Andembry

ANDEMBRY 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Każda ampułko-strzykawka zawiera 200 mg garadacymabu* w 1,2 mL roztworu.

ANDEMBRY 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 200 mg garadacymabu* w 1,2 mL roztworu.

*Garadacymab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4 wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) za pomocą technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda ampułko-strzykawka/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 19,3 mg proliny i 0,24 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

Roztwór do wstrzykiwań

Roztwór jest brązowżółtą do żółtej, przezroczystą lub lekko opalizującą cieczą.

Roztwór ma pH około 6,1 i osmolalność około 470 mOsm/kg.

Produkt leczniczy ANDEMBRY jest wskazany do stosowania w rutynowej profilaktyce nawracających napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema, HAE) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

Leczenie tym produktem leczniczym należy rozpoczynać pod nadzorem fachowego personelu medycznego doświadczonego w opiece nad pacjentami z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (HAE).

Dawkowanie

Zalecana początkowa dawka wysycająca produktu leczniczego ANDEMBRY u dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych to 400 mg podawana podskórnie w dwóch wstrzyknięciach po 200 mg w pierwszym dniu leczenia, a następnie comiesięczna dawka 200 mg.

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów z HAE z prawidłowym poziomem C1-INH (nC1 INH), u których po 3 miesiącach leczenia wykazano niedostateczne zmniejszenie liczby ataków (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Produkt leczniczy ANDEMBRY nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego ANDEMBRY należy poinstruować pacjenta, aby przyjął dawkę najszybciej jak to możliwe.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności garadacymabu dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ANDEMBRY jest przeznaczony wyłącznie do stosowania podskórnego.

Każde opakowanie produktu leczniczego ANDEMBRY (ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony) jest przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku (patrz punkt 6.6).

Wstrzyknięcie należy ograniczyć do zalecanych miejsc wstrzyknięcia: brzucha, ud i górnych zewnętrznych części ramion (patrz punkt 5.2). Zaleca się zmianę miejsc wstrzyknięcia.

Produkt leczniczy ANDEMBRY może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu przez fachowy personel medyczny w zakresie techniki wstrzykiwania podskórnego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości nie były obserwowane, ale teoretycznie mogą wystąpić. W przypadku ciężkich reakcj nadwrażliwości należy przerwać podawanie garadacymabu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ogólne

Produkt leczniczy ANDEMBRY nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. W przypadku wystapienia przełomowego napadu HAE należy wdrożyć indywidualne leczenie zatwierdzonym doraźnym produktem leczniczym.

Dostępne dane dotyczące stosowania garadacymabu u pacjentów z HAE z nC1-INH są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Niektóre podkategorie nC1-INH HAE mogą nie reagować na leczenie garadacymabem z powodu alternatywnych szlaków, które nie obejmują aktywacji FXII. Zaleca się wykonanie badań genetycznych jeśli takowe są dostępne, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi HAE, oraz przerwanie leczenia, jeśli nie obserwuje się odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Wpływ na wyniki badań krzepnięcia krwi

Produkt leczniczy ANDEMBRY może wydłużać czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ze względu na interakcję garadacymabu z testem aPTT. Stopień wydłużenia aPTT może się zmieniać w zależności od ekspozycji na lek, a także dodatkowe parametry, takich jak naturalna zmienność poziomów FXII i innych czynników krzepnięcia. Odczynniki stosowane w teście laboratoryjnym aPTT inicjują wewnętrzną koagulację poprzez aktywację FXII w układzie kontaktowym, dlatego hamowanie FXIIa w osoczu przez produkt leczniczy ANDEMBRY może wydłużyć aPTT w tym badaniu.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera 19,3 mg proliny w każdej ampułko-strzykawce/wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym, co odpowiada 16,1 mg/mL. Prolina może być szkodliwa dla pacjentów z hiperprolinemią, rzadkim zaburzeniem genetycznym, w którym prolina gromadzi się w organizmie.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,24 mg polisorbatu w każdej ampułko-strzykawce/wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym, co odpowiada 0,2 mg/mL. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących interakcji z innymi lekami u ludzi. Garadacymab był badany wyłącznie w monoterapii, a nie w połączeniu z innymi produktami wskazanymi w długotrwałej profilaktyce HAE. Stosowanie leków przeciwbólowych, przeciwbakteryjnych, przeciwhistaminowych, przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych nie miało wpływu na PK garadacymabu. W przypadku przełomowych ataków HAE stosowanie leków doraźnych, takich jak osoczopochodne i rekombinowany C1-INH lub ikatybant, nie miało wpływu na PK garadacymabu.

