowego jest wydalane w postaci niezmienionej w czasie pierwszych 6 godzin od momentu podania we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) pojedynczej dawki 500 mg + 100 mg lub dawki 1000 mg + 200 mg. W różnych badaniach wykazano, że w czasie 24 godzin 50%-85% amoksycyliny i 27%-60% kwasu klawulanowego było wydalane z moczem. Największa ilość kwasu klawulanowego była wydalana w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu. Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie opóźnia nerkowego wydalania kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.5).
Wiek
Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od około 3 miesięcy do 2 lat jest zbliżony do wartości uzyskiwanych u dzieci starszych i u pacjentów dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia produktu leczniczego nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być monitorowanie czynności nerek.
Zaburzenia czynności nerek
Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek. Zmniejszenie klirensu produktu leczniczego jest wyraźniejsze dla amoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ proporcjonalnie większa część amoksycyliny jest wydalana drogą nerkową. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać takie dawki, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny jednocześnie zachowując odpowiednie stężenia kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas dawkowania, kontrolując regularnie czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
W przeprowadzonych na psach badaniach toksyczności amoksycyliny z kwasem klawulanowym po podaniu wielokrotnym wykazano podrażnienie żołądka, wymioty i przebarwienia języka.
Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi lub jego składników.