Amvuttra

Każda ampułkostrzykawka zawiera wutrisyran sodu, w ilości równoważnej 25 mg wutrisyranu, w 0,5 ml roztworu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

Przezroczysty roztwór, bezbarwny do żółtego (pH: około 7; osmolalność: 210–390 mOsm/kg).

Produkt leczniczy Amvuttra jest wskazany do stosowania w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej u dorosłych pacjentów z polineuropatią (ang. hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, hATTR-PN) w I lub II stadium zaawansowania.

Produkt leczniczy Amvuttra jest wskazany do stosowania w leczeniu amyloidozy transtyretynowej dzikiego typu lub dziedzicznej u dorosłych pacjentów z kardiomiopatią (ang. transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM).

Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu amyloidozy. Leczenie należy rozpocząć możliwie najwcześniej w przebiegu choroby, aby zapobiec progresji niepełnosprawności.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Amvuttra to 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 3 miesiące.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra wskazane jest uzupełnianie witaminy A w dawce wynoszącej, ale nie przekraczającej, od 2500 IU do 3000 IU witaminy A na dobę (patrz punkt 4.4).

O dalszym leczeniu pacjentów, u których choroba postępuje do polineuropatii w III stadium zaawansowania, powinien decydować lekarz na podstawie ogólnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Istnieją ograniczone dane dotyczące wutrisyranu u pacjentów z klasą IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) oraz u pacjentów, którzy mają zarówno klasę III NYHA, jak i stadium choroby 3 wg kryteriów diagnostycznych Narodowego Centrum Amyloidozy (ang. National Amyloidosis Centre, NAC). Niemniej jednak, jeśli u pacjentów przyjmujących wutrisyran postęp choroby osiągnie powyższe stadia, dane te sugerują, że pacjenci mogą kontynuować leczenie.

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Amvuttra. Podanie leku należy powtarzać co 3 miesiące, począwszy od ostatnio podanej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (bilirubina całkowita ≤1 × górna granica normy (GGN) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >1 x GGN lub bilirubina całkowita od >1,0 do 1,5 × GGN i jakakolwiek wartość AspAT) ani umiarkowanymi (bilirubina całkowita >1,5 do 3 × GGN i jakakolwiek wartość AspAT) zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu ciężkim i w związku z tym nie należy go podawać tym pacjentom, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular rate) od ≥30 do <90 ml/min/1,73 m2). Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami nerek o nasileniu ciężkim lub z krańcową niewydolnością nerek i w związku z tym nie należy go podawać tym pacjentom, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Amvuttra u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Amvuttra jest przeznaczony wyłącznie do stosowania podskórnego.

Produkt leczniczy Amvuttra może być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego, pacjenta lub jego opiekuna.

Pacjenci lub ich opiekunowie mogą dokonywać wstrzyknięć produktu leczniczego Amvuttra po otrzymaniu od osoby należącej do fachowego personelu medycznego wskazówek dotyczących prawidłowej techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych.

Ten produkt jest gotowy do użycia i przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Obejrzeć roztwór pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Nie stosować w razie stwierdzenia przebarwienia lub obecności cząstek stałych.

W przypadku przechowywania w warunkach chłodniczych, przed podaniem ampułkostrzykawkę w opakowaniu pozostawić do ogrzania w temperaturze pokojowej na około 30 minut.

• Wstrzyknięcie podskórne należy podawać w jedno z następujących miejsc: brzuch, uda lub ramiona. W przypadku wstrzykiwania w ramię produkt powinien być podawany przez osobę

należącą do fachowego personelu medycznego lub opiekuna. Produktu leczniczego Amvuttra nie należy wstrzykiwać w tkankę bliznowatą ani w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, występuje stan zapalny lub obrzęk.

• W przypadku wstrzykiwania w brzuch należy unikać okolicy pępka.

Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Niedobór witaminy A

W wyniku zmniejszenia stężenia białka o nazwie transtyretyna (TTR) w surowicy stosowanie produktu leczniczego Amvuttra prowadzi do zmniejszenia stężenia witaminy A (retinolu) w surowicy (patrz punkt 5.1). Jeżeli stężenie witaminy A w surowicy pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy, to przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Amvuttra należy je przywrócić do wartości prawidłowych, a ponadto pacjenta należy przebadać pod kątem wszelkich objawów lub oznak zaburzeń narządu wzroku związanych z niedoborem witaminy A.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Amvuttra powinni w ramach suplementacji przyjmować doustnie około, ale nie więcej niż od 2500 IU do 3000 IU witaminy A na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku z powodu niedoboru witaminy A. W razie objawów ze strony narządu wzroku wskazujących na niedobór witaminy A, na przykład upośledzonego widzenia w nocy lub ślepoty nocnej, uporczywego zespołu suchego oka, zapalenia oka, zapalenia lub owrzodzenia rogówki, pogrubienia rogówki lub perforacji rogówki, zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego.

Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Amvuttra należy u pacjentki wykluczyć ciążę, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy przed podjęciem takiej próby przerwać leczenie produktem leczniczym Amvuttra oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych. Stężenie witaminy A w surowicy może pozostawać zmniejszone przez ponad 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Amvuttra.

W razie nieplanowanej ciąży leczenie produktem leczniczym Amvuttra należy przerwać (patrz punkt 4.6). Nie można podać zaleceń w kwestii kontynuacji lub przerwania suplementacji witaminy A podczas pierwszego trymestru nieplanowanej ciąży. W przypadku kontynuacji suplementacji witaminy A, dzienna dawka nie powinna przekraczać 3000 IU na dobę w związku z brakiem danych uzasadniających stosowanie większych dawek. Następnie, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży, należy wznowić uzupełnianie witaminy A w dawce od 2500 IU do 3000 IU, w drugim i w trzecim trymestrze ciąży, jeżeli stężenie witaminy A nie powróciło jeszcze do wartości prawidłowych.

Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A w okresie ciąży będzie wystarczająca, aby zapobiec niedoborowi witaminy A, jeśli kobieta ciężarna będzie kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego Amvuttra. Jednakże, ze względu na mechanizm działania produktu Amvuttra, jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie suplementacji witaminy A do ponad 3000 IU na dobę w okresie ciąży wyrównało stężenie retinolu w osoczu, a może być szkodliwe dla matki i płodu.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Nie oczekuje się, aby wutrisyran powodował interakcje lub aby na jego działanie miały wpływ inhibitory lub induktory enzymów cytochromu P450, ani aby modulował aktywność transporterów. W związku z tym nie oczekuje się, aby wutrisyran wchodził w klinicznie istotne interakcje w innymi produktami leczniczymi.

Kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie produktem leczniczym Amvuttra powoduje zmniejszenie stężenia witaminy A w surowicy. Zarówno zbyt duże, jak i za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy wykluczyć ciążę, a kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, przed podjęciem takiej próby należy przerwać leczenie produktem leczniczym Amvuttra oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.4). Stężenie witaminy A w surowicy może pozostawać zmniejszone przez ponad 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Amvuttra u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działania teratogennego wynikającego z niewyrównanego stężenia witaminy A, produktu leczniczego Amvuttra nie należy stosować u kobiet w ciąży. Jako środek ostrożności, we wczesnym okresie ciąży należy zbadać stężenie hormonu tyreotropowego oraz witaminy A (patrz punkt 4.4). Płód należy bardzo dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym trymestrze.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wutrisyran przenika do mleka kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących przenikania wutrisyranu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3).

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu leczniczego Amvuttra, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Amvuttra na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Amvuttra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabelaryczny wykaz reakcji niepożądanych

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Amvuttra został scharakteryzowany na podstawie danych z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych fazy III. Działania niepożądane zgłoszone na podstawie zbiorczych danych z badań HELIOS-A i HELIOS-B przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane przedstawiono w postaci preferowanych terminów MedDRA oraz według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych została określona według następującej kategorii: często (≥1/100 do <1/10).

Tabela 1: Działania niepożądane zgłoszone dla produktu Amvuttra

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięciaa	Często
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Często
	Zwiększone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi	Często
a Zgłaszane objawy obejmowały tworzenie się siniaków, rumień, ból, świąd i ocieplenie skóry. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były łagodne, przejściowe i nie prowadziły do przerwania leczenia.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Badania czynnościowe wątroby W badaniu HELIOS-B u 97 (30%) pacjentów leczonych produktem Amvuttra i 78 (24%) pacjentów leczonych placebo wystąpiło łagodne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) większe niż GGN i mniejsze lub równe 3×GGN. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Amvuttra, u których wystąpiło łagodne zwiększenie aktywności ALT byli bezobjawowi, a u większości nastąpiła normalizacja ALT przy dalszym dawkowaniu.

Immunogenność W badaniach HELIOS-A i HELIOS-B odpowiednio u 4 (3,3%) i u 1 (0,3%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra powstały przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. anti-drug antibodies). W obu badaniach miana ADA były małe i przemijające, bez dowodów świadczących o wpływie na skuteczność kliniczną, profil bezpieczeństwa ani profil farmakokinetyczny lub farmakodynamiczny wutrisyranu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, zgodnie ze wskazaniem medycznym,
pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożenie
odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX18

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Amvuttra zawiera wutrisyran, ustabilizowany chemicznie, dwuniciowy, mały interferujący kwas rybonukleinowy (siRNA, ang. small interfering ribonucleis acid), którego działanie jest ukierunkowane swoiście na przekaźnikowy RNA (mRNA) kodujący wariantową i (lub) niezmutowaną (dzikiego typu) transtyretynę (TTR) i który jest związany wiązaniem kowalencyjnym z ligandem zawierającym trzy reszty N-acetylogalaktozaminy (GaINAc), co umożliwia dostarczenie siRNA do hepatocytów.

W naturalnym procesie zwanym interferencją RNA (RNAi) wutrisyran wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, a w efekcie zmniejszenie stężenia w surowicy wariantowego i amyloidogennego białka TTR typu dzikiego, a tym samym zmniejszenie odkładania się amyloidu TTR w tkankach.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu HELIOS-A średnie stężenie TTR w surowicy zmniejszyło się bardzo szybko już w dniu 22, ze średnią 73% redukcją TTR do poziomu zbliżonego do wartości w stanie stacjonarnym osiąganą do 6. tygodnia. Po podaniu wielokrotnym dawki 25 mg co 3 miesiące, średnie zmniejszenie stężenia TTR w surowicy po 9 i 18 miesiącach leczenia wynosiło, odpowiednio, 83% i 88%. Podobne redukcje stężenia TTR obserwowano niezależnie od genotypu (obecność lub brak mutacji V30M), uprzedniego stosowania leku stabilizującego TTR, masy ciała, płci, wieku lub rasy.

W badaniu HELIOS-B średni profil redukcji TTR w surowicy był spójny z profilem obserwowanym w badaniu HELIOS-A i był podobny we wszystkich badanych podgrupach (wiek, płeć, rasa, masa ciała, status przeciwciał przeciwlekowych [ADA], typ choroby ATTR [typ dziki lub dziedziczny], klasa NYHA i stosowanie tafamidisu w punkcie wyjściowym).

