Arexvy

Po rekonstytucji jedna dawka (0,5 ml) zawiera: Antygen RSVPreF31,2,3 120 mikrogramów

1 Rekombinowana glikoproteina F syncytialnego wirusa oddechowego stabilizowana w konformacji

przedfuzyjnej = RSVPreF3

2 RSVPreF3 wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA

3 związana z adiuwantem AS01E zawierającym: ekstrakt roślinny Quillaja saponaria Molina, frakcja 21 (QS-21) 25 mikrogramów 3-O-deacylo-4’-monofosforylolipid A (MPL) uzyskiwany z Salmonella minnesota 25 mikrogramów

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda dawka szczepionki Arexvy proszek i zawiesina do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań zawiera 0,18 miligrama polisorbatu 80 (E 433) (patrz punkt 4.4).

Każda dawka szczepionki Arexvy proszek i zawiesina do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce zawiera 0,20 miligrama polisorbatu 80 (E 433) (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i zawiesina do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań.

Proszek ma biały kolor. Zawiesina jest opalizującym płynem, bezbarwnym do lekko brązowawego.

Szczepionka Arexvy jest wskazana do czynnego uodparniania w celu zapobiegania chorobie dolnych dróg oddechowych wywoływanej przez syncytialny wirus oddechowy (RSV) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych.

Szczepionkę tę należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Szczepionka Arexvy jest podawana jako jedna dawka 0,5 ml.

Nie ustalono konieczności podawania kolejnej dawki szczepionki (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności szczepionki Arexvy u dzieci. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Wyłącznie do wstrzykiwania domięśniowego, najlepiej w mięsień naramienny.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Przed podaniem szczepionki

Zawsze należy zapewnić możliwość odpowiedniego leczenia i nadzoru na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej po podaniu szczepionki.

Podanie szczepionki należy odroczyć u osób z ostrymi objawami ciężkiej choroby przebiegającej z gorączką. Występowanie łagodnego zakażenia, na przykład przeziębienia, nie powinno być powodem odroczenia szczepienia.

Tak jak w przypadku każdej szczepionki, ochronna odpowiedź immunologiczna może nie wystąpić u wszystkich zaszczepionych.

Reakcje związane z lękiem, w tym reakcje wazowagalne (omdlenie), hiperwentylacja lub reakcje związane ze stresem mogą wystąpić w związku z samym procesem szczepienia. Ważne jest, aby zastosować środki ostrożności w celu uniknięcia obrażeń spowodowanych omdleniem.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczepionki nie wolno podawać donaczyniowo ani śródskórnie. Brak danych dotyczących podawania szczepionki Arexvy podskórnie.

Tak jak w przypadku innych wstrzyknięć domięśniowych, szczepionka Arexvy powinna być ostrożnie stosowana u osób z małopłytkowością lub innymi zaburzeniami krzepnięcia krwi, ponieważ po domięśniowym podaniu szczepionki może u nich wystąpić krwawienie.

Produkty lecznicze immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym i niedobór odporności

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne lub osoby z niedoborem odporności mogą wykazywać osłabioną odpowiedź immunologiczną na szczepionkę Arexvy (patrz punkt 5.1).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda dawka szczepionki Arexvy proszek i zawiesina do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań zawiera 0,18 miligrama polisorbatu 80.

Każda dawka szczepionki Arexvy proszek i zawiesina do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce zawiera 0,20 miligrama polisorbatu 80.

Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Ta szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy szczepionkę uznaje się za „wolną od potasu”.

Ta szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy szczepionkę uznaje się za „wolną od sodu”.

Stosowanie z innymi szczepionkami

Szczepionka Arexvy może być podawana jednocześnie ze szczepionką mRNA przeciw COVID-19, skoniugowaną szczepionką przeciw pneumokokom, szczepionką przeciw półpaścowi (rekombinowaną, z adiuwantem) lub z inaktywowaną szczepionką przeciw grypie sezonowej (w standardowej dawce bez adiuwantu, o podwyższonej dawce bez adiuwantu albo w standardowej dawce z adiuwantem).

Jeśli szczepionka Arexvy jest podawana jednocześnie z innymi szczepionkami podawanymi we wstrzyknięciu, szczepionki należy podać w różne miejsca wstrzyknięcia.

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania szczepionki Arexvy ze szczepionkami innymi niż wymienione powyżej.