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania garadacymabu u kobiet w ciąży. Przeciwciała monoklonalne, takie jak garadacymab, są transportowane przez łożysko głównie w trzecim trymestrze ciąży; dlatego potencjalny wpływ na płód może być większy w trzecim trymestrze ciąży. Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzone na ciężarnych królikach nie wykazało żadnych dowodów szkodliwego działania na rozwijający się płód. (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania garadacymabu w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy garadacymab jest wydzielany do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie IgG są wydzielane do mleka matki w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a niedługo potem ich stężenie maleje do niskiego poziomu. W związku z tym w ciągu pierwszych kilku dni u noworodka może dojść do przeniesienia z mlekiem przeciwciał IgG. W tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Po tym okresie garadacymab może być stosowany podczas karmienia piersią w razie potrzeby klinicznej.

Płodność

Nie oceniano wpływu na płodność u ludzi. Garadacymab nie miał wpływu na płodność samców ani samic królików (patrz punkt 5.3).

ANDEMBRY nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego ANDEMBRY były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. injection site reactions, ISR), w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia i pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy i ból brzucha.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli. 1 podsumowano działania niepożądane zaobserwowane w kluczowym badaniu VANGUARD, które obejmowało 39 pacjentów z HAE, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego ANDEMBRY.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 1. zdefiniowano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1: Działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions, ADR) występujące w badaniach klinicznych produktu leczniczego ANDEMBRY

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane produktu leczniczego	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia*	Często=
Zaburzenia układu nerwowego=	Ból głowy=	Często=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Ból brzucha=	Często=

*Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, zasinienie, świąd i pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ANDEMBRY oceniano w podgrupie 11 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Nie zaobserwowano różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa pomiędzy dorosłymi i dziećmi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Brak informacji umożliwiających identyfikację potencjalnych objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, kod ATC: B06AC07.

Mechanizm działania

Garadacymab jest całkowicie ludzkim rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4/lambda, który wiąże się z domeną katalityczną aktywowanego czynnika XII (FXIIa i βFXIIa) i hamuje jego aktywność katalityczną. Hamowanie FXIIa, pierwszego czynnika aktywowanego w układzie kontaktowym, zapobiega atakom HAE poprzez blokowanie aktywacji prekalikreiny do kalikreiny i wytwarzanie bradykininy, która jest związana ze stanem zapalnym i obrzękiem w atakach HAE.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano zależne od stężenia hamowanie aktywności kalikreiny, w której pośredniczy FXIIa, po podaniu podskórnym pacjentom raz w miesiącu produktu leczniczego ANDEMBRY.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie główne VANGUARD

Skuteczność produktu leczniczego ANDEMBRY w rutynowym zapobieganiu nawracających ataków dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z HAE typu I lub II badano w trzeciej fazie wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z grupą kontrolną przyjmującą placebo.

W badaniu wzięło udział 64 pacjentów w wieku 12 lat i starszych, w tym 58 pacjentów dorosłych i 6 pacjentów pediatrycznych, u których wystąpiły co najmniej 2 ataki w okresie wstępnym trwającym do 2 miesięcy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do 2 równoległych grup leczenia w stosunku 3:2 (garadacymab 200 mg miesięcznie po początkowej dawce wysycającej 400 mg lub placebo dopasowane objętościowo) w 6-miesięcznym okresie leczenia. Pacjenci byli zobowiązani do przerwania innego profilaktycznego leczenia HAE przed przystąpieniem do badania. Wszyscy pacjenci mogli stosować leki doraźne w leczeniu ataków HAE podczas badania.

Ogólnie, 87,5% pacjentów miało HAE typu I. U 89,1% pacjentów stwierdzono HAE w wywiadzie rodzinnym, u 59,4% pacjentów ataki obrzęku krtani w wywiadzie, a 32,8% pacjentów otrzymywało wcześniej profilaktyczne leczenie HAE. W okresie wstępnym badania u 59,4% pacjentów zaobserwowano ogółem częstość ataków wynoszącą ≥ 3 ataki miesięcznie. Średnia wyjściowa liczba ataków na miesiąc wynosiła 3,07 w grupie stosującej produkt leczniczy ANDEMBRY w porównaniu do 2,52 w grupie placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była znormalizowana w czasie liczba ataków HAE od pierwszego dnia do końca 6-miesięcznego okresu leczenia. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: procentowe zmniejszenie średniej znormalizowanej w czasie liczby ataków HAE, liczba pacjentów, którzy byli wolni od ataków od 1 dnia do końca pierwszych 3 miesięcy, procent pacjentów z dobrą lub doskonałą odpowiedzią na SGART od 1 dnia do końca 6- miesięcznego okresu leczenia.

Tabela 2: Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych parametrów oceny skuteczności (zestaw do analizy ITT)

	ANDEMBRY 200 mg EN = 39F	Placebo EN = 2RF
Liczba ocenianych pacjentów, n	39	24a
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowita liczba ataków eAb od⁤náa 1 do 182	63	264
Znormalizowana w czasie liczba ataków HAE od N dniado 182
Średnia (95% CI)	0,27 (0,05, 0,49)	2,01 (1,44, 2,57)
Wartość P*	< 0.001
Skorygowana średnia LSb (95% CI)	0,22 (0,11, 0,47)=	2,07 (1,49, 2,87)=
Drugorzędowe punkty końcowe
Procentowe zmniejszenie znormalizowanej w czasie liczby ataków HAE w porównaniu z placeboc
Średnia (95% CI)	86,51 (57,84, 95,68)
Wartość P*	< 0,001=
=
ldseíek liczbaF= uczestników, którzy byli wolni od ataków od 1. dnia do końca 3. miesiąca	71,79 (28)	8,33 (2)
Wartość P*=	< 0,001=
Odsetek (liczba) uczestników z dobrą lub doskonałą odpowiedzią na SGART w 182. dniu	82 (31)	33 (8)
Wartość P*	< 0,001

HAE - dziedziczny obrzęk naczynioruchowy; ITT - zaplanowane leczenia (ang. intent to treat); N - liczba pacjentów w zestawie analiz ITT; LS - najmniejsze kwadraty; CI - przedział ufności; SGART - Subjects Global Assessment of Response to Therapy (Ogólna odpowiedź na leczenie) a Jeden pacjent miał okres leczenia krótszy niż 30 dni i dlatego nie został uwzględniony w analizie. b Po dostosowaniu do wyjściowego wskaźnika ataków c Mediana procentowej redukcji dla tego punktu końcowego wyniosła 100

• Hierarchiczna procedura testowa kontroluje ogólny poziom alfa wynoszący 5% (2-stronny).

Dodatkowymi, niehierarchicznie testowanymi drugorzędowymi punktami końcowymi od dnia 1 do182 była średnia (mediana) znormalizowana w czasie liczby ataków HAE wymagających leczenia doraźnego, 0,23 (0,0) u osób leczonych produktem leczniczym ANDEMBRY w porównaniu do 1,86 (1,35) w grupie placebo, oraz średnia (mediana) znormalizowana w czasie liczby ataków HAE o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, 0,13 (0,0) u osób leczonych produktem leczniczym ANDEMBRY w porównaniu do 1,35 (0,83) w grupie placebo.

Eksploracyjny punkt końcowy kwestionariusza jakości życia u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym (ang. Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), zarówno w łącznym wyniku, jak i w wynikach dla poszczególnych aspektów (funkcjonowanie, zmęczenie/nastrój, strach/wstyd oraz odżywianie) w porównaniu z grupą placebo w 182. dniu (Tabela 3) wykazał poprawę u pacjentów leczonych produktem leczniczym ANDEMBRY. Zmniejszenie o sześć punktów w AE-QoL zostało zdefiniowane jako minimalna klinicznie istotna różnica (MCID). Zmiany w stosunku do wartości wyjściowej większe niż MCID zaobserwowano u 88% pacjentów leczonych produktem leczniczym ANDEMBRY.

Tabela 3: Wynik łączny i dla poszczególnych aspektów w AE-QoL od wartości wyjściowej do 182. dnia (zestaw do analizy ITT) a

Wynik łączny i dla poszczególnych aspektów w AE-QoL od wartości wyjściowej do 182. dniab , średnia (SD)	ANDEMBRY 200 mg (N=39)	Placebo (N=25)
Pacjenci włączeni do analizy, n	33	20
Łączny wynik	-26,5 (17,9)	-2,2 (19,1)
Funkcjonowanie	-35,8 (23,2)	1,9 (29,6)
Zmęczenie/nastrój	-21,1 (22,9)	-5,8 (27,1)
Lęki/wstyd	-28,0 (24,1)	-2,5 (18,6)
Odżywianie:	-16,7 (23,3)	-0,6 (16,5)

ITT = intention-to-treat – zaplanowane leczenie; N = liczba pacjentów w zestawieniu analitycznym ITT; SD = odchylenie standardowe. a Na pytania dotyczące jakości życia związane z obrzękiem naczynioruchowym odpowiadają wyłącznie pacjenci w wieku ≥ 18 lat. b Niższy wynik AE-QoL oznacza większą poprawę

Profil skuteczności u pacjentów pediatrycznych w wieku 12 lat i starszych (n=6) był zgodny z profilem populacji ogólnej.

Otwarte rozszerzenie badania VANGUARD

Pacjenci, którzy ukończyli badanie VANGUARD (n=57) oraz pacjenci z badania fazy 2 (n=35) zostali włączeni do otwartego rozszerzenia badania VANGUARD, do którego włączono również 69 nowych pacjentów. Od rozpoczęcia leczenia przez 16,7 miesięcy (mediana czasu trwania ekspozycji 9,49 miesiąca) 96/161 (59,6%) pacjentów nie miało ataków. Profil bezpieczeństwa i skuteczności u młodocianych pacjentów w wieku 12 lat i starszych (n=10) był zgodny z profilem ogólnej populacji.

Populacja osób z HAE z prawidłowym poziomem C1-INH

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy z prawidłowym poziomem C1-INH obejmuje pacjentów ze znanymi lub nieznanymi mutacjami. Bezpieczeństwo i skuteczność garadacymabu oceniano u 6 pacjentów ze znanymi mutacjami: HAE-FXII (n=3) lub HAE-PLG (plazminogen) (n=3) w 2 fazie badania 2001.

Spośród trzech zarejestrowanych, genetycznie potwierdzonych pacjentów z HAE-FXII, jeden wycofał się w drugim miesiącu okresu leczenia z powodu braku skuteczności po wykazaniu zmniejszenia ogólnej liczby ataków z 4,35 do 3,51 ataków miesięcznie i zmniejszenia liczby ciężkich ataków z 1,09 do 0,58 ataków miesięcznie. Pozostali dwaj pacjenci ukończyli wstępny 12-tygodniowy okres leczenia, przy czym jeden wykazał zmniejszenie częstości ataków z 3,24 do 0,36 ataków miesięcznie, a drugi nie miał ataków przy początkowej częstości ataków wynoszącej 3,20 ataków miesięcznie. Obaj pacjenci kontynuowali leczenie garadacymabem przez czas trwania drugiego okresu leczenia, który wynosił 20 i 17 miesięcy, po czym obaj pacjenci zostali włączeni do badania przedłużonego fazy 3 i otrzymywali garadacymab przez dodatkowe 18 miesięcy i nie mieli ataków.

Ponadto, 3 pacjentów z HAE-PLG ukończyło wstępny 12-tygodniowy okres leczenia i nie kontynuowało go w okresie badania przedłużonego. Jeden pacjent zgłosił zmniejszenie miesięcznego ogólnego wskaźnika ataków do 1,75 i wskaźnika ciężkich ataków do 0,35 w okresie leczenia, w porównaniu do odpowiednio 3,20 i 1,60 w okresie wstępnym. Pozostałych dwóch pacjentów zgłosiło wzrost miesięcznego wskaźnika ataków do 6,8 i 3,17 w okresie leczenia w porównaniu z odpowiednio 2,28 i 1,45 w okresie wstępnym. Żaden ze zgłoszonych ataków nie został sklasyfikowany jako ciężki.

Ogólnie , profil bezpieczeństwa garadacymabu u pacjentów z prawidłowym poziomem C1-INH był podobny do obserwowanego u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym z C1-INH.

Immunogenność

Leczenie produktem leczniczym ANDEMBRY wiązało się z rozwojem przeciwciał przeciwlekowych o niskim mianie (ang. anti-drug antibodies, ADA) u 2,9% (5/172) leczonych pacjentów. Ze względu na niskie miano ADA zaobserwowane u tych pacjentów, nie można było wykryć przeciwciał neutralizujących. Jednakże, chociaż nie można było w pełni ustalić znaczenia klinicznego ADA, dostępne dane wskazują na brak widocznego wpływu obecności ADA na bezpieczeństwo lub skuteczność.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego ANDEMBRY w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu napadom dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży).

5.2 Farmakokinetyka

W badaniu głównym VANGUARD pacjenci leczeni 200 mg garadacymabu podanym podskórnie raz w miesiącu wykazywali średnie (SD) pole powierzchni pod krzywą w przedziale dawkowania w stanie stacjonarnym (AUCtau,ss), maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax,ss) i minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmin ,ss) wynoszące odpowiednio 10300 (3380) mcg∙h/mL, 21,2 (6,58) mcg/mL i 9,30 (3,73) mcg/mL. Stałą ekspozycję na garadacymab osiągnięto po początkowym podskórnym podaniu dawki wysycającej 400 mg (2 dawki po 200 mg).

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 6 dni. Miejsce wstrzyknięcia podskórnego (udo, ramię lub brzuch) nie miało wpływu na wchłanianie garadacymabu. Szybkość wchłaniania garadacymabu wynosiła 0,00824/h. Średnia bezwzględna biodostępność garadacymabu u pacjentów z HAE wynosiła 39,5% na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji.

Dystrybucja

Średnia (SD) pozorna objętość dystrybucji garadacymabu u pacjentów z HAE wynosiła 7,42 litra (4,20). Garadacymab jest przeciwciałem monoklonalnym i nie oczekuje się, aby wiązał się z białkami osocza.

Metabolizm

Podobnie jak w przypadku innych przeciwciał monoklonalnych, oczekuje się, że garadacymab będzie rozkładany w procesie proteolizy enzymatycznej do małych peptydów i aminokwasów. W związku z tym nie przeprowadzono szczegółowych badań metabolizmu garadacymabu.

Eliminacja

Średni (SD) pozorny klirens garadacymabu wynosił 0,0217 l/h (0,00793), a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji około 19 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny farmakokinetyki garadacymabu w szczególnych grupach pacjentów, włączając płeć, wiek lub kobiety w ciąży.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna po skorygowaniu o masę ciała (od 43,3 do 153 kg), nie wykazała wpływu płci, wieku (od 12 do 73 lat), rasy lub pochodzenia etnicznego na klirens lub objętość dystrybucji garadacymabu.

Chociaż masa ciała została zidentyfikowana jako istotna zmienna opisująca zmienność klirensu i objętości dystrybucji, różnica nie była istotna klinicznie i nie zaleca się dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań na osobach z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG są eliminowane głównie poprzez katabolizm wewnątrzkomórkowy, nie przewiduje się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby będą miały wpływ na klirens garadacymabu.

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę garadacymabu.

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaburzenia czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego: ≥90 mL/min [prawidłowy, N=149], 60 do <90 mL/min [łagodny, N=22] i 30 do <60 mL/min [umiarkowany, N=1]) nie miały wpływu na farmakokinetykę garadacymabu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologii i toksyczności po wielokrotnym podaniu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic w oparciu o brak niepożądanych wyników podczas obserwacji w odniesieniu do krycia, płodności, wskaźników płodności, parametrów reprodukcyjnych matki, przeżywalności zarodków lub oceny nasienia u dojrzałych płciowo królików, które otrzymywały garadacymab dożylnie raz na trzy dni, co skutkowało około 83- i 103-krotnym narażeniem (w oparciu o AUC) odpowiednio u samic i samców, przy zalecanej dawce u ludzi 200 mg podskórnie raz na miesiąc.

