Apretude

Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową kabotegrawiru w ilości odpowiadającej 30 mg kabotegrawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 155 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Białe, owalne tabletki powlekane (o wymiarach około 8,0 mm na 14,3 mm), z wytłoczonym napisem „SV CTV” na jednej stronie.

Produkt Apretude jest wskazany, w połączeniu z zastosowaniem środków zabezpieczających w czasie uprawiania seksu, w krótkotrwałej profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grup wysokiego ryzyka, o masie ciała co najmniej 35 kg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Tabletki Apretude mogą być przeznaczone do:

• doustnego stosowania wstępnego mającego na celu ocenę tolerancji produktu leczniczego Apretude przed podaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań o długim działaniu.
• doustnej PrEP dla osób, które pominą zaplanowaną dawkę kabotegrawiru do wstrzykiwań.

Produkt Apretude powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w stosowaniu profilaktyki przedekspozycyjnej przeciwko zakażeniu HIV.

Przed rozpoczęciem przyjmowania kabotegrawiru, u osoby planującej stosowanie PrEP należy wykonać test na HIV-1 (patrz punkt 4.3). Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Apretude, pracownicy fachowego personelu medycznego powinni starannie wybrać osoby wyrażające zgodę na przewidziany schemat dawkowania i pouczyć je o znaczeniu przestrzegania przyjętego harmonogramu wizyt związanych z podaniem leku w zmniejszeniu ryzyka zakażenia HIV-1.

Pracownik ochrony zdrowia może wraz z osobą planującą stosowanie PrEP podjąć decyzję o zastosowaniu kabotegrawiru w postaci tabletek jako doustnego stosowania wstępnego przed rozpoczęciem podawania produktu Apretude w postaci wstrzyknięć, w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz tabela 1) lub też rozpocząć u tej osoby bezpośrednie zastosowanie produktu Apretude do wstrzykiwań (patrz Charakterystyka produktu leczniczego Apretude w postaci wstrzyknięć).

Dawkowanie

Doustne stosowanie wstępne W przypadku wdrożenia doustnego stosowania wstępnego, należy stosować produkt Apretude w postaci tabletek przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru (patrz punkt 4.4). Należy stosować jedną tabletkę produktu Apretude 30 mg raz na dobę, przyjmowaną z jedzeniem lub bez jedzenia.

Tabela 1 Zalecane dawkowanie

	Doustne stosowanie wstępne
Produkt leczniczy	Przez miesiąc 1.
Apretude	30 mg raz na dobę

Dawkowanie doustne w razie pominięcia dawki kabotegrawiru do wstrzykiwań Jeśli opóźnienie terminu wyznaczonej wizyty związanej z podaniem wstrzyknięcia wyniesie więcej niż 7 dni, można zastosować tabletki Apretude 30 mg raz na dobę, w celu zastąpienia jednej wizyty związanej z podaniem produktu leczniczego w postaci wstrzyknięcia. Pierwszą dawkę doustną kabotegrawiru (lub alternatywną doustną PrEP) należy przyjąć po około dwóch miesiącach (+/- 7 dni) od ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru. Zaleca się, aby stosowanie doustnej profilaktyki przedekspozycyjnej trwającej dłużej niż dwa miesiące przeprowadzać z zastosowaniem alternatywnego schematu PrEP zamiast kabotegrawiru w postaci doustnej.

Do przyjmowania wstrzyknięć należy powrócić w ostatnim dniu stosowania kabotegrawiru w postaci doustnej lub w ciągu 3 dni po tym dniu (patrz ChPL dla produktu Apretude w postaci wstrzyknięć).

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Apretude w postaci tabletek, należy możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, pod warunkiem, że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki nie przypada w ciągu 12 godzin. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w ciągu 12 godzin, wówczas taka osoba nie powinna przyjmować pominiętej dawki i powinna po prostu powrócić do normalnego schematu dawkowania.

Wymioty Jeśli u osoby stosującej PrEP wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęciu produktu Apretude w postaci tabletek, powinna ona przyjąć następną tabletkę produktu Apretude. Jeśli wymioty wystąpią po upłynięciu 4 godzin od przyjęcia produktu Apretude, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej tabletki produktu Apretude do czasu zastosowania następnej zaplanowanej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha [patrz punkt 5.2]). U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby kabotegrawir należy stosować z ostrożnością.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥60 do <90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥30 do <60 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥15 do <30 ml/min i niedializowanych [patrz punkt 5.2]). Zastosowanie kabotegrawiru nie było badane u osób ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujących leczenie nerkozastępcze. Kabotegrawir wiąże się z białkami w ponad 99%, dlatego nie oczekuje się, aby dializa zmieniała ekspozycję na kabotegrawir. U osób otrzymujących leczenie nerkozastępcze, kabotegrawir należy stosować z ostrożnością.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabotegrawiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Osoby z nieznanym lub dodatnim statusem zakażenia HIV-1 (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem (patrz punkt 4.5).

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniom HIV-1

Produkt Apretude może nie zawsze skutecznie zapobiegać zakażeniu HIV-1 (patrz punkt 5.1). Stężenia kabotegrawiru związane ze znaczącą aktywnością przeciwwirusową (> 4x stężenie hamujące skorygowane względem stężenia białka, ang. Protein Adjusted-Inhibitory Concentration, PA-IC90, patrz punkt 5.2) są osiągane i utrzymywane w ciągu godzin po rozpoczęciu doustnego stosowania wstępnego. Dokładny czas od rozpoczęcia stosowania produktu Apretude jako PrEP w celu zapobiegnięcia zakażeniu HIV-1 do momentu uzyskania maksymalnej ochrony przed zakażeniem HIV-1 jest nieznany.

Produkt Apretude należy stosować jako PrEP w ramach ogólnej strategii zapobiegania zakażeniom HIV-1, włączając w to stosowanie innych środków zapobiegania zakażeniu HIV-1 (np. znajomość statusu zakażenia HIV-1, regularne badania w kierunku innych zakażeń przenoszonych drogą płciową, stosowanie prezerwatyw).

Produkt Apretude należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób, u których potwierdzono, że nie są zakażone HIV (patrz punkt 4.3). U osób przyjmujących produkt Apretude, regularnie i często należy potwierdzać czy nie są one zakażone HIV. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi.

Jeśli występują objawy kliniczne wskazujące na ostrą infekcję wirusową i podejrzewa się niedawną (< 1 miesiąca) ekspozycję na HIV-1, status zakażenia HIV-1 należy ponownie potwierdzić.

Potencjalne ryzyko wytworzenia oporności

Istnieje potencjalne ryzyko wytworzenia oporności na kabotegrawir, jeśli osoba korzystająca z PrEP zakazi się HIV-1 przed lub w trakcie przyjmowania produktu Apretude lub po jego odstawieniu. Aby zminimalizować to ryzyko, niezbędne jest regularne i częste potwierdzanie ujemnego statusu w kierunku zakażenia HIV-1. Połączony test antygen/przeciwciało oraz test oparty na wykrywaniu RNA HIV powinny dać wyniki ujemne. Zaleca się, aby lekarze przepisujący produkt leczniczy przeprowadzili oba testy, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny dopiero po rozpoczęciu podawania doustnego. Jeśli wdrożenie połączonej strategii obejmującej wykonanie obu testów nie jest możliwe, należy przeprowadzić testowanie zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi, tak długo jak przyjmowany jest produkt Apretude. Osoby, u których zdiagnozowano zakażenie HIV-1, powinny natychmiast rozpocząć stosowanie terapii przeciwretrowirusowej (ang. anti-retroviral therapy, ART).

Sam produkt Apretude nie stanowi kompletnej terapii przeciwretrowirusowej wobec HIV-1 i u niektórych osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, które przyjmowały tylko produkt Apretude, pojawiły się mutacje oporności przeciwko HIV-1.

Po odstawieniu produktu Apretude, u osób, które nadal są narażone na zakażenie HIV, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów PrEP i rozpocząć ich stosowanie w ciągu 2 miesięcy od przyjęcia ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru.

Znaczenie przestrzegania zalecanego dawkowania

Osobom stosującym PrEP należy regularnie przypominać, aby ściśle przestrzegały zalecanego dawkowania w ramach doustnego stosowania wstępnego w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 i zmniejszenia potencjalnego ryzyka wytworzenia oporności.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Ciężkie skórne reakcje niepożądane, zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, zgłaszano bardzo rzadko w związku z podawaniem kabotegrawiru.

W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjenci powinni zostać poinformowani o oznakach i objawach oraz być ściśle monitorowani pod kątem reakcji skórnych. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, kabotegrawir należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywną formę PrEP (w stosownych przypadkach). Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja skórna, taka jak SJS lub TEN, w wyniku stosowania kabotegrawiru, nie wolno nigdy wznawiać u niego leczenia kabotegrawirem.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu inhibitorów integrazy, w tym po zastosowaniu kabotegrawiru. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, w tym uszkodzeniem wątroby. Produkt Apretude i inne podejrzewane produkty lecznicze należy niezwłocznie odstawić, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (między innymi wysypka o ciężkim przebiegu lub wysypka, której towarzyszy gorączka, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia lub obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny takiej osoby, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Toksyczny wpływ na wątrobę

U ograniczonej liczby osób przyjmujących kabotegrawir z rozpoznaną wcześniej lub nie rozpoznaną chorobą wątroby, zgłaszano wystąpienie toksycznego wpływu na wątrobę (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych wdrażano doustne stosowanie wstępne kabotegrawiru w celu ułatwienia identyfikacji osób mogących być w grupie ryzyka toksycznego wpływu na wątrobę.

Zaleca się obserwację kliniczną i badania laboratoryjne, a w razie podejrzenia toksycznego wpływu na wątrobę, produkt Apretude w postaci tabletek należy odstawić i zastosować leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Młodzież

Podczas stosowania kabotegrawiru zgłaszano przypadki wystąpienia myśli samobójczych i prób samobójczych, zwłaszcza u osób z chorobami psychicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Chociaż badania kliniczne nie wykazały zwiększonej częstości występowania chorób psychicznych u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi, to biorąc pod uwagę podatność tej grupy, przed przepisaniem produktu osobom nastoletnim i okresowo podczas przyjmowania przez nie produktu Apretude, należy umożliwić im konsultację psychologiczną i należy postępować zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Należy zachować ostrożność przepisując produkt Apretude w postaci tabletek jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać ekspozycję na niego (patrz punkt 4.5).

Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować co najmniej 2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny po zastosowaniu produktu Apretude w postaci tabletek (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę kabotegrawiru

Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez urydynodifosforo-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Można się spodziewać, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności (patrz punkt 4.3 i Tabela 2 poniżej). U osób wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1, wykazujących maksymalne kliniczne hamowanie UGT1A1, średnie wartości AUC, Cmax i Ctau kabotegrawiru podawanego doustnie zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowania dawki produktu Apretude w obecności inhibitorów UGT1A1.

Kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), jednak ze względu na jego dużą przenikalność przez błony komórkowe, nie są spodziewane zmiany wchłaniania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami zarówno P-gp, jak i BCRP.

Wpływ kabotegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W warunkach in vivo kabotegrawir nie miał wpływu na midazolam, substancję testową dla cytochromu P450 (CYP) 3A4. W warunkach in vitro kabotegrawir nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4.

W warunkach in vitro kabotegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (ang. organic anion transporters, OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC50 = 0,41 µM). Kabotegrawir może zwiększać AUC substratów OAT1/3 do około 80% i z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem).

Na podstawie profilu interakcji określonego w badaniach in vitro i klinicznych, nie oczekuje się, aby kabotegrawir zmieniał stężenia innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia i ibalizumabu.

Dane dotyczące interakcji pomiędzy lekami przedstawione w tabeli 2 uzyskano z badań z zastosowaniem kabotegrawiru w postaci doustnej (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „Cmax”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”).

Tabela 2 Interakcje pomiędzy lekami

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Etrawiryna	Kabotegrawir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↑ 4% Cτ ↔ 0%	Etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Apretude.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Rylpiwiryna	Kabotegrawir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 14% Rylpiwiryna ↔ AUC ↓ 1% Cmax ↓ 4% Cτ ↓ 8%	Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu i odwrotnie. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Apretude ani rylpiwiryny, w przypadku jednoczesnego stosowania.
Leki przeciwpadaczkowe
Karbamazepina Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital	Kabotegrawir ↓	Leki indukujące metabolizm mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. magnez, glin lub wapń)	Kabotegrawir ↓	Jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającym sok żołądkowy może zmniejszać wchłanianie kabotegrawiru w postaci doustnej, jednak nie było to badane. Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować co najmniej 2 godziny przed zastosowaniem lub 4 godziny po zastosowaniu produktu Apretude w postaci tabletek (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna	Kabotegrawir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 6%	Ryfampicyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu Apretude podczas stosowania w skojarzeniu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie produktu Apretude i ryfampicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Kabotegrawir ↓	Ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna	Kabotegrawir ↓ AUC ↓ 21% Cmax ↓ 17% Cτ ↓ 26%	Ryfabutyna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Doustne środki antykoncepcyjne

Etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG)	EE ↔ AUC ↑ 2% Cmax ↓ 8% Cτ ↔ 0% LNG ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 7%	Kabotegrawir nie powodował istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestrelu w osoczu, które miały znaczenie kliniczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z produktem Apretude w postaci tabletek.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych

Kobiety w wieku rozrodczym

Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka związane z rozpoczęciem oraz kontynuacją stosowania PrEP z zastosowaniem produktu Apretude.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania kabotegrawiru u kobiet w ciąży. Wpływ kabotegrawiru na ciążę u ludzi jest nieznany.

Kabotegrawir nie wykazywał działania teratogennego podczas badań u ciężarnych samic szczurów i królików, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ na ciążę.

Nie zaleca się stosowania produktu Apretude w postaci tabletek w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie przenikał do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi.

Zaleca się, aby kobiety karmiły piersią tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kabotegrawiru na płodność mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ kabotegrawiru na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

Należy poinformować osoby korzystające z PrEP o tym, że podczas stosowania produktu Apretude w postaci tabletek zgłaszano występowanie zawrotów głowy, senności i zmęczenia. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy brać pod uwagę stan kliniczny danej osoby oraz profil działań niepożądanych produktu Apretude w postaci tabletek.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badania klinicznego HPTN 083 były: ból głowy (17%) i biegunka (14%).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badania klinicznego HPTN 084 były: ból głowy (23%) i zwiększona aktywność aminotransferaz (19%).

Zgłaszano występowanie SCARs, SJS i TEN w związku z podaniem kabotegrawiru (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane kabotegrawiru były zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych III fazy, HPTN 083 i HPTN 084, oraz danych zebranych po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu HPTN 083 mediana czasu stosowania produktu w ramach badania objętego ślepą próbą wynosiła 65 tygodni i 2 dni (od 1. dnia do 156 tygodni i 1. dnia), przy całkowitej ekspozycji na kabotegrawir wynoszącej 3231 osobolat. W badaniu HPTN 084 mediana czasu stosowania produktu w ramach badania objętego ślepą próbą wynosiła 64 tygodnie i 1 dzień (od 1. dnia do 153 tygodni i 1. dnia), przy całkowitej ekspozycji na kabotegrawir wynoszącej 2009 osobolat.

Działania niepożądane zidentyfikowane w związku ze stosowaniem kabotegrawiru, u dorosłych i młodzieży są wymienione w tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasa układów i narządów wg MedDRA	Kategoria częstości	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość*
Zaburzenia psychiczne	Często	Niezwykłe sny Bezsenność Depresja Lęk
	Niezbyt często	Próba samobójcza; Myśli samobójcze (szczególnie u osób z chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Często	Zawroty głowy
	Niezbyt często	Senność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
	Często	Nudności Ból brzucha1 Wzdęcia Wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Toksyczny wpływ na wątrobę
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka2
	Niezbyt często	Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy*
	Bardzo rzadko	Zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczna nekroliza naskórka*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączka3
	Często	Zmęczenie Złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
	Niezbyt często	Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

1 Określenie „ból brzucha” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: ból

w nadbrzuszu, ból brzucha.

2 Określenie „wysypka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: wysypka, wysypka

rumieniowata, wysypka plamkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka odropodobna, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem.

3 Określenie „gorączka” obejmuje następujące, zalecane przez MedDRA terminy: gorączka, uczucie

gorąca.

• Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie masy ciała W trakcie badania klinicznego HPTN 083, w punktach czasowych wyznaczonych w tygodniach 41 i 97, u osób które przyjmowały kabotegrawir mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 1,2 kg (przedział międzykwartylowy [IQR] -1,0; 3,5; n=1 623) i 2,1 kg (IQR; -0,9; 5,9 n=601), w porównaniu do wartości początkowej; u osób z grupy otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinę (FTC), mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 0,0 kg (IQR -2,1; 2,4; n=1 611) i 1,0 kg (IQR; -1,9; 4,0; n=598) w porównaniu do wartości początkowej.

W trakcie badania klinicznego HPTN 084, w punktach czasowych wyznaczonych w tygodniach 41 i 97, u osób które przyjmowały kabotegrawir mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 2,0 kg (IQR 0,0; 5,0; n=1 151) i 4,0 kg (IQR; 0,0; 8,0; n=216), w porównaniu do wartości początkowej; u osób z grupy otrzymującej fumaran tenofowiru dizoproksylu (TDF)/emtrycytabinę (FTC), mediana zwiększenia masy ciała wyniosła odpowiednio 1,0 kg (IQR -1,0; 4,0; n=1 131) i 3,0 kg (IQR; -1,0; 6,0; n=218) w porównaniu do wartości początkowej.

Zmiany w wynikach badań diagnostycznych W trakcie badań klinicznych HPTN 083 i HPTN 084 obserwowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) u podobnego odsetka uczestników z grup otrzymujących kabotegrawir i TDF/FTC, a maksymalne zwiększenie aktywności po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych było głównie stopnia 1. i 2. W badaniu HPTN 083, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu z grupą otrzymującą TDF/FTC, liczba uczestników u których wystąpiły maksymalne wartości AlAT stopnia 3. lub 4. po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych, wynosiła odpowiednio 40 (2%) i 44 (2%), a AspAT 3. lub 4. stopnia, odpowiednio 68 (3%) i 79 (3%). W badaniu HPTN 084, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu z grupą otrzymującą TDF/FTC, liczba uczestniczek u których wystąpiły maksymalne wartości AlAT stopnia 3. lub 4. po rozpoczęciu podawania produktów leczniczych, wynosiła odpowiednio 12 (< 1%) i 18 (1%), a AspAT 3. lub 4. stopnia, odpowiednio 15 (< 1%) i 14 (< 1%). U kilkorga uczestników zarówno z grupy otrzymującej kabotegrawir, jak i TDF/FTC, wystąpiły działania niepożądane związane ze zwiększeniem aktywności AspAT lub AlAT, które spowodowały przerwanie stosowania badanego produktu. W badaniu HPTN 083, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC, liczba uczestników którzy przerwali przyjmowanie produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AlAT wynosiła odpowiednio: 29 (1%) w porównaniu do 31 (1%) oraz z powodu zwiększonej aktywności AspAT odpowiednio: 7 (< 1%) w porównaniu do 8 (< 1%). W badaniu HPTN 084, w grupie osób otrzymujących kabotegrawir w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC, liczba uczestniczek które przerwały przyjmowanie produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AlAT wynosiła odpowiednio: 12 (< 1%) w porównaniu do 15 (< 1%) i żadna z uczestniczek nie przerwała przyjmowania produktów leczniczych z powodu zwiększonej aktywności AspAT.

Młodzież

Na podstawie danych z dwóch otwartych, wieloośrodkowych badań klinicznych (HPTN 083-01 i HPTN 084-01) z udziałem 64 niezakażonych HIV nastolatków z grupy ryzyka (o masie ciała ≥ 35 kg w momencie włączenia do badania), otrzymujących kabotegrawir, nie zidentyfikowano żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa u młodzieży w porównaniu z profilem bezpieczeństwa ustalonym u dorosłych otrzymujących kabotegrawir w ramach PrEP przeciwko zakażeniu HIV-1 w badaniach HPTN 083 i HPTN 084.

Na podstawie danych z analizy przeprowadzonej w tygodniu 16. badania MOCHA z udziałem zakażonych HIV nastolatków (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała 35 kg lub więcej), otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART) w ramach podstawowej terapii, nie zidentyfikowano żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa u młodzieży podczas zastosowania kabotegrawiru w postaci doustnej, a następnie kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć (n=29), w porównaniu z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla kabotegrawiru u dorosłych (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania" wymienionego w Załączniku V.

Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Apretude. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne.

Wiadomo, że kabotegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza; z tego względu jest mało prawdopodobne, aby dializa okazała się pomocna w usuwaniu produktu leczniczego z organizmu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory integrazy, kod ATC: J05AJ04

Mechanizm działania

Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu nici retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) podczas jej integracji, co ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 typu dzikiego ze średnią wartością stężenia kabotegrawiru konieczną do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50 procent (EC50) wynoszącą 0,22 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T i 0,57 nM w komórkach MT-4. Kabotegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej w stosunku do panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (po trzy każdego podtypu A, B, C, D, E, F i G z grupy M oraz 3 z grupy O) z wartościami EC50 w zakresie od 0,02 nM do 1,06 nM dla HIV-1. Wartości EC50 kabotegrawiru działającego przeciwko trzem klinicznym izolatom HIV-2 mieściły się w zakresie od 0,10 nM do 0,14 nM.

Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi Żaden z leków z inherentnym działaniem przeciw HIV nie wykazywał antagonizmu do przeciwwirusowego działania kabotegrawiru (ocenę w warunkach in vitro przeprowadzono w skojarzeniu z rylpiwiryną, lamiwudyną, tenofowirem i emtrycytabiną).

Oporność in vitro Izolacja z dzikiego typu HIV-1 i działanie przeciwko szczepom opornym: podczas trwającego 112 dni pasażowania szczepu IIIB nie zaobserwowano wirusów wymagających > 10-krotnego zwiększenia EC50 kabotegrawiru. Następujące mutacje integrazy (IN) wystąpiły po pasażowaniu typu dzikiego HIV-1 (z polimorfizmem T124A) w obecności kabotegrawiru: Q146L (krotność zmiany [ang. fold change, FC] w zakresie 1,3-4,6), S153Y (FC w zakresie 2,8-8,4) i I162M (FC = 2,8). Wykrycie szczepu z polimorfizmem T124A polega na wyodrębnieniu występującej wcześniej w mniejszości odmiany nie różniącej się wrażliwością na kabotegrawir. Podczas pasażowania szczepu HIV-1 typu dzikiego NL-432 w obecności 6,4 nM kabotegrawiru, do dnia 56. nie wyselekcjonowano szczepów z substytucjami aminokwasów w regionie kodującym integrazę.

Pośród mutantów wielokrotnych, największą FC zaobserwowano u szczepów z mutacją Q148K lub Q148R. Obecność mutacji E138K/Q148H powodowała 0,92-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir, ale już E138K/Q148R powodowała 12-krotne zmniejszenie wrażliwości, a E138K/Q148K powodowała 81-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Obecność mutacji G140C/Q148R i G140S/Q148R powodowała odpowiednio 22-krotne i 12-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Podczas gdy obecność mutacji N155H nie była związana ze zmianą wrażliwości na kabotegrawir, to już mutacja N155H/Q148R powodowała 61-krotne zmniejszenie wrażliwości na kabotegrawir. Inne mutanty wielokrotne, które powodowały FC pomiędzy 5 a 10 to: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) i E92Q/N155H (FC=5,3).

Oporność in vivo

HPTN 083 Na podstawie pierwotnej analizy badania HPTN 083, 13 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących kabotegrawir i 39 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabinę (FTC). W grupie osób otrzymujących kabotegrawir wystąpiło 5 przypadków zakażenia podczas przyjmowania kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć w ramach PrEP, z czego 4 uczestników otrzymało wstrzyknięcia na czas, a 1 uczestnik otrzymał jedno wstrzyknięcie poza ustalonym harmonogramem wstrzyknięć. Pięć przypadków zakażenia wystąpiło ≥ 6 miesięcy po ostatniej dawce kabotegrawiru przyjmowanego w ramach PrEP. Podczas doustnego stosowania wstępnego wystąpiły trzy przypadki infekcji.

Podczas pierwszej wizyty, gdy wiremia HIV wynosiła > 500 kopii/ml, przeprowadzono próbę ustalenia genotypu i fenotypu HIV. Spośród 13 przypadków zakażenia w grupie osób otrzymujących kabotegrawir, u 4 uczestników występowały mutacje związane z opornością na inhibitory transferu nici integrazy (ang. Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI). W grupie osób otrzymujących TDF/FTC, 4 uczestników z opornością na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) (w tym 3 z opornością wieloklasową) obejmowało 3 uczestników z mutacją M184V/I oraz jednego uczestnika z mutacją K65R.

Żaden z 5 uczestników zakażonych po dłuższej przerwie w przyjmowaniu kabotegrawiru nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI. W przypadku jednego z 5 uczestników, z zaledwie 770 kopiami/ml RNA HIV-1, nie można było określić ani genotypu, ani fenotypu. W przypadku jednego z pozostałych 4 uczestników, nie można było określić fenotypu integrazy. Pozostałych 3 uczestników zachowało wrażliwość na wszystkie INSTI.

Trzech uczestników zakaziło się podczas doustnego stosowania wstępnego, przed otrzymaniem kabotegrawiru w postaci wstrzyknięć. Jeden uczestnik z niewykrywalnymi poziomami kabotegrawiru w osoczu nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI i był wrażliwy na wszystkie INSTI. Dwóch uczestników z wykrywalnymi stężeniami kabotegrawiru w osoczu miało mutacje oporności na INSTI. Pierwszy z nich miał mutacje oporności na INSTI: E138E/K, G140G/S, Q148R i E157Q. Nie można było określić fenotypu integrazy. Drugi uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: E138A i Q148R. Wirus ten był oporny na kabotegrawir (krotność zmiany = 5,92), ale wrażliwy na dolutegrawir (krotność zmiany = 1,69).

Pięciu uczestników zakaziło się HIV-1 mimo terminowych wstrzyknięć kabotegrawiru u 4 z nich, a u jednego uczestnika jedno wstrzyknięcie było wykonane poza ustalonym harmonogramem podawania wstrzyknięć. Dwóch uczestników miało wiremię zbyt niską, aby poddać te przypadki analizie. Trzeci uczestnik nie miał mutacji związanych z opornością na INSTI podczas pierwszej wizyty z wiremią (tydzień 17), ale po 112 i 117 dniach miał mutację R263K. Chociaż fenotypu nie można było określić po 112 dniach, na podstawie fenotypu określonego w dniu 117 wykazano, że wirus ten jest wrażliwy zarówno na kabotegrawir (krotność zmiany = 2,32), jak i na dolutegrawir (krotność zmiany = 2,29). Czwarty uczestnik miał mutacje oporności na INSTI: G140A i Q148R. Na podstawie fenotypu wykazano oporność wirusa na kabotegrawir (krotność zmiany = 13), ale wrażliwość na dolutegrawir (krotność zmiany = 2,09). Piąty uczestnik nie miał mutacji oporności na INSTI.

Oprócz 13 przypadków infekcji, jeden kolejny uczestnik był zakażony HIV-1 podczas włączania do badania i nie miał w tym czasie mutacji oporności na INSTI, jednak 60 dni później wykryto u niego mutacje oporności na INSTI: E138K i Q148K. Nie można było określić fenotypu.

Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 13 przypadków infekcji u uczestnika otrzymującego na czas kabotegrawir w postaci wstrzyknięć był infekcją uprzednią.

HPTN 084 Na podstawie pierwotnej analizy badania HPTN 084, 4 przypadki zakażenia wystąpiły w grupie osób otrzymujących kabotegrawir i 36 przypadków zakażenia wystąpiło w grupie osób otrzymujących TDF/FTC.

W grupie osób otrzymujących kabotegrawir wystąpiły 2 przypadki zakażenia podczas otrzymywania wstrzyknięć; jedna uczestniczka otrzymała 3 opóźnione wstrzyknięcia kabotegrawiru i obie uczestniczki nie przestrzegały zaleceń dotyczących doustnego przyjmowania kabotegrawiru.

Dwa przypadki zakażenia wystąpiły po podaniu ostatniej dawki kabotegrawiru w postaci doustnej; obie uczestniczki nie przestrzegały zaleceń dotyczących doustnego przyjmowania kabotegrawiru. W przypadku jednej z uczestniczek, pierwsza wizyta z wynikiem pozytywnym HIV miała miejsce około 11 tygodni po włączeniu do badania, a w przypadku drugiej – 57 tygodni po włączeniu do badania.

Próbę określenia genotypu HIV podjęto podczas pierwszej wizyty z wiremią HIV > 500 kopii/ml. Wyniki genotypowania HIV były dostępne dla 3 z 4 uczestniczek z grupy osób otrzymujących kabotegrawir. Nie wykryto żadnych głównych mutacji związanych z opornością na INSTI.

Wyniki genotypowania HIV były dostępne dla 33 z 36 przypadków zakażenia w grupie osób otrzymujących TDF/FTC. Jedna uczestniczka wykazała główną mutację NRTI (M184V); uczestniczka ta wykazywała również oporność na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), w związku z mutacją K103N. Dziewięć innych uczestniczek wykazywało oporność na NNRTI (7 wykazało mutację K103N, wyłącznie bądź w połączeniu z mutacją E138A lub P225H; 1 wykazała wyłącznie mutację K101E; 1 wykazała wyłącznie mutację E138K).

Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić czas zakażenia HIV-1. W rezultacie stwierdzono, że 1 z 4 przypadków zakażenia HIV-1 u uczestników otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność stosowania kabotegrawiru jako PrEP była oceniana w dwóch randomizowanych (1:1), podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych kontrolowanych badaniach, prowadzonych metodą dwóch grup równoległych. Skuteczność kabotegrawiru porównywano z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabiną (FTC) w postaci doustnej, przyjmowanymi raz na dobę.

Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy osób otrzymujących kabotegrawir rozpoczynali doustne stosowanie wstępne od jednej tabletki 30 mg kabotegrawiru i dawki placebo raz na dobę przez okres do 5 tygodni, a następnie otrzymywali kabotegrawir we wstrzyknięciu domięśniowym (im.) (pojedyncze wstrzyknięcie dawki 600 mg w miesiącu 1, 2 i następnie co 2 miesiące) oraz dobową dawkę placebo w postaci tabletki. Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy otrzymującej TDF/FTC, otrzymywali w postaci doustnej TDF 300 mg/FTC 200 mg i placebo przez okres do 5 tygodni, a następnie w postaci doustnej TDF 300 mg/FTC 200 mg na dobę oraz placebo w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (im.) (3 ml, 20% lipidowa emulsja do wstrzykiwań w miesiącu 1, 2 i następnie co 2 miesiące).

HPTN 083 W badaniu równoważności (ang. non-inferiority) HPTN 083, 4 566 cispłciowych mężczyzn i transpłciowych kobiet uprawiających seks z mężczyznami zostało losowo przydzielonych do dwóch grup w stosunku 1:1 i do tygodnia 153. otrzymywało albo kabotegrawir (n=2 281), albo TDF/FTC (n=2 285) w ramach badania zaślepionego.

Na początku badania mediana wieku uczestników wynosiła 26 lat, 12% stanowiły kobiety transpłciowe, 72% było rasy innej niż biała, 67% miało < 30 lat, a <1% było w wieku powyżej 60 lat.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek przypadków zakażenia HIV wśród uczestników przydzielonych losowo do grupy osób otrzymujących kabotegrawir w postaci doustnej i w postaci wstrzyknięć w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC w postaci doustnej (skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych). Analiza pierwotna wykazała przewagę kabotegrawiru w porównaniu z TDF/FTC wskazując na 66% spadek ryzyka zakażenia HIV, współczynnik ryzyka (95% CI) 0,34 (0,18; 0,62); dalsze badania wykazały, że jedna z infekcji, która wystąpiła podczas przyjmowania kabotegrawiru, była infekcją uprzednią, co wskazuje łącznie na 69% spadek ryzyka infekcji w porównaniu do TDF/FTC (patrz tabela 4).

Tabela 4 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: Porównanie częstości występowania zakażeń HIV podczas fazy randomizacji w badaniu HPTN 083 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

	Kabotegrawir (N=2 278)	TDF/FTC (N=2 281)	Wartość wskaźnika p dla przewagi
Osobolata	3 211	3 193
Przypadki zakażenia HIV-1 (wskaźnik zachorowalności na 100 osobolat)	121 (0,37)	39 (1,22)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,31 (0,16, 0,58)		p=0,0003

1 Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić

czas zakażenia HIV. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 13 przypadków infekcji w grupie osób otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią. Pierwotny współczynnik ryzyka (95% CI) z analizy pierwotnej wynosi 0,34 (0,18; 0,62).

Wyniki analiz wszystkich podgrup były zgodne z ogólnym efektem ochronnym, z niższą częstością występowania zakażeń HIV-1 obserwowaną u uczestników losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kabotegrawir w porównaniu z uczestnikami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej TDF/FTC (patrz Tabela 5).

Tabela 5 Wskaźnik przypadków wystąpienia zakażenia HIV-1 według podgrup w badaniu HPTN 083 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

Podgrupa	Kabotegrawir zapadalność na 100 osobolat	Kabotegrawir osobolata	TDF/FTC zapadalność na 100 osobolat	TDF/FTC osobolata	Współczynnik ryzyka (95% CI)
Wiek
< 30 lat	0,47	2110	1,66	1 987	0,29 (0,15; 0,59)
≥ 30 lat	0,18	1 101	0,50	1 206	0,39 (0,08; 1,84)
Płeć
MSM	0,35	2 836	1,14	2 803	0,32 (0,16; 0,64)
TGW	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08; 1,56)
Rasa (Stany Zjednoczon e)
Czarna	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09; 0,76)
Inna niż czarna	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00; 2,80)
Region
Stany Zjednoczone	0,26	1 528	1,33	1 504	0,21 (0,07; 0,60)
Ameryka Łacińska	0,49	1 020	1,09	1 011	0,47 (0,17; 1,35)
Azja	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08; 1,82)
Afryka	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06; 6,50)

MSM = cispłciowi mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami TGW = transpłciowe kobiety uprawiające seks z mężczyznami

HPTN 084 W badaniu dotyczącym przewagi (ang. superiority) HPTN 084, 3 224 cispłciowych kobiet zostało losowo przydzielonych do dwóch grup w stosunku 1:1 i do tygodnia 153 otrzymywało albo kabotegrawir (n=1 614), albo TDF/FTC (n=1 610) w ramach badania zaślepionego.

Na początku badania mediana wieku uczestników wynosiła 25 lat, > 99% było rasy innej niż biała, > 99% było cispłciowymi kobietami i 49% miało < 25 lat, z maksymalnym wiekiem 45 lat.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek przypadków zakażenia HIV wśród uczestniczek przydzielonych losowo do grupy osób otrzymujących kabotegrawir w postaci doustnej i w postaci wstrzyknięć w porównaniu do grupy osób otrzymujących TDF/FTC w postaci doustnej (skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych). Analiza pierwotna wykazała przewagę kabotegrawiru w porównaniu z TDF/FTC wskazując na 88% spadek ryzyka zakażenia HIV-1, a współczynnik ryzyka (95% CI) wyniósł 0,12 (0,05, 0,31); dalsze badania wykazały, że jedna z infekcji, która wystąpiła podczas przyjmowania kabotegrawiru była infekcją uprzednią, co wskazuje łącznie na 90% zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV-1 w porównaniu do TDF/FTC (patrz tabela 6).

Tabela 6 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w badaniu HPTN 084: Porównanie częstości występowania zakażeń HIV podczas fazy randomizacji (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

	Kabotegrawir (N=1 613)	TDF/FTC (N=1 610)	Wartość wskaźnika p dla przewagi
Osobolata	1 960	1 946
Przypadki zakażenia HIV-1 (wskaźnik zachorowalności na 100 osobolat)	31 (0,15)	36 (1,85)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,10 (0,04; 0,27)		p< 0,0001

1 Po pierwotnej analizie przeprowadzono rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne, aby lepiej określić

czas zakażenia HIV-1. W rezultacie stwierdzono, że jeden z 4 przypadków infekcji w grupie osób otrzymujących kabotegrawir był infekcją uprzednią. Pierwotny współczynnik ryzyka skorygowany o przypadki wczesnego przerwania przyjmowania produktów leczniczych (95% CI) z analizy pierwotnej wynosi 0,12 (0,05; 0,31).

Wyniki analiz wszystkich podgrup były zgodne z ogólnym efektem ochronnym, z niższą częstością występowania zakażeń HIV-1 obserwowaną u uczestniczek losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kabotegrawir w porównaniu z uczestniczkami przydzielonymi losowo do grupy otrzymującej TDF/FTC (patrz tabela 7).

Tabela 7 Wskaźnik przypadków wystąpienia zakażenia HIV-1 według podgrup w badaniu HPTN 084 (mITT, rozszerzone retrospektywne testy wirusologiczne)

Podgrupa	Kabotegrawir zapadalność na 100 osobolat	Kabotegrawir osobolata	TDF/FTC zapadalność na 100 osobolat	TDF/FTC osobolata	Współczynnik ryzyka (95% CI)
Wiek
< 25 lat	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03; 0,46)
≥ 25 lat	0,09	1 093	1,46	1 093	0,09 (0,02; 0,49)
BMI
< 30	0,22	1 385	1,88	1 435	0,12 (0,04; 0,38)
≥ 30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00; 0,93)

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Apretude w postaci tabletek w profilaktyce zakażenia HIV-1 u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka kabotegrawiru jest porównywalna u osób zdrowych i zakażonych HIV, z tymi samymi wartościami ADME obserwowanymi we wszystkich populacjach. Zmienność PK kabotegrawiru jest umiarkowana. W badaniu I fazy u zdrowych ochotników, międzyosobnicze wartości CVb% dla AUC, Cmax i Ctau były w zakresie od 26% do 34% u zdrowych ochotników. Zmienność wewnątrzosobnicza (CVw%) jest mniejsza od zmienności pomiędzy osobami.

Tabela 8 Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej u dorosłych

Etap dawkowania	Schemat dawkowania	Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)1
		AUC 2 (0-tau) (µg•h/ml)	Cmax (µg/ml)	Ctau (µg/ml)
Doustne stosowanie wstępne3	30 mg raz na dobę	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)

1 Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie jednostkowych oszacowań post-hoc

z populacyjnych modeli PK zastosowanych u osób w III fazie badań klinicznych. 2 tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego.

3 Wartości farmakokinetyczne doustnego stosowania wstępnego w stanie stacjonarnym.

Wchłanianie

Kabotegrawir szybko wchłania się po podaniu doustnym, z medianą Tmax wynoszącą 3 godziny po podaniu dawki w postaci tabletki. Przy podawaniu raz na dobę, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest w czasie do 7 dni. Kabotegrawir może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Biodostępność kabotegrawiru nie zależy od składu pokarmu: posiłki o dużej zawartości tłuszczu powodowały zwiększenie wartości AUC(0-∞) kabotegrawiru o 14% oraz zwiększenie wartości Cmax o 14% w porównaniu do stanu na czczo. Zwiększenie tych wartości nie było istotne klinicznie.

Całkowita biodostępność kabotegrawiru nie została ustalona.

Dystrybucja

Na podstawie danych in vitro, kabotegrawir w dużym stopniu wiąże się (>99%) z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu tabletek doustnych, uśredniona pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) w osoczu wynosiła 12,3 l. U ludzi szacowana wartość Vc/F wynosiła 5,27 l, a Vp/F wynosiła 2,43 l. Te szacunkowe dane dotyczące objętości dystrybucji, przy założeniu dużej biodostępności, wskazują na dystrybucję pewnej ilości kabotegrawiru do przestrzeni zewnątrzkomórkowej.

Kabotegrawir jest obecny w żeńskim i męskim układzie płciowym po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 600 mg, co zaobserwowano w badaniu z udziałem zdrowych uczestników (n=15). Mediana stężenia kabotegrawiru w dniu 3. (najwcześniejsza próbka PK z tkanki) wyniosła 0,49 μg/ml w tkance szyjki macicy, 0,29 μg/ml w płynie szyjkowo-pochwowym, 0,37 μg/ml w tkance pochwy, 0,32 μg/ml w tkance odbytu, i 0,69 µg/ml w płynie z odbytnicy, co stanowi wartości wyższe niż PA-IC90 in vitro.

W warunkach in vitro kabotegrawir nie był substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 lub białka transportującego kationy organiczne (ang. organic cation transporter, OCT1).

Metabolizm

Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Kabotegrawir jest głównym związkiem obecnym w osoczu, stanowiącym > 90% całkowitego obecnego w osoczu radioizotopu węgla. Po podaniu doustnym u ludzi, kabotegrawir jest eliminowany na drodze metabolizmu; kabotegrawir w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu (<1% przyjętej dawki). Czterdzieści siedem procent całkowitej dawki doustnej kabotegrawiru jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Nie wiadomo, czy całość, czy część tej ilości stanowi niewchłonięty lek lub wydzielany z żółcią koniugat glukuronidowy, który ulega później rozkładowi do związku macierzystego w świetle jelita. Obecność kabotegrawiru stwierdzano w próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Metabolit glukuronidowy był również obecny w niektórych, ale nie wszystkich, próbkach żółci pobranych w dwunastnicy. Dwadzieścia siedem procent całkowitej dawki doustnej wydzielane jest z moczem, przede wszystkim jako metabolit glukuronidowy (75% radioaktywności moczu, 20% dawki całkowitej).

Kabotegrawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem następujących enzymów i białek transportujących: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp, BCRP, pompy soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump (BSEP)), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, nośników usuwania wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1, MATE 2-K, białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein, MRP) 2 lub MRP4.

Eliminacja

Średni okres półtrwania kabotegrawiru w fazie eliminacji wynosi 41 godzin, a pozorny klirens (CL/F) wynosi 0,21 l na godzinę.

Polimorfizm

W metaanalizie badań z udziałem zdrowych ochotników i osób zakażonych HIV, u uczestników zakażonych HIV z genotypem UGT1A1 odpowiedzialnym za słaby metabolizmem kabotegrawiru, zaobserwowano od 1,3 do 1,5-krotne zwiększenie wartości AUC, Cmax, Ctau kabotegrawiru w stanie stacjonarnym, w porównaniu do osób z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem za pośrednictwem UGT1A1. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z polimorfizmem UGT1A1.

Szczególne grupy

Płeć Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu płci na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci.

Rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy.

Wskaźnik masy ciała (BMI) Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na kabotegrawir, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od BMI.

Młodzież Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między uczestnikami z grupy młodzieży a zakażonymi HIV-1 i niezakażonymi dorosłymi uczestnikami programu rozwojowego kabotegrawiru, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u młodzieży o masie ciała ≥ 35 kg.

Tabela 9 Parametry farmakokinetyczne po podaniu kabotegrawiru raz na dobę w postaci doustnej u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat (≥ 35 kg)

Etap dawkowania	Schemat dawkowania	Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)a
		AUC b (0-tau) (µg•h/ml)	Cmax (µg/mL)	Ctau (µg/mL)
Doustne stosowanie wstępne c	30 mg raz na dobę	203 (136, 320)	11 (7,4; 16,6)	6,4 (4,2; 10,5)

a Wartości parametrów farmakokinetycznych (PK) na podstawie jednostkowych oszacowań post-hoc z populacyjnych modeli PK zastosowanych zarówno w populacji młodzieży zakażonej HIV-1 (n=147), o masie ciała 35,2-98,5 kg, jak i w populacji młodzieży niezakażonej HIV (n=62) o masie ciała 39,9-167 kg.

b tau oznacza przerwę między dawkami: 24 godziny dla podania doustnego. c Wartości farmakokinetyczne dla doustnego stosowania wstępnego w stanie stacjonarnym.

Dzieci Nie określono farmakokinetyki i zaleceń dotyczących dawkowania kabotegrawiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała mniejszej niż 35 kg.

Osoby w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne kabotegrawiru wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na kabotegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania kabotegrawiru u osób w wieku >65 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥15 do <30 ml/min i niedializowanymi) i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (niedializowanych). Nie badano zastosowania kabotegrawiru u osób dializowanych.

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce pomiędzy osobami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę kabotegrawiru.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość i mutageneza

Kabotegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w badaniach in vitro u bakterii i w kulturach komórkowych ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Kabotegrawir nie wykazywał działania rakotwórczego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów.

Działanie toksyczne na rozród

Nie zaobserwowano wpływu kabotegrawiru podawanego doustnie w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (>20-krotność ekspozycji po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MHRD), wynoszącej 30 mg na dobę w dawce doustnej) na płodność samców ani samic szczurów.

W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój po podaniu kabotegrawiru ciężarnym królikom w doustnej dawce toksycznej dla matek 2000 mg/kg mc. na dobę (0,66-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) lub ciężarnym szczurom w dawce do 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji na doustną ludzką MRHD). U szczurów, po zastosowaniu dawek doustnych 1000 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano zmiany we wzroście płodu (zmniejszenie masy ciała). Badania u ciężarnych szczurów wykazały, że kabotegrawir przenika przez łożysko i można go wykryć w tkankach płodu.

W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, kabotegrawir w dawce doustnej 1000 mg/kg mc. na dobę (>30-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) w powtarzalny sposób powodował opóźnienie rozpoczęcia akcji porodowej, zwiększenie liczby poronień i śmiertelności noworodków. Zastosowanie mniejszej dawki kabotegrawiru 5 mg/kg mc. na dobę (około 10-krotność ekspozycji u ludzi po doustnym podaniu MRHD) nie było związane z opóźnieniem akcji porodowej i śmiertelnością noworodków. W badaniach u królików i szczurów nie zaobserwowano wpływu na przeżywalność płodów, gdy ciążę rozwiązywano poprzez cesarskie cięcie. Biorąc pod uwagę stosunek ekspozycji, znaczenie u ludzi jest nieznane.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek kabotegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u szczurów (26 tygodni) oraz u małp (39 tygodni). Nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z lekiem u szczurów i małp, którym doustnie podawano kabotegrawir w dawkach odpowiednio do 1000 mg/kg mc. na dobę lub 500 mg/kg mc. na dobę.

W trwających 14 dni i 28 dni badaniach toksyczności u małp zaobserwowano zaburzenia żołądkowo jelitowe (utratę masy ciała, wymioty, luźne/wodniste stolce oraz umiarkowane i ciężkie odwodnienie), które były wynikiem miejscowego podania produktu leczniczego (podania doustnego) i nie wynikały z toksycznego wpływu ogólnoustrojowego.

W trwającym 3 miesiące badaniu u szczurów, po podawaniu kabotegrawiru raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia podskórnego (do 100 mg/kg mc. na dawkę); raz na miesiąc w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (do 75 mg/kg mc. na dawkę) lub raz na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego (100 mg/kg mc. na dawkę), nie zaobserwowano działań niepożądanych i nie zidentyfikowano nowych działań toksycznych na poszczególne organy (ekspozycje będące >49-krotnością ekspozycji u ludzi po zastosowaniu MRHD wynoszącej 600 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1760/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.