TTR w surowicy jest nośnikiem białka wiążącego retinol typu 4, które jest głównym białkiem transportowym witaminy A we krwi. W badaniu HELIOS-A produkt leczniczy Amvuttra zmniejszał stężenie witaminy A w surowicy, ze średnim zmniejszeniem maksymalnego i minimalnego stężenia w stanie stacjonarnym wynoszącym, odpowiednio, 70% i 63% (patrz punkty 4.4 i 4.5). W badaniu HELIOS-B redukcje witaminy A w surowicy były zgodne z tymi które obserwowano w badaniu HELIOS-A.

W badaniu HELIOS-B NT-proBNP i troponina I, kardiologiczne biomarkery związane z niewydolnością serca, wykazały względną stabilność u pacjentów leczonych produktem Amvuttra w odniesieniu do mediany zmiany od wartości wyjściowej do 30. miesiąca w całej populacji (NT proBNP: wzrost o 9%; troponina I: spadek o 10%), podczas gdy stężenia u pacjentów otrzymujących placebo wykazały pogorszenie (NT-proBNP: wzrost o 52%; troponina I: wzrost o 22%). Spójne trendy obserwowano w populacji leczonej monoterapią.

W badaniu HELIOS-B echokardiogramy oceniane centralnie wykazały zmniejszenie grubości ściany lewej komory na korzyść produktu Amvuttra w porównaniu z placebo (różnica średnich LS: -0,4 mm [95% CI -0,8, -0,0]) i odkształcenie podłużne (różnica średnich LS: -1,23% [95% CI -1,73, -0,73]) w całej populacji. Wyniki w populacji leczonej monoterapią były spójne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Amyloidoza hATTR z polineuropatią Skuteczność produktu leczniczego Amvuttra badano w globalnym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym (HELIOS-A) u dorosłych pacjentów z hATTR-PN. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 3:1 do przyjmowania 25 mg produktu Amvuttra (N=122) podskórnie co 3 miesiące lub patisyranu w dawce 0,3 mg/kg mc. dożylnie (N=42) co 3 tygodnie. Okres leczenia trwał 18 miesięcy, podczas których przeprowadzono dwie analizy – w 9. i w 18. miesiącu.

Dziewięćdziesiąt siedem procent (97%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra otrzymywało przydzielone leczenie (wutrisyran lub patisyran) przez co najmniej 18 miesięcy. Oceny skuteczności przeprowadzono w oparciu o porównanie grupy otrzymującej wutrisyran w badaniu z zewnętrzną grupą otrzymującą placebo (grupa otrzymująca placebo w III fazie badania APOLLO), w skład której wchodziła podobna populacja pacjentów z hATTR-PN. Ocenę równoważności (non inferiority) pod względem zmniejszenia stężenia TTR w surowicy oparto na porównaniu grupy otrzymującej wutrisyran z grupą otrzymującą patisyran w badaniu.

Mediana wieku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Amvuttra wynosiła 60 lat w punkcie wyjściowym (zakres od 34 do 80 lat), 38% z tych pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 65% pacjentów było płci męskiej. U pacjentów występowały 22 różne warianty TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) i inne (18%). Dwadzieścia procent (20%) pacjentów miało genotyp V30M i objawy wystąpiły u nich wcześnie (w wieku <50 lat). Wyjściowo 69% pacjentów miało chorobę w I stadium zaawansowania (niezaburzone poruszanie się; łagodna czuciowa, ruchowa i autonomiczna neuropatia w obrębie kończyn dolnych), a 31% chorobę w II stadium zaawansowania (konieczna pomoc przy poruszaniu się; umiarkowany stopień niepełnosprawności w zakresie kończyn dolnych, kończyn górnych i tułowia). Nie było pacjentów z chorobą w III stadium. Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentów było uprzednio leczonych lekami stabilizującymi tetramery TTR. U 9% pacjentów występowała niewydolność serca klasy I, a u 35% pacjentów – niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów spełniło wstępnie określone kryteria zajęcia serca (wyjściowa wartość grubości ściany lewej komory wynosząca ≥13 mm, bez nadciśnienia ani wady zastawki aortalnej w wywiadzie).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana w miesiącu 18, w odniesieniu do stanu początkowego, w zakresie wyniku modyfikowanej skali oceny neuropatii +7 (mNIS+7, ang. modified Neuropathy Impairment Score +7). Ten punkt końcowy stanowi złożony miernik neuropatii ruchowej, czuciowej i autonomicznej, obejmujący ocenę wytrzymałości ruchowej i odruchów, ilościową ocenę czucia, ocenę przewodnictwa nerwowego, ciśnienie tętnicze zależne od pozycji ciała z wynikiem w zakresie od 0 do 304 punktów, gdzie wyższy wynik wskazuje na nasilające się upośledzenie.

W ramach drugorzędowego punktu końcowego oceniana był zmiana w miesiącu 18 w odniesieniu do stanu początkowego w zakresie całkowitego wyniku kwestionariusza Norfolk - oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej (QoL-DN, ang. Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy). Kwestionariusz Norfolk QoL-DN (ocena przez pacjenta) zawiera domeny związane z funkcją małych, dużych i autonomicznych włókien nerwowych, objawy polineuropatii i codzienne czynności życiowe, z całkowitym wynikiem w zakresie od -4 do 136 punktów, gdzie wzrastający wynik wskazuje na pogorszenie jakości życia.

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały szybkość chodu (test 10-metrowego marszu), stan odżywienia (mBMI) oraz zdolność do wykonywania codziennych czynności życiowych oraz do udziału w życiu społecznym na podstawie oceny pacjenta [Skala Ogólnej Niepełnosprawności oparta na modelu Rascha (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS])].

Leczenie produktem leczniczym Amvuttra w badaniu HELIOS-A wykazało statystycznie znaczącą poprawę w odniesieniu do wszystkich punktów końcowych (tabela 2 i rycina 1), ocenianych od początku badania do 9. i 18. miesiąca, w porównaniu z zewnętrzną grupą placebo w badaniu APOLLO (wszystkie p <0,0001).