Ciąża

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania szczepionki Arexvy u kobiet w okresie ciąży. Po podaniu badanej szczepionki zawierającej RSVPreF3 bez adiuwantu 3 557 kobietom w okresie ciąży biorącym udział w jednym badaniu klinicznym zaobserwowano wzrost liczby przedwczesnych porodów w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Obecnie nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat istnienia związku przyczynowego między podaniem RSVPreF3 bez adiuwantu a przedwczesnym porodem. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach dotyczących stosowania szczepionki Arexvy lub badanej szczepionki zawierającej RSVPreF3 bez adiuwantu nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na rozwój lub reprodukcję (patrz punkt 5.3). Szczepionka Arexvy nie jest zalecana do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania szczepionki Arexvy do mleka ludzkiego lub zwierzęcego. Szczepionka Arexvy nie jest zalecana do stosowania u kobiet karmiących piersią/w okresie laktacji.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu szczepionki Arexvy na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach dotyczące stosowania szczepionki Arexvy lub badanej szczepionki zawierającej RSVPreF3 bez adiuwantu nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu szczepionki Arexvy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Szczepionka Arexvy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane wymienione w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” (np. zmęczenie) mogą tymczasowo wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

W badaniu klinicznym III fazy z grupą kontrolną placebo (RSV OA=ADJ-006), osoby w wieku 60 lat i starsze otrzymały albo jedną dawkę szczepionki Arexvy (N = 12 469) albo placebo (N = 12 503), przy czym okres obserwacji wynosił około 12 miesięcy. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból w miejscu wstrzyknięcia (61%), zmęczenie (34%), ból mięśni (29%), ból głowy (28%) i ból stawów (18%).

W badaniu klinicznym III fazy z grupą kontrolną placebo (RSV OA=ADJ-018), w którym uczestniczyły osoby w wieku od 50 do 59 lat (N = 769), najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból w miejscu wstrzyknięcia (76%), zmęczenie (40%), ból mięśni (36%), ból głowy (32%) oraz ból stawów (23%).

W otwartym badaniu klinicznym III fazy (RSV OA=ADJ-025), w którym uczestniczyły osoby w wieku od 18 do 49 lat (N = 1 029), najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból w miejscu wstrzyknięcia (76%), zmęczenie (60%), ból mięśni (60%), ból głowy (44%) oraz ból stawów (28%).

W ramach tych trzech badań klinicznych, wymienione działania niepożądane miały zwykle nasilenie lekkie do umiarkowanego i ustępowały w ciągu kilku dni po szczepieniu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Opisany w tabeli 1 profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na danych pochodzących z badań klinicznych III fazy (RSV OA=ADJ-006, -018 i -025) prowadzonych w Europie, Ameryce Północnej, Azji oraz na półkuli południowej, z udziałem osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu szczepionki do obrotu.

Zgłaszane działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją narządów i organów MedDRA i częstością występowania.

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja narządów i układów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	limfadenopatia=Epowiększenie węzłów chłonnych)
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	reakcje nadwrażliwości=(takie jak wysypka)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często==	ból głowy==
	Bardzo rzadko==	zespół GuillainJBarré==
Zaburzenia żołądka i jelit==	Niezbyt często==	mdłości, ból brzucha, wymioty==
Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśni, ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	ból=w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie
	Często	rumień w miejscu wstrzyknięcia,= obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, dreszcze
	Niezbyt często==
	Nieznana	martwica w miejscu= wstrzyknięcia1

świąd w miejscu wstrzyknięcia== ból, złe samopoczucie== 1 działanie niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych i dotyczącym osób w wieku 65 lat i starszych zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu Guillain-Barré (szacunkowy wzrost o 7 przypadków na milion podanych dawek) w ciągu 42 dni po podaniu szczepionki Arexvy.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby z obniżoną odpornością

Działania niepożądane zaobserwowane u dorosłych biorców przeszczepów narządów litych (ang. solid organ transplant, SOT) (nerki lub płuca), którzy otrzymali jedną lub dwie dawki szczepionki Arexvy (RSV OA=ADJ-023; patrz punkt 5.1), były analogiczne jak działania niepożądane zaobserwowane u osób dorosłych bez niedoborów odporności, które otrzymały jedną dawkę szczepionki Arexvy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.*

W badaniach klinicznych nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Szczepionki, inne szczepionki przeciwwirusowe, kod ATC: J07BX05.

Mechanizm działania

Poprzez połączenie swoistego dla RSV antygenu - białka F w konformacji przedfuzyjnej z systemem adiuwantowym (AS01 E), szczepionka Arexvy została zaprojektowana tak, aby wzmacniać swoistą dla antygenu komórkową odpowiedź immunologiczną i odpowiedź przeciwciał neutralizujących u osób z istniejącą wcześniej odpornością na RSV. Adiuwant AS01 E ułatwia rekrutację i aktywację komórek prezentujących antygen, które przenoszą antygeny pochodzące ze szczepionki do węzła chłonnego, co z kolei prowadzi do wytwarzania komórek T CD4+ swoistych dla RSVPreF3.

Skuteczność

Skuteczność w zapobieganiu chorobom dolnych dróg oddechowych (ang. lower respiratory tract disease, LRTD) wywołanym przez RSV u osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych była oceniana dla okresu do 3 sezonów infekcyjnych RSV w ramach randomizowanego, zaślepionego dla obserwatora badania klinicznego III fazy z grupą kontrolną placebo, prowadzonego w 17 krajach na półkuli północnej i południowej (RSV OA=ADJ-006).

Pierwotną populację dla analizy skuteczności (określoną jako zmodyfikowana grupa narażona), stanowiły osoby dorosłe w wieku 60 lat i starsze, które otrzymały 1 dawkę szczepionki Arexvy lub placebo i które nie zgłosiły wystąpienia potwierdzonej ostrej choroby układu oddechowego (ang. acute respiratory illness, ARI) wywołanej przez RSV w okresie do 15. dnia po szczepieniu.

W sumie 24 960 uczestników zostało losowo przydzielonych po równo do grupy otrzymującej w trakcie pierwszego sezonu 1 dawkę szczepionki Arexvy (N = 12 466) lub placebo (N = 12 494). Przed drugim sezonem, uczestnicy badania, którzy podczas pierwszego sezonu otrzymali szczepionkę Arexvy, zostali ponownie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo (N= 4 991) lub grupy otrzymującej drugą dawkę szczepionki Arexvy (N= 4 966). Uczestnicy, którzy przed pierwszym sezonem otrzymali placebo, przed drugim sezonem otrzymali drugą dawkę placebo. Uczestnicy badania podlegali obserwacji do końca trzeciego sezonu RSV (mediana okresu obserwacji wynosiła 30,6 miesięcy).

Mediana wieku uczestników badania wynosiła 69 lat (zakres: 59 do 102 lat), przy czym około 74% było w wieku powyżej 65 lat, około 44% w wieku powyżej 70 lat i około 8% w wieku powyżej 80 lat. Kobiety stanowiły 52% uczestników badania.

Na początku badania 39,3% uczestników miało co najmniej jedną chorobę współistniejącą, która była istotna dla obserwacji; 19,7% uczestników miało chorobę sercowo-oddechową (POChP, astma, jakakolwiek przewlekła choroba układu oddechowego/płuc lub przewlekła niewydolność serca), a 25,8% uczestników miało choroby endokrynologiczne (cukrzyca, zaawansowana choroba wątroby lub nerek).

Przypadki zachorowań wywołanych przez RSV potwierdzano za pomocą ilościowego testu reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (qRT-PCR), w którym materiałem do badania był wymaz z nosogardzieli.

LRTD zdefiniowano na podstawie następujących kryteriów: uczestnik badania musiał doświadczyć co najmniej 2 dolegliwości/objawów ze strony dolnych dróg oddechowych, w tym co najmniej 1 objawu ze strony dolnych dróg oddechowych utrzymującego się co najmniej 24 godziny lub co najmniej 3 dolegliwości ze strony dolnych dróg oddechowych utrzymujących się przez co najmniej 24 godziny. Dolegliwości ze strony dolnych dróg oddechowych obejmowały: pojawienie się lub nasilenie plwociny, pojawienie się lub nasilenie kaszlu, pojawienie się lub nasilenie duszności (skróconego oddechu). Objawy ze strony dolnych dróg oddechowych obejmowały: pojawienie się lub nasilenie świszczącego oddechu, trzeszczenia/rzężenia, częstość oddechów ≥ 20 oddechów/min., niskie lub zmniejszone wysycenie tlenem (saturacja O 2 < 95% lub ≤ 90%, jeśli wartość wyjściowa wynosi < 95%) lub potrzeba suplementacji tlenem.

Skuteczność wobec LRTD wywoływanej przez RSV podczas pierwszego sezonu infekcyjnego RSV (analiza potwierdzająca)

Głównym celem było wykazanie skuteczności w zapobieganiu pierwszemu epizodowi potwierdzonej LRTD wywołanej przez RSV typu A i (lub) B podczas pierwszego sezonu RSV.

Ogólną skuteczność szczepionki oraz skuteczność w poszczególnych podgrupach przedstawiono w tabeli 2.

Skuteczność w zapobieganiu pierwszej LRTD wywołanej przez RSV, która wystąpiła co najmniej 15 dni po szczepieniu u uczestników badania w wieku 60 lat i starszych, w porównaniu z placebo wyniosła 82,6% (przedział ufności 96,95% od 57,9% do 94,1%). Skuteczność szczepionki przeciwko LRTD wywołanej przez RSV oceniano w okresie obserwacji o medianie wynoszącej 6,7 miesiąca. Skuteczność szczepionki przeciwko LRTD związanym z RSV A i LRTD związanym z RSV-B wynosiła odpowiednio 84,6% (95% CI [32,1; 98,3]) i 80,9% (95% CI [49,4; 94,3]).

Tabela 2. Analiza skuteczności w pierwszym sezonie infekcyjnym RSV (analiza potwierdzająca): Pierwsze LRTD związane z RSV ogółem oraz dla podgrup z określonych przedziałów wiekowych i podgrupy z chorobami współistniejącymi (zmodyfikowana grupa narażona)

Podgrupa	Szczepionka Arexvy			Placebo			Skuteczność % (CI)a
	N	n	Współczynnik zapadalności na 1 000 osobolat	N	n	Współczynnik zapadalności na 1 000 osobolat
Ogółem (≥ 60 lat)b	12 466	7	1,0	12 494	40	5,8	82,6 (57,9; 94,1)
60-69 lat	6=963=	4=	N,0=	6=979=	21=	5,5=	81,0 (43,6;= 95.3)
70-79 lat	4=487=	N=	0,4=	4=487=	16=	6,5=	93,8 (60,2;= 99,9)
Uczestnicy badania z co najmniej jedną chorobą współistniejącą istotną dla obserwacji	4 937	1	0,4	4 861	18	6,6	94,6 (65,9; 99,9)

a CI = przedział ufności (96,95% dla ogółu (≥ 60 lat) i 95% dla wszystkich analizowanych podgrup). Dwustronny dokładny przedział ufności dla skuteczności szczepionki uzyskano w oparciu o rozkład Poissona dostosowany do kategorii wiekowych i regionów. b Cel potwierdzający z wcześniej określonym kryterium sukcesu dla dolnej granicy dwustronnego przedziału ufności dla skuteczności szczepionki powyżej 20% N = Liczba uczestników badania w każdej z grup n = Liczba uczestników, u których stwierdzono pierwszą LRTD związaną z RSV, która wystąpiła co najmniej 15 dni po szczepieniu

Skuteczność szczepionki w podgrupie osób w wieku 80 lat i starszych (1 016 uczestników badania, którzy otrzymali szczepionkę Arexvy i 1 028 uczestników, którzy otrzymali placebo) nie może być wiarygodnie oszacowana ze względu na zbyt małą całkowitą liczbę stwierdzonych przypadków choroby (5 przypadków).

Spośród 18 przypadków LRTD spowodowanej przez RSV i związanej z wystąpieniem co najmniej 2 objawów ze strony dolnych dróg oddechowych lub z uniemożliwieniem wykonywania codziennych aktywności, w grupie otrzymującej placebo wystąpiły 4 przypadki ciężkiej LRTD wymagające tlenoterapii, natomiast w grupie, która otrzymała Arexvy nie stwierdzono takich przypadków.

Skuteczność wobec LRTD wywoływanej przez RSV w ciągu 2 sezonów infekcyjnych RSV oraz w ciągu 3 sezonów infekcyjnych RSV

Uczestnicy badania w wieku 60 lat i starsi, którzy otrzymali 1 dawkę szczepionki Arexvy lub placebo (RSV OA=ADJ-006) byli poddani obserwacji przez okres 3 sezonów infekcyjnych RSV (do końca drugiego i trzeciego sezonu na półkuli północnej), z medianą czasu obserwacji wynoszącą 17,8 miesięcy dla 2 sezonów RSV i 30,6 miesięcy dla 3 sezonów RSV. Skuteczność szczepionki w zapobieganiu LRTD wywołanej przez RSV w ciągu 2 sezonów RSV wynosiła 67,2% (97,5% CI [48,2; 80,0]), a w ciągu 3 sezonów wynosiła 62,9% (97,5% CI [46,7; 74,8].

Skuteczność szczepionki w zapobieganiu LRTD związanej z RSV-A i LRTD związanej z RSV-B w ciągu 3 sezonów infekcyjnych RSV wynosiła odpowiednio: 69,8% (97,5% CI [42,2; 85,7]) i 58,6% (97,5% CI [35,9; 74,1]).

Skuteczność szczepionki wobec LRTD wywoływanej przez RSV była podobna w podgrupie osób z co najmniej jedną chorobą współistniejącą istotną dla obserwacji.

Druga dawka szczepionki podana 12 miesięcy po pierwszej dawce nie zapewniła dodatkowej korzyści odnośnie skuteczności.

Immunogenność u osób dorosłych w wieku od 18 do 59 lat

Równoważność (ang. non-inferiority) odpowiedzi immunologicznej po podaniu szczepionki Arexvy osobom dorosłym w wieku od 18 do 59 lat w porównaniu do osób w wieku 60 lat i starszych, dla których wykazano skuteczność szczepienia wobec LRTD wywołanej przez RSV, oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Pierwsze było randomizowanym badaniem III fazy z próbą zaślepioną dla obserwatora i z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RSV OA=ADJ-018), a drugie było otwartym badaniem klinicznym III fazy (RSV OA=ADJ-025).

W pierwszym badaniu klinicznym (RSV OA=ADJ-018), kohortę 1 stanowili uczestnicy badania w wieku od 50 do 59 lat podzieleni na dwie podgrupy (Adults-AIR oraz Adults-non-AIR) na podstawie ich historii medycznej. Podgrupa Adults-AIR (dorośli z podwyższonym ryzykiem, ang. adults at increased risk) składała się z osób z wcześniej określonymi, ustabilizowanymi, przewlekłymi schorzeniami prowadzącymi do zwiększonego ryzyka choroby wywołanej przez RSV (Arexvy, N=386, placebo, N=191), takimi jak: przewlekła choroba płuc, przewlekła choroba układu krążenia, cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub wątroby. Podgrupa Adults-non-AIR składała się z osób, u których nie występowały wcześniej określone, ustabilizowane, przewlekłe schorzenia (Arexvy, N=383, placebo, N=192). Kohorta 2 (osoby w podeszłym wieku, ang. older adults, OA) składała się z uczestników badania w wieku 60 lat i starszych (Arexvy, N=381) (tabela 3).

W drugim badaniu klinicznym (RSV OA=ADJ-025) uczestniczyły osoby w wieku od 18 do 49 lat z wcześniej określonymi, ustabilizowanymi, przewlekłymi schorzeniami zwiększającymi ryzyko choroby wywoływanej przez RSV, takimi jak: przewlekła choroba płuc, przewlekła choroba sercowo naczyniowa, cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub wątroby albo choroba neurologiczna lub nerwowo-mięśniowa (łącznie N = 1 029; spośród których 426 włączono do podgrupy dot. immunogenności), oraz osoby w wieku 60 lat i starsze (N = 429). Wszyscy uczestnicy badania otrzymali jedną dawkę szczepionki Arexvy (tabela 4).

Jako pierwszorzędowe cele dotyczące immunogenności określono wykazanie równoważności (ang. non-inferiority) humoralnej odpowiedzi immunologicznej (w zakresie mian przeciwciał neutralizujących RSV-A i RSV-B) uzyskanej 1 miesiąc po podaniu szczepionki Arexvy u uczestników badania w wieku od 50 do 59 lat z lub bez wcześniej określonych, ustabilizowanych, przewlekłych schorzeń prowadzących do zwiększonego ryzyka choroby wywoływanej przez RSV oraz uczestników w wieku od 18 do 49 lat z wcześniej określonymi, ustabilizowanymi, przewlekłymi schorzeniami zwiększającymi ryzyko choroby wywoływanej przez RSV, w porównaniu z uczestnikami badania w wieku 60 lat i starszymi.

Kryteria równoważności (ang. non-inferiority) odpowiedzi immunologicznych określone dla mian przeciwciał neutralizujących RSV-A i RSV-B zostały spełnione w obu grupach wiekowych. Skuteczność szczepionki Arexvy u osób dorosłych w wieku od 18 do 59 lat można wywnioskować na podstawie skuteczności szczepionki wykazanej u osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych.

Tabela 3. Podsumowanie wartości skorygowanej średniej geometrycznej mian (GMT) i współczynnika odpowiedzi serologicznej (SRR) oraz stosunku skorygowanej GMT i różnic w SRR w zakresie mian przeciwciał neutralizujących RSV-A i RSV-B (ED60) u osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych (OA) w porównaniu do osób dorosłych w wieku od 50 do 59 lat z

(Adults-AIR) lub bez (Adults-non-AIR) wcześniej określonych, ustabilizowanych, przewlekłych schorzeńa prowadzących do zwiększonego ryzyka choroby wywołanej przez RSV – populacja zgodna z protokołem badania

Miana przeciwciał neutralizujących RSV-A (ED60)
	Skorygowana GMT (95% CI)	Stosunek skorygowanych GMT (95% CI) b	SRR (%) (95% CI)	Różnica SRR (95% CI) c
OA (≥ 60 lat)	7 440,1 (6 768,4; 8 178,5)	0,83 (0,73; 0,95)	80,4 (75,8; 84,5)	-6,5 (-12,1; -0,9)
Adults AIR (50-59 lat)	8 922,7 (8 118,2; 9 806,9)		86,9 (82,8; 90,3)
OA (≥ 60 lat)	7 492,6 (6 819,1; 8 232,7)	0,95 (0,83; 1,09)	80,4 (75,8; 84,5)	-2,4 (-8,3; 3,5)
Adults non-AIR (50-59 lat)	7 893,5 (7 167,5; 8 692,9)		82,8 (78,3; 86,8)
Miana przeciwciał neutralizujących RSV-B (ED60)
	Skorygowana GMT (95% CI)	Stosunek skorygowanych GMT b	SRR (95% CI)	Różnica SRR c
OA (≥ 60 lat)	8 062,8 (7 395,9; 8 789,9)	0,80 (95% CI [0,71; 0,91])	74,5 (69,5; 79,0)	-7,2 (95% CI [-13,3; -0,9])
Adults AIR (50-59 lat)	10 054,7 (9 225,4; 10 958,7)		81,6 (77,1; 85,6)
OA (≥ 60 lat)	8 058,2 (7 373,1; 8 807,0)	0,89 (97,5% CI [0,77; 1,03])	74,5 (69,5; 79,0)	-3,7 (97,5% CI [-11,1; 3,7])
Adults non-AIR (50-59 lat)	9 009,5 (8 226,8; 9 866,6)		78,2 (73,3; 82,6)

a Wcześniej określone, ustabilizowane, przewlekłe schorzenia takie jak przewlekła choroba płuc, przewlekła choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub wątroby. b,c Predefiniowane kryteria równoważności (ang. non-inferiority) odpowiedzi immunologicznych określono jako górne granice dwustronnych 95% lub 97,5% przedziałów ufności dla skorygowanych GMT (OA względem Adults-AIR lub Adults-non-AIR) ≤ 1,5 oraz górne granice dwustronnych 95% lub 97,5% przedziałów ufności dla różnic SRR (OA minus Adults-AIR lub Adults-non-AIR) ≤ 10%, uzyskane u osób w wieku 60 lat i starszych

(OA) w porównaniu do osób w wieku od 50 do 59 lat z (Adults-AIR) lub bez (Adults-non-AIR) wcześniej określonych, ustabilizowanych, przewlekłych schorzeń prowadzących do zwiększonego ryzyka choroby wywołanej przez RSV. ED60: szacowane rozcieńczenie (ang. estimated dilution) 60; CI = przedział ufności (ang. confidence interval); GMT = średnia geometryczna mian (ang. geometric mean titre); SRR = współczynnik odpowiedzi serologicznej (ang. seroresponse rate).

Tabela 4. Podsumowanie wartości skorygowanej średniej geometrycznej mian (GMT) i współczynnika odpowiedzi serologicznej (SRR) oraz stosunku skorygowanej GMT i różnic w SRR w zakresie mian przeciwciał neutralizujących RSV-A i RSV-B (ED60) u osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych (OA) w porównaniu do osób dorosłych w wieku od 18 do 49 lat ze wcześniej określonymi, ustabilizowanymi, przewlekłymi schorzeniamia prowadzącymi do zwiększonego ryzyka choroby wywołanej przez RSV (Adults-AIR) – populacja zgodna z protokołem badania

Miana przeciwciał neutralizujących RSV-A (ED60)
	Skorygowana GMT (95% CI)	Stosunek skorygowanych GMT (95% CI) b	SRR (%) (95% CI)	Różnica SRR (95% CI) c
OA (≥ 60 lat)	8 591,5 (7 902,7; 9 340,3)	0,72 (0,64; 0,81)	77,7 (73,4; 81,6)	-9,4 (-14,6; -4,1)
Adults-AIR (18-49 lat)	11 914,6 (10 933,2; 12 984,2)		87,1 = (83,3; 90,2)
Miana przeciwciał neutralizujących RSV-B (ED60)
	Skorygowana GMT (95% CI)	Stosunek skorygowanych GMT (95% CI) b	SRR (%) (95% CI)	Różnica SRR (95% CI) c
OA (≥ 60 lat)	9 087,6 (8 372,1; 9 864,2)	0,73 (0,65; 0,82)	77,2 (72,9; 81,2)	-10,1 (-15,3; -4,8)
Adults-AIR (18-49 lat)	12 503,4 (11 490,5; 13 605,4)		87,3 (83,6; 90,4)

a Wcześniej określone, ustabilizowane, przewlekłe schorzenia takie jak przewlekła choroba płuc, przewlekła choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub wątroby. b,c Predefiniowane kryteria równoważności (ang. non-inferiority) odpowiedzi immunologicznych określono jako górne granice dwustronnych 95% przedziałów ufności dla skorygowanych GMT (OA względem Adults-AIR) ≤ 1,5 oraz górne granice dwustronnych 95% przedziałów ufności dla różnic SRR (OA minus Adults-AIR) ≤ 10%, uzyskane u osób w wieku 60 lat i starszych (OA) w porównaniu do osób w wieku od 18 do 49 lat z wcześniej określonymi, ustabilizowanymi, przewlekłymi schorzeniami prowadzącymi do zwiększonego ryzyka choroby wywołanej przez RSV (Adults-AIR). ED60: szacowane rozcieńczenie (ang. estimated dilution) 60; CI = przedział ufności (ang. confidence interval); GMT = średnia geometryczna mian (ang. geometric mean titre); SRR = współczynnik odpowiedzi serologicznej (ang. seroresponse rate).

Immunogenność w szczególnych grupach pacjentów

Osoby z obniżoną odpornością

W otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy 2b porównano odpowiedź immunologiczną uzyskaną u pacjentów w wieku 18 lat i starszych po przeszczepie narządów litych (nerki lub płuca) (N = 261), którzy otrzymali jedną dawkę (131 uczestników) lub dwie dawki (130 uczestników) szczepionki Arexvy w odstępie 30 do 60 dni, z odpowiedzią uzyskaną u osób bez niedoborów odporności w wieku 50 lat i starszych (N = 125), które otrzymały jedną dawkę szczepionki Arexvy (RSV OA=ADJ-023). Wszyscy biorcy przeszczepu narządu litego (SOT) otrzymywali podtrzymujące leczenie immunosupresyjne w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu.

W grupie biorców SOT, jedna dawka szczepionki Arexvy zwiększała poziomy mian przeciwciał neutralizujących RSV-A i RSV-B, które pozostawały powyżej poziomu wyjściowego przez okres do 12 miesięcy po szczepieniu. U biorców SOT stosujących schematy leczenia immunosupresyjnego niezawierające mykofenolanu (23% uczestników), miana przeciwciał neutralizujących po przyjęciu jednej dawki były podobne do mian przeciwciał neutralizujących RSV u osób bez niedoborów odporności. U biorców SOT stosujących schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające mykofenolan (77% uczestników), miana przeciwciał neutralizujących po przyjęciu jednej dawki szczepionki były niższe niż u biorców SOT nieprzyjmujących mykofenolanu. Druga dawka szczepionki zwiększała miana przeciwciał neutralizujących RSV w tej grupie, zbliżając je do poziomów obserwowanych u uczestników bez obniżonej odporności (patrz tabela 5).

Tabela 5. Średnia geometryczna mian przeciwciał neutralizujących RSV-A i RSV-B (ED60) (leczenie z mykofenolanem i bez mykofenolanu (ang. mycophenolate, MC)) u osób w wieku 18 lat i starszych po przeszczepie narządów litych – populacja zgodna z protokołem badania

Miana przeciwciał neutralizujących RSV-A (ED60)

	Biorcy SOT otrzymujący 1 dawkęa		Biorcy SOT otrzymujący 2 dawkib		Osoby bez niedoborów odpornościc
Punkt czasowy	MC Tak	MC Nie	MC Tak	MC Nie
	N=95	N=28	N=94	N=29	N=125
Punkt wyjściowy=	785= [663 J=929]=	888= [692 J=N=139]=	813= [694 J=952]=	818= [553 J=N=210]=	889= [782 J=N=011]=
	N=95	N=28	N=90	N=24	N=117
1 miesiąc po podaniu 1 dawki=	3 101 [2 459 - 3 912]	9 388 [6 329 - 13 926]	3 602 [2 672 - 4 855]	7 255 [4 668 - 11 277]	6 881 [5 976 - 7 924]
	ND	ND	N=88	N=23	ND
1 miesiąc po podaniu 2 dawki=	ND	ND	4 960 [3 779 - 6 511]	7 327 [4 811 - 11 159]	ND
	N=89	N=27	N=83	N=24	N=114
12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki	1 528 [1 254 - 1 862]	2 899 [2 044 - 4 110]	2 564 [2 000 - 3 287]	2 363 [1 567 - 3 563]	2 244 [1 925 - 2 615]

Miana przeciwciał neutralizujących RSV-B (ED60)

	Biorcy SOT otrzymujący 1 dawkęa		Biorcy SOT otrzymujący 2 dawkib		Osoby bez niedoborów odpornościc
Punkt czasowy	MC Tak	MC Nie	MC Tak	MC Nie
	N=95	N=28	N=94	N=29	N=125
Punkt wyjściowy=	859= [703 J=N=049]=	882= [621 J=N=253]=	877= [729 J=N=055]=	946= [625 J=N=433]=	N=027= [890 J=N=186]=
	N=95	N=28	N=90	N=24	N=117
1 miesiąc po podaniu 1 dawki=	3 931 [2 985 - 5 177]	11 336 [7 042 - 18 249]	4 041 [3 012 - 5 422]	9 468 [5 900 - 15 195]	9 125 [7 782 - 10 700]
	ND	ND	N=88	N=23	ND
1 miesiąc po podaniu 2 dawki=	ND	ND	5 274 [4 062 - 6 848]	8 487 [5 736 - 12 559]	ND
	N=89	N=27	N=83	N=24	N=114
12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki	2 048 [1 620 - 2 589]	2 822 [1 968 - 4 047]	2 898 [2 308 - 3 638]	2 846 [1 848 - 4 385]	2 665 [2 311 - 3 074]

aBiorcy SOT otrzymujący 1 dawkę = osoby po przeszczepie narządu litego, które otrzymały 1 dawkę szczepionki Arexvy bBiorcy SOT otrzymujący 2 dawki = osoby po przeszczepie narządu litego, które otrzymały 2 dawki szczepionki Arexvy cOsoby bez niedoborów odporności, które otrzymały 1 dawkę szczepionki Arexvy N = liczba uczestników badania uwzględniona w danej grupie dla każdej wizyty

ED60: szacowane rozcieńczenie (ang. estimated dilution) 60 MC Tak = biorcy SOT stosujący schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające mykofenolan MC Nie = biorcy SOT stosujący schematy leczenia immunosupresyjnego niezawierające mykofenolanu ND = nie dotyczy

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań szczepionki Arexvy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu chorobie dolnych dróg oddechowych wywoływanej przez syncytialny wirus oddechowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badania dotyczące reprodukcji oraz badania rozwojowe przeprowadzone na królikach i dotyczące stosowania szczepionki Arexvy lub szczepionki zawierającej RSVPreF3 bez adiuwantu nie wykazały wpływu szczepienia na płodność samic, ciążę ani na rozwój zarodka i płodu lub rozwój potomstwa.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek (antygen RSVPreF3)

Trehaloza dwuwodna Polisorbat 80 (E 433) Potasu diwodorofosforan (E 340) Dipotasu fosforan (E 340)

Zawiesina (system adiuwantowy AS01 E)

Dioleoilofosfatydylocholina (E 322) Cholesterol Sodu chlorek Disodu fosforan bezwodny (E 339) Potasu diwodorofosforan (E 340) Woda do wstrzykiwań

Informacje dotyczące adiuwantu, patrz punkt 2.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po rekonstytucji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 4 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze pokojowej do 25°C.

Ze względów mikrobiologicznych, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i czas ten nie powinien być dłuższy niż 4 godziny.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Szczepionka Arexvy jest dostępna w dwóch postaciach opisanych poniżej.

Arexvy proszek i zawiesina do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (fiolka/fiolka):

• Proszek do przygotowania 1 dawki w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa) i wieczkiem typu flip-off w kolorze musztardowej zieleni (antygen).
• Zawiesina do przygotowania 1 dawki w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa) i wieczkiem typu flip-off w kolorze brązowym (adiuwant).

Szczepionka Arexvy jest dostępna w opakowaniach zawierających 1 fiolkę z proszkiem i 1 fiolkę z zawiesiną albo w opakowaniach zawierających 10 fiolek z proszkiem i 10 fiolek z zawiesiną.

Korek fiolki jest wytworzony z gumy syntetycznej.

Arexvy proszek i zawiesina do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (fiolka/ampułko-strzykawka): • Proszek do przygotowania 1 dawki w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa) i wieczkiem typu flip-off w kolorze szarym (antygen). • Zawiesina do przygotowania 1 dawki w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zatyczką tłoka (z gumy butylowej) oraz z gumową nasadką na końcówkę (adiuwant).

Szczepionka Arexvy jest dostępna w opakowaniach zawierających 1 fiolkę z proszkiem i 1 ampułko strzykawkę z zawiesiną, bez igły, lub w opakowaniach zawierających 10 fiolek z proszkiem i 10 ampułko-strzykawek z zawiesiną, bez igieł.

Nasadka na końcówkę i gumowa zatyczka tłoka ampułko-strzykawki oraz korek fiolki są wytworzone z gumy syntetycznej.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem proszek i zawiesina muszą zostać poddane rekonstytucji.

Proszek i zawiesinę należy obejrzeć pod kątem występowania jakichkolwiek obcych cząstek i (lub) zmiany wyglądu. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek z tych zmian, szczepionki nie należy poddawać rekonstytucji.

Jak przygotować szczepionkę Arexvy

Fiolka/fiolka

Antygen Proszek	Adiuwant Zawiesina

1 dawka (0,5 ml)

1. Pobrać do strzykawki całą zawartość fiolki z zawiesiną, używając odpowiedniej igły (od 21G do

25G).

2. Dodać całą zawartość strzykawki do fiolki zawierającej proszek.

3. Delikatnie mieszać ruchami okrężnymi aż do całkowitego rozpuszczenia proszku.

4. Pobrać do strzykawki 0,5 ml szczepionki po rekonstytucji i podać szczepionkę domięśniowo,

używając nowej igły.

Fiolka/ampułko-strzykawka

1. Po dołączeniu odpowiedniej igły (od 21G do 25G) do ampułko-strzykawki zgodnie z poniższą ilustracją, należy dodać całą zawartość ampułko-strzykawki do fiolki zawierającej proszek. 2. Delikatnie mieszać ruchami okrężnymi aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. 3. Pobrać całą objętość przygotowanej szczepionki do ampułko-strzykawki, a następnie podać szczepionkę domięśniowo, używając nowej igły.

Instrukcje dotyczące ampułko-strzykawki

	=	Należy trzymać ampułkoJstrzykawkę za korpus,
		a nie za tłok.
		Należy odkręcić nasadkę ampułko-strzykawki
		poprzez przekręcenie jej w kierunku
		przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.
= horpus==

Adapter = íypu Luer Lock

Tłok =

= Nasadka=

	W celu przymocowania igły do ampułkoJstrzykawki
Nasadka igły= =	należy przyłączyć nasadkę igły do adaptera Luer
	Lock (ang. Luer Lock Adaptor, LLA) i obrócić ją
	o ćwierć obrotu w kierunku zgodnym z ruchem
	wskazówek zegara, do chwili aż poczuje się
	zablokowanie igły.
	Szczepionkę należy poddać rekonstytucji zgodnie z
	instrukcją powyżej.
	Nie wolno wyciągać tłoka z korpusu ampułko
	strzykawki. Jeśli tak się stanie, nie należy podawać
	szczepionki.

Szczepionka po rekonstytucji jest opalizującym płynem, bezbarwnym do lekko brązowawego.

Szczepionkę po rekonstytucji należy obejrzeć pod kątem występowania jakichkolwiek obcych cząstek i (lub) zmiany wyglądu. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek z tych zmian, szczepionki nie należy podawać.

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 4 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze pokojowej do 25°C. Ze względów mikrobiologicznych, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i czas ten nie powinien być dłuższy niż 4 godziny.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

GlaxoSmithKline Biologicals SA Rue de l’Institut 89

1330 Rixensart

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1740/001 EU/1/23/1740/002 EU/1/23/1740/003 EU/1/23/1740/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06 czerwca 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.