5.1 Farmakodynamika
Klasyfikacja ATC Grupa farmakoterapeutyczna: Narządy wzroku i słuchu – Leki oftalmologiczne – Leki stosowane w zakażeniach oczu – Antybiotyki Kod ATC: S01AA27
Mechanizm działania Cefuroksym hamuje syntezę ściany komórkowej bakterii poprzez przyłączanie się do białek wiążących penicylinę (PBP). Powoduje to przerwanie biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i jej śmierci.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W przypadku cefalosporyn wykazano, że najważniejszy wskaźnik zależności farmakokinetyczno farmakodynamicznych skorelowany ze skutecznością in vivo, to odsetek czasu między dawkami (% T), gdy stężenie niezwiązanego cefuroksymu pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) cefuroksymu dla poszczególnych gatunków docelowych (czyli % T >MIC). Po wstrzyknięciu do komory przedniej gałki ocznej 1 mg cefuroksymu, stężenie cefuroksymu w cieczy wodnistej wynosiło powyżej MIC dla kilku odpowiednich gatunków w okresie do 4-5 godzin po zabiegu.
Mechanizm oporności Oporność bakterii na cefuroksym może rozwinąć się w wyniku jednego lub kilku z następujących mechanizmów:
- hydroliza przez beta-laktamazy. Cefuroksym może być skutecznie hydrolizowany przez niektóre beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) oraz przez kodowane chromosomowo enzymy (AmpC), które mogą być indukowane lub stale tłumione u niektórych gatunków Gram-ujemnych bakterii tlenowych;
- zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicylinę do cefuroksymu;
- nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicylinę u bakterii Gram-ujemnych;
- aktywny wypływ substancji czynnej z komórki bakteryjnej.
Gronkowce oporne na metycylinę (MRS) są oporne na wszystkie znane obecnie antybiotyki beta laktamowe, w tym cefuroksym.
Oporne na penicylinę szczepy Streptococcus pneumoniae są krzyżowo oporne na cefalosporyny, takie jak cefuroksym, z powodu zmian strukturalnych białek wiążących penicyliny.
Beta-laktamazo ujemne, oporne na ampicylinę (BLNAR) szczepy H. influenzae należy uznać za oporne na cefuroksym, pomimo pozornej wrażliwości in vitro.
Stężenia graniczne Lista drobnoustrojów przedstawionych poniżej została dostosowana do wskazania (patrz punkt 4.1). Produkt APROKAM należy stosować do podania do komory przedniej gałki ocznej i nie powinien być stosowany do leczenia układowych zakażeń (patrz punkt 5.2); kliniczne stężenia graniczne nie dotyczą tej drogi podawania. Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF), z różnicowaniem na wyizolowane populacje typu dzikiego z nabytymi cechami odporności, są następujące:
ECOFF (mg/L) Staphylococcus aureus ≤ 4 Streptococcus pneumoniae ≤0,125 E. coli ≤ 8 Proteus mirabilis ≤ 4 H. influenzae ≤ 2
Wrażliwość gronkowców na cefuroksym wnioskowana na podstawie wrażliwości na metycylinę.
Podatność Streptococcus z grupy A, B, C i G można wywnioskować z ich podatności na benzylopenicyliny.
Informacje z badań klinicznych
Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe, podlegające częściowo procedurze maskowania badanie kliniczne u 16 603 pacjentów poddanych zabiegowi operacyjnemu usunięcia zaćmy. Dwadzieścia dziewięć osób (24 w grupie „bez cefuroksymu” i 5 w grupie „z cefuroksymem dokomorowo”) wykazało zapalenie wnętrza gałki ocznej, z których 20 (17 w grupie „bez cefuroksymu” i 3 w grupie „cefuroksym dokomorowo”) zakwalifikowano jako posiadające udowodnione zakaźne zapalenie wnętrza gałki ocznej. Wśród tych 20 osób z udowodnionym zapaleniem wnętrza gałki ocznej: 10 pacjentów było w grupie „krople do oczu placebo i bez cefuroksymu”, 7 osób w grupie „krople do oczu z lewofloksacyną i bez cefuroksymu”, 2 pacjentów w grupie „krople do oczu placebo i cefuroksym dokomorowo” i 1 pacjent w grupie „krople do oczu z lewofloksacyną i cefuroksym dokomorowo”. Podanie cefuroksymu do komory przedniej gałki ocznej w postaci schematu zapobiegawczego w dawce 1 mg w 0,1 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wiązało się z 4,92-krotnym zmniejszeniem ryzyka całkowitego pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej. Dwa prospektywne badania (Wedje 2005 i Lundström 2007) oraz 5 retrospektywnych badań stanowiło poparcie badania głównego ESCRS, potwierdzając skuteczność dokomorowego podania cefuroksymu w zapobieganiu pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej.
5.2 Farmakokinetyka
Nie badano ekspozycji ogólnoustrojowej po wstrzyknięciu do komory przedniej gałki ocznej, ale spodziewana jest na poziomie znikomym.
Po wstrzyknięciu do komory przedniej gałki ocznej 10 mg/ml roztworu w zalecanej dawce pojedynczej 0,1 ml cefuroksymu u pacjentów z zaćmą średnie stężenie wewnątrzgałkowe cefuroksymu wynosiło 2614 ± 209 mg/l (10 pacjentów) po 30 sekundach i 1027 ± 43 mg/l (9 pacjentów) po 60 minutach po podaniu leku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych działanie obserwowano jedynie przy narażeniu uważanym za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
Wstrzyknięcia do ciała szklistego 1 mg cefuroksymu u królików albinosów wykazały stężenia 19-35 mg/l oraz 600-780 mg/l po 30 minutach od wstrzyknięcia, odpowiednio w cieczy wodnistej i ciele szklistym. Stężenia te po 6 godzinach zmniejszyły się do 1,9-7,3 i 190-260 mg/l, odpowiednio w tych dwóch strukturach. Nie nastąpiło zwiększenie ciśnienia śródgałkowego w ciągu pierwszych 3 dni. Badania histopatologiczne nie wykazały żadnych zmian zwyrodnieniowych w porównaniu do soli fizjologicznej.
ERG: fale a, b i c były zmniejszone przez 14 dni, zarówno w oku kontrolnym jak i oku gdzie wstrzykiwano antybiotyk. Powrót do stanu początkowego nastąpił, ale był wolniejszy niż w oku kontrolnym. ERG nie wykazała żadnych definitywnych zmian sugerujących działanie toksyczne na siatkówkę do 55 dni od daty podania leku do ciała szklistego.