Uśrednione w czasie minimalne procentowe zmniejszenie TTR do końca 18. miesiąca wynosiło 84,7% dla wutrisyranu i 80,6% dla patisyranu. Procentowe zmniejszenie stężenia TTR w surowicy w grupie otrzymującej wutrisyran było co najmniej równoważne (zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami) do grupy otrzymującej patisyran w ramach badania do 18. miesiąca, z medianą różnicy wynoszącą 5,3% (96% CI 1,2%; 9,3%).

Tabela 2: Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności z badania HELIOS-A

Punkt końcowya	Wartość wyjściowa, średnia (SD)		Zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej, średnia LS (SEM)		Amvuttra - Placebob Różnica w zależności od leczenia, Średnia LS (95% CI)	Wartość p
	Amvuttra N=122	Placebob N=77	Amvuttra	Placebob
9. miesiąc
mNIS+7c	60,6 (36,0)	74,6 (37,0)	-2,2 (1,4)	14,8 (2,0)	-17,0 (-21,8; -12,2)	p <0,0001
Norfolk QoL-DNc	47,1 (26,3)	55,5 (24,3)	-3,3 (1,7)	12,9 (2,2)	-16,2 (-21,7; -10,8)	p <0,0001
Test 10-metrowego marszu (m/s)d	1,01 (0,39)	0,79 (0,32)	0 (0,02)	-0,13 (0,03)	0,13 (0,07; 0,19)	p <0,0001
18. miesiąc
mNIS+7c	60,6 (36,0)	74,6 (37,0)	-0,5 (1,6)	28,1 (2,3)	-28,5 (-34,0; -23,1)	p <0,0001
Norfolk QoL-DNc	47,1 (26,3)	55,5 (24,3)	-1,2 (1,8)	19,8 (2,6)	-21,0 (-27,1; -14,9)	p <0,0001
Test 10-metrowego marszu (m/s)d	1,01 (0,39)	0,79 (0,32)	-0,02 (0,03)	-0,26 (0,04)	0,24 (0,15; 0,33)	p <0,0001
mBMIe	1057,5 (233,8)	989,9 (214,2)	25,0 (9,5)	-115,7 (13,4)	140,7 (108,4; 172,9)	p <0,0001
R-ODSf	34,1 (11,0)	29,8 (10,8)	-1,5 (0,6)	-9,9 (0,8)	8,4 (6,5; 10,4)	p <0,0001

Skróty: CI (confidence interval)=przedział ufności; Średnia LS (least squares mean)=średnia najmniejszych kwadratów; mBMI (modified body mass index)=zmodyfikowany wskaźnik masy ciała; mNIS (modified Neuropathy Impairment Score)= zmodyfikowana skala oceny neuropatii; QoL-DN (Quality of Life - Diabetic Neuropathy)=kwestionariusz Norfolk oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej; SD (standard deviation)= odchylenie standardowe; SEM (standard error of the mean)=błąd standardowy średniej a Wszystkie punkty końcowe w 9. miesiącu były analizowane za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA) z zastosowaniem metody imputacji wielokrotnej (MI, ang. multiple imputation), a wszystkie punkty końcowe w 18. miesiącu były analizowane z zastosowanie modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów (MMRM, ang. mixed-effects model for repeated measures) b Zewnętrzna grupa otrzymująca placebo w badaniu APOLLO z randomizacją i grupą kontrolną c Mniejsza liczba wskazuje na upośledzenie mniejszego stopnia/mniej objawów d Większa liczba wskazuje niepełnosprawność/upośledzenie mniejszego stopnia e mBMI: wskaźnik masy ciała (BMI; kg/m2) pomnożony przez wartość stężenia albuminy w surowicy (g/l); większa liczba wskazuje lepszy stan odżywienia. f Większa liczba wskazuje niepełnosprawność/upośledzenie mniejszego stopnia.

Rycina 1: Zmiana wyniku mNIS+7 (w 9. i w 18. miesiącu) w odniesieniu do wyniku wyjściowego

Liczba do oceny Punkt wyjściowy 9. miesiąc 18. miesiąc pacjentów (N) Placeboa Amvuttra	mo	28,1 2,3 Placeboa )E S( S L ain 14,8 2,0 -28,5 d er 95% Cl -34,0, -23,1 ś -20 ,7 p 6,5x10 + SIN 17,0 m u 95%Cl -21,8, -12,2 ki p 3,5x10-12 n y w Amvuttra a n ai -0,.5 1,6 m Z -2,2 1,4 żliwych

Zmniejszenie wyniku mNIS+7 wskazuje poprawę ∆ Wskazuje różnicę w odniesieniu do leczenia pomiędzy grupami, ujętą jako różnica średniej LS (95% CI) dla AMVUTTRA

• zewnętrzna grupa placebo Wszystkie punkty końcowe w 9. miesiącu były analizowane za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA) z zastosowaniem metody imputacji wielokrotnej (MI, ang. multiple imputation), a wszystkie punkty końcowe w 18. miesiącu były analizowane z zastosowanie modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów (MMRM, ang. mixed-effects model for repeated measures) a Zewnętrzna grupa otrzymująca placebo w badaniu APOLLO z randomizacją i grupą kontrolną

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Amvuttra uzyskali podobne korzyści do tych otrzymujących placebo w odniesieniu do wyniku mNIS+7 i łącznego wyniku oceny na podstawie kwestionariusza Norfolk QoL-DN w 9. i w 18. miesiącu, we wszystkich podgrupach, w tym określonych według wieku, płci, rasy i regionu, wyniku NIS, statusu genotypu V30M, uprzedniego stosowania leku stabilizującego TTR, stadium choroby oraz obejmujących pacjentów spełniających, bądź nie, wstępnie zdefiniowane kryteria zajęcia serca.