W badaniu rozwoju przed i po urodzeniu ciężarnym królikom podawano garadacymab podskórnie raz na pięć dni od implantacji do zakończenia karmienia mlekiem matki. U królików otrzymujących podskórnie garadacymab nie stwierdzono toksyczności związanej z garadacymabem u matki i potomstwa do szóstego miesiąca życia, co skutkowało około 53-krotną ekspozycją kliniczną (na podstawie AUC) przy zalecanej dawce u ludzi 200 mg podskórnie raz na miesiąc.

Garadacymab przenikał przez łożysko u królików. Przy podskórnym podaniu garadacymabu odpowiadającemu około 53-krotnej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) w zalecanej dawce u ludzi 200 mg podskórnie raz na miesiąc, w 29. dniu ciąży stężenie w osoczu płodu wynosiło 40,8% stężenia matki.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Monochlorowodorek argininy Prolina Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Produkt leczniczy ANDEMBRY może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25 °C) przez jednorazowy okres do 2 miesięcy, ale nie po upływie okresu ważności.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Nie należy ponownie umieszczać w lodówce produktu leczniczego ANDEMBRY po przechowywaniu w temperaturze pokojowej.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

ANDEMBRY 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1,2 mL roztworu w szklanej ampułko-strzykawce (szkło typu I) z bromobutylowym korkiem, ze specjalną cienkościenną igłą 27G x 1/2 5B (STW) i połączoną wraz z przedłużonym pierścieniem na palec i zabezpieczeniem igły.

Produkt leczniczy ANDEMBRY jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 złożoną ampułko-strzykawkę oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3 opakowania po 1 ) zmontowane ampułko-strzykawki.

ANDEMBRY 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 1,2 mL roztworu w szklanej ampułko-strzykawce (szkło typu I) z bromobutylowym korkiem, ze specjalną cienkościenną igłą 27G x 1/2 5B (STW). Każda ampułko-strzykawka jest połączona ze wstrzykiwaczem.

Produkt leczniczy ANDEMBRY jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 połączony wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed użyciem produkt leczniczego ANDEMBRY należy obejrzeć i ocenić wygląd poprzez delikatne odwrócenie. Roztwór powinien być brązowżółty do żółtego, przezroczysty lub lekko opalizujący. Nie należy używać roztworów, które są odbarwione lub zawierają cząstki.

Nie wstrząsać.

Instrukcja podawania

ANDEMBRY 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Po wyjęciu ampułko-strzykawki z zabezpieczeniem igły z lodówki należy odczekać 30 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową. Wstrzyknąć produkt leczniczy ANDEMBRY podskórnie w brzuch, udo lub górną część ramienia. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Każda ampułko-strzykawka z zabezpieczeniem igły jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Po zakończeniu wstrzyknięcia ampułko-strzykawkę z zabezpieczeniem igły należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady medyczne lub zamkniętego pojemnika odpornego na przekłucie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

ANDEMBRY 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Po wyjęciu wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z lodówki należy odczekać 30 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową. Wstrzyknąć produkt leczniczy

ANDEMBRY podskórnie w brzuch, udo lub górną część ramienia. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Wstrzyknięcie za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego może trwać do 15 sekund.

Należy nasłuchiwać pierwszego "kliknięcia" (sygnalizuje to rozpoczęcie wstrzykiwania, a żółty tłok zacznie się przesuwać po okienku). Należy naciskać i obserwować, jak żółty tłok przesuwa się w dół, aby wypełnić okienko. Nastąpi drugie "kliknięcie", a okienko będzie całkowicie żółte. Należy odczekać dodatkowe 5 sekund, aby upewnić się, że podano pełną dawkę.

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Po zakończeniu wstrzyknięcia wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady medyczne lub zamkniętego pojemnika odpornego na przekłucie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1885/001 EU/1/24/1885/002 EU/1/24/1885/003 EU/1/24/1885/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje na temat produktu leczniczego są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu