Aqumeldi

AQUMELDI 0,25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 0,25 mg enalaprylu maleinianu.

AQUMELDI 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 1 mg enalaprylu maleinianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej

AQUMELDI 0,25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, o średnicy 2 mm.

AQUMELDI 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Żółtawe do żółtych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, o średnicy 2 mm.

Produkt leczniczy AQUMELDI jest wskazany do stosowania w leczeniu niewydolności serca u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat.

Leczenie produktem AQUMELDI powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu dzieci i młodzieży z niewydolnością serca.

Dawkowanie

Dawka początkowa/próbna

Od 0,01 do 0,04 mg/kg mc. (maksymalnie 2 mg) w ramach pojedynczej dawki początkowej.

• Przed podaniem dawki próbnej należy sprawdzić ciśnienie tętnicze oraz czynność nerek. Jeśli ciśnienie skurczowe krwi znajduje się w przedziale poniżej 5. percentyla lub stężenie kreatyniny jest większe niż prawidłowa wartość graniczna dla danego wieku, nie należy podawać enalaprylu.

• Dawka próbna powinna znajdować się w dolnej granicy zakresu dla mniej stabilnych pacjentów i niemowląt w wieku poniżej 30 dni.

• Ciśnienie krwi należy monitorować co 1–2 godziny po podaniu dawki początkowej. Jeśli ciśnienie skurczowe krwi znajduje się w przedziale poniżej 5. percentyla, należy przerwać stosowanie enalaprylu i zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną.

Dawka docelowa/podtrzymująca

Od 0,15 do 0,3 mg/kg mc. (maksymalnie 20 mg) na dobę w jednej lub dwóch podzielonych dawkach 8 godzin po podaniu dawki próbnej. Dawkę należy ustalić indywidualnie w zależności od ciśnienia krwi, stężenia kreatyniny w surowicy i stężenia potasu w surowicy.

• Jeśli ciśnienie skurczowe krwi znajduje się na poziomie 5. percentyla lub go przekracza, a stężenie kreatyniny w surowicy jest nie większe niż 1,5 i wartości wyjściowej, należy rozważyć zwiększenie dawki enalaprylu.
• Jeśli ciśnienie skurczowe krwi znajduje się w przedziale poniżej 5. percentyla, a stężenie kreatyniny w surowicy przekracza dwukrotność wartości wyjściowej, należy wstrzymać stosowanie enalaprylu.
• Jeśli ciśnienie skurczowe krwi znajduje się w przedziale poniżej 5. percentyla, a stężenie kreatyniny w surowicy znajduje się w przedziale 1,5–2 × wartości wyjściowej, należy zmniejszyć dawkę enalaprylu.
• Jeśli ciśnienie skurczowe znajduje się na poziomie 5. percentyla lub go przekracza, a stężenie kreatyniny w surowicy przekracza dwukrotność wartości wyjściowej, należy zmniejszyć dawkę enalaprylu.
• Jeśli ciśnienie skurczowe krwi znajduje się na poziomie 5. percentyla lub go przekracza, a stężenie kreatyniny w surowicy znajduje się w przedziale 1,5–2 × wartości wyjściowej, należy kontynuować podawanie enalaprylu w tej samej dawce.

Jeżeli na jakimkolwiek etapie stężenie potasu będzie mniejsze lub równe 5,5 mmol/l, należy wstrzymać stosowanie enalaprylu. Po ustąpieniu hiperkaliemii należy ponownie rozpocząć stosowanie enalaprylu w takiej samej lub mniejszej dawce. W przypadku nawrotu hiperkaliemii należy powtórzyć powyższe działania i wznowić leczenie w mniejszej dawce. Jeśli stężenie potasu kilkukrotnie wzrośnie do wartości powyżej 5,5 mmol/l, pomimo wielokrotnego zmniejszenia dawki, należy przerwać stosowanie enalaprylu.

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego AQUMELDI następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy podawać podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować specjalne środki ostrożności (patrz punkt 4.3 i 4.4):

• Enalapryl jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży, u których wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) wynosi < 30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.3).
• GFR ≥50 ml/min/1,73 m2: Nie ma konieczności korygowania dawki.
• GFR ≥30-<50 ml/min/1,73 m2: Rozpocząć od podania 50% pojedynczej dawki i podawać w odstępach 12-godzinnych.
• W przypadku dializy: Należy rozpocząć od 25% prawidłowej pojedynczej dawki i podawać w odstępach 12-godzinnych.

Dawkę należy zwiększać do najwyższej możliwej tolerowanej dawki w zależności od działania. W zależności od stanu klinicznego pacjenta należy zbadać stężenie kreatyniny i potasu w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej raz w roku.

Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przewiduje się konieczności korekty dawki, jednak takie osoby powinny być leczone enalaprylem wyłącznie pod ścisłym nadzorem. Nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 1 miesiąca życia z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci w wieku poniżej 30 dni Leczenie niemowląt w wieku < 30 dni powinno być prowadzone wyłącznie pod ścisłym nadzorem, obejmującym monitorowanie ciśnienia krwi, stężenia potasu w surowicy i czynności nerek.

Sposób podania

Wyłącznie do stosowania doustnego. Umieścić na języku lub miedzy dziąsłem a policzkiem i pozostawić do rozpuszczenia.

AQUMELDI można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami.