Stężenie N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) jest prognostycznym markerem zaburzeń czynności serca. Na początku badania wartości stężenia NT-proBNP (średnia geometryczna) wynosiły 273 ng/l oraz 531 ng/l, w, odpowiednio, grupie otrzymującej produkt leczniczy Amvuttra oraz w grupie otrzymującej placebo. W 18. miesiącu średnia geometryczna stężenia NT-proBNP uległa zmniejszeniu o 6% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Amvuttra, a w przypadku pacjentów otrzymujących placebo – zwiększeniu o 96%.

Poddane centralnej ocenie wyniki echokardiografii wykazały zmiany w grubości ściany lewej komory serca (różnica średniej LS: -0,18 mm [95% CI -0,74; 0,38]) oraz odkształcenia wzdłużnego (różnica średniej LS: -0,4% [95% CI -1,2; 0,4]) podczas leczenia produktem leczniczym Amvuttra w porównaniu z placebo.

Amyloidoza wtATTR (typu dzikiego) lub hATTR (dziedziczna) z kardiomiopatią

Skuteczność produktu leczniczego Amvuttra wykazano w globalnym, randomizowanym badaniu klinicznym z prowadzonym metodą próby podwójnie ślepej z kontrolą placebo (HELIOS-B) u dorosłych pacjentów z ATTR-CM. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania 25 mg produktu Amvuttra podskórnie raz na 3 miesiące lub równoważną ilość placebo. W punkcie wyjściowym 40% pacjentów otrzymywało leczenie tafamidisem. Przydzielone leczenie stratyfikowano według stosowania tafamidisu w punkcie wyjściowym, typu choroby ATTR (amyloidoza wtATTR lub hATTR) oraz według nasilenia choroby w punkcie wyjściowym i wieku (klasa I lub II wg klasyfikacji NYHA i wiek <75 lat w porównaniu z wszystkimi innymi).

Spośród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Amvuttra, mediana wieku pacjentów w punkcie wyjściowym wynosiła 77 lat (zakres od 45 do 85 lat), a 92% stanowili mężczyźni. Osiemdziesiąt pięć procent (85%) pacjentów było rasy białej, 7% było rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 6% stanowili Azjaci. Osiemdziesiąt dziewięć procent (89%) pacjentów miało amyloidozę wtATTR (typu dzikiego), a 11% miało amyloidozę hATTR (dziedziczną). Zgodnie z klasyfikacją niewydolności serca wg NYHA 15% pacjentów miało klasę I, 77% miało klasę II, a 8% miało klasę III i było w stadium choroby ATTR 1 lub 2 wg kryteriów diagnostycznych NAC. Dane demograficzne pacjentów i podstawowe cechy choroby były podobne w obu grupach leczonych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wynik obejmujący śmiertelność z wszystkich przyczyn i nawracających zdarzeń sercowo-naczyniowych (hospitalizacji sercowo naczyniowych i pilnych wizyt z powodu niewydolności serca [ang. urgent heart failure, UHF]) w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby trwającym do 36 miesięcy, oceniany w całej populacji i w populacji leczonej monoterapią (zdefiniowanej jako pacjenci nieotrzymujący tafamidisu w punkcie wyjściowym).

Leczenie produktem Amvuttra prowadziło do znaczącej redukcji ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn i nawracających zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo w całej populacji i w populacji leczonej monoterapią odpowiednio o 28,2% i 32,8% (abela 3). Około 77% wszystkich zgonów w badaniu HELIOS-B było związanych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Wskaźnik zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i innych był niższy u pacjentów leczonych produktem Amvuttra w porównaniu z placebo. Z całkowitej liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych 87,9% stanowiły hospitalizacje z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, a 12,1% pilne wizyty z powodu niewydolności serca. Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca czas do pierwszego zdarzenia sercowo naczyniowego lub śmiertelności z wszystkich przyczyn jest przedstawiona na ryc. 2.

Obie składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnie przyczyniały się do efektu leczenia w całej populacji i w populacji leczonej monoterapią (tabela 3).

W analizie śmiertelności z wszystkich przyczyn w ramach drugorzędowego punktu końcowego, obejmującej dane do 42. miesiąca z uwzględnieniem okresu podwójnie zaślepionej próby i dodatkowych 6 miesięcy zawierających dane dotyczące przeżycia u wszystkich pacjentów, leczenie produktem Amvuttra prowadziło do 35,5% zmniejszenia ryzyka zgonu w porównaniu z placebo w całej populacji (współczynnik ryzyka: 0,645; 95% CI: 0,463, 0,898; p=0,0098) oraz do 34,5% zmniejszenia w populacji leczonej monoterapią (współczynnik ryzyka: 0,655; 95% CI: 0,440, 0,973; p=0,0454).

Tabela 3: Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego poszczególne składowe w badaniu HELIOS-B 100

Punkt końcowy 90 )		Cała populacja		Populacja leczona monoterapią
		Amvuttra (N=326)	Placebo (N=328)	Amvuttra (N=196)	Placebo (N=199)
Pierwszorzędowy złożony punkt ( końcowya e	Współczynnik ryzyka (95% CI)b wartość pb 80	0,718 (0,555; 0,929) 0,0118		0,672 (0,487; 0,929) 0,0162
Składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego e r
Śmiertelność z F wszystkich przyczyn y t	Współczynnik ryzyka (95% CI)c 70	0,694 (0,490; 0,982)		0,705 (0,467; 1,064)
Hospitalizacjeiz l powodu zdarzaeń sercowo t r naczyniowycho(CV) i pilne wizyty zM powodu niewydolnościrserca o (UHF) s	Względny ods6etek0zdarzeń (95% CI)d 50	0,733 (0,610; 0,882)		0,676 (0,533; 0,857)
Skróty: CI = prztedział ufności; CV = zdarzenia sercowo-naczyniowe; UHF = pilna wizyta z powodu niewydolności serca Przeszczep sercani wszczepienie urządzenia wspomagającego lewą komorę są traktowane jako zgon. Zgony po przerwaniu badania są uwzględnianeew analizie składowej śmiertelności z wszystkich przyczyn. v a E 40 Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy zdefiniowany jako wynik złożony ze śmiertelności z wszystkich przyczyn i nawracających zdarzeń sercowo-naczyniowych. Analiza pierwszorzędowa obejmowała co najmniej 33-miesięczny (i maksymalnie 36-miesięczny) okres obserwacji wszystkich pacjentów. b C Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p są oparte na zmodyfikowanym modelu Andersena-Gilla. c Współczynnik rfyzyka (95% CI) jest opa3rty n0a modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. d o Względny odsetek zdarzeń (95% CI) jest oparty na modelu regresji Poissona. y

t Ryc. 2: Czasido pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego lub śmiertelność z wszystkich l przyczyn (caiła populacja) b 20

) % d ( o u o n g o e g n z lo b w ul ai h c c y y ż w ez oi r n p y o zc w a ts n ń o- ei w b o o c d r o e p s o w d ó w t a n r e P d y c n HR:0,716 (0,.566; 0,.905); wartość pp-value:0,0062 i No. at Ris k (Cumula 328 (0) 317 (11) 295 Miesiąc Liczba pacjentów z ryzykiem (skumulowana liczba zdarzeń) 326 (0) 306 (19) 294 Placebo AMVUTTRA	aborP 10AMVUTTRA0HR:0.716 (0.566, 0.9Placebo0 3

05), p 6 tive N

(31) 2

(30) 2

Skróty: CI = przedział ufności; CV = zdarzenia sercowo-naczyniowe; HR = współczynnik ryzyka.

Tafam i di s u s e at bas e l i n e

No (N=395)

Przeszczep serca i wszcYzepieenise urz(ądNzeni=a w2spo5mag9ają)cego lewą komorę są traktowane jako zgon. Krzywe Kaplana-Meiera są korygowane pod kątem wyjściowych cech choroby przy użyciu metody wagowania odwrotnego prawdopodobieństwa leczenia. HR i 95% CI są oparte na modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, a wartość p jest oparta na logarytmicznym teście log-rank. Age at bas e l i n e Wyniki analizy podgrup w ramach pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego przemawiały na <75 (N=257) korzyść produktu Amvuttra we wszystkich wstępnie określonych podgrupach w całej populacji i w populacji monoterapii. W podgrupie pacjentów przyjmujących tafamidis jako leczenie dodatkowe 75 (N=397) leczenie produktem Amvuttra prowadziło do 21,5% liczbowego zmniejszenia ryzyka śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i nawracających zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo ATTR di s e as e type (współczynnik ryzyka: 0,785; 95% CI: 0,511, 1,207) (ryc. 3). hAT T R (N=76) Ryc. 3: Analizy podgrup pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (cała populacja)

wtAT T R (N=578)	cl as s at bas e l i =592) =62) NP at bas e l i (N=342) 0 (N=312) 0,5 Na korzyść Amvuttra Na korzyść placebo
Cała populacja (N=654) StosowaNnie tYafamHidisu Aw punkcie wyjściowym Nie (N=395) I/II (N Tak (N=259) Wiek w punkcie III (N wyjściowym <75 (N=257) ≥75 (N=N397)T pro Typ choroby ATTR hATTR (N=76) 2000 wATTR (N=578) Klasa NYHA w>pu2nkc0ie 0 wyjściowym I/II (N=592) III (N=62) NT-pro BNP w punkcie wyjściowym ≤2000 (N=342) >2000 (N=312)		HR n0,7e18 0,672 0,785 0,545 n0,80e6 0,922 0,674 0,727 0,681 0,525 0,798	95% CI (0,555; 0,929) (0,487; 0,929) (0,511; 1,207) (0,348; 0,854) (0584; 1,114) (0494; 1,724) (0,506; 0,898) (0,552; 0,958) (0,330; 1,406) (0,349; 0,788) (0,562; 1,133)

Favours A

Skróty: ATTR = amyloidoza transtyretynowa; CI = przedział ufności; hATTR = dziedziczna amyloidoza transtyretynowa; HR = współczynnik ryzyka; NT-proBNP = N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B; NYHA = klasyfikacja Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego; wtATTR = amyloidoza transtyretynowa typu dzikiego. HR i 95% CI opierają się na zmodyfikowanych analizach modelu Andersena-Gilla.

Wpływ leczenia produktem Amvuttra na zdolność do funkcjonowania, stan zdrowia i jakość życia zgłaszane przez pacjentów oraz nasilenie objawów niewydolności serca oceniano na podstawie zmiany od wartości wyjściowej do 30. miesiąca w teście 6-minutowego marszu (6-MWT), wyniku kwestionariusza Kansas City dotyczącego kardiomiopatii — podsumowanie ogólne (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS) i klasy NYHA. Kwestionariusz KCCQ-OS składa się z czterech domen, w tym całkowitych objawów (częstotliwość objawów i obciążenie objawami), ograniczeń fizycznych, jakości życia i ograniczeń społecznych. Wynik ogólnego podsumowania i wyniki domen mieszczą się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia.

Zaobserwowano statystycznie istotny efekt leczenia na korzyść produktu Amvuttra w zakresie dystansu w teście 6-MWT, punktacji KCCQ-OS oraz stabilnej lub lepszej niż uprzednio klasy NYHA, zarówno w całej populacji, jak i w populacji leczonej monoterapią (tabela 4), ze spójnymi wynikami

we wszystkich badanych podgru
	wszystki	ch czte	rech d	omen.

pach. Wpływ leczenia na wynik KCCQ-OS był spójny w wynikach

Tabela . Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie dystansu 6-MWT, wyniku KCCQ-OS i klasy NYHA w 30. miesiącu

	Populacja ogólna		Populacja leczona monoterapią
	Amvuttra (N=326)	Placebo (N=328)	Amvuttra (N=196)	Placebo (N=199)
Test 6-MWT (metry)
Średnia w punkcie wyjściowym (odchylenie standardowe, SD)	372 (104)	377 (96)	363 (103)	373 (98)
Zmiana od punktu wyjściowego do 30. miesiąca, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (błąd standardowy, SE)a	-45 (5)	-72 (5)	-60 (7)	-92 (6)
Różnica w leczeniu wobec placebo, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) wartość pa,b	26 (13, 40) <0,0001		32 (14, 50) 0,0005
KCCQ-OS (punkty)
Średnia w punkcie wyjściowym (odchylenie standardowe, SD)	73 (19)	72 (20)	70 (20)	70 (21)
Zmiana od punktu wyjściowego do 30. miesiąca, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (błąd standardowy, SE)a	-10 (1)	-15 (1)	-11 (2)	-19 (2)
Różnica w leczeniu wobec placebo, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) wartość pa,b	6 (2; 9) 0,0008		9 (4; 13) 0,0003 -
Klasa NYHA
% pacjentów ze stabilną lub lepszą klasą NYHA w 30. miesiącu	68	61	66	56
Różnica wobec placebo, (%) (95% CI)c wartość pc	9 (1; 16) 0,0217		13 (3; 22) 0,0121
Skróty: 6-MWT = test 6-minutowego marszu; KCCQ-OS = Kwestionariusz Kansas City dotyczący kardiomiopatii, LS = metoda najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; NYHA = klasyfikacja Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego; a W przypadku braku oceny spowodowanej zgonem (w tym przeszczepu serca i wszczepienia urządzenia wspomagającego lewą komorę) i niezdolności do chodzenia w wyniku postępu choroby ATTR (dotyczy tylko 6-MWT), dane zostały podane z powtórzonych prób spośród 10% najgorszych zaobserwowanych zmian. b Oszacowane na podstawie modelu MMRM (model efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów). c Na podstawie metody Cochrana-Mantela-Haenszela.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wutrisyranu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu amyloidozy hATTR (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

produktu leczniczego Amvuttra opisano na podstawie pomiarów stężenia wutrisyranu w osoczu oraz w moczu.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym wutrisyran jest szybko wchłaniany, z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) w osoczu wynoszącym 3,0 godziny (zakres od 2,0 do 6,5 godziny). W zalecanym schemacie dawkowania 25 mg podawanych podskórnie co 3 miesiące, średnie [% współczynnik zmienności (CV%)] maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą w czasie 0–24 h (AUC0-24) wynosiły, odpowiednio, 0,12 μg/ml (64,3%) i 0,80 μg*h/ml (35,0%). Nie stwierdzono kumulacji wutrisyranu w osoczu po wielokrotnym cokwartalnym dawkowaniu.

Dystrybucja

Wutrisyran wiąże się w ponad 80% z białkami osocza w zakresie stężeń obserwowanych u ludzi po dawce 25 mg, podawanej podskórnie co 3 miesiące. Wiązanie wutrisyranu z białkami osocza było zależne od stężenia i ulegało zmniejszeniu wraz ze wzrastającymi stężeniami wutrisyranu (od 78% dla 0,5 µg/ml do 19% dla 50 µg/ml). Szacunkowa populacyjna pozorna objętość dystrybucji wutrisyranu w kompartmencie centralnym (Vd/F) u ludzi wynosiła 10,2 l [% względny błąd standardowy (RSE, ang. relative standard error) = 5,71%]. Wutrisyran po podaniu podskórnym ulega dystrybucji głównie do wątroby.

Metabolizm

Wutrisyran jest metabolizowany w wątrobie przez endo- i egzonukleazy do krótkich odcinków nukleotydów o różnych rozmiarach. Nie stwierdzono głównych krążących metabolitów u ludzi. Badania in vitro wskazują, że wutrisyran nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450.

Eliminacja

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 25 mg, mediana pozornego klirensu osoczowego wynosiła 21,4 (zakres: 19,8; 30,0) l/h. Mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t ) wutrisyranu 1/2 wynosiła 5,23 (zakres: 2,24; 6,36) godziny. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej od 5 do 300 mg, średnia frakcja niezmienionej substancji czynnej wydalonej z moczem mieściła się w zakresie od 15,4 od 25,4%, a średni klirens nerkowy mieścił się w zakresie od 4,45 do 5,74 l/h dla wutrisyranu.

Liniowość i nieliniowość

Po podskórnym podaniu pojedynczych dawek w zakresie od 5 do 300 mg stwierdzono, że Cmax wutrisyranu było proporcjonalne do dawki, a pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie od podania leku, ekstrapolowane do nieskończoności (AUCinf) oraz pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie od podania leku do ostatniego mierzalnego stężenia (AUClast) były nieznacznie większe niż proporcjonalne do dawki.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Populacyjna analiza farmakokinetyki/farmakodynamiki u zdrowych uczestników i pacjentów z amyloidozą hATTR (n=202) wykazała zależny od dawki związek pomiędzy przewidzianymi stężeniami wutrisyranu w wątrobie a zmniejszeniem stężenia TTR w surowicy. Przewidziane na podstawie modelu mediany zmniejszenia maksymalnego, minimalnego i średniego stężenia TTR w stanie stacjonarnym wynosiły, odpowiednio, 88%, 86% i 87%, potwierdzając minimalną zmienność pomiędzy stężeniem maksymalnym a minimalnym w ciągu 3-miesięcznego okresu pomiędzy dawkami. Analiza kowariancji wykazała podobne zmniejszenie stężenia TTR u pacjentów z zaburzeniami nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego lub zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym, a także w podgrupach określonych według płci, rasy, uprzedniego stosowania leków stabilizujących TTR, genotypu (obecność lub brak obecności mutacji V30M), wieku i masy ciała.