Instrukcje dotyczące podawania dawek początkowych < 0,25 mg oraz podawania przez zgłębnik – patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 bądź na jakikolwiek inny inhibitor enzymu konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEi).
• Obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE w wywiadzie.
• Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).
• Jednoczesne stosowanie AQUMELDI z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.5 i 5.1).
• Stosowanie w skojarzeniu z produktem zawierającym sakubitryl i walsartan (produkt leczniczy zawierający inhibitor neprylizyny) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Produktu leczniczego AQUMELDI nie wolno podawać w ciągu 36 godzin od momentu przejścia na produkt zawierający sakubitryl i walsartan lub z produktu zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkt 4.4 i 4.5).
• Dzieci i młodzież z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.2).

Niedociśnienie objawowe

U pacjentów z niewydolnością serca, niezależnie od tego, czy towarzyszyła jej niewydolność nerek, obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. Jego wystąpienie jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów z ciężkiego stopnia niewydolnością serca, co znajduje odzwierciedlenie w stosowaniu wysokich dawek diuretyków pętlowych, hiponatremią lub zaburzeniami czynności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza, a chorych należy uważnie obserwować w przypadku każdej korekty dawki produktu leczniczego AQUMELDI i (lub diuretyku). Podobne kwestie mogą dotyczyć pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgowy.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, u których występuje prawidłowe lub niskie ciśnienie krwi, po zastosowaniu produktu leczniczego AQUMELDI może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie takie jest przewidziane i zazwyczaj nie jest powodem do zaprzestania leczenia. W przypadku objawowego niedociśnienia konieczne może być zmniejszenie dawki i (lub) zaprzestanie stosowania diuretyku i (lub) produktu leczniczego AQUMELDI.

Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach, a w razie konieczności należy podać dożylnie roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Czasowa reakcja hipotensyjna nie jest przeciwwskazaniem do podawania dalszych dawek, które można zwykle podawać bez trudności, po zwiększeniu ciśnienia krwi wskutek zwiększenia objętości krwi.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków rozszerzających naczynia krwionośne, inhibitory ACE należy ostrożnie stosować u pacjentów ze zwężeniem zastawek i drogi odpływu lewej komory serca i unikać w przypadkach wstrząsu kardiogennego i hemodynamicznie istotnych niedrożności.

Zaburzenia czynności nerek

W związku ze stosowaniem enalaprylu zgłaszano niewydolność nerek, którą obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub współistniejącą niewydolnością nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej. W przypadku szybkiego wykrycia i odpowiedniego leczenia niewydolność nerek związana z leczeniem enalaprylem jest zwykle odwracalna (patrz punkt 4.8).

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem, u których nie występowała wcześniej objawowa choroba nerek, wystąpił wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi przy jednoczesnym podawaniu enalaprylu z diuretykiem. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki enalaprylu i (lub) odstawienia diuretyku (patrz punkt 4.2). Taka sytuacja powinna zwiększyć prawdopodobieństwo zwężenia tętnicy nerkowej (patrz punkt poniżej dotyczący nadciśnienia naczyniowo- nerkowego).

Nadciśnienie naczyniowo- nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki. Niewydolność nerek może wystąpić przy jedynie niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy. U tych pacjentów leczenie powinno być inicjowane pod ścisłym nadzorem medycznym z zastosowaniem małych dawek, ostrożnym dawkowaniu i jednoczesnym monitorowaniu czynności nerek.

Przeszczep nerki

Brak doświadczeń w zakresie podawania AQUMELDI u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczep nerek. Z tego względu nie zaleca się u nich leczenia produktem AQUMELDI.

Niewydolność wątroby

W rzadkich przypadkach stosowanie inhibitorów ACE wiązało się z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej lub zapalenia wątroby, prowadzącego do ostrej marskości wątroby, a także (czasami) śmierci. Mechanizm występowania tego zespołu nie jest dobrze poznany. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub znaczne podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i poddać odpowiedniej obserwacji lekarskiej.

Neutropenia/agranulocytoza

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE zgłaszano neutropenię/agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u których nie występują inne czynniki powodujące powikłania, neutropenia występuje rzadko. U pacjentów z kolagenozą, stosujących terapię immunosupresją, leczonych allopurynolem lub prokainamidem lub u których występuje połączenie powyższych czynników powodujących powikłania, enalapryl należy stosować z najwyższą ostrożnością, zwłaszcza jeżeli wcześniej wystąpiły zaburzenia czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach nie reagowały na intensywną terapię antybiotykową. Jeśli u takich pacjentów stosowany jest enalapryl, zaleca się okresowe kontrolowanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani. Może to nastąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. W takich przypadkach należy niezwłocznie zaprzestać stosowania leku AQUMELDI, a przed wypisaniem pacjenta należy wdrożyć odpowiednie monitorowanie jego stanu w celu zapewnienia całkowitego ustąpienia objawów. Nawet w przypadkach, w których występuje obrzęk wyłącznie języka, bez niewydolności oddechowej, pacjenci mogą wymagać przedłużonej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu z powodu obrzęku naczynioruchowego związanego z obrzękiem krtani lub języka. U pacjentów z obrzękiem języka, głośni lub krtani może wystąpić niedrożność dróg oddechowych, zwłaszcza u osób, u których w przeszłości wykonano zabieg chirurgiczny na drogach oddechowych. W przypadku obrzęku języka, głośni lub krtani mogącego powodować niedrożność dróg oddechowych, należy niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie, które może obejmować podanie podskórne roztworu epinefryny 1:1000 i (lub) środki zapewniające drożność dróg oddechowych.

U pacjentów rasy czarnej przyjmujących inhibitory ACE obserwowano zwiększoną częstość występowania obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów innych ras.

Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z leczeniem inhibitorem ACE, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność przy wprowadzaniu leczenia racekadotrylem, inhibitorami mTOR (takimi jak syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyną u pacjenta, który już stosuje inhibitor ACE.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE i inhibitor neprylizyny (np. sakubitryl, racekadotryl) ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone (patrz punkt 4.5). Stosowanie enalaprylu w skojarzeniu z produktem zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki enalaprylu. Jeżeli leczenie produktem zawierającym sakubitryl i walsartan zostanie przerwane, nie wolno rozpoczynać leczenia enalaprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Reakcje anafilaktoidalne podczas odczulania w przypadku alergii na owady błonkoskrzydłe

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas odczulania dotyczącego alergii na owady błonkoskrzydłe, wystąpiły zagrażające życiu reakcje anafilaktoidalne. Reakcji tych udało się uniknąć poprzez tymczasowe wstrzymanie leczenia inhibitorem ACE przed każdym odczuleniem.

Reakcje anafilaktoidalne podczas LDL-aferezy

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu wystąpiły zagrażające życiu reakcje anafilaktoidalne.

Reakcji tych udało się uniknąć poprzez tymczasowe wstrzymanie leczenia inhibitorem ACE przed każdą aferezą.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów dializowanych z użyciem błon o dużej przepuszczalności (np. AN 69®), leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, obserwowano reakcje anafilaktoidalne. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie innego rodzaju błon dializacyjnych lub innej klasy leków przeciwnadciśnieniowych

Hipoglikemia

Pacjenci z cukrzycą przyjmujący doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, którzy rozpoczynają przyjmowanie inhibitora ACE powinni być poinformowani o konieczności dokładnej kontroli hipoglikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.5).

Kaszel

W związku ze stosowaniem inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Jego charakterystyczne cechy to nieproduktywność, uporczywość i ustępowanie po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez inhibitor ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie

U pacjentów poddawanych poważniejszym zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia produktami leczniczymi powodującymi niedociśnienie, enalapryl blokuje tworzenie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. W przypadku wystąpienia niedociśnienia, które zostanie uznane za spowodowane powyższym mechanizmem, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości krwi.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, zaobserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Do pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą osoby z niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności nerek, osoby starsze (> 70 lat), z ciężką postacią cukrzycy, z towarzyszącymi stanami, w tym odwodnieniem, ostrą dekompensacją sercową, kwasicą metaboliczną, osoby przyjmujące jednocześnie diuretyki oszczędzające potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementy diety zawierające potas oraz substytuty soli zawierające potas lub pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze podwyższające stężenie potasu w surowicy (np. heparynę, produkty zawierające trimetoprym, takie jak kotrimoksazol). Podwyższone ryzyko hiperkaliemii występuje u noworodków. Stosowanie suplementów potasu, diuretyków oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne, niekiedy prowadzące do zgonu, arytmie. Jeśli jednoczesne stosowanie enalaprylu i któregokolwiek z wyżej wymienionych środków zostanie uznane za właściwe, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Lit

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i enalaprylu (patrz punkt 4. 5).

Blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się blokowania RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkt 4.5 i 5.1). W przypadku stwierdzenia, że podwójna blokada jest absolutnie konieczna, leczenie należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty i stosować częstą, uważną kontrolę czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia krwi. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE w czasie ciąży. Jeśli dalsze leczenie inhibitorem ACE nie zostanie uznane za konieczne, pacjentkom planującym ciążę należy zmienić leczenie na leczenie alternatywne o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po zdiagnozowaniu ciąży należy natychmiast wstrzymać leczenie inhibitorami ACE, a w stosownych przypadkach rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, enalapryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u osób rasy czarnej niż u osób innej rasy, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania stanów niskiego stężenia reniny u pacjentów rasy czarnej chorych na nadciśnienie tętnicze.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego AQUMELDI u dzieci we wskazaniach innych niż niewydolność serca. Zaleca się zachowanie ostrożności u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca życia, ponieważ mogą one być bardzo wrażliwe na produkt leczniczy. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego AQUMELDI u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca w badaniach klinicznych są ograniczone (n=4). Należy bardzo dokładnie kontrolować wszelkie objawy zdarzeń niepożądanych i stężenie elektrolitów.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby. W związku z tym dzieci z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby powinny być leczone wyłącznie enalaprylem, przy bardzo dokładnym kontrolowaniu ich stanu. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 1 miesiąca życia z zaburzeniami czynności wątroby.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy to, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań interakcji dla produktu leczniczego AQUMELDI u osób dorosłych ani u dzieci. Badania interakcji z udziałem enalaprylu przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAAS) polegająca na jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z monoterapią lekiem oddziałującym na RAAS (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy

Inhibitory ACE osłabiają wydalanie potasu wywołane działaniem diuretyków. Diuretyki oszczędzające potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu, substytuty soli zawierające potas lub inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. heparyna, produkty zawierające trimetoprym, takie jak kotrimoksazol), mogą prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jeśli jednoczesne stosowanie enalaprylu i któregokolwiek z wyżej wymienionych leków zostanie uznane za właściwe, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Diuretyki (tiazydy lub diuretyki pętlowe)

Wcześniejsze leczenie diuretykami w dużych dawkach może spowodować zmniejszenie objętości krwi i ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia enalaprylem (patrz punkt 4. 4). Działanie hipotensyjne można ograniczyć poprzez przerwanie stosowania diuretyku, zwiększenie objętości lub spożycia soli albo rozpoczęcie leczenia enalaprylem w małej dawce.

Leki przeciwnadciśnieniowe

Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych może nasilić działanie enalaprylu polegające na obniżaniu ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie nitrogliceryny i innych azotanów lub innych leków rozszerzających naczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie krwi.

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może jeszcze bardziej zwiększać stężenie litu i ryzyko toksyczności litu przy stosowaniu inhibitorów ACE. Nie zaleca się stosowania enalaprylu jednocześnie z litem, ale jeśli stosowanie tych substancji w skojarzeniu okaże się konieczne, należy dokładnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/środki znieczulające/opioidy.

Jednoczesne stosowanie niektórych produktów leczniczych o działaniu znieczulającym, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do obniżenia ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2), mogą ograniczyć działanie diuretyków i innych leków przeciwnadciśnieniowych. W związku z tym działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może zostać osłabione przez NLPZ, w tym wybiórcze inhibitory COX-2.

Jednoczesne podawanie NLPZ (w tym inhibitorów COX-2) i antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE ma działanie addytywne na wzrost stężenia potasu w surowicy i może prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Działanie takie jest zazwyczaj odwracalne. W rzadkich przypadkach może wystąpić ostra niewydolność nerek, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, w tym u pacjentów leczonych diuretykami). W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tych leków w skojarzeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w późniejszym okresie należy rozważyć kontrolę czynności nerek.

Złoto

U pacjentów jednocześnie leczonych złotem we wstrzyknięciach (aurotiojabłczanem sodowym) oraz inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, rzadko zgłaszano reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (w tym zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze).

Docelowe działanie inhibitorów rapamycyny u ssaków (mTOR)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone (patrz punkt 4.4).

Inhibitory neprylizyny

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE i inhibitor neprylizyny (np. sakubitryl, racekadotryl) ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie enalaprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprilizyny i ACE może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki enalaprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia enalaprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Leki sympatykomimetyczne

Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insuliny, doustnych leków hipoglikemizujących) może powodować zwiększenie ryzyka obniżenia stężenia glukozy we krwi, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Wydaje się, że prawdopodobieństwo wystąpienia tego zjawiska jest większe w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 4.8). Pacjenci przyjmujący jednocześnie wildagliptynę mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Alkohol

Alkohol wzmacnia działanie inhibitorów ACE polegające na obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne i beta-adrenolityki

Enalapryl może być bezpiecznie podawany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach stosowanych w kardiologii), lekami trombolitycznymi i beta-adrenolitykami.

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Heparyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Ciąża

Na podstawie doświadczeń u ludzi wykazano, że inhibitory ACE, w tym enalapryl, podawane w trakcie ciąży powodują wrodzone wady rozwojowe (zaburzenia czynność nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki, przykurcze mięśni kończyn, zwyrodnienia twarzoczaszki i hipoplazję płuc) i toksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię).

Stosowanie produktu leczniczego AQUMELDI jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży i nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4. 3 i 4. 4).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 1 tygodnia po jego zakończeniu.

U matek występowało małowodzie, prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami czynności nerek u płodu, które może skutkować przykurczem mięśni kończyn, zwyrodnieniami twarzoczaszki i hipoplazją płuc. Jeżeli w drugim trymestrze ciąży doszło do narażenia na działanie inhibitorów ACE, zaleca się przeprowadzenie badania USG czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować pod kątem niedociśnienia (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Produkt leczniczy AQUMELDI i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego w takim stopniu, że nie można wykluczyć wpływu na karmione piersią noworodki/niemowlęta (patrz punkt 5.2).

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub przerwaniu/odstawieniu produktu AQUMELDI, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka i korzyści płynące z terapii dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu enalaprylu na płodność u ludzi. U szczurów nie stwierdzono wpływu leczenia enalaprylem na łączenie się w pary i płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy AQUMELDI wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia, które mogą wpływać na koncentrację i koordynację. Może to zmienić sposób wykonywania czynności wymagających umiejętności, takich jak prowadzenie pojazdów, jazda na rowerze lub obsługa maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku u dzieci były: kaszel (5,7%), wymioty (3,1%), mikroalbuminuria (3,1%), hiperkaliemia (2,9%), niedociśnienie (1,4%) i zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku

Dzieci

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli nr 1 wynika z badań klinicznych z udziałem dzieci, którym podawano produkt leczniczy AQUMELDI z powodu niewydolności serca. W badaniach tych łącznie 86 dzieci przyjmowało enalapryl przez okres do 1 roku, w związku z czym dane te są ograniczone.

Działania niepożądane uszeregowano poniżej według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class, SOC) i według częstości występowania (najczęściej występujące działania niepożądane wymieniono w pierwszej kolejności) zgodnie z następującymi wytycznymi: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Wykaz działań niepożądanych u dzieci z niewydolnością serca.
Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała	Często
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty	Często
Badania diagnostyczne
Hiperkaliemia	Często
Mikroalbuminuria	Często

Dorośli

Enalapryl w postaci tabletek oceniano pod kątem bezpieczeństwa stosowania u ponad 10 000
dorosłych pacjentów oraz w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 2314 pacjentów z
nadciśnieniem i 363 pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Działania niepożądane i częstość
występowania w populacji osób dorosłych przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych w populacji osób dorosłych
Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość aplastyczna	Niezbyt często
Niedokrwistość hemolityczna	Niezbyt często
Niedokrwistość	Niezbyt często
Zaburzenie czynności szpiku kostnego	Rzadko
Neutropenia	Rzadko
Agranulocytoza	Rzadko
Pancytopenia	Rzadko
Małopłytkowość	Rzadko
Powiększenie węzłów chłonnych	Rzadko
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	Rzadko
Zmniejszenie poziomu hematokrytu	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
Obrzęk naczynioruchowy	Często
Choroby autoimmunologiczne	Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne
Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH)	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne
Depresja	Często
Działania niepożądane	Częstość występowania
Splątanie	Niezbyt często
Nerwowość	Niezbyt często
Bezsenność	Niezbyt często
Nietypowe sny	Rzadko
Zaburzenia snu	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	Bardzo często
Ból głowy	Często
Omdlenia	Często
Zaburzenia smaku	Często
Parestezje	Niezbyt często
Senność	Niezbyt często
Zawroty głowy	Niezbyt często
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	Bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika
Szum uszny	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Ból w klatce piersiowej	Często
Zaburzenia rytmu serca	Często
Dusznica bolesna	Często
Tachykardia	Często
Zawał mięśnia sercowego	Niezbyt często
Udar mózgowy	Niezbyt często
Kołatania serca	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze	Często
Niedociśnienie ortostatyczne	Niezbyt często
Nagłe zaczerwienienie skóry	Niezbyt często
Objaw Raynauda	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	Bardzo często
Duszności	Często
Astma	Niezbyt często
Skurcz oskrzeli	Niezbyt często
Ból gardła	Niezbyt często
Nieżyt nosa	Niezbyt często
Chrypka	Niezbyt często
Nacieki w płucach	Rzadko
Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych	Rzadko
Eozynofilowe zapalenie płuc	Rzadko
Nieżyt nosa	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	Bardzo często
Biegunka	Często
Ból brzucha	Często
Wymioty	Często
Niedrożność jelit	Niezbyt często
Zapalenie trzustki	Niezbyt często
Wrzód trawienny	Niezbyt często
Zaparcia	Niezbyt często
Jadłowstręt	Niezbyt często
Podrażnienie żołądka	Niezbyt często

Działania niepożądane Częstość występowania Niestrawność Niezbyt często Suchość w jamie ustnej Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej Rzadko Owrzodzenie aftowe Rzadko Zapalenie języka Rzadko Obrzęk naczynioruchowy jelit Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niewydolność wątroby Rzadko Cholestaza Rzadko Zapalenie wątroby Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Często Świąd Niezbyt często Obfite pocenie się Niezbyt często Łysienie Niezbyt często Rumień wielopostaciowy Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona Rzadko Złuszczające zapalenie skóry Rzadko Toksyczna rozpływna martwica naskórka Rzadko Pęcherzyca Rzadko Erytrodermia Rzadko Ciężkie reakcje skórne* Częstość nieznana Reakcje nadwrażliwości Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Niezbyt często Zaburzenia czynności nerek Niezbyt często Białkomocz Niezbyt często Skąpomocz Rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Impotencja Niezbyt często Ginekomastia Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Bardzo często Zmęczenie Często Gorączka Niezbyt często Złe samopoczucie Niezbyt często Badania diagnostyczne Hiperkaliemia Często Mikroalbuminuria Często Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często Hiponatremia Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Rzadko

• Zgłoszono zespół objawów, który może obejmować niektóre lub wszystkie z następujących objawów: gorączkę, zapalenie błon surowiczych, zapalenie naczyń krwionośnych, bóle mięśni/zapalenie mięśni, bóle stawów/zapalenie stawów, dodatni wynik ANA, podwyższone OB, eozynofilię i leukocytozę. Mogą wystąpić wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy dermatologiczne.

Dzieci i młodzież

Ciśnienie krwi i częstość akcji serca

Po pierwszym przyjęciu produktu leczniczego AQUMELDI nie odnotowano żadnych zmian w ciśnieniu krwi lub częstości akcji serca u pacjentów z niewydolnością serca uprzednio nieleczonych lub już wcześniej leczonych za pomocą ACEi w trakcie 8-godzinnego okresu obserwacji. W ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia średnie wartości ciśnienia tętniczego nie zmieniały się z upływem czasu. Taką samą tendencję zaobserwowano w odniesieniu do częstości akcji serca. Średnie ciśnienie tętnicze określone na podstawie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wzrastało w każdej grupie wiekowej przez cały kolejny 10-miesięczny okres badania, z wyjątkiem dzieci w wieku 6-12 miesięcy, u których wystąpił niewielki spadek ciśnienia.

Parametry dotyczące bezpieczeństwa nerek

W ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia stężenie kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi, GFR oraz stężenie potasu mieściły się zwykle w prawidłowym zakresie i były stały u dzieci z niewydolnością serca. Jedyna różnica dotyczyła dzieci w wieku od urodzenia do 3 miesięcy, u których stężenie azotu mocznikowego we krwi pod koniec badania było znacznie wyższy niż na początku badania, średnia (± odchylenie standardowe (SD)) 4,4 (±1,8) w porównaniu z 2,8 (±1,4), p=0,0001). U dzieci i młodzieży z niewydolnością serca mikroalbuminuria była konsekwentnie zgłaszana tylko u jednego pacjenta z kardiomiopatią rozstrzeniową od pierwszej wizyty w ramach badania. Ze względu na to, że pacjent przedwcześnie opuścił badanie i nie był objęty obserwacją, dostępne są jedynie ograniczone dane. W trzech innych przypadkach incydentalnie zgłaszano mikroalbuminurię, jednak podczas innych wizyt mikroalbumina mieściła się w prawidłowym zakresie. W przypadku pozostałych pacjentów wartości były podobne we wszystkich grupach wiekowych w całym badaniu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania enalaprylu u osób dorosłych i brak jest szczegółowych danych dotyczących dzieci. Najczęściej zgłaszanymi do tej pory objawami przedawkowania są: znaczne niedociśnienie, rozpoczynające się około 6 godzin po przyjęciu tabletek jednocześnie z zablokowaniem układu renina-angiotensyna i stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować wstrząs krążeniowy, zaburzenia gospodarki elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Po przyjęciu odpowiednio 300 mg i 440 mg enalaprylu zgłaszano stężenia enalaprylatu w surowicy 100- i 200-krotnie wyższe niż zwykle obserwowane po podaniu dawek terapeutycznych.

Zalecanym leczeniem w przypadku przedawkowania jest dożylne podawanie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). W przypadku wystąpienia niedociśnienia, pacjenta należy umieścić w pozycji przeciwstrząsowej. W miarę dostępności należy rozważyć podanie wlewu angiotensyny II i (lub) dożylnych amin katecholowych. Jeśli od przyjęcia produktu upłynęło niewiele czasu, należy podjąć działania mające na celu wyeliminowanie enalaprylu maleinianu (np. wymioty, płukanie żołądka, podanie substancji absorbujących i siarczanu sodu). Enalapryl można usunąć z ogólnego układu krążenia za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). W przypadku bradykardii opornej na leczenie wskazane jest wszczepienie stymulatora serca. Należy stale monitorować parametry życiowe oraz stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory ACE, leki proste, kod ATC: C09AA02.

Enalaprylu maleinian to sól maleinianowa enalaprylu, pochodna dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny.

Mechanizm działania

Blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Po podaniu doustnym u osób dorosłych enalapryl jest hydrolizowany poprzez enzym wątrobowy karboksyloesterazę-1 do aktywnego metabolitu enalaprylatu, który działa jako inhibitor ACE. ACE jest dipeptydazą peptydylową, która katalizuje przekształcenie angiotensyny I w substancję zwężającą naczynia, angiotensynę II, a zatem zahamowanie ACE powoduje zmniejszenie poziomu angiotensyny II w osoczu. Prowadzi to również do zwiększenia aktywności reniny w osoczu (ze względu na usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego w postaci uwalniania reniny) i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Mechanizm działania enalaprylu polega więc głównie na zahamowaniu RAAS. Jednak enzym ACE jest identyczny z kininazą II, a zatem enalapryl może również działać poprzez blokowanie rozpadu bradykininy, silnego peptydu o działaniu wazodepresyjnym. Pozostają pytania dotyczące zróżnicowanego wpływu hamowania ACE na układ RAA w zależności od danego przedziału wiekowego dzieci.

Działanie farmakodynamiczne

Farmakodynamikę badawczą dotyczącą peptydów natriuretycznych mózgu (Nt-proBNP), frakcji skracania i układu RAAS związaną z enalaprylem w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej u dzieci z niewydolnością serca oceniano w dwóch badaniach klinicznych: 32 dzieci w wieku od 1 miesiąca do <12 lat z niewydolnością serca z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej (ang. dilated cardio myopathy, DCM) (WP08) i 70 dzieci w wieku od 6 lat z niewydolnością serca z powodu wrodzonej choroby serca (ang. congenital heart disease, CHD) (WP09). Średni wiek 555 dni, średnia masa ciała 8,92 kg, i wzrost 74,01 cm. 46% to osoby płci żeńskiej, a 54% – męskiej. Dane przedstawiono poniżej.

U dzieci z DCM mediany (zakres) Nt-proBNP nie wykraczały poza 32 (5 do 1 777) pmol/l na początku badania i 35 (3 do 1 302) pmol/l (p=ns) na końcu badania. Jedynie 10% pacjentów w tej kohorcie to osoby, które dotychczas nie przyjmowały ACEI. W przypadku dzieci z CHD poziomy Nt-proBNP pod koniec badania były niższe niż na początku. Mediana wartości Nt-proBNP na początku badania wynosiła 171 (1 do 2789) pmol/l i 73 (5 do 2165) pmol/l (p=ns) na końcu badania. W tej kohorcie 44% pacjentów dotychczas nie otrzymywało leczenia ACEI.

U pacjentów z DCM w badaniu echokardiograficznym (frakcja skracania) średnie wartości (±SD) wzrosły nieznacznie, ale znacząco u wszystkich pacjentów z 22,3% (SD 7,3) do 25,1% (SD 7,8) (p < 0,05, test t), wskazując na poprawę stanu serca pacjentów we wszystkich grupach wiekowych. U pacjentów z chorobą wieńcową frakcja skracania utrzymywała się prawie na tym samym poziomie przez cały okres badania. Średnie wartości (±SD) podczas badań przesiewowych i za zakończenie wizyt badawczych wynosiły odpowiednio 38,7% (SD = 8,6) i 38,5% (SD = 6, 2).

Pod względem wpływu na RAAS, aktywność reniny, aktywność reninowa osocza, jak i angiotensyny I na koniec obu badań wzrosły w porównaniu z wartościami sprzed podania dawki. Stężenia aldosteronu zmniejszyły się po 4 godzinach od podania tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, a także na koniec badania. Zaobserwowane zmiany prawdopodobnie nie były konsekwencją naturalnego przebiegu choroby lub zależnych od dojrzałości zmian w układzie RAAS. Porównywalną tendencję w odniesieniu do czterech parametrów układu RAAS zaobserwowano w przypadku kohort dotychczas nieprzyjmujących ACEI oraz wcześniej przyjmujących ACEI, przy czym główna różnica dotyczyła wartości wyjściowych sprzed dawkowania. Zaobserwowane zmiany w markerach RAAS w trakcie leczenia enalaprylem w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej mieszczą się w oczekiwanym wzorcu hamowania ACE.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego AQUMELDI u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca w badaniach klinicznych są ograniczone (n=4).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym enalapryl ulega szybkiemu wchłanianiu, a maksymalne stężenie enalaprylu w surowicy osiągane jest ciągu jednej godziny. Na podstawie wydalania z moczem, stopień wchłaniania enalaprylu z doustnej tabletki enalaprylu wynosi około 60%. Enalapryl jest szybko i w znacznym stopniu hydrolizowany do enalaprylatu, silnego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę.

Nie przewiduje się, aby pokarm miał wpływ na wchłanianie tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej AQUMELDI.

Dystrybucja

Jak opisano w populacji osób dorosłych, powyżej stężeń o znaczeniu terapeutycznym wiązanie enalaprylu z białkami osocza ludzkiego nie przekracza 60%. U osób dorosłych pozorna objętość dystrybucji (V/F) enalaprylu z produktu leczniczego AQUMELDI wynosiła 93,15 L (SD 33.23 L).

Metabolizm

Nie ma dowodów wskazujących na znaczący metabolizm enalaprylatu, z wyjątkiem przekształcenia w enalaprylat.

Eliminacja

Wydalanie enalaprylatu następuje przede wszystkim w nerkach. U osób dorosłych po podaniu pojedynczej doustnej dawki enalaprylu (10 mg) 18% podanej dawki stwierdzono w moczu, a 6% w kale w postaci niezmienionej enalaprylu, natomiast 43% enalaprylatu stwierdzono w moczu, a 27% w kale. Kinetyka eliminacji enalaprylatu ma charakter dwustopniowy, przy czym pierwszy etap to filtracja nerkowa (okresu półtrwania w fazie eliminacji wynoszący od 2 do 6 godzin), po której następuje wydłużony etap (końcowy okresu półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 36 godzin) stanowiący prawdopodobnie ustalenie stanu równowagi z miejsc wiązania enzymu ACE.

Stężenie enalaprylatu w stanie stacjonarnym uzyskuje się po podaniu 3 lub 4 dawek enalaprylu. Główne składniki moczu to enalaprylat, stanowiący około 40% dawki, oraz enalapryl w stanie niezmienionym (około 20%). Okres półtrwania enalaprylu z produktu leczniczego AQUMELDI u osób dorosłych wynosił 0,77 h (SD 0,11 godz.), a klirens po podaniu doustnym (CL/F) 87,54 l/h (SD 33,45 l/h).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek wzrasta ekspozycja na enalapryl i enalaprylat. U pacjentów z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klirens kreatyniny 40-60 ml/min) pole pod krzywą stężeń względem czasu (AUC) dla enalaprylatu w stanie stacjonarnym było około dwukrotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek po podaniu dawki 5 mg raz na dobę. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) wartość AUC wzrastała około 8- krotnie. Na tym poziomie niewydolności nerek wydłuża się efektywny okres półtrwania enalaprylatu po podaniu wielokrotnych dawek enalaprylu maleinianu, a czas do ustalenia stanu równowagi jest opóźniony (patrz punkt 4.2). Enalaprylat można usunąć z krążenia dużego za pomocą hemodializy. Klirens dializowy wynosi 62 ml/min.

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 20 mg u pięciu kobiet po porodzie średnie maksymalne stężenie enalaprylu w mleku wynosiło 1,7 µg/l (zakres 0,54–5,9 µg/l) po 4-6 godzinach od podania dawki. Średnie maksymalne stężenie enalaprylatu wynosiło 1,7 ,µg/l (zakres 1,2-2,3 µg/l); wartości maksymalne występowały w różnych porach w okresie 24 godzin. Biorąc pod uwagę dane dotyczące maksymalnych stężeń w mleku, szacowane maksymalne spożycie przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiłoby około 0,16% dawki dostosowanej do masy ciała matki.

U kobiety, która przyjmowała doustnie enalapryl w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy, maksymalne stężenie enalaprylu wynosiło 2 µg/l 4 godziny po podaniu dawki, a maksymalne stężenie enalaprylu wynosiło 0,75 µg/l około 9 godzin po podaniu dawki. Całkowite stężenie enalaprylu i enalaprylatu mierzone w mleku w okresie 24 godzin wynosiło odpowiednio 1,44 µg/l i 0,63 µg/l mleka.

Stężenie enalaprylatu w mleku było niewykrywalne (<0,2 µg/l) 4 godziny po podaniu pojedynczej dawki enalaprylu 5 mg u jednej matki i 10 mg u dwóch matek; stężeń enalaprylu nie ustalono.

Dzieci i młodzież

U dzieci z DCM maksymalne stężenia leku w osoczu skorygowane dla dawki i masy ciała (Cmax) wynosiły 203 ng/ml/mg × kg dla enalaprylu i 155 ng/ml/mg × kg dla enalaprylatu, przy wysokich współczynnikach zmienności wynoszących 73% dla enalaprylu i 61% dla enalaprylatu. Maksymalne stężenie w osoczu (T ) następowało 1,7 godzin w przypadku enalaprylu i 4,6 godzin w przypadku max enalaprylatu po podaniu enalaprylu w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej. U dzieci z CHD maksymalne stężenia leku w osoczu skorygowane dla dawki i masy ciała (Cmax) wynosiły 274 ng/ml/mg × kg dla enalaprylu i 178 ng/ml/mg × kg dla enalaprylatu, przy wysokich współczynnikach zmienności wynoszących 58% dla enalaprylu i 82% dla enalaprylatu. Maksymalne stężenie w osoczu (T ) występowało w ciągu 1,8 godziny w przypadku enalaprylu i 6,3 godziny w max przypadku enalaprylatu po podaniu enalaprylu w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Dane z badań klinicznych z udziałem dzieci z niewydolnością serca leczonych produktem leczniczym AQUMELDI umożliwiają porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci z DCM i CHD w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 lat (patrz tabela poniżej). W tej grupie wiekowej u pacjentów z DCM występowała o 50% niższa ekspozycja (AUC) na enalapryl w porównaniu z pacjentami z CHD. Metabolizm aktywnego metabolitu enalaprylatu był jednak taki sam w przypadku obu grup. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax enalaprylu był podobny.

		Enalapryl	Enalaprylat	Enalapryl	Enalaprylat	Enalapryl	Enalaprylat
	n	AUCtau, stan stacjonarny, wartości skorygowane (ng/ml·h/mg·kg)		Cmax, stan stacjonarny, wartości skorygowane (NG/ml/mg·kg)		t-max lub tmax, stan stacjonarny (h)
DCM od 1 miesiąca do <6 lat	20	428,3 (235,5– 1338,2)	1040,1 (0–4468,2)	136,4 (44– 760,8)	120,4 (0–516,3)	1,99 (0,93– 4,17)	5,37 (0–12,02)
CHF od 1 miesiąca do <6 lat	60	785,1	1166,3	261,0	142,1	1,98	6,0
p DCM do CHD		0,0025	0,4517	0,051	0,9543	0,7632	0,0095

Okres półtrwania w fazie eliminacji (T½) w przypadku enalaprylu pochodzącego z produktu leczniczego AQUMELDI u dzieci wynosił 1,67 godziny, a w przypadku enalaprylatu – 21,66 godziny.

Chociaż nie są dostępne żadne opublikowane wyniki opisujące farmakokinetykę enalaprylu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ zarówno lek jak i jego aktywny metabolit są głównie wydalane przez nerki, przewiduje się, że zaburzenia czynności nerek spowodują podwyższone stężenie enalaprylu i enalaprylatu. W związku z tym należy odpowiednio dostosować dawkę enalaprylu i monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania szkodliwego działania na rozrodczość wskazują, że enalapryl nie ma wpływu na płodność i skuteczność reprodukcyjną u szczurów i nie jest teratogenny. W badaniu, w którym lek podano samicom szczurów przed kopulacją i kontynuowano podawanie w czasie ciąży, stwierdzono zwiększoną częstość zgonów młodych szczurów w okresie laktacji. Wykazano, że związek przechodzi przez łożysko i przenika do mleka. Wykazano, że inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, jako grupa leków, są fetotoksyczne (powodujące uszkodzenie płodu i (lub) śmierć płodu), gdy są podawane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol (E421) Krospowidon Poli(octan winylu) Powidon Sodu laurylosiarczan Sodu stearylofumaran Krzemionka koloidalna bezwodna – tylko tabletki 0,25 mg Żelaza tlenek żółty (E172) – tylko tabletki 1 mg

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

AQUMELDI 0,25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2 lata. Po pierwszym otwarciu produkt należy zużyć w ciągu 100 dni.

AQUMELDI 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2 lata. Po pierwszym otwarciu produkt należy zużyć w ciągu 100 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

podawania lub implantacji

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości z polipropylenową nakrętką (wyposażona w zabezpieczenie przed otwarciem przez dzieci, zamknięcie umożliwiające łatwe stwierdzenie jego naruszenia oraz krzemionkowy pochłaniacz wilgoci) oraz jedną łyżkę umożliwiającą wydobycie tabletek z butelki.

Produkt AQUMELDI 0,25 mg i AQUMELDI 1 mg jest dostępny w butelkach zawierających po 50, 100 lub 200 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przy pierwszym otwarciu butelki należy złamać plombę:

• Butelkę trzymać mocno jedną ręką.
• Drugą ręką mocno wciskać podczas okręcania nakrętki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.
• Kontynuować odkręcanie się aż do złamania plomby.

Ze względu na niewielki rozmiar tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej należy użyć łyżki znajdującej się w opakowaniu, aby ułatwić wyjęcie tabletek z butelki. W miarę możliwości należy unikać dotykania tabletek rękami.

Podawanie dawek < 0,25 mg

Jeśli dawka początkowa jest mniejsza niż 0,25 mg, można ją uzyskać poprzez umieszczenie jednej tabletki 0,25 mg w 10-mililitrowej strzykawce doustnej, dodanie wody z kranu do uzyskania roztworu o pojemności 10 ml, rolowanie strzykawki przez 3 minuty do całkowitego rozpuszczenia tabletki i podanie pacjentowi wymaganej objętości (1 ml będzie zawierać 0,025 mg enalaprylu, 4 ml będzie zawierać 0,1 mg enalaprylu). U dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy należy stosować jałową wodę. Po całkowitym rozpuszczeniu się tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej w strzykawce doustnej, należy natychmiast zużyć całą wymaganą objętość.

Podawanie za pomocą zgłębnika dojelitowego

Niektórzy pacjenci mogą wymagać podania leku przez zgłębnik dojelitowy. Produkt leczniczy AQUMELDI szybko ulega rozpuszczeniu w wodzie z kranu i może zostać podany zaraz po rozpuszczeniu. U dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy należy stosować jałową wodę. Produkt leczniczy

AQUMELDI należy rozpuszczać w wodzie wyłącznie poprzez rolowanie strzykawki lub mieszanie w strzykawce przez 3 minuty. W objętości 1 ml można na raz rozpuścić maksymalnie cztery tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Jeżeli dziecko otrzymuje produkt leczniczy przez zgłębnik dojelitowy, po podaniu produktu leczniczego należy zagłębnik przepłukać wodą w ilości przynajmniej 3 ml.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Proveca Pharma Limited

2 Dublin Landings

North Wall Quay Dublin 1 Irlandia

8. Numer pozwolenia

AQUMELDI 0,25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej EU/1/23/1717/001 EU/1/23/1717/002 EU/1/23/1717/003

AQUMELDI 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej EU/1/23/1717/004 EU/1/23/1717/005 EU/1/23/1717/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 listopada 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje na temat tego produktu leczniczego są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.