Szczególne populacje

Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie wykryto istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym ani zmniejszeniu stężenia TTR, zależnych od płci lub rasy.

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu HELIOS-A 46 (38%) pacjentów leczonych wutrisyranem było w wieku ≥65 lat, z których 7 (5,7%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. W badaniu HELIOS-B 299 (91,7%) pacjentów leczonych wutrisyranem było w wieku ≥65 lat, mediana wieku wynosiła 77,0 lat, a spośród nich 203 (62,3%) było w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych stanu stacjonarnego ani dotyczących zmniejszenia stężenia TTR.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badania kliniczne nie wykazały wpływu zaburzeń czynności wątroby o nasileniu łagodnym (bilirubina całkowita ≤1 × GGN i AspAT >1 × GGN lub bilirubina całkowita >1,0 do 1,5 × GGN i jakakolwiek wartość AspAT) ani umiarkowanym (bilirubina całkowita >1,5 do 3 × GGN i jakakolwiek wartość AspAT) na ekspozycję na wutrisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu ciężkim.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badania kliniczne wskazały na brak wpływu zaburzeń czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (eGFR od ≥30 do <90 ml/min/1,73m2) na ekspozycję na wutrisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim ani z krańcową niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksykologia

Wielokrotne podawanie małpom wutrisyranu raz w miesiącu podskórnie w dawce ≥30 mg/kg prowadziło do oczekiwanego trwałego zmniejszenia stężenia krążącej TTR (do 99%) oraz witaminy A (do 89%) bez żadnych wyraźnych działań toksycznych.

Po wielokrotnym podawaniu raz w miesiącu przez maksymalnie 6 miesięcy szczurom i przez 9 miesięcy małpom, łagodne i powtarzalne, niebędące zmianami niekorzystnymi, histologiczne zmiany w wątrobie (hepatocyty, komórki Kupffera), w nerkach (kanaliki nerkowe), węzłach chłonnych oraz w miejscu wstrzyknięcia (makrofagi) odzwierciedlały główną dystrybucję i kumulację wutrisyranu. Jednakże nie stwierdzono działań toksycznych do wartości stanowiących ponad 1000 krotność i 3000-krotność AUC w osoczu po znormalizowaniu do dawkowania cokwartalnego i w porównaniu do oczekiwanej ekspozycji przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi [MRHD, and. maximum recommended human dose].

Genotoksyczność/rakotwórczość

Wutrisyran nie wykazywał działania genotoksycznego ani w warunkach in vitro, ani in vivo. Wutrisyran nie wykazywał działania rakotwórczego u szczurów ani u samców myszy. U samic myszy, którym podawano wutrisyran raz w miesiącu w dawce 3, 9 lub 18 mg/kg, zaobserwowano statystycznie istotny, zależny od dawki trend w kierunku łączonych gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych, czego znaczenie dla ludzi nie jest znane. Po uwzględnieniu wszystkich danych dotyczących toksyczności potencjał rakotwórczy wutrisyranu uważa się za niski.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Wutrisyran nie jest farmakologicznie aktywny u szczurów ani królików, co ogranicza przewidywalność takich badań. Tym niemniej pojedyncza dawka szczurzego ortologa wutrisyranu nie miała wpływu na płodność ani na wczesny rozwój zarodka w połączonym badaniu u szczurów.

Wutrisyran podawany podskórnie raz na tydzień nie miał wpływu na płodność ani na wczesny rozwój zarodka podczas stosowania dawek większych niż 300-krotność znormalizowanej MRHD. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu, w którym ciężarnym samicom szczura codziennie podawano podskórnie wutrisyran, działania niepożądane związane z matczyną masą ciała, przyjmowaniem pokarmu, zwiększonym odsetkiem przedwczesnych porodów oraz poronień w okresie poimplantacyjnym obserwowano podczas stosowania u matki największej dawki, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL), wynoszącej 10 mg/kg mc./dobę, co stanowiło ponad 300-krotność znormalizowanej MRHD wynoszącej 0,005 mg/kg mc./dobę. W oparciu o niepożądane zmniejszenie masy ciała płodu oraz zwiększone zmiany dotyczące szkieletu podczas stosowania dawki ≥10 mg/kg mc./dobę, największa dawka wutrisyranu, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL) u płodu, wynosiła 3 mg/kg/dobę, co stanowi 97-krotność znormalizowanej MRHD.

W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych samic królika nie obserwowano działań niepożądanych związanych z rozwojem zarodka i płodu podczas stosowania dawek wutrisyranu wynoszących ≤ 30 mg/kg/dobę, co stanowi ponad 1900-krotność znormalizowanej MRHD.

W badaniu dotyczącym prenatalnego i postnatalnego rozwoju wutrisyran podawany podskórnie co szósty dzień nie miał wpływu na wzrost ani rozwój potomstwa podczas stosowania NOAEL wynoszącej 20 mg/kg mc., co stanowiło ponad 90-krotność znormalizowanej MRHD.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu fosforan dwuwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (w celu uzyskania odpowiedniego pH) Kwas fosforowy (w celu uzyskania odpowiedniego pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułkostrzykawka (ze szkła typu I) z igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G, z osłoną zabezpieczającą igłę.

Produkt leczniczy Amvuttra jest dostępny w opakowaniach zawierających jedną ampułkostrzykawkę do jednorazowego użytku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1681/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu