Podmiot odpowiedzialny: Viatris healthcare limited

Arixtra

Roztwór do wstrzykiwań

Opakowania i refundacja

Dawka 1,5 mg/0,3 ml

CENpodanie podskórne

Opakowania i refundacja — dawka 1,5 mg/0,3 ml
Opakowanie
2 amp.-strzyk. 0,3 ml	Pełna odpłatność
7 amp.-strzyk. 0,3 ml	Pełna odpłatność
10 amp.-strzyk. 0,3 ml	Pełna odpłatność
20 amp.-strzyk. 0,3 ml	Pełna odpłatność

Dawka 2,5 mg/0,5 ml

CENpodskórna, dożylna

Opakowania i refundacja — dawka 2,5 mg/0,5 ml
Opakowanie
2 amp.-strzyk. 0,5 ml	Pełna odpłatność
7 amp.-strzyk. 0,5 ml	Pełna odpłatność
10 amp.-strzyk. 0,5 ml	Pełna odpłatność
20 amp.-strzyk. 0,5 ml	Pełna odpłatność
10 amp.-strzyk. 0,5 ml z zest. zabezp.	Pełna odpłatność
10 amp.-strzyk. 0,5 ml z zabezpieczeniem	Pełna odpłatność

Dawka 5 mg/0,4 ml

CENpodanie podskórne

Opakowania i refundacja — dawka 5 mg/0,4 ml
Opakowanie
2 amp.-strzyk. 0,4 ml	Pełna odpłatność
10 amp.-strzyk. 0,4 ml	Pełna odpłatność
7 amp.-strzyk. 0,4 ml	Pełna odpłatność
20 amp.-strzyk. 0,4 ml	Pełna odpłatność

Dawka 7,5 mg/0,6 ml

CENpodanie podskórne

Opakowania i refundacja — dawka 7,5 mg/0,6 ml
Opakowanie
7 amp.-strzyk. 0,6 ml	Pełna odpłatność
2 amp.-strzyk. 0,6 ml	Pełna odpłatność
10 amp.-strzyk. 0,6 ml	Pełna odpłatność
20 amp.-strzyk. 0,6 ml	Pełna odpłatność

Dawka 10 mg/0,8 ml

CENpodanie podskórne

Opakowania i refundacja — dawka 10 mg/0,8 ml
Opakowanie
2 amp.-strzyk. 0,8 ml	Pełna odpłatność
10 amp.-strzyk. 0,8 ml	Pełna odpłatność
7 amp.-strzyk. 0,8 ml	Pełna odpłatność
20 amp.-strzyk. 0,8 ml	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Dawkowanie Pacjenci poddawani dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym lub zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej. Zalecana dawka fondaparynuksu wynosi 2,5 mg raz na dobę, podawana we wstrzyknięciu podskórnym, po zabiegu chirurgicznym.

Początkową dawkę należy podać 6 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem zachowanej hemostazy.

Leczenie należy kontynuować, aż do czasu zmniejszenia ryzyka wystąpienia żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych, zwykle do czasu, gdy pacjent będzie mógł chodzić, co najmniej przez 5 do 9 dni po zabiegu chirurgicznym. Doświadczenia pokazują, że u pacjentów poddanych operacji z powodu złamania szyjki kości udowej, ryzyko wystąpienia VTE utrzymuje się ponad 9 dni po zabiegu chirurgicznym. U tych pacjentów należy rozważyć stosowanie przedłużonego leczenia zapobiegawczego fondaparynuksem przez dodatkowych 24 dni (patrz punkt 5.1).

Pacjenci internistyczni, którzy są w grupie dużego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo zatorowych opierając się na indywidualnej ocenie ryzyka. Zalecana dawka fondaparynuksu wynosi 2,5 mg raz na dobę, podawana we wstrzyknięciu podskórnym. Czas trwania leczenia wynoszący 6-14 dni został klinicznie zbadany u pacjentów internistycznych (patrz punkt 5.1).

Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych Zalecana dawka fondaparynuksu wynosi 2,5 mg raz na dobę, podawana we wstrzyknięciu podskórnym. Zastosowanie dawki 2,5 mg jest właściwe u pacjentów z ostrą, objawową, samoistną, izolowaną zakrzepicą żył powierzchownych kończyn dolnych na odcinku co najmiej 5 cm, potwierdzoną badaniem ultrasonograficznym lub innymi obiektywnymi metodami. Leczenie należy rozpocząć możliwie najwcześniej po ustaleniu rozpoznania, lecz po upewnieniu się, że nie współistnieje zakrzepica żył głębokich lub zakrzepica żył powierzchownych na odcinku mniejszym niż 3 cm od ujścia żyły podkolanowej do żyły udowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 30 dni, lecz nie dłużej niż przez 45 dni u pacjentów z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo zatorowych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Samodzielne wykonywanie wstrzyknięć przez pacjenta można zalecać u osób, które chcą i są w stanie to robić. Lekarz powinien udzielić szczegółowej i jasnej instrukcji jak należy samodzielnie wstrzykiwać lek.

Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom inwazyjnym W przypadkach zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom inwazyjnym, fondaparynuksu nie należy podawać, jeśli to możliwe, w ciągu 24 godzin przed zabiegiem. Leczenie fondaparynuksem moża wznowić co najmniej 6 godzin po zabiegu, jeśli uzyska się hemostazę.

Szczególne populacje U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, ≥75 lat i (lub) z masą ciała <50 kg i (lub) z zaburzeniem czynności nerek z klirensem kreatyniny w zakresie od 20 do 50 ml/min odpowiednie wybranie czasu pierwszego wstrzyknięcia fondaparynuksu wymaga ścisłego stosowania się do ustalonych zasad.

Pierwsze podanie fondaparynuksu powinno być wykonane nie wcześniej niż 6 godzin po zakończeniu zabiegu operacyjnego. Nie należy wstrzykiwać preparatu, jeżeli nie ma ustalonej hemostazy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Zapobieganie VTE. Fondaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klirensem kreatyniny od 20 do 50 ml/min dawkę należy zmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) nie jest wymagane zmniejszenie dawki.
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Fonadaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klierensem kreatyniny od 20 do 50 ml/min dawkę leku należy żmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min). Bezpieczeństwo i skuteczność dawki 1,5 mg nie były przedmiotem badań (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Zapobieganie VTE. Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ działanie leku w tej grupie pacjentów nie było badane (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fondaparynuksu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie były przedmiotem badań, dlatego też nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Fondaparynuks nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 17 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Mała masa ciała

Zapobieganie VTE. U pacjentów o masie ciała <50 kg jest zwiększone ryzyko krwawienia. Eliminacja fondaparynuksu z organizmu zmniejsza się wraz z masą ciała. Należy zachować ostrożność stosując fondaparynuks w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fondaparynuksu u pacjentów o masie ciała <50 kg nie były przedmiotem badań, dlatego też nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania Fondaparynuks jest podawany w głębokim podskórnym wstrzyknięciu pacjentowi leżącemu. Miejsca podawania należy zmieniać na przemian między lewą i prawą przednio-boczną ścianą brzucha, a lewą i prawą tylno-boczną ścianą brzucha. W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania ampułko strzykawki, nie należy opróżniać strzykawki z pęcherzyków powietrza przed wstrzyknięciem preparatu. Igłę należy wprowadzić na całą jej długość, prostopadle w fałd skórny, trzymany między kciukiem a palcem wskazującym; fałd skórny należy trzymać przez cały czas trwania wstrzykiwania leku.

Dodatkowa instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości patrz punkt 6.6.

Fondaparynuks jest przeznaczony tylko do stosowania podskórnego. Nie należy podawać leku domięśniowo.

Krwotok Fondaparynuks należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwotoku, takich jak pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krwawienia (np. liczba płytek krwi <50 000/mm3), z czynną żołądkowo-jelitową chorobą wrzodową i przebytym ostatnio krwotokiem wewnątrzczaszkowym lub w krótkim czasie po zabiegu operacyjnym mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistycznym zabiegu operacyjnym i u specjalnych grup pacjentów przedstawionych poniżej.

Zapobieganie VTE. Leków, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku, nie należy podawać jednocześnie z fondaparynuksem. Do tych leków zalicza się takie jak: dezyrudin, leki fibrynolityczne, antagoniści receptora GP IIb/IIIa, heparyna, heparynoidy oraz heparyna drobnocząsteczkowa (ang. Low Molecular Weight Heparin - LMWH). Jeżeli zachodzi konieczność jednoczesnego leczenia antagonistą witaminy K to należy je prowadzić zgodnie z informacją zawartą w punkcie 4.5. Inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze (kwas acetylosalicylowy, dipirydamol, sulfinpirazon, tyklopidyna lub klopidogrel) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy stosować z ostrożnością. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, to konieczne jest staranne monitorowanie pacjenta.
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Należy zachować ostrożność stosując fondaparynuks u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze mogące zwiększać ryzyko krwawienia.

Pacjenci z zakrzepicą żył powierzchownych Przed rozpoczęciem leczenia fondaparynuksem należy potwierdzić, że zakrzepica występuje na odcinku większym niż 3 cm od ujścia żyły podkolanowej do żyły udowej oraz upewnić się, że nie współistnieje zakrzepica żył głębokich, stosując w tym celu ultrasonograficzny test uciskowy lub inne obiektywne metody diagnostyczne. Brak danych dotyczących stosowania fondaparynuksu w dawce 2,5 mg u pacjentów z zakrzepicą żył powierzchownych na odcinku mniejszym niż 3 cm od ujścia żyły podkolanowej do żyły udowej oraz lub z współistniejącą zakrzepicą żył głębokich (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fondaparynuksu w dawce 2,5 mg nie były przedmiotem badań w następujących grupach: u pacjentów z zakrzepicą żył powierzchownych spowodowaną skleroterapią lub będącą powikłaniem założonego dostępu dożylnego, u pacjentów z zakrzepicą żył powierzchownych stwierdzoną w okresie poprzednich 3 miesięcy, u pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową stwierdzoną w okresie ostatnich 6 miesięcy oraz u pacjentów z czynną chorobą nowotworową (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Znieczulenie rdzeniowe / zewnątrzoponowe U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym, podczas jednoczesnego stosowania fondaparynuksu i wykonywania rdzeniowego / zewnątrzoponowego znieczulenia lub nakłucia lędźwiowego nie można wykluczyć powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub rdzeniowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko wystąpienia tych rzadkich przypadków może być większe w przypadku założonego na stałe zewnątrzoponowo cewnika w okresie pooperacyjnym lub jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę.

Mała masa ciała

Zapobieganie VTE. Pacjenci z masą ciała <50 kg są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Eliminacja fondaparynuksu zmniejsza się wraz masą ciała. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów o masie ciała poniżej

50 kg. Z tego względu nie zaleca się stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Zapobieganie VTE. Fondaparynuks jest wydalany głównie przez nerki. Pacjenci z klirensem kreatyniny <50 ml/min są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych i należy zachować ostrożność podczas ich leczenia (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min są ograniczone.
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Fondaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klierensem kreatyniny w zakresie od 20 do 50 ml/min dawkę leku należy żmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawki 1,5 mg nie były przedmiotem badań.

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby

Zapobieganie VTE. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki fondaparynuksu. Jednakże, z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia spowodowanego niedoborem czynników krzepnięcia u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, należy wnikliwie rozważyć stosowanie u nich fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z trombocytopenią indukowaną przez heparynę Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła trombocytopenia indukowana przez heparynę (ang. Heparin Induced Thrombocytopenia - HIT). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu nie były badane u pacjentów z HIT typu II. Fondaparynuks nie wiąże się z czynnikiem płytkowym 4. i zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z HIT typu II. Tym niemniej rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.

Alergia na lateks Nasadka na igłę ampułko-strzykawki zawiera gumę z naturalnego suchego kauczuku (lateksu), mogącą wywoływać reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.

Najczęściej zgłaszanymi, ciężkimi działaniami niepożądanymi podczas leczenia fondaparynuksem były powikłania krwotoczne (o różnej lokalizacji, w tym rzadko krwawienia śródczaszkowe, wewnąrzmózgowe i do przestrzeni zewnątrzotrzewnowej) oraz niedokrwistość. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu oceniano u:

3595 pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
327 pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej, leczonych przez 3 tygodnie po początkowym leczeniu zapobiegawczym trwającym 1 tydzień (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
1407 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
425 pacjentów, którzy są w grupie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, leczonych do 14 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
10 057 pacjentów leczonych z powodu ostrych zespołów wieńcowych (ACS) w postaci UA lub NSTEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
6036 pacjentów leczonych z powodu ACS w postaci STEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
2517 pacjentów leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i leczonych fondaparynuksem przez średnio 7 dni (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml i Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Te działania niepożądane należy interpretować w kontekście zabiegu chirurgicznego i internistycznym. Profil działań niepożądanych zgłoszonych w programie ACS jest zgodny z działaniami niepożądanymi zidentyfikowanymi w profilaktyce VTE.

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zakażenie rany pooperacyjnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, krwotok pooperacyjny, krwawienie z macicy i pochwy, krwioplucie, krwiomocz, krwiak, krwawienie z dziąseł, plamica, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do przestrzeni stawowej, krwawienie do oczu, siniaki	trombocytopenia, nadpłytkowość, nieprawidłowości dotyczące płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia	krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie wątrobowe, wewnątrzczaszkowe/ śródmózgowe
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja alergiczna (w tym bardzo rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktoidalnych /anafilaktycznych)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			hipokaliemia, zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego (Npn)1*
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy	lęk, dezorientacja, zawroty głowy, senność
Zaburzenia naczyniowe			niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność	kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności, wymioty	ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	bilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka rumieniowa, świąd
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, ból w klatce piersiowej, wydzielina z rany	reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn dolnych, zmęczenie, zaczerwienienie skóry, omdlenie, uderzenia gorąca, obrzęki narządów płciowych

(1) Npn oznacza azot pozabiałkowy, taki jak mocznik, kwas moczowy, aminokwasy itp.

Działania niepożądane występowały po większych dawkach 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml i 10 mg/0,8 ml.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe. kod ATC: B01AX05

Działanie farmakodynamiczne

Fondaparynuks jest syntetycznym i selektywnym inhibitorem aktywnego czynnika X (Xa). Aktywność przeciwzakrzepowa fondaparynuksu jest wynikiem selektywnego hamowania czynnika Xa, za pośrednictwem antytrombiny III (AT III). Poprzez selektywne wiązanie AT III fondaparynuks nasila (około 300 razy) naturalną neutralizację czynnika Xa przez AT III. Neutralizacja czynnika Xa przerywa kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno powstawanie trombiny jak i tworzenie się zakrzepu. Fondaparynuks nie inaktywuje trombiny (aktywnego czynnika II) i nie ma wpływu na czynność płytek.

W dawce 2,5 mg fondaparynuks nie wpływa na rutynowe testy krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time - aPTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ang. activated clotting time - ACT) lub czas protrombinowy (ang. prothrombin time - PT)/Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio - INR) w osoczu, ani na czas krwawienia lub aktywność fibrynolityczną osocza. Tym niemniej rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia wydłużenia czasu aPTT.

Fondaparynuks zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z trombocytopenią indukowaną przez heparynę (ang. heparin induced thrombocytopenia - HIT). Jednak rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.

Badania kliniczne

Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) u pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych leczonych do 9 dni Celem programu badań klinicznych fondaparynuksu było zademonstrowanie skuteczności fondaparynuksu w zapobieganiu żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) tj. proksymalnej i dystalnej zakrzepicy żył głębokich (ang. DVT) i zatorowi płucnemu (ang. PE) u pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych, takim jak operacja z powodu złamania szyjki kości udowej, duże zabiegi chirurgiczne stawu kolanowego lub zabieg wymiany stawu biodrowego. Ponad 8 000 pacjentów (złamanie szyjki kości udowej – 1 711, wymiana stawu biodrowego – 5 829, duże zabiegi chirurgiczne stawu kolanowego - 1 367) brało udział w kontrolowanych badaniach klinicznych II i III Fazy. Fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę, podany po raz pierwszy 6-8 godzin po zabiegu operacyjnym, był porównywany z enoksaparyną w dawce 40 mg jeden raz na dobę, podaną po raz pierwszy 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym lub 30 mg dwa razy na dobę, podaną po raz pierwszy 12-24 godziny po zabiegu.

W sumującej wyniki analizie tych badań sposób dawkowania fondaparynuksu w porównaniu z enoksaparyną skojarzony był ze znaczącym zmniejszeniem (54% [95% CI, 44%; 63%]) częstości występowania VTE, ocenianych do 11. dnia po zabiegu chirurgicznym, niezależnie od rodzaju przeprowadzonego zabiegu chirurgicznego. Większość przypadków punktu końcowego była diagnozowana za pomocą flebografii i była to głównie dystalna DVT, ale częstość występowania proksymalnej DVT była również znacząco zredukowana. Częstość występowania objawowych VTE, w tym PE nie była znacząco różna między leczonymi grupami.

W badaniach klinicznych w porównaniu z enoksaparyną w dawce 40 mg jeden raz na dobę, podanej po raz pierwszy 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym, duże krwawienie obserwowano u 2,8% pacjentów otrzymujących fondaparynuks, w zalecanej dawce, w porównaniu do 2,6% pacjentów otrzymujących enoksaparynę.

Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (VTE) u pacjentów poddanych zabiegowi z powodu złamania szyjki kości udowej leczonych przez 24 dni po początkowym leczeniu zapobiegawczym trwającym 1 tydzień W randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą 737 pacjentów było leczonych fondaparynuksem w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę przez 7 +/- 1 dni po zabiegu z powodu złamania szyjki kości udowej. Na końcu tego okresu, 656 pacjentów dobrano losowo do grupy otrzymującej fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę lub placebo na dodatkowe 21 +/- 2 dni. Fondaparynuks powodował znaczącą redukcję ogólnej częstotliwości występowania VTE w porównaniu z placebo [3 pacjentów (1,4%) vs 77 pacjentów (35%) odpowiednio]. Większość (70/80) odnotowanych przypadków VTE było bezobjawowymi przypadkami DVT rozpoznanymi na podstawie flebografii. Fondaparynuks powodował również znaczącą redukcję w częstotliwości występowania objawowych VTE (DVT i (lub) PE) [1 (0,3%) vs 9 (2,7%) pacjentów odpowiednio], w tym dwa przypadki śmierci PE zgłoszono w grupie placebo. Duże krwawienia, wszystkie w miejscu zabiegu operacyjnego i nie powodujące zgonu, obserwowano u 8 pacjentów (2,4%) leczonych fondaparynuksem w dawce 2,5 mg w porównaniu do 2 pacjentów (0,6%) otrzymujących placebo.

Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, u których istnieje duże ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, np pacjenci operowani z powodu nowotworu w jamie brzusznej W badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 2927 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej fondaparynuks 2,5 mg jeden raz na dobę lub otrzymującej dalteparynę 5000 IU jeden raz na dobę, z jednym podaniem przed zabiegiem w dawce

2500 IU i pierwszym podaniem po zabiegu w dawce 2500 IU, przez 7±2 dni. Główne lokalizacje

zabiegów to: okrężnica/odbytnica, żołądek, wątroba, cholecystektomia i inne zabiegi na drogach żółciowych. Sześćdziesiąt dziewięć procent pacjentów było operowanych z przyczyn nowotworowych. Pacjenci poddani zabiegom urologicznym (innym niż operacje nerek), ginekologicznym, laparoskopowym i naczyniowym nie brali udziału w badaniu.

W tym badaniu całkowita częstość VTE wyniosła 4,6% w grupie fondaparynuksu (47/1027) w porównaniu do 6,1% w grupie dalteparyny: różnica redukcji częstości [95%CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Różnica całkowitej częstości VTE pomiędzy obiema grupami pacjentów nie była statystycznie znamienna i wystąpiła głównie z powodu redukcji częstości bezobjawowej dystalnej zakrzepicy żył głębokich (DVT). Częstość występowania objawowej DVT była podobna w obu grupach: 6 pacjentów (0,4%) w grupie fondaparynuksu w porównaniu do 5 pacjentów (0,3%) w grupie dalteparyny. W dużej podgrupie pacjentów operowanych z przyczyn nowotworowych (69% populacji badanych pacjentów), częstość VTE wynosiła: 4,7% w grupie fondaparynuksu w porównaniu do 7,7% w grupie dalteparyny.

Duże krwawienia obserwowano u 3,4% pacjentów w grupie fondaparynuksu i 2,4% w grupie dalteparyny.

Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) u pacjentów internistycznych, którzy są w grupie dużego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo zatorowych z powodu ograniczonej ruchomości podczas ostrej choroby W randomizowanym badaniu klinicznym, z podwójnie ślepą próbą, 839 pacjentów było leczonych fondaparynuksem w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę lub placebo przez 6 do 14 dni. Do tego badania włączeni byli internistyczni pacjenci w ostrej fazie choroby w wieku ≥60 lat, u których spodziewano się, że wymagany czas unieruchomienia w łóżku będzie co najmniej wynosił cztery dni i hospitalizowani z powodu zastoinowej niewydolności serca III/IV stopnia według klasy NYHA i (lub) ostrej choroby układu oddechowego i (lub) ostrego zakażenia lub choroby zapalnej. Fondaparynuks znacząco zmniejszał całkowitą częstość występowania VTE w porównaniu do placebo [odpowiednio 18 pacjentów (5,6%) w porównaniu do 34 pacjentów (10,5%)]. Większość przypadków stanowiła bezobjawowa dystalna DVT. Fondaparynuks również znacząco zmniejszał częstość występowania rozpoznanego kończącego się śmiercią PE [odpowiednio 0 pacjentów (0,0%) w porównaniu do 5 pacjentów (1,2%)]. Duże krwawienia były obserwowane u 1 pacjenta (0,2%) w każdej grupie.

Leczenie pacjentów z ostrym, objawowym, samoistnym zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych bez zakrzepicy żył głębokich Randomizowane badanie kliniczne metodą podwójnie ślepej próby (CALISTO) objęło 3002 pacjentów z ostrym, objawowym, izolowanym, samoistnym zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych kończyn dolnych, występującym na długości co najmniej 5 cm, potwierdzonym USG z próbą uciskową. Pacjent nie był zakwalifikowany do badania, jeśli miał jednoczesnie zakrzepicę żył głębokich (DVT) lub zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych w obrębie 3 cm od połączenia udowo-odpiszczelowego. Z badania wykluczono pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), małą masą ciała (<50 kg), czynnym procesem nowotworowym, objawową zatorowością płucną (PE), niedawno przebytą DVT/PE (<6 miesięcy) lub zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych (<90 dni) w wywiadzie, zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych leczonym skleroterapią lub związanym z powikłaniami wynikającymi z założonego dostępu żylnego, lub z dużym ryzykiem krwawienia.

Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej przez 45 dni fondaparynuks w dawce 2,5 mg raz na dobę lub placebo. Pacjenci stosowali także pończochy elastyczne, leki przeciwbólowe i (lub) miejscowe niesteroidowe leki przeciwzapalne. Obserwację prowadzono do dnia 77. W populacji badanej 64% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, 4,4% miało klirens kreatyniny <50 ml/min.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, złożony z objawowej PE, objawowej DVT, objawowego rozszerzenia zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych, objawowego nawrotu zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych lub zgonu do dnia 47, wystąpił istotnie rzadziej w grupie otrzymującej 2,5 mg fondaparynuksu – 0,9% niż w grupie placebo – 5,9% (względne zmniejszenie ryzyka: 85,2%; 95% CI, 73,7% - 91,7% [p<0.001]). Częstość występowania każdego zakrzepowo-zatorowego składnika pierwotnego punktu końcowego także była znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej fondaparynuks, odpowiednio: objawowa PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], objawowa DVT [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); względne zmniejszenie ryzyka 83,4% (p<0,001)], objawowe rozszerzenie zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); względne zmniejszenie ryzyka 92,2% (p<0,001)], objawowy nawrót zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); względne zmniejszenie ryzyka 79,2% (p<0,001)].

Śmiertelność była mała i podobna w obu grupach. W grupie fondaparynuksu odnotowano 2 zgony (0,1%), a w grupie placebo 1 zgon (0,1%).

Skuteczność utrzymywała się do dnia 77. i była porównywalna we wszystkich uprzednio zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z żylakami i u pacjentów z zapaleniem żył powierzchownych, zlokalizowanym poniżej kolana.

Ciężkie krwawienie podczas leczenia wystąpiło u 1 pacjenta w grupie fondaparynuksu (0,1%) oraz u 1 pacjenta w grupie placebo (0,1%). Klinicznie istotne krwawienie, inne niż ciężkie, wystąpiło u 5 pacjentów w grupie otrzymującej fondaparynuks (0,3%) oraz u 8 pacjentów w grupie placebo (0,5%).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu podskórnym fondaparynuks jest całkowicie i szybko wchłaniany (całkowita biodostępność 100%). Po pojedynczym podskórnym wstrzyknięciu młodym, zdrowym osobom fondaparynuksu, w dawce 2,5 mg, maksymalne stężenie w osoczu (średnia wartość Cmax = 0,34 mg/l) jest osiągane 2 godziny po podaniu. Stężenia leku w osoczu, wynoszące połowę wartości średniego Cmax są osiągane 25 minut po podaniu.

U zdrowych osobników w podeszłym wieku farmakokinetyka fondaparynuksu jest liniowa dla dawek od 2 do 8 mg podawanych drogą podskórną. Po podawaniu jednej dawki na dobę, stan równowagi stężeń leku w osoczu krwi, jest osiągany po 3 do 4 dni z 1,3-krotnym zwiększeniem Cmax i AUC.

Średnie (CV%) oszacowane parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dla fondaparynuksu u pacjentów poddanych operacji wymiany stawu biodrowego, otrzymujących fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę wynoszą: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), T max (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). U pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej związanym z ich podeszłym wiekiem, stężenia w osoczu dla fondaparynuksu w stanie równowagi wynoszą: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Dystrybucja Objętość dystrybucji fondaparynuksu jest ograniczona (7 – 11 litrów). In vitro, fondaparynuks silnie i swoiście wiąże się z białkiem antytrombiną wiązaniem zależnym od dawki leku i stężenia w osoczu (98,6% do 97,0% w zakresie stężenia od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparynuks nie wiąże się znacząco z innymi białkami osocza, w tym z czynnikiem płytkowym 4 (PF4).

Ponieważ fondaparynuks nie wiąże się znacząco z białkami osocza innymi niż ATIII, nie należy się spodziewać interakcji z innymi produktami leczniczymi polegających na wypieraniu ich z połączeń z białkami.

Metabolizm Chociaż nie oceniono w pełni metabolizmu leku, to nie wykazano by fondaparynuks był metabolizowany, a w szczególności by powstawały aktywne metabolity.

In vitro, fondaparynuks nie hamuje CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4). Tak więc fondaparynuks najprawdopodobniej in vivo nie wchodzi w interakcje z innymi produktami leczniczymi na etapie hamowania ich metabolizmu za pośrednictwem CYP.

Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 17 godzin u młodych, zdrowych osób i około 21 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Fondaparynuks jest wydalany w 64 do 77% przez nerki jako niezmieniony związek.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież. Fondaparynuks nie był badany w tej populacji w zapobieganiu VTE lub leczeniu zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych.

Pacjenci w podeszłym wieku. Czynność nerek może słabnąć z wiekiem i zatem zdolność eliminacji fondaparynuksu może być zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów >75 lat, poddawanych zabiegom ortopedycznym, obliczony klirens osocza był 1,2 do 1,4 razy mniejszy niż u pacjentów <65 lat.

Zaburzenie czynności nerek. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min), u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min) klirens osocza jest 1,2 do 1,4 razy mniejszy i średnio 2 razy mniejszy u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min). W ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) klirens osocza jest około 5 razy niższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wyznaczony na tej podstawie końcowy okres półtrwania wynosił 29 h w umiarkowanym i 72 h u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Płeć. Nie obserwowano różnic zależnych od płci po dostosowaniu dawki do masy ciała.

Rasa. Nie przeprowadzono prospektywnych badań dotyczących różnic farmakokinetycznych u osobników różnych ras. Jakkolwiek, badania przeprowadzone u zdrowych osobników z Azji (Japończycy) nie wykazały różnego profilu farmakokinetycznego w porównaniu do zdrowych osobników rasy kaukaskiej. Podobnie, nie obserwowano różnic dotyczących klirensu osocza między pacjentami rasy czarnej i rasy kaukaskiej poddanym zabiegom ortopedycznym.

Masa ciała. Klirens osocza fondaparynuksu zwiększa się wraz z masą ciała (9% zwiększenie na 10 kg).

Zaburzenie czynności wątroby. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki fondaparynuksu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (kategoria B wg klasyfikacji Child-Pugh) wartości całkowitego (dla postaci związanej i niezwiązanej) Cmax i AUC były zmniejszone odpowiednio o 22% i o 39% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Mniejsze stężenie fondaparynuksu w osoczu wynika ze zmniejszenia wiązania z ATIII, której stężenie w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby jest zmniejszone, co powoduje zwiększenie klirensu nerkowego fondaparynuksu. Tym samym można oczekiwać, że stężenie niezwiązanego fondaparynuksu u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby pozostanie niezmienione i dlatego, na podstawie danych farmakokinetycznych, zmiana dawkowania leku w tej grupie pacjentów nie jest konieczna.

Nie badano farmakokinetyki fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczność nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętach, odnośnie toksycznego wpływu na rozmnażanie są niewystarczające z powodu ograniczonej ekspozycji.

Dawkowanie Pacjenci poddawani dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym lub zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej Zalecana dawka fondaparynuksu wynosi 2,5 mg raz na dobę, podawana we wstrzyknięciu podskórnym, po zabiegu chirurgicznym.

Początkową dawkę należy podać 6 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem zachowanej hemostazy.

Pacjenci internistyczni, którzy są w grupie dużego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo zatorowych opierając się na indywidualnej ocenie ryzyka. Zalecana dawka fondaparynuksu wynosi 2,5 mg raz na dobę podawana we wstrzyknięciu podskórnym. Czas trwania leczenia wynoszący 6-14 dni został klinicznie zbadany u pacjentów internistycznych (patrz punkt 5.1).

Leczenie niestabilnej choroby wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (ang. unstable angina or non-ST segment elevation myocardial infarction UA/NSTEMI) Zalecana dawka fondaparynuksu to 2,5 mg raz na dobę, podawana we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie należy rozpoczynać możliwie najwcześniej po rozpoznaniu i kontynuować przez maksimum 8 dni lub do wypisu ze szpitala, jeśli nastąpi on wcześniej.

Jeśli wykonywana jest przezskórna interwencja na naczyniach wieńcowych (PCI), należy zgodnie ze standardową praktyką zastosować podczas PCI heparynę niefrakcjonowaną (HNF), uwzględniając przy tym ryzyko krwawienia i czas, który upłynął od podania ostatniej dawki fondaparynuksu (patrz punkt 4.4). Czas od usunięcia koszulki naczyniowej do podania kolejnej, podskórnej dawki fondaparynuksu należy ustalić na podstawie oceny klinicznej. W kluczowym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania fondaparynuksu w leczeniu UA/NSTEMI, kolejną dawkę fondaparynuksu podawano nie wcześniej, niż po upływie 2 godzin od momentu usunięcia koszulki naczyniowej.

Leczenie zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (ang. ST segment elevation myocardial infarction, STEMI) Zalecana dawka fondaparynuksu to 2,5 mg raz na dobę. Pierwszą dawkę fondaparynuksu należy podać dożylnie, zaś kolejne dawki we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie należy rozpoczynać możliwie najwcześniej po rozpoznaniu i kontynuować przez maksimum 8 dni lub do wypisu ze szpitala, jeśli nastąpi on wcześniej.

Jeśli wykonywana jest nie-pierwotna, przezskórna interwencja na naczyniach wieńcowych (PCI), należy zgodnie ze standardową praktyką zastosować podczas PCI heparynę niefrakcjonowaną (HNF), uwzględniając przy tym ryzyko krwawienia i czas, który upłynął od podania ostatniej dawki fondaparynuksu (patrz punkt 4.4). Czas od usunięcia koszulki naczyniowej do podania kolejnej, podskórnej dawki fondaparynuksu należy ustalić na podstawie oceny klinicznej. W kluczowym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania fondaparynuksu w leczeniu STEMI, kolejną dawkę fondaparynuksu podawano nie wcześniej, niż po upływie 3 godzin od momentu usunięcia koszulki naczyniowej.

Pacjenci poddawani zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. coronary artery bypass graft, CABG) U pacjentów leczonych z powodu STEMI lub UA/NSTEMI, poddawanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), należy – jeśli to możliwe – nie podawać fondaparynuksu w czasie 24 godzin poprzedzających zabieg operacyjny i rozpocząć jego ponowne podawanie po upływie 48 godzin po zabiegu.

Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych Zalecana dawka fondaparynuksu to 2,5 mg raz na dobę podawana we wstrzyknięciu podskórnym. Zastosowanie dawki 2,5 mg jest właściwe u pacjentów z ostrą, objawową, samoistną, izolowaną zakrzepicą żył powierzchownych kończyn dolnych na odcinku co najmiej 5 cm, potwierdzoną badaniem ultrasonograficznym lub innymi, obiektywnymi metodami. Leczenie należy rozpocząć możliwie najwcześniej po ustaleniu rozpoznania, lecz po wykluczeniu współistniejącej zakrzepicy żył głębokich lub zakrzepicy żył powierzchownych na odcinku mniejszym niż 3 cm od ujścia żyły podkolanowej do żyły udowej. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 30 dni, lecz nie dłużej niż przez 45 dni u pacjentów z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Samodzielne wykonywanie wstrzyknięć przez pacjenta można zalecać u osób, które chcą i są w stanie to robić. Lekarz powinien udzielić szczegółowej i jasnej instrukcji jak należy samodzielnie wykonywać wstrzyknięcie leku.

Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom inwazyjnym W przypadkach zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom inwazyjnym, fondaparynuksu nie należy podawać jeśli to możliwe w czasie 24 godzin przed zabiegiem. Leczenie fondaparynuksem moża wznowić co najmniej 6 godzin po zabiegu pod warunkiem uzyskania hemostazy.

Szczególne populacje

Zapobieganie VTE po zabiegach chirurgicznych U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, ≥75 lat i (lub) z masą ciała <50 kg i (lub) z zaburzeniem czynności nerek z klirensem kreatyniny w zakresie od 20 do 50 ml/min odpowiednie wybranie czasu pierwszego wstrzyknięcia fondaparynuksu wymaga ścisłego stosowania się do ustalonych zasad.

Zaburzenie czynności nerek

Zapobieganie VTE - Fondaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klirensem kreatyniny od 20 do 50 ml/min dawkę należy zmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) nie jest wymagane zmniejszenie dawki.
Leczenie UA/NSTEMI oraz STEMI –Nie należy stosować fondaparynuksu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klirensem kreatyniny > 20 ml/min nie ma konieczności zmniejszania dawki leku.
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych – Fonadaparynuks nie powinien być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klierensem kreatyniny w zakresie od 20 do 50 ml/min dawkę leku należy żmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie jest wymagane zmniejszenie dawki u pacjentów z łagodną

niewydolnościa nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min). Bezpieczeństwo i skuteczność dawki 1,5 mg nie były przedmiotem badań (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Zapobieganie VTE i leczenie UA/NSTEMI oraz STEMI –- Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ działanie leku w tej grupie pacjentów nie było badane (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych - Bezpieczeństwo i skuteczność fondaparynuksu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie były przedmiotem badań, dlatego też nie zaleca się stosowania leku w tej grupie chorych (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież - Fondaparynuks nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 17 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Mała masa ciała

Profilaktyka VTE i leczenie UA/NSTEMI oraz STEMI – Pacjenci z masa ciała <50 kg mają zwiększone ryzyko krwawienia. Eliminacja fondaparynuksu z organizmu jest odwrotnie proporcjonalna do masy ciała. Należy zachować ostrożność stosując fondaparynuks w tej grupie chorych (patrz punkt 4.4).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych - Bezpieczeństwo i skuteczność fondaparynuksu u pacjentów z masa ciała <50 kg nie były przedmiotem badań, dlatego też nie zaleca się stosowania leku w tej grupie chorych (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie podskórne Fondaparynuks jest podawany w głębokim podskórnym wstrzyknięciu pacjentowi leżącemu. Miejsca podawania należy zmieniać na przemian między lewą i prawą przednio-boczną ścianą brzucha, a lewą i prawą tylno-boczną ścianą brzucha. W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania ampułko-strzykawki, nie należy opróżniać strzykawki z pęcherzyków powietrza przed wstrzyknięciem preparatu. Igłę należy wprowadzić na całą jej długość, prostopadle w fałd skórny, trzymany między kciukiem a palcem wskazującym; fałd skórny należy trzymać przez cały czas trwania wstrzykiwania leku.
Podanie dożylne (wyłącznie pierwsza dawka u pacjentów ze STEMI) Podając preparat dożylnie, przez uprzednio założoną kaniulę, można go podać bezpośrednio lub wykorzystać w tym celu mały pojemnik z 0,9% roztworem soli fizjologicznej (25 lub 50 ml). W celu uniknięcia strat produktu leczniczego podczas stosowania ampułko-strzykawki nie należy usuwać pęcherzyka powietrza znajdującego się w strzykawce. Po dokonaniu wstrzyknięcia należy przepłukać kaniulę solą fizjologiczną, co zapewni dystrybucję całej dawki produktu leczniczego. Jeśli preparat podawany jest przy użyciu małego pojemnika z solą fizjologiczną, infuzja powinna trwać 1 do 2 minut.

Dodatkowa instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości patrz punkt 6.6.

Fondaparynuksu nie wolno podawać domięśniowo.

Podczas stosowania preparatu w celu zapobiegania VTE, nie należy podawać jednocześnie z fondaparynuksem środków, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. Do tych środków zalicza się takie jak: dezyrudin, środki fibrynolityczne, antagoniści receptora GP IIb/IIIa, heparyna, heparynoidy oraz heparyna drobnocząsteczkowa (Low Molecular Weight Heparin-LMWH). Jeżeli zachodzi konieczność jednoczesnego leczenia antagonistą witaminy K to należy je prowadzić zgodnie z informacją zawartą w punkcie 4.5. Inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze (kwas acetylosalicylowy, dipirydamol, sulfinpirazon, tyklopidyna lub klopidogrel) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy stosować z ostrożnością. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, to konieczne jest staranne monitorowanie pacjenta.
W leczeniu UA/NSTEMI oraz STEMI fondaparynuks należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki zwiększające ryzyko krwotoku (takie, jak leki blokujące receptor GPIIb/IIIa lub leki trombolityczne).

W leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych – Należy zachować ostrożność stosując fondaparynuks u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze mogące zwiększać ryzyko krwawienia.

Zabiegi PCI a ryzyko zakrzepicy w cewniku prowadzącym U pacjentów ze STEMI, poddawanych pierwotnej PCI, nie zaleca się stosowania fondaparynuksu przed zabiegiem PCI i podczas jego trwania. Podobnie, u pacjentów z UA/NSTEMI w stanie zagrożenia życia, którzy wymagają pilnej rewaskularyzacji, nie zaleca się stosowania fondaparynuksu przed zabiegiem PCI i podczas jego trwania. Do grupy tej należą pacjenci z oporną na leczenie lub nawracającą dusznicą bolesną z dynamicznymi zmianami odcinka ST, niewydolnością serca, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca lub niestabilnością hemodynamiczną.

U pacjentów z UA/NSTEMI oraz STEMI, poddawanych nie-pierwotnej PCI, nie zaleca się stosowania fondaparynuksu jako jedynego leku przeciwzakrzepowego podczas zabiegu PCI z uwagi na zwiększone ryzyko wykrzepiania na cewniku prowadzącym (patrz badanie kliniczne punkt 5.1). Dlatego podczas planowej PCI należy dodatkowo stosować HNF zgodnie ze standardową praktyką (patrz dawkowanie punkt 4.2).

Pacjenci z zakrzepicą żył powierzchownych Przed rozpoczęciem leczenia fondaparynuksem należy potwierdzić obecność zakrzepicy w odcinku większym, niż 3 cm od ujścia żyły podkolanowej do żyły udowej oraz wykluczyć współistniejącą zakrzepicę żył głębokich stosując w tym celu ultrasonograficzny test uciskowy lub inne obiektywne metody diagnostyczne. Brak jest danych dotyczących stosowania fondaparynuksu w dawce 2,5 mg u pacjentów z zakrzepicą żył powierzchownych na odcinku mniejszym niż 3 cm od ujścia żyły podkolanowej do żyły udowej oraz lub przy współistniejącej zakrzepicy żył głębokich (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Bezpieczeństwo i skuteczność fondaparynuksu w dawce 2,5 mg nie były przedmiotem badań w następujących grupach: u pacjentów z zakrzepicą żył powierzchownych spowodowanej skleroterapią lub będącej powikłaniem obecnością dostępu dożylnego, u pacjentów z wywiadem zakrzepicy żył powierzchownych w okresie poprzednich 3 miesięcy, u pacjentów z wywiadem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie ostatnich 6 miesięcy oraz u pacjentów z czynną chorobą nowotworową (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Mała masa ciała

Profilaktyka VTE i leczenie UA/NSTEMI oraz STEMI – Pacjenci z masą ciała <50 kg są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Eliminacja fondaparynuksu zmniejsza się wraz masą ciała. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych – Brak jest danych klinicznych, dotyczących stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów z masa ciała poniżej 50 kg. Z tego względu nie zaleca się stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych w tej grupie chorych(patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek Fondaparynuks jest wydalany głównie przez nerki.

Zapobieganie VTE - Pacjenci z klirensem kreatyniny <50 ml/min są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych i należy zachować ostrożność podczas ich leczenia (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min są ograniczone.
Leczenie UA/NSTEMI oraz STEMI - Dane dotyczące stosowania fondaparynuksu w dawce 2,5 mg raz na dobę w leczeniu UA/NSTEMI oraz STEMI u pacjentów z klirensem kreatyniny od 20 do 30 ml/min są ograniczone. Dlatego lekarz powinien starannie rozważyć, czy spodziewane korzyści z podawania leku przeważają nad ryzykiem jego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych – Fondaparynuks nie powinien być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klierensem kreatyniny w zakresie od 20 do 50 ml/min dawkę leku należy żmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo i skuteczność dawki 1,5 mg nie były przedmiotem badań.

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby

Profilaktyka VTE i leczenie UA/NSTEMI oraz STEMI - Nie ma potrzeby dostosowywania dawki fondaparynuksu. Jednakże, z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia spowodowanego niedoborem czynników krzepnięcia u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, należy wnikliwie rozważyć stosowanie u nich fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych - Brak jest danych klinicznych, dotyczących stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych w tej grupie chorych (patrz punkt 4.2).

Alergia na lateks. Nasadka na igłę ampułko-strzykawki może zawierać gumę z naturalnego suchego kauczuku (lateksu), mogącą wywoływać reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.

Najczęściej zgłaszanymi, ciężkimi działaniami niepożądanymi podczas leczenia fondaparynuksem były powikłania krwotoczne (o różnej lokalizacji, w tym rzadko krwawienia śródczaszkowe/domózgowe i do przestrzeni zewnątrzotrzewnowej) oraz niedokrwistość. Należy zachować ostrożnośc podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu oceniano u:

3595 pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
327 pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej, leczonych przez 3 tygodnie po początkowym leczeniu zapobiegawczym trwającym 1 tydzień (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
1407 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
425 pacjentów, którzy są w grupie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, leczonych do 14 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
10 057 pacjentów leczonych z powodu ostrych zespołów wieńcowych (ACS) w postaci UA lub NSTEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
6036 pacjentów leczonych z powodu ACS w postaci STEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
2517 pacjentów leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i leczonych fondaparynuksem przez średnio 7 dni (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml i Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zakażenie rany pooperacyjnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, krwotok pooperacyjny, krwawienie z macicy i pochwy, krwioplucie, krwiomocz, krwiak, krwawienie z dziąseł, plamica, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do przestrzeni stawowej, krwawienie do oczu, siniaki	trombocytopenia, nadpłytkowość, nieprawidłowości dotyczące płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia	krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie wątrobowe, wewnątrzczaszkowe/ śródmózgowe
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja alergiczna (w tym bardzo rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktoidalnych /anafilaktycznych)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			hipokaliemia, zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego (Npn)1*
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy	lęk, dezorientacja, zawroty głowy, senność
Zaburzenia naczyniowe			niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność	kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności, wymioty	ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	bilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka rumieniowa, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, ból w klatce piersiowej, wydzielina z rany	reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn dolnych, zmęczenie, zaczerwienienie skóry, omdlenie, uderzenia gorąca, obrzęki narządów płciowych

(1) Npn oznacza azot pozabiałkowy, taki jak mocznik, kwas moczowy, aminokwasy itp.

Działania niepożądane występowały po większych dawkach 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml i 10 mg/0,8 ml.

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml Powikłania krwotoczne u pacjentów leczonych z powodu UA/NSTEMI oraz STEMI zgłaszano często. Częstość zweryfikowanych, tzw. dużych krwawień, które stwierdzono w czasie 9 dni leczenia w ramach badania III fazy u pacjentów z UA/NSTEMI wynosiła 2,1% (fondaparynuks) vs 4,1% (enoksaparyna). Z kolei częstość zweryfikowanych, ciężkich krwotoków, spełniających zmodyfikowane kryteria TIMI, które stwierdzono w czasie 9 dni leczenia w ramach badania III fazy u pacjentów ze STEMI wynosiła 1,1% (fondaparynuks) vs 1,4% (grupa kontrolna [HNF/placebo]). W badaniu III fazy u pacjentów z UA/NSTEMI najczęściej zgłaszanymi, nie krwotocznymi zdarzeniami niepożądanymi (zgłaszanymi u co najmniej 1% pacjentów otrzymujących fondaparynuks) były: ból głowy, ból w klatce piersiowej i migotanie przedsionków. W badaniu III fazy u pacjentów ze STEMI najczęściej zgłaszanymi, nie krwotocznymi zdarzeniami niepożądanymi (zgłaszanymi u co najmniej 1% pacjentów otrzymujących fondaparynuks) były: migotanie przedsionków, gorączka, ból w klatce piersiowej, ból głowy, częstoskurcz komorowy, wymioty i niedociśnienie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe. kod ATC: B01AX05

Działanie farmakodynamiczne

Fondaparynuks zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z trombocytopenią indukowaną przez heparynę (ang. heparin induced thrombocytopenia - HIT). Jednakrzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.

Badania kliniczne

Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) u pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych leczonych do 9 dni: Celem programu badań klinicznych fondaparynuksu było zademonstrowanie skuteczności fondaparynuksu w zapobieganiu żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) tj. proksymalnej i dystalnej zakrzepicy żył głębokich (ang. DVT) i zatorowi płucnemu (ang. PE) u pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych, takim jak operacja z powodu złamania szyjki kości udowej, duże zabiegi chirurgiczne stawu kolanowego lub zabieg wymiany stawu biodrowego. Ponad 8 000 pacjentów (złamanie szyjki kości udowej – 1 711, wymiana stawu biodrowego – 5 829, duże zabiegi chirurgiczne stawu kolanowego- 1 367) brało udział w kontrolowanych badaniach klinicznych II i III Fazy. Fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę, podany po raz pierwszy 6-8 godzin po zabiegu chirurgicznym, był porównywany z enoksaparyną w dawce 40 mg jeden raz na dobę, podaną po raz pierwszy 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym lub 30 mg dwa razy na dobę, podaną po raz pierwszy 12-24 godziny po zabiegu.

W sumującej wyniki analizie tych badań sposób dawkowania fondaparynuksu w porównaniu z enoksaparyną skojarzony był ze znaczącym zmniejszeniem (54% [95% CI, 44%; 63%]) częstości występowania VTE, ocenianych do 11 dnia po zabiegu chirurgicznym, niezależnie od rodzaju przeprowadzonego zabiegu chirurgicznego. Większość przypadków punktu końcowego była diagnozowana za pomocą flebografii i była to głównie dystalna DVT, ale częstość występowania proksymalnej DVT była również znacząco zredukowana. Częstość występowania objawowych VTE, w tym PE nie była znacząco różna między leczonymi grupami.

Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) u pacjentów poddanych zabiegowi z powodu złamania szyjki kości udowej leczonych przez 24 dni po początkowym leczeniu zapobiegawczym trwającym 1 tydzień: W randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą 737 pacjentów było leczonych fondaparynuksem w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę przez 7 +/- 1 dni po operacji z powodu złamania szyjki kości udowej. Na końcu tego okresu, 656 pacjentów dobrano losowo do grupy otrzymującej fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę lub placebo na dodatkowe 21 +/- 2 dni. Fondaparynuks powodował znaczącą redukcję ogólnej częstotliwości występowania VTE w porównaniu z placebo [3 pacjentów (1,4%) vs 77 pacjentów (35%) odpowiednio]. Większość (70/80) odnotowanych przypadków VTE było bezobjawowymi przypadkami DVT rozpoznanymi na podstawie flebografii. Fondaparynuks powodował również znaczącą redukcję w częstotliwości występowania objawowych VTE (DVT i (lub) PE) [1 (0,3%) vs 9 (2,7%) pacjentów odpowiednio], w tym dwa przypadki śmierci PE zgłoszono w grupie placebo. Duże krwawienia, wszystkie w miejscu zabiegu operacyjnego i nie powodujące zgonu, obserwowano u 8 pacjentów (2,4%) leczonych fondaparynuksem w dawce 2,5 mg w porównaniu do 2 pacjentów (0,6%) otrzymujących placebo.

Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, u których istnieje duże ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, np pacjenci operowani z powodu nowotworu w jamie brzusznej: W badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 2927 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej fondaparynuks 2,5 mg jeden raz na dobę lub otrzymującej dalteparynę 5000 IU jeden raz na dobę, z jednym podaniem przed zabiegiem w dawce

2500 IU i pierwszym podaniem po zabiegu w dawce 2500 IU, przez 7±2 dni. Główne lokalizacje

Duże krwawienia obserwowano u 3,4% pacjentów w grupie fondaparynuksu i 2,4% w grupie dalteparyny.

Zapobieganie żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. VTE) u pacjentów internistycznych, którzy są w grupie dużego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo zatorowych z powodu ograniczonej ruchomości podczas ostrej choroby: W randomizowanym badaniu klinicznym, z podwójnie ślepą próbą, 839 pacjentów było leczonych fondaparynuksem w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę lub placebo przez 6 do 14 dni. Do tego badania włączeni byli internistyczni pacjenci w ostrej fazie choroby w wieku ≥60 lat, u których spodziewano się, że wymagany czas unieruchomienia w łóżku będzie co najmniej wynosił cztery dni i hospitalizowani z powodu zastoinowej niewydolności serca III/IV stopnia według klasy NYHA i (lub) ostrej choroby układu oddechowego i (lub) ostrego zakażenia lub choroby zapalnej. Fondaparynuks znacząco zmniejszał całkowitą częstość występowania VTE w porównaniu do placebo [odpowiednio 18 pacjentów (5,6%) w porównaniu do 34 pacjentów (10,5%)]. Większość przypadków stanowiła bezobjawowa dystalna DVT. Fondaparynuks również znacząco zmniejszał częstość występowania rozpoznanego kończącego się śmiercią PE [odpowiednio 0 pacjentów (0,0%) w porównaniu do 5 pacjentów (1,2%)]. Duże krwawienia były obserwowane u 1 pacjenta (0,2%) w każdej grupie.

Leczenie niestabilnej choroby wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (UA/NSTEMI) OASIS 5 było randomizowanym, prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby badaniem klinicznym równoważności (non-inferiority study) fondaparynuksu podawanego podskórnie w dawce 2,5 mg raz na dobę, w porównaniu z enoksaparyną, podawaną podskórnie w dawce 1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u około 20 000 pacjentów z UA/NSTEMI. Wszyscy pacjenci otrzymywali rutynowe leczenie farmakologiczne UA/NSTEMI, przy czym 34% pacjentów poddano PCI, zaś 9% pacjentów miało wykonaną operację CABG. Średni czas leczenia wynosił 5,5 dnia w grupie leczonej fondaparynuksem i 5,2 dnia w grupie leczonej enoksaparyną. Jeśli wykonywano PCI, pacjenci otrzymywali jako leczenie dodatkowe albo fondaparynuks dożylnie (w grupie fondaparynuksu), albo heparynę niefrakcjonowaną dożylnie, w dawce dostosowanej do masy ciała (w grupie enoksaparyny), w zależności od czasu, jaki upłynął od ostatniej dawki podanej podskórnie i planowanego stosowania inhibitora GP IIb/IIIa. Średni wiek pacjentów wynosił 67 lat, przy czym około 60% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat. Około 40% pacjentów miało łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 do < 80 ml/min), zaś około 17% pacjentów miało umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 50 ml/min).

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania podlegał weryfikacji i miał charakter złożony (zgon lub zawał mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction, MI) albo nawracające niedokrwienie (ang. refractory ischaemia, RI) w czasie 9 dni od chwili randomizacji). Incydent taki stwierdzono do dnia 9. u 5,8% pacjentów otrzymujących fondaparynuks i u 5,7% pacjentów otrzymujących enoksaparynę (współczynniki ryzyka 1,01, 95% CI, 0,90, 1,13, wartość p dla testu równoważności p = 0,003).

Do 30 dnia obserwacji, stwierdzono znamienne zmniejszenie śmiertelności ogólnej z 3,5% w grupie otrzymującej enoksaparynę do 2,9% w grupie otrzymującej fondaparynuks (współczynnik ryzyka 0,83, 95% CI, 0,71;0,97, p = 0,02). Wpływ na częstość występowania zawału mięśnia sercowego i nawracającego niedokrwienia statystycznie nie różnił się w grupach fondaparynuksu i enoksaparyny.

W dniu 9. częstość występowania dużego krwawienia w grupach fondaparynuksu i enoksaparyny wynosiła odpowiednio 2,1% i 4,1%, (współczynnik ryzyka 0,52, 95% CI, 0,44;0,61, p < 0,001).

Wyniki w zakresie skuteczności oraz występowania dużych krwawień były podobne w zdefiniowanych wcześniej podgrupach pacjentów, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, pacjenci otrzymujący jednocześnie różne leki przeciwpłytkowe (aspiryna, pochodne tienopirydyny, leki blokujące receptor GP IIb/IIIa).

W podgrupie pacjentów leczonych fondaparynuksem lub enoksaparyną, którzy byli poddawani PCI, odpowiednio u 8,8% i 8,2% wystąpił zgon/zawał mięśnia sercowego/nawracające niedokrwienie w ciągu 9 dni od randomizacji (współczynnik ryzyka 1,08, 95% CI, 0,92;1,27). W tej podgrupie pacjentów częstość występowania dużego krwawienia wynosiła w grupach fondaparynuksu i enoksaparyny odpowiednio 2,2% i 5,0% (współczynnik ryzyka 0,43, 95% CI, 0,33;0,57). U pacjentów poddawanych PCI częstość wykrzepiania na cewniku prowadzącym wynosiła 1,0% vs 0,3%, w grupie otrzymującej fondaparynuks i otrzymującej enoksaparynę odpowiednio.

Leczenie niestabilnej dusznicy bolesnej (UA) lub zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) u pacjentów, którzy po rozpoznaniu mieli wykonaną PCI z podaniem HNF W badaniu u 3235 pacjentów wysokiego ryzyka z UA/NSTEMI, zakwalifikowanych do angiografii i otrzymujących fondaparynuks bez zaślepienia (OASIS 8/FUTURA), 2026 pacjentów ze wskazaniami do PCI było randomizowanych do jednego z dwóch podwójnie zaślepionych schematów dawkowania HNF. Wszyscy włączeni pacjenci otrzymywali fondaparynuks w dawce 2,5 mg podskórnie raz na dobę przez okres do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Randomizowani pacjenci otrzymywali HNF albo w małej dawce (50 j./kg mc. niezależnie od planowanego podania inhibitorów GP IIb/IIIa; bez monitorowania za pomocą ACT) lub HNF w dawce standardowej (bez inhibitorów GP IIb/IIIa: 85 j./kg mc., pod kontrolą ACT, lub w przypadku planowanego podania inhibitorów GP IIb/IIIa: 60 j./kg mc., pod kontrolą ACT) bezpośrednio przed rozpoczęciem PCI.

Charakterystyka wyjściowa i czas stosowania fondaparynuksu były porównywalne w obu grupach. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej HNF w standardowej dawce oraz w małej dawce mediana dawek wynosiła odpowiednio: 85 j./kg i 50 j./kg.

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowiły małe lub duże krwawienia związane z PCI (zdefiniowane jako okołozabiegowe, jeśli czas randomizacji nastąpił nie później niż 48 godzin od PCI) lub poważne powikłania w miejscu dostępu naczyniowego.

Punkty końcowe	Występ Mała dawka HNF N = 1024	owanie Standardowa dawka HNF N = 1002	Iloraz szans1 (95%CI)	Wartość p
Pierwszorzędowe Małe lub duże krwawienia związane z PCI lub poważne powikłania w miejscu dostępu naczyniowego	4,7%	5,8%	0,80 (0,54; 1,19)	0,267

Drugorzędowe Duże krwawienia związane z PCI 1,4% 1,2% 1,14 (0,53; 2,49) 0,734 Małe krwawienia związane z PCI 0,7% 1,7% 0,40 (0,16; 0,97) 0,042 Poważne powikłania w miejscu dostępu 3,2% 4,3% 0,74 (0,47; 1,18) 0,207 naczyniowego Duże krwawienia związane z PCI lub zgon 5,8% 3,9% 1,51 (1,0; 2,28) 0,051 MI lub TVR w dniu 30

Zgon, MI lub TVR w dniu 30	1,58 (0,98; 2,53)

4,5% 2,9% 0,059 1: Iloraz szans: Mała dawka/Standardowa Dawka Uwagi: MI – zawał serca. TVR - rewaskularyzacja naczynia docelowego

Częstość wykrzepiania na cewniku prowadzącym wyniosła 0,1% (1/1002) i 0,5% (5/1024), odpowiednio w grupie pacjentów randomizowanych do dawki standardowej i dawki niskiej HNF podczas PCI. U czterech niezrandomizowanych pacjentów (0,3%) wystąpił zakrzep na cewniku diagnostycznym podczas koronarografii. U dwunastu (0,37%) włączonych pacjentów wystąpił zakrzep na koszulce tętniczej, z czego 7 przypadków stwierdzono podczas koronarografii, a 5 podczas PCI.

Leczenie zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) OASIS 6 było randomizowanym, prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby badaniem klinicznym oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu w dawce 2,5 mg raz na dobę w porównaniu z rutynowo stosowanym postępowaniem (placebo (47%) lub UFH (53%) u około 12 000 pacjentów ze STEMI. U wszystkich pacjentów zastosowano standardowe metody leczenia STEMI, obejmujące pierwotną PCI (31%), leki trombolityczne (45%) lub brak reperfuzji (24%). Spośród pacjentów otrzymujących leki trombolityczne u 84% pacjentów zastosowano leki nie działające wybiórczo względem fibryny (głównie streptokinazę). Średni czas trwania leczenia fondaparynuksem wynosił 6,2 dni. Średni wiek pacjentów wynosił 61 lat, a około 40% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat. Odpowiednio u około 40% i 14% pacjentów występowały łagodne (klirens kreatyniny ≥50 do <80 ml/min) lub umiarkowane (klirens kreatyniny ≥30 do <50 ml/min) zaburzenia czynności nerek.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania podlegał weryfikacji i miał charakter złożony (zgon lub ponowny zawał mięśnia sercowego w ciągu 30 dni od randomizacji). Częstość występowania zgonu/ponownego zawału mięśnia sercowego do dnia 30 była istotnie zmniejszona z 11,1% w grupie kontrolnej do 9,7% w grupie fondaparynuksu (współczynnik ryzyka 0,86, 95% CI, 0,77, 0,96, p = 0,008). W zdefiniowanej wcześniej podgrupie, w której porównywano fondaparynuks i placebo (pacjenci otrzymujący leki trombolityczne nie działające wybiórczo względem fibryny (77,3%), pacjenci nie leczeni reperfuzyjnie (22%), pacjenci otrzymujący leki trombolityczne działające wybiórczo względem fibryny (0,3%), pacjenci poddani pierwotnej PCI (0,4%), częstość występowania zgonu/ponownego zawału mięśnia sercowego do dnia 30 była istotnie zmniejszona z 14,0% w grupie placebo do 11,3% (współczynnik ryzyka 0,80, 95% CI, 0,69, 0,93, p = 0,003). W zdefiniowanej wcześniej podgrupie, w której porównywano fondaparynuks i UFH (pacjenci poddani pierwotnej PCI (58,5%), pacjenci otrzymujący leki trombolityczne działające wybiórczo względem fibryny (13%), pacjenci otrzymujący leki trombolityczne nie działające wybiórczo względem fibryny (2,6%) i pacjenci nie leczeni reperfuzyjnie (25,9%), nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zakresie wpływu fondaparynuksu i UFH na częstość występowania zgonu/ponownego zawału mięśnia sercowego do dnia 30, która wynosiła odpowiednio 8,3% i 8,7% (współczynnik ryzyka 0,94, 95% CI, 0,79, 1,11 p = 0,460). Jednakże w tej podgrupie, wśród populacji pacjentów otrzymujących leki trombolityczne lub nie leczonych reperfuzyjnie (tj. pacjentów nie poddanych pierwotnej PCI), częstość występowania zgonu/ponownego zawału mięśnia sercowego do dnia 30 była istotnie zmniejszona z 14,3% w przypadku stosowania UFH do 11,5% w przypadku fondaparynuksu (współczynnik ryzyka 0,79, 95% CI, 0,64, 0,98, p = 0,03).

Do 30 dnia obserwacji, stwierdzono znamienne zmniejszenie śmiertelności ogólnej z 8,9% w grupie kontrolnej do 7,8% w grupie fondaparynuksu (współczynnik ryzyka 0,87, 95% CI, 0,77;0,98, p = 0,02). Różnica w zakresie śmiertelności była statystycznie istotna w podgrupie 1 (porównanie z placebo) ale nie w podgrupie 2 (porównanie z UFH). Korzystny wpływ w odniesieniu do śmiertelności wykazany w grupie fondaparynuksu utrzymywał się do czasu zakończenia obserwacji pacjentów trwającej do dnia 180.

U pacjentów, u których przeprowadzono rewaskularyzację za pomocą leków trombolitycznych fondaparynuks istotnie zmniejszał częstość występowania zgonu/ponownego zawału mięśnia sercowego do dnia 30, z 13,6% w grupie kontrolnej do 10,9% (współczynnik ryzyka 0,79, 95%CI, 0,68;0,93, p = 0,003). Wśród pacjentów, u których początkowo nie zastosowano leczenia reperfuzyjnego częstość występowania zgonu/ponownego zawału mięśnia sercowego do dnia 30 była istotnie zmniejszona z 15% w grupie kontrolnej do 12,1% w grupie fondaparynuksu (współczynnik ryzyka 0,79, 95% CI, 0,65;0,97, p = 0,023). U pacjentów poddanych pierwotnej PCI nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zakresie częstości występowania zgonu/ponownego zawału mięśnia sercowego do dnia 30 pomiędzy obiema grupami [6,0% w grupie fondaparynuksu vs 4,8% w grupie kontrolnej; współczynnik ryzyka 1,26, 95% CI, 0,96, 1,66].

Do dnia 9 u 1,1% pacjentów leczonych fondaparynuksem i u 1,4% pacjentów z grupy kontrolnej wystąpił ciężki krwotok. U pacjentów, u których zastosowano leczenie trombolityczne ciężki krwotok wystąpił u 1,3% w grupie fondaparynuksu i u 2% w grupie kontrolnej. U pacjentów, u których początkowo nie zastosowano leczenia reperfuzyjnego częstość występowania ciężkiego krwotoku wynosiła 1,2% w grupie fondaparynuksu i 1,5% w grupie kontrolnej. U pacjentów poddanych pierwotnej PCI częstość występowania ciężkiego krwotoku wynosiła 1,0% w grupie fondaparynuksu i 0,4% w grupie kontrolnej.

U pacjentów poddanych planowej PCI, częstość potwierdzonego wykrzepiania na cewniku prowadzącym wynosiła 1,2% vs 0%, w grupie otrzymującej fondaparynuks i grupie kontrolnej odpowiednio. Wyniki w zakresie skuteczności oraz występowania ciężkiego krwotoku były podobne w zdefiniowanych wcześniej podgrupach pacjentów, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, pacjenci otrzymujący jednocześnie różne leki przeciwpłytkowe (aspiryna, pochodne tienopirydyny).

Leczenie pacjentów z ostrym, objawowym spontanicznym zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych bez towarzyszącej zakrzepicy żył głębokich. Randomizowane badanie kliniczne metodą podwójnie ślepej próby (CALISTO) objęło 3002 pacjentów z ostrym, objawowym, izolowanym, spontanicznym zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych kończyn dolnych na długości co najmniej 5 cm, potwierdzonym USG z próbą uciskową. Pacjenci nie byli włączeni, jeśli mieli towarzyszącą zakrzepicę żył głębokich (DVT) lub zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych w obrębie 3 cm od połączenia udowo-odpiszczelowego. Pacjenci byli wyłączeni z badania, jeśli mieli ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), małą masę ciała (<50 kg), aktywny proces nowotworowy, objawową zatorowość płucną (PE), niedawno przebytą DVT/PE (<6 miesięcy) lub zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych (<90 dni) w wywiadzie, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych leczone skleroterapią lub związane z powikłaniami dotyczącymi linii dożylnej, lub mieli duże ryzyko krwawienia.

Pacjenci byli randomizowani do grupy fondaparynuksu 2,5 mg raz na dobę lub placebo przez 45 dni. Pacjenci stosowali także pończochy elastyczne, leki przeciwbólowe i (lub) miejscowe niesteroidowe leki przeciwzapalne. Obserwację prowadzono do dnia 77. W populacji badanej 64% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, 4,4% miało klirens kreatyniny <50 ml/min.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, złożony z objawowej PE, objawowej DVT, objawowego rozszerzenia zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych, objawowego nawrotu zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych, lub zgonu do dnia 47 wystąpił istotnie rzadziej w grupie otrzymującej fondaparynuks 2,5 mg – 0,9% niż w grupie placebo – 5,9% (względne zmniejszenie ryzyka: 85,2%; 95% CI, 73,7% - 91,7% [p<0.001]). Częstość występowania każdego zakrzepowo-zatorowego składnika pierwotnego punktu końcowego także była znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej fondaparynuks, odpowiednio: objawowa PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], objawowa DVT [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); względne zmniejszenie ryzyka 83,4% (p<0,001)], objawowe rozszerzenie zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); względne zmniejszenie ryzyka 92,2% (p<0,001)], objawowy nawrót zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); względne zmniejszenie ryzyka 79,2% (p<0,001)].

Śmiertelność była mała i podobna w obu grupach. W grupie fondaparynuksu odnotowano 2 zgony (0,1%), a w grupie placebo 1 zgon (0,1%).

Skuteczność utrzymywała sie do dnia 77. i była porównywalna we wszystkich uprzednio zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z żylakami i u pacjentów z zapaleniem żył powierzchownych, zlokalizowanym poniżej kolana.

Ciężkie krwawienie podczas leczenia wystąpiło u 1 pacjenta w grupie fondaparynuksu (0,1%) oraz u 1 pacjenta w grupie placebo (0,1%). Klinicznie istotne krwawienie inne niż ciężkie wystąpiło u 5 pacjentów w grupie fondaparynuksu (0,3%) oraz u 8 pacjentów w grupie placebo (0,5%).

5.2 Farmakokinetyka

U zdrowych osobników w podeszłym wieku farmakokinetyka fondaparynuksu jest liniowa dla dawek od 2 do 8 mg podawanych drogą podskórną. Po podawaniu podskórnym jednej dawki na dobę, stan równowagi stężeń leku w osoczu krwi, jest osiągany po 3 do 4 dni z 1,3-krotnym zwiększeniem Cmax i AUC.

Średnie (CV%) oszacowane parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dla fondaparynuks u pacjentów poddanych operacji wymiany stawu biodrowego, otrzymujących fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę wynoszą: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), T max (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). U pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej związanym z ich podeszłym wiekiem, stężenia w osoczu dla fondaparynuksu w stanie równowagi wynoszą: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Metabolizm Chociaż nie oceniono w pełni metabolizmu leku, to nie wykazano by fondaparynuks był metabolizowany, a w szczególności by powstawały aktywne metabolity.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież - Fondaparynuks nie był badany w tej populacji w zapobieganiu VTE lub leczeniu zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych lub ostrych zespołów wieńcowych (ACS).

Pacjenci w podeszłym wieku - Czynność nerek może słabnąć z wiekiem i zatem zdolność eliminacji fondaparynuksu może być zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów >75 lat, poddawanych zabiegom ortopedycznym, obliczony klirens osocza był 1,2 do 1,4 razy mniejszy niż u pacjentów <65 lat.

Zaburzenie czynności nerek - W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min), u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min) klirens osocza jest 1,2 do 1,4 razy mniejszy i średnio 2 razy mniejszy u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min). W ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) klirens osocza jest około 5 razy niższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wyznaczony na tej podstawie końcowy okres półtrwania wynosił 29 h w umiarkowanym i 72 h u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Płeć - Nie obserwowano różnic zależnych od płci po dostosowaniu dawki do masy ciała.

Rasa - Nie przeprowadzono prospektywnych badań dotyczących różnic farmakokinetycznych u osobników różnych ras. Jakkolwiek, badania przeprowadzone u zdrowych osobników z Azji (Japończycy) nie wykazały różnego profilu farmakokinetycznego w porównaniu do zdrowych osobników rasy kaukaskiej. Podobnie, nie obserwowano różnic dotyczących klirensu osocza między pacjentami rasy czarnej i rasy kaukaskiej poddanym zabiegom ortopedycznym.

Masa ciała - Klirens osocza fondaparynuksu zwiększa się wraz z masą ciała (9% zwiększenie na 10 kg).

Zaburzenie czynności wątroby - Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki fondaparynuksu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (kategoria B wg klasyfikacji Child-Pugh) wartości całkowitego (dla postaci związanej i niezwiązanej) Cmax i AUC były zmniejszone odpowiednio o 22% i o 39% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Mniejsze stężenie fondaparynuksu w osoczu wynika ze zmniejszenia wiązania z ATIII, której stężenie w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby jest zmniejszone, co powoduje zwiększenie klirensu nerkowego fondaparynuksu. Tym samym można oczekiwać, że stężenie niezwiązanego fondaparynuksu u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby pozostanie niezmienione i dlatego, na podstawie danych farmakokinetycznych, zmiana dawkowania leku w tej grupie pacjentów nie jest konieczna.

Nie badano farmakokinetyki fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

6.1 Substancje pomocnicze

Chlorek sodu Woda do wstrzykiwań Kwas solny Wodorotlenek sodu

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Jeśli sól sodowa fondaparynuksu przed podaniem dodawana jest do małego pojemnika z 0,9% roztworem soli fizjologicznej, infuzja powinna być dokonana niezwłocznie, jednakże przygotowany w ten sposób lek może być przechowywany w temperaturze pokojowej do 24 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać poniżej 25°C. Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Cylinder strzykawki ze szkła Typu I (pojemność 1 ml), z przymocowaną igłą o wymiarach 27 x 12,7 mm, zabezpieczony nakrywką tłoka z elastomeru bromobutylu lub chlorobutylu.

Preparat Arixtra dostępny jest w opakowaniach po 2,7,10 i 20 ampułko-strzykawek. Są dwa rodzaje strzykawek:

strzykawka z niebieskim tłokiem i automatycznym systemem zabezpieczającym
strzykawka z niebieskim tłokiem i ręcznym systemem zabezpieczającym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wstrzyknięcie podskórne należy wykonywać w taki sam sposób jak przy użyciu zwykłej strzykawki. Podając preparat dożylnie, przez uprzednio założoną kaniulę, można go podać bezpośrednio lub wykorzystać w tym celu mały pojemnik z 0,9% roztworem soli fizjologicznej (25 lub 50 ml).

Roztwory do podawania parenteralnego należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawierają strąceń i nie zmieniły zabarwienia.

Instrukcja dotycząca samodzielnego podawania leku we wstrzyknięciach podskórnych jest zamieszczona w Ulotce dla Pacjenta.

System zabezpieczenia igły w ampułko-strzykawkach preparatu Arixtra został zaprojektowany jako system zabezpieczający przed zakłuciem igłą po wykonaniu wstrzyknięcia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Początkową dawkę należy podać 6 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem zachowanej hemostazy.

Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom inwazyjnym W przypadkach zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom inwazyjnym, fondaparynuksu nie należy podawać, jeśli to możliwe, w ciągu 24 godzin przed zabiegiem. Leczenie fondaparynuksem moża wznowić co najmniej 6 godzin po zabiegu, jeśli uzyska się hemostazę.

Zaburzenie czynności nerek

Zapobieganie VTE. Fondaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klirensem kreatyniny od 20 do 50 ml/min dawkę należy zmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) nie jest wymagane zmniejszenie dawki.
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Fonadaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klierensem kreatyniny od 20 do 50 ml/min dawkę leku należy żmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min). Bezpieczeństwo i skuteczność dawki 1,5 mg nie były przedmiotem badań (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Zapobieganie VTE. Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ działanie leku w tej grupie pacjentów nie było badane (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fondaparynuksu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie były przedmiotem badań, dlatego też nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Fondaparynuks nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 17 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Mała masa ciała

Zapobieganie VTE. U pacjentów o masie ciała <50 kg jest zwiększone ryzyko krwawienia. Eliminacja fondaparynuksu z organizmu zmniejsza się wraz z masą ciała. Należy zachować ostrożność stosując fondaparynuks w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fondaparynuksu u pacjentów o masie ciała <50 kg nie były przedmiotem badań, dlatego też nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dodatkowa instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości patrz punkt 6.6.

Fondaparynuks jest przeznaczony tylko do stosowania podskórnego. Nie należy podawać leku domięśniowo.

Zapobieganie VTE. Leków, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku, nie należy podawać jednocześnie z fondaparynuksem. Do tych leków zalicza się takie jak: dezyrudin, leki fibrynolityczne, antagoniści receptora GP IIb/IIIa, heparyna, heparynoidy oraz heparyna drobnocząsteczkowa (ang. Low Molecular Weight Heparin - LMWH). Jeżeli zachodzi konieczność jednoczesnego leczenia antagonistą witaminy K to należy je prowadzić zgodnie z informacją zawartą w punkcie 4.5. Inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze (kwas acetylosalicylowy, dipirydamol, sulfinpirazon, tyklopidyna lub klopidogrel) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy stosować z ostrożnością. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, to konieczne jest staranne monitorowanie pacjenta.
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Należy zachować ostrożność stosując fondaparynuks u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze mogące zwiększać ryzyko krwawienia.

Mała masa ciała

Zapobieganie VTE. Pacjenci z masą ciała <50 kg są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Eliminacja fondaparynuksu zmniejsza się wraz masą ciała. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów o masie ciała poniżej

50 kg. Z tego względu nie zaleca się stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Zapobieganie VTE. Fondaparynuks jest wydalany głównie przez nerki. Pacjenci z klirensem kreatyniny <50 ml/min są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych i należy zachować ostrożność podczas ich leczenia (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min są ograniczone.
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Fondaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min (patrz punkt 4.3). U pacjentów z klierensem kreatyniny w zakresie od 20 do 50 ml/min dawkę leku należy żmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawki 1,5 mg nie były przedmiotem badań.

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby

Zapobieganie VTE. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki fondaparynuksu. Jednakże, z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia spowodowanego niedoborem czynników krzepnięcia u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, należy wnikliwie rozważyć stosowanie u nich fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).
Leczenie zakrzepicy żył powierzchownych. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Alergia na lateks Nasadka na igłę ampułko-strzykawki zawiera gumę z naturalnego suchego kauczuku (lateksu), mogącą wywoływać reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.

Bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu oceniano u:

3595 pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
327 pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej, leczonych przez 3 tygodnie po początkowym leczeniu zapobiegawczym trwającym 1 tydzień (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
1407 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
425 pacjentów, którzy są w grupie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, leczonych do 14 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
10 057 pacjentów leczonych z powodu ostrych zespołów wieńcowych (ACS) w postaci UA lub NSTEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
6036 pacjentów leczonych z powodu ACS w postaci STEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
2517 pacjentów leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i leczonych fondaparynuksem przez średnio 7 dni (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml i Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zakażenie rany pooperacyjnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, krwotok pooperacyjny, krwawienie z macicy i pochwy, krwioplucie, krwiomocz, krwiak, krwawienie z dziąseł, plamica, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do przestrzeni stawowej, krwawienie do oczu, siniaki	trombocytopenia, nadpłytkowość, nieprawidłowości dotyczące płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia	krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie wątrobowe, wewnątrzczaszkowe/ śródmózgowe
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja alergiczna (w tym bardzo rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktoidalnych /anafilaktycznych)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			hipokaliemia, zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego (Npn)1*
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy	lęk, dezorientacja, zawroty głowy, senność
Zaburzenia naczyniowe			niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność	kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności, wymioty	ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	bilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka rumieniowa, świąd
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, ból w klatce piersiowej, wydzielina z rany	reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn dolnych, zmęczenie, zaczerwienienie skóry, omdlenie, uderzenia gorąca, obrzęki narządów płciowych

(1) Npn oznacza azot pozabiałkowy, taki jak mocznik, kwas moczowy, aminokwasy itp.

Działania niepożądane występowały po większych dawkach 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml i 10 mg/0,8 ml.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe. kod ATC: B01AX05

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne

2500 IU i pierwszym podaniem po zabiegu w dawce 2500 IU, przez 7±2 dni. Główne lokalizacje

Duże krwawienia obserwowano u 3,4% pacjentów w grupie fondaparynuksu i 2,4% w grupie dalteparyny.

Śmiertelność była mała i podobna w obu grupach. W grupie fondaparynuksu odnotowano 2 zgony (0,1%), a w grupie placebo 1 zgon (0,1%).

5.2 Farmakokinetyka

Metabolizm Chociaż nie oceniono w pełni metabolizmu leku, to nie wykazano by fondaparynuks był metabolizowany, a w szczególności by powstawały aktywne metabolity.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież. Fondaparynuks nie był badany w tej populacji w zapobieganiu VTE lub leczeniu zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych.

Płeć. Nie obserwowano różnic zależnych od płci po dostosowaniu dawki do masy ciała.

Masa ciała. Klirens osocza fondaparynuksu zwiększa się wraz z masą ciała (9% zwiększenie na 10 kg).

Nie badano farmakokinetyki fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dawkowanie Zalecana dawka fondaparynuksu wynosi 7,5 mg (pacjenci z masą ciała ≥ 50, ≤100 kg) raz na dobę, podawana we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów z masą ciała <50 kg, zalecana dawka wynosi 5 mg. U pacjentów z masą ciała >100 kg, zalecana dawka wynosi 10 mg.

Leczenie należy kontynuować co najmniej przez 5 dni i do czasu ustalenia odpowiedniej terapii doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (międzynarodowy współczynnik znormalizowany 2 do 3). Jednoczesne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć tak szybko, jak jest to możliwe i zwykle w ciągu 72 godzin. W badaniach klinicznych, średni czas podawania leku wynosił 7 dni i doświadczenie kliniczne dotyczące leczenia powyżej 10 dni jest ograniczone.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku - Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. U pacjentów ≥ 75 lat należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu, ponieważ czynność nerek słabnie wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4.).

Zaburzenie czynności nerek - Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Nie ma doświadczeń w stosowaniu leku zarówno w podgrupie pacjentów z dużą masą ciała (>100 kg), jaki i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min). W tej podgrupie pacjentów, po początkowej dawce dobowej 10 mg można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 7,5 mg, opierając się na modelu farmakokinetycznym leku (patrz punkt 4.4).

Fondaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenie czynności wątroby - Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ działanie leku w tej grupie pacjentów nie było badane (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież - Fondaparynuks nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 17 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dodatkowa instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości patrz punkt 6.6.

Fondaparynuks jest przeznaczony tylko do stosowania podskórnego. Nie należy podawać leku domięśniowo.

Doświadczenia w stosowaniu fondaparynuksu u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie są ograniczone; nie ma doświadczeń w stosowaniu leku u pacjentów, u których konieczna jest tromboliza, embolektomia lub założenie filtru żyły głównej.

Krwotok Fondaparynuks należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwotoku, takich jak pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krwawienia (np. liczba płytek krwi <50 000/mm3), z czynną żołądkowo-jelitową chorobą wrzodową i przebytym ostatnio krwotokiem wewnątrzczaszkowym lub w krótkim czasie po zabiegu chirurgicznym mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistycznym zabiegu chirurgicznym i w specjalnych grupach pacjentów przedstawionych poniżej.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów, którzy ostatnio przebyli zabieg chirurgiczny (<3 dni) i u których choć raz zastosowano chirurgiczną hemostazę.

(ang. Low Molecular Weight Heparin-LMWH). Podczas leczenia żylnych incydentów zakrzepowo zatorowych (ang. Venous Thromboembolic Events - VTE) jednoczesne leczenie antagonistą witaminy K należy prowadzić zgodnie z informacją zawartą w punkcie 4.5. Inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze (kwas acetylosalicylowy, dipirydamol, sulfinpirazon, tyklopidyna lub klopidogrel) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy stosować z ostrożnością. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, to konieczne jest staranne monitorowanie pacjenta.

Znieczulenie rdzeniowe / zewnątrzoponowe U pacjentów otrzymujących fondaparynuks w leczeniu, a nie w profilaktyce VTE, w przypadku zabiegu chirurgicznego nie należy stosować znieczulenia rdzeniowego / zewnątrzoponowego.

Pacjenci w podeszłym wieku Populacja pacjentów w podeszłym wieku ma zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień. Ponieważ czynność nerek zazwyczaj słabnie wraz z wiekiem, dlatego u pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić zmniejszona eliminacja leku i zwiększona ekspozycja na fondaparynuks (patrz punkt 5.2). Częstości występowania przypadków krwawienia u pacjentów otrzymujących zalecane dawki w leczeniu DVT lub PE w wieku <65 lat, 65-70 lat i >75 lat wynosiły odpowiednio 3,0%, 4,5% i 6,5%. Odpowiednie częstości u pacjentów otrzymujących zalecane dawki enoksaparyny w leczeniu DVT wynosiły odpowiednio 2,5%, 3,6% i 8,3%, podczas gdy częstości u pacjentów otrzymujących zalecane dawki niefrakcjonowanej heparyny (UFH) w leczeniu PE wynosiły odpowiednio - 5,5%, 6,6% i 7,4%. U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).

Mała masa ciała Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z masą ciała <50 kg jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu w dawce dobowej wynoszącej 5 mg w tej populacji (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Zaburzenie czynności nerek Ryzyko wystąpienia krwawienia zwiększa się wraz ze zwiększeniem zaburzenia czynności nerek. Wiadomo, że fondaparynuks jest wydalany głównie przez nerki. Częstości występowania przypadków krwawień u pacjentów otrzymujących zalecane dawki w leczeniu DVT lub PE z prawidłową czynnością nerek, lekkim zaburzeniem czynności nerek, umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i ciężkim zaburzeniem czynności nerek wynosiły odpowiednio 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) i 14,5% (8/55). Odpowiednie częstości u pacjentów otrzymujących zalecane dawki enoksaparyny w leczeniu DVT wynosiły odpowiednio 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) i 11,1% (2/18), a u pacjentów otrzymujących zalecane dawki niefrakcjonowanej heparyny w leczeniu PE wynosiły odpowiednio 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) i 10,7% (3/28).

Fondaparynuks jest przeciwwskazany w ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min). Czas trwania leczenia nie powinien przekraczać czasu oszacowanego podczas badania klinicznego (średnio 7 dni) (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

Nie ma doświadczeń w podgrupie pacjentów zarówno z dużą masą ciała (>100 kg), jak i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min). Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u tych pacjentów. Po początkowej dawce dobowej 10 mg, można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 7,5 mg, opierając się na modelu farmakokinetycvznym leku (patrz punkt 4.2).

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby Stosowanie fondaparynuksu należy wnikliwie rozważyć z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia spowodowanego niedoborem czynników krzepnięcia u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z trombocytopenią indukowaną przez heparynę Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła trombocytopenia indukowana przez heparynę (ang. Heparin Induced Thrombocytopenia - HIT). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu u pacjentów z HIT typu II nie zostało zbadane. Fondaparynuks nie wiąże się z czynnikiem płytkowym 4. i zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z HIT typu II. Tym niemniej rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.

Alergia na lateks. Nasadka na igłę ampułko-strzykawki zawiera gumę z naturalnego suchego kauczuku (lateksu), mogącą wywoływać reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.

Najczęściej zgłaszanymi, ciężkimi działaniami niepożądanymi podczas leczenia fondaparynuksem były powikłania krwotoczne (o różnej lokalizacji, w tym rzadko krwawienia śródczaszkowe/domózgowe i do przestrzeni zewnątrzotrzewnowej). Należy zachować ostrożnośc podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu oceniono u:

3595 pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
327 pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej, leczonych przez 3 tygodnie po początkowym leczeniu zapobiegawczym trwającym 1 tydzień (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
1407 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
425 pacjentów, którzy są w grupie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, leczonych do 14 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
10 057 pacjentów leczonych z powodu ostrych zespołów wieńcowych (ACS) w postaci UA lub NSTEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
6036 pacjentów leczonych z powodu ACS w postaci STEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
2517 pacjentów leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i leczonych fondaparynuksem przez średnio 7 dni (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml i Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zakażenie rany pooperacyjnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, krwotok pooperacyjny, krwawienie z macicy i pochwy, krwioplucie, krwiomocz, krwiak, krwawienie z dziąseł, plamica, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do przestrzeni stawowej, krwawienie do oczu, siniaki	trombocytopenia, nadpłytkowość, nieprawidłowości dotyczące płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia	krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie wątrobowe, wewnątrzczaszkowe/ śródmózgowe
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja alergiczna (w tym bardzo rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktoidalnych /anafilaktycznych)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			hipokaliemia, zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego (Npn)1*
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy	lęk, dezorientacja, zawroty głowy, senność
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zaburzenia naczyniowe			niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność	kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności, wymioty	ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	bilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka rumieniowa, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, ból w klatce piersiowej, wydzielina z rany	reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn dolnych, zmęczenie, zaczerwienienie skóry, omdlenie, uderzenia gorąca, obrzęki narządów płciowych

(1) Npn oznacza azot pozabiałkowy, taki jak mocznik, kwas moczowy, aminokwasy itp.

Działania niepożądane występowały po większych dawkach 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml i 10 mg/0,8 ml

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania fondaparynuksu u dzieci i młodzieży. W otwartym, jednoramiennym, retrospektywnym, nierandomizowanym, jednoośrodkowym badaniu klinicznym z udziałem 366 dzieci i młodzieży z VTE leczonych fondaparynuksem profil bezpieczeństwa był następujący: Duże krwawienia zgodnie z definicją ISTH (n = 7; 1,9%): u 1 pacjenta (0,3%) wystąpiło klinicznie jawne krwawienie, u 3 pacjentów (0,8%) wystąpiło duże krwawienie, a u 3 pacjentów (0,8%) wystąpiło duże krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej. Duże krwawienia spowodowały przerwanie leczenia fondaparynuksem u 4 pacjentów i zaprzestanie leczenia fondaparynuksem u 3 pacjentów. Ponadto u 8 pacjentów (2,2%) wystąpiło jawne krwawienie, w związku z którym podano produkt krwiopochodny i które nie było bezpośrednio związane z chorobą podstawową pacjenta, a u 4 pacjentów (1,1%) krwawienie wymagało interwencji medycznej lub chirurgicznej. Wszystkie te zdarzenia uzasadniały przerwanie lub zaprzestanie leczenia fondaparynuksem, z wyjątkiem 1 pacjenta, w przypadku którego nie zgłoszono działań podjętych w związku ze stosowaniem fondaparynuksu. Dodatkowych 65 pacjentów (17,8%) zgłosiło inne przypadki jawnego krwawienia lub krwawienia miesiączkowego, wymagające konsultacji i (lub) interwencji medycznej.

Odnotowano następujące zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu (n = 189, 51,6%): niedokrwistość (27%), małopłytkowość (18%), reakcje alergiczne (1%) i hipokaliemia (14%).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe. kod ATC: B01AX05

Działanie farmakodynamiczne

Fondaparynuks jest syntetycznym i selektywnym inhibitorem aktywnego czynnika X (Xa). Aktywność przeciwzakrzepowa fondaparynuksu jest wynikiem selektywnego hamowania czynnika Xa, za pośrednictwem antytrombiny III (antytrombiny). Poprzez selektywne wiązanie antytrombiny fondaparynuks nasila (około 300 razy) naturalną neutralizację czynnika Xa przez antytrombinę. Neutralizacja czynnika Xa przerywa kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno powstawanie trombiny, jak i tworzenie się zakrzepu. Fondaparynuks nie inaktywuje trombiny (aktywnego czynnika II) i nie ma wpływu na czynność płytek.

W dawkach stosowanych w leczeniu, fondaparynuks nie wpływa , w klinicznie znaczącym stopniu, na rutynowe testy krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated Partial Thromboplastin Time - aPTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ang. Activated Clotting Time - ACT) lub czas protrombinowy (ang. prothrombin time - PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio - INR) w osoczu, ani na czas krwawienia lub aktywność fibrynolityczną osocza. Tym niemniej rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia wydłużenia czasu aPTT. W wyższych dawkach mogą wystąpić umiarkowane zmiany aPTT. Fondaparynuks w dawce 10 mg, stosowanej w badaniach nad interakcjami, nie wpływał znacząco na aktywność przeciwzakrzepową (INR) warfaryny.

Fondaparynuks zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z trombocytopenią indukowaną przez heparynę (ang. heparin induced thrombocytopenia - HIT). Jednakrzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.

Badania kliniczne

Celem programu badań klinicznych fondaparynuksu w leczeniu żylnych incydentów zakrzepowo zatorowych było zademonstrowanie skuteczności fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ang. DVT) i zatoru płucnego (ang. PE). Ponad 4 874 pacjentów brało udział w kontrolowanych badaniach klinicznych II i III Fazy.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem ostrej objawowej DVT, fondaparynuks w dawce 5 mg (masa ciała < 50 kg), 7,5 mg (masa ciała ≥ 50 mg ≤ 100 kg) lub 10 mg (masa ciała > 100 kg) podawany we wstrzyknięciu podskórnym jeden raz na dobę był porównywany z solą sodową enoksaparyny w dawce 1 mg/kg mc. podawaną we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. W sumie leczono 2 192 pacjentów; w obydwu grupach pacjenci byli leczeni co najmniej przez 5 dni i nie dłużej niż 26 dni (średnio 7 dni). Pacjenci z obydwu badanych grup byli leczeni antagonistą witaminy K, które zwykle rozpoczynało się w ciągu 72 godzin po pierwszym podaniu leku podczas badania i było kontynuowane przez 90 ±7 dni, z regularnym dostosowywaniem dawki leku w celu osiągnięcia wartości INR 2 do 3. Na pierwotny punkt końcowy skuteczności leku składały się potwierdzone objawowe nawracające VTE nie powodujące zgonu i VTE kończące się zgonem, zgłaszane do 97 dnia. Leczenie fondaparynuksem wykazało, że nie jest gorsze od leczenia enoksaparyną (częstość występowania VTE wynosiła odpowiednio 3,9% i 4,1%).

Duże krwawienia podczas początkowego okresu leczenia obserwowano u 1,1% pacjentów otrzymujących fondaparynuks, w porównaniu do 1,2% pacjentów otrzymujących enoksaparynę.

Leczenie zatoru płucnego Randomizowane otwarte badanie kliniczne zostało przeprowadzone u pacjentów z ostrym objawowym PE. Rozpoznanie było potwierdzone za pomocą obiektywnych testów (scyntygram płuc, angiografia tętnicy płucnej lub tomografia komputerowa). Pacjenci, u których konieczna była tromboliza lub embolektomia lub założenie filtru żyły głównej zostali wykluczeni z badania. Randomizowani pacjenci mogli być wstępnie leczeni niefrakcjonowaną heparyną (UFH) podczas skriningowej fazy, ale pacjenci leczeni dłużej niż 24 godziny lekami przeciwzakrzepowymi w dawce terapeutycznej lub z nadciśnieniem tętniczym nie poddającym się leczeniu byli wykluczeni z badania. Fondaparynuks w dawce 5 mg (masa ciała < 50 kg), 7,5 mg (masa ciała ≥ 50 mg ≤ 100 kg) lub 10 mg (masa ciała > 100 kg) podawany we wstrzyknięciu podskórnym jeden raz na dobę był porównywany z niefrakcjonowaną heparyną podawaną w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (5 000 j.m.), a następnie w ciągłej infuzji dożylnej dostosowanej tak, aby utrzymać wartość aPTT 1,5-2,5 razy większą od wartości kontrolnej. W sumie leczono 2 184 pacjentów; w obydwu grupach pacjenci byli leczeni co najmniej przez 5 dni i nie dłużej niż 22 dni (średnio 7 dni). Pacjenci z obydwu badanych grup byli leczeni antagonistą witaminy K, które zwykle rozpoczynało się w ciągu 72 godzin po pierwszym podaniu leku podczas badania i było kontynuowane przez 90 ±7 dni, z regularnym dostosowywaniem dawki leku w celu osiągnięcia wartości INR 2 do 3. Na pierwotny punkt końcowy skuteczności leku składały się potwierdzone objawowe nawracające VTE nie powodujące zgonu i VTE kończące się zgonem, zgłaszane do 97 dnia. Leczenie fondaparynuksem wykazało, że nie jest gorsze od leczenia niefrakcjonowaną heparyną (częstość występowania VTE wynosiła odpowiednio 3,8% i 5,0%).

Duże krwawienia podczas początkowego okresu leczenia obserwowano u 1,3% pacjentów otrzymujących fondaparynuks, w porównaniu do 1,1% pacjentów otrzymujących niefrakcjonowaną heparynę.

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u dzieci i młodzieży Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fondaparynuksu u dzieci i młodzieży w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.2).

W otwartym, jednoramiennym, retrospektywnym, nierandomizowanym, jednoośrodkowym badaniu klinicznym 366 dzieci i młodzieży było kolejno leczonych fondaparynuksem. Spośród tych 366 pacjentów do analizy skuteczności włączono 313 pacjentów z rozpoznaniem VTE, z czego 221 pacjentów zgłosiło stosowanie fondaparynuksu przez > 14 dni, a innych leków przeciwzakrzepowych przez < 33% całkowitego czasu leczenia fondaparynuksem. Najczęstszym typem VTE była zakrzepica związana z cewnikiem (N = 179, 48,9%); u 86 pacjentów występowała zakrzepica kończyn dolnych, u 22 pacjentów zakrzepica zatok mózgowych, a u 9 pacjentów zatorowość płucna. U pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg rozpoczęto podawanie fondaparynuksu w dawce 0,1 mg/kg mc. raz na dobę w dawkach zaokrąglonych do najbliższej dawki dostępnej w ampułko-strzykawce (2,5 mg, 5 mg lub 7,5 mg). U pacjentów o masie ciała 10–20 kg dawkowanie ustalano na podstawie masy ciała, bez zaokrąglania do najbliższej dawki dostępnej w ampułko strzykawce. Stężenia fondaparynuksu monitorowano po podaniu drugiej lub trzeciej dawki aż do osiągnięcia stężeń terapeutycznych. Potem stężenia fondaparynuksu były początkowo monitorowane co tydzień i później co 1–3 miesiące w warunkach ambulatoryjnych. Dawkowanie dostosowywano tak, aby osiągnąć maksymalne stężenie fondaparynuksu we krwi w zakresie docelowego stężenia terapeutycznego wynoszącego 0,5–1,0 mg/l. Maksymalna dawka nie mogła przekraczać 7,5 mg/dobę.

Pacjenci otrzymywali początkową medianę dawek około 0,1 mg/k mc., co przekłada się na medianę dawek wynoszącą 1,37 mg w grupie o masie ciała < 20 kg, 2,5 mg w grupie o masie ciała od 20 do < 40 kg, 5 mg w grupie o masie ciała od 40 do < 60 kg i 7,5 mg w grupie o masie ciała ≥ 60 kg. Na podstawie wartości mediany osiągnięcie stężeń terapeutycznych we wszystkich grupach wiekowych zajęło około 3 dni (patrz punkt 5.2). W badaniu mediana czasu trwania leczenia fondaparynuksem wynosiła 85,0 dni (zakres od 1 do 3 768 dni).

Podstawową skuteczność oceniano na podstawie pomiaru odsetka dzieci i młodzieży z całkowitym ustąpieniem zakrzepów w ciągu 3 miesięcy (±15 dni). W tabelach 1 i 2 przedstawiono podsumowanie całkowitego ustąpienia zakrzepów w głównych VTE u pacjentów w 3. miesiącu z podziałem na grupy wiekowe i wagowe.

Tabela 1. Podsumowanie całkowitego ustąpienia zakrzepów w głównych VTE do 3. miesiąca według grup wiekowych

	< 2 lata	≥ 2 do < 6 lat	≥ 6 do < 12 lat	≥ 12 do
	(N = 30)	(N = 61)	(N = 72)	< 18 lat
	n (%)	n (%)	n (%)	(N = 150)
Parametr				n (%)
Całkowite ustąpienie co najmniej	14 (46,7)	26 (42,6)	38 (52,8)	65 (43,3)
jednego zakrzepu, n (%)
Całkowite ustąpienie wszystkich	14 (46,7)	25 (41,0)	37 (51,4)	64 (42,7)
zakrzepów, n (%)

Tabela 2. Podsumowanie całkowitego ustąpienia zakrzepów w głównych VTE do 3. miesiąca według grup wagowych

	< 20 kg	20 do < 40 kg	40 do < 60 kg	≥ 60 kg
	(N = 91)	(N = 78)	(N = 70)	(N = 73)
Parametr	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Całkowite ustąpienie co najmniej	42 (46,2)	42 (53,8)	30 (42,9)	28 (38,4)
jednego zakrzepu, n (%)
Całkowite ustąpienie wszystkich	41 (45,1)	42 (53,8)	29 (41,4)	27 (37,0)
zakrzepów, n (%)

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka soli sodowej fondaparynuksu jest wyprowadzona ze stężenia fondaparynuksu w osoczu określonego ilościowo przez aktywność przeciw czynnikowi Xa. Tylko fondaparynuks może być stosowany do kalibrowania testu anty-Xa (międzynarodowe standardy heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) nie są odpowiednie do tego zastosowania). Wskutek tego, stężenie fondaparynuksu jest wyrażone w miligramach (mg).

U zdrowych osób w podeszłym wieku farmakokinetyka fondaparynuksu jest liniowa dla dawek od 2 do 8 mg podawanych drogą podskórną. Po podawaniu jednej dawki na dobę, stan równowagi stężeń leku w osoczu krwi jest osiągany po 3 do 4 dni z 1,3-krotnym zwiększeniem Cmax i AUC.

W leczeniu DVT i PE u pacjentów otrzymujących fondaparynuks w dawce 5 mg (masa ciała < 50 kg), 7,5 mg (masa ciała 50-100 kg włącznie) i 10 mg (masa ciała > 100 kg) jeden raz na dobę, dawki dostosowane do masy ciała zapewniały podobną ekspozycję we wszystkich kategoriach wagowych. Średnie (CV%) oszacowane parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dla fondaparynuksu u pacjentów z VTE otrzymujących fondaparynuks w proponowanym schemacie dawkowania jeden raz na dobę wynoszą: Cmax (mg/l) – 1,41 (23%), Tmax (h) − 2,4 (8%) i Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Skojarzone 5. i 95. percentyle wynoszą odpowiednio 0,97 i 1,92 dla Cmax (mg/l) i 0,24 oraz 0,95 dla Cmin (mg/l).

Dystrybucja Objętość dystrybucji fondaparynuksu jest ograniczona (7-11 litrów). In vitro, fondaparynuks silnie i swoiście wiąże się z białkiem antytrombiną wiązaniem zależnym od dawki leku i stężenia w osoczu (98,6% do 97,0% w zakresie stężenia od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparynuks nie wiąże się znacząco z innymi białkami osocza, w tym z czynnikiem płytkowym 4. (PF4).

Ponieważ fondaparynuks nie wiąże się znacząco z białkami osocza innymi niż antytrombina, nie oczekuje się interakcji z innymi produktami leczniczymi, polegających na wypieraniu ich z połączeń z białkami.

Metabolizm Chociaż nie oceniono w pełni metabolizmu leku, to nie wykazano, by fondaparynuks był metabolizowany, a w szczególności by powstawały aktywne metabolity.

In vitro fondaparynuks nie hamuje CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4). Tak więc fondaparynuks najprawdopodobniej in vivo nie wchodzi w interakcje z innymi produktami leczniczymi na etapie hamowania ich metabolizmu za pośrednictwem CYP.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież - Parametry farmakokinetyczne fondaparynuksu podawanego podskórnie raz na dobę, mierzone jako aktywność przeciw czynnikowi Xa, scharakteryzowano w badaniu FDPX-IJS 7001, retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży. Około 60% pacjentów nie wymagało żadnego dostosowania dawki w celu osiągnięcia terapeutycznego stężenia fondaparynuksu we krwi (0,5–1,0 mg/l) w trakcie leczenia; prawie 20% wymagało jednego dostosowania dawki, 11% wymagało dwóch dostosowań dawki, a około 10% wymagało więcej niż dwóch dostosowań dawki w trakcie leczenia w celu osiągnięcia terapeutycznego stężenia fondaparynuksu (patrz tabela 3).

Tabela 3. Dostosowania dawki zastosowane w badaniu FDPX-IJS-7001

Poziom aktywności przeciw czynnikowi Xa w oparciu o fondaparynuks (mg/l)	Dostosowanie dawki
< 0,3	Zwiększenie dawki o 0,03 mg/kg
0,3–0,49	Zwiększenie dawki o 0,01 mg/kg
0,5-1	Bez zmian
1,01–1,2	Zmniejszenie dawki o 0,01 mg/kg
> 1,2	Zmniejszenie dawki o 0,03 mg/kg

Farmakokinetykę fondaparynuksu podawanego podskórnie raz na dobę, mierzoną jako aktywność przeciw czynnikowi Xa, scharakteryzowano u 24 dzieci i młodzieży z VTE. Model PK populacji dzieci i młodzieży opracowano poprzez połączenie danych PK uzyskanych od dzieci i młodzieży z danymi uzyskanymi od osób dorosłych. Model PK populacji przewidywał, że wartości Cmaxss i Cminss osiągnięte u dzieci i młodzieży były w przybliżeniu równe wartościom Cmaxss i Cminss osiągniętym u dorosłych, co sugeruje, że schemat dawkowania 0,1 mg/kg/dobę jest odpowiedni. Ponadto zaobserwowane dane dotyczące dzieci i młodzieży mieszczą się w 95% przedziale prognostycznym danych dotyczących dorosłych, co stanowi kolejny dowód na to, że 0,1 mg/kg/dobę jest odpowiednią dawką u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku - Czynność nerek może słabnąć z wiekiem i zatem zdolność eliminacji fondaparynuksu może być zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów >75 lat, poddanych zabiegom ortopedycznym i otrzymujących fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę, obliczony klirens osocza był 1,2 do 1,4 razy mniejszy niż u pacjentów <65 lat. Podobny model obserwuje się u pacjentów leczonych z powodu DVT i PE.

Zaburzenie czynności nerek - W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min), poddanych zabiegom ortopedycznym i otrzymujących fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę, u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min) klirens osocza jest 1,2 do 1,4 razy mniejszy i średnio 2 razy mniejszy u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min). W ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) klirens osocza jest około 5 razy niższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wyznaczony na tej podstawie końcowy okres półtrwania wynosił 29 h u pacjentów z umiarkowanym i 72 h u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Podobny model obserwuje się u pacjentów leczonych z powodu DVT i PE.

Masa ciała - Klirens osocza fondaparynuksu zwiększa się wraz z masą ciała (9% zwiększenie na 10 kg).

Płeć - Nie obserwowano różnic zależnych od płci po dostosowaniu dawki do masy ciała.

Nie badano farmakokinetyki fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym i badania odnośnie toksycznego wpływu na rozmnażanie nie ujawniły szczególnego ryzyka, ale nie dostarczyły odpowiedniej dokumentacji odnośnie marginesów bezpieczeństwa z powodu ograniczonej ekspozycji u gatunków zwierząt.

Dawkowanie Zalecana dawka fondaparynuksu wynosi 7,5 mg (pacjenci z masą ciała ≥50, ≤100 kg) raz na dobę, podawana we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów z masą ciała <50 kg, zalecana dawka wynosi 5 mg. U pacjentów z masą ciała >100 kg, zalecana dawka wynosi 10 mg.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku - Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. U pacjentów ≥75 lat należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu, ponieważ czynność nerek słabnie wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek - Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Fondaparynuksu nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3).

Dodatkowa instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości patrz punkt 6.6.

Fondaparynuks jest przeznaczony tylko do stosowania podskórnego. Nie należy podawać leku domięśniowo.

Krwotok Fondaparynuks należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwotoku, takich jak pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krwawienia (np. liczba płytek krwi <50 000/mm3), z czynną żołądkowo-jelitową chorobą wrzodową i przebytym ostatnio krwotokiem wewnątrzczaszkowym lub w krótkim czasie po zabiegu chirurgicznym mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistycznym zabiegu chirurgicznym i w specjalnych grupach pacjentów przedstawionych poniżej.

Środków, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku, nie należy podawać jednocześnie z fondaparynuksem. Do tych środków zalicza się takie jak: dezyrudin, środki fibrynolityczne, antagoniści receptora GP IIb/IIIa, heparyna, heparynoidy oraz heparyna drobnocząsteczkowa (ang. Low Molecular Weight Heparin - LMWH). Podczas leczenia żylnych incydentów zakrzepowo zatorowych (ang. Venous Thromboembolic Events - VTE) jednoczesne leczenie antagonistą witaminy K należy prowadzić zgodnie z informacją zawartą w punkcie 4.5. Inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze (kwas acetylosalicylowy, dipirydamol, sulfinpirazon, tyklopidyna lub klopidogrel) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy stosować z ostrożnością. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, to konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku Populacja pacjentów w podeszłym wieku ma zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień. Ponieważ czynność nerek zazwyczaj słabnie wraz z wiekiem, dlatego u pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić zmniejszona eliminacja leku i zwiększona ekspozycja na fondaparynuks (patrz punkt 5.2 ). Częstości występowania przypadków krwawienia u pacjentów otrzymujących zalecane dawki w leczeniu DVT lub PE w wieku <65 lat, 65-70 lat i >75 lat wynosiły odpowiednio 3,0%, 4,5% i 6,5%. Odpowiednie częstości u pacjentów otrzymujących zalecane dawki enoksaparyny w leczeniu DVT wynosiły odpowiednio 2,5%, 3,6% i 8,3%, podczas gdy częstości u pacjentów otrzymujących zalecane dawki niefrakcjonowanej heparyny (UFH) w leczeniu PE wynosiły odpowiednio - 5,5%, 6,6% i 7,4%. U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z trombocytopenią indukowaną przez heparynę Należy zachować ostrożność podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła trombocytopenia indukowana przez heparynę (ang. Heparin Induced Thrombocytopenia - HIT). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu u pacjentów z HIT typu II nie zostało zbadane. Fondaparynuks nie wiąże się z czynnikiem płytkowym 4. i zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z HIT typu II. Tym niemniej rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.

Alergia na lateks. Nasadka na igłę ampułko-strzykawki zawiera gumę z naturalnego suchego kauczuku (lateksu), mogącą wywoływać reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.

Najczęściej zgłaszanymi, ciężkimi działaniami niepożądanymi podczas leczenia fondaparynuksem były powikłania krwotoczne (o różnej lokalizacji, w tym rzadko krwawienia śródczaszkowe/domózgowe i do przestrzeni zewnątrzotrzewnowej) Należy zachować ostrożnośc podczas stosowania fondaparynuksu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania fondaparynuksu oceniono u:

3595 pacjentów poddanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym kończyn dolnych, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
327 pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej, leczonych przez 3 tygodnie po początkowym leczeniu zapobiegawczym trwającym 1 tydzień (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
1407 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, leczonych do 9 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
425 pacjentów, którzy są w grupie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, leczonych do 14 dni (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
10 057 pacjentów leczonych z powodu ostrych zespołów wieńcowych (ACS) w postaci UA lub NSTEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
6036 pacjentów leczonych z powodu ACS w postacią STEMI (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml);
2517 pacjentów leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i leczonych fondaparynuksem przez średnio 7 dni (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml i Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zakażenie rany pooperacyjnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, krwotok pooperacyjny, krwawienie z macicy i pochwy, krwioplucie, krwiomocz, krwiak, krwawienie z dziąseł, plamica, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do przestrzeni stawowej, krwawienie do oczu, siniaki	trombocytopenia, nadpłytkowość, nieprawidłowości dotyczące płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia	krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie wątrobowe, wewnątrzczaszkowe/ śródmózgowe
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	często (≥1/100, <1/10)	niezbyt często (≥1/1 000, <1/100)	rzadko (≥1/10 000, <1/1 000)
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja alergiczna (w tym bardzo rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktoidalnych /anafilaktycznych)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			hipokaliemia, zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego (Npn)1*
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy	lęk, dezorientacja, zawroty głowy, senność
Zaburzenia naczyniowe			niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność	kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności, wymioty	ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	bilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka rumieniowa, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, ból w klatce piersiowej, wydzielina z rany	reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn dolnych, zmęczenie, zaczerwienienie skóry, omdlenie, uderzenia gorąca, obrzęki narządów płciowych

(1) Npn oznacza azot pozabiałkowy, taki jak mocznik, kwas moczowy, aminokwasy itp.

Działania niepożądane występowały po większych dawkach 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml i 10 mg/0,8 ml

Ponadto u 8 pacjentów (2,2%) wystąpiło jawne krwawienie, w związku z którym podano produkt krwiopochodny i które nie było bezpośrednio związane z chorobą podstawową pacjenta, a u 4 pacjentów (1,1%) krwawienie wymagało interwencji medycznej lub chirurgicznej. Wszystkie te zdarzenia uzasadniały przerwanie lub zaprzestanie leczenia fondaparynuksem, z wyjątkiem 1 pacjenta, w przypadku którego nie zgłoszono działań podjętych w związku ze stosowaniem fondaparynuksu. Dodatkowych 65 pacjentów (17,8%) zgłosiło inne przypadki jawnego krwawienia lub krwawienia miesiączkowego, wymagające konsultacji i (lub) interwencji medycznej.

Odnotowano następujące zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu (n = 189, 51,6%): niedokrwistość (27%), małopłytkowość (18%), reakcje alergiczne (1%) i hipokaliemia (14%).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe. kod ATC: B01AX05

Działanie farmakodynamiczne

Fondaparynuks jest syntetycznym i selektywnym inhibitorem aktywnego czynnika X (Xa). Aktywność przeciwzakrzepowa fondaparynuksu jest wynikiem selektywnego hamowania czynnika Xa, za pośrednictwem antytrombiny III (antytrombiny). Poprzez selektywne wiązanie antytrombiny fondaparynuks nasila (około 300 razy) naturalną neutralizację czynnika Xa przez antytrombinę. Neutralizacja czynnika Xa przerywa kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno powstawanie trombiny, jak i tworzenie się zakrzepu. Fondaparynuks nie inaktywuje trombiny (aktywnego czynnika II) i nie ma wpływu na czynność płytek.

W dawkach stosowanych w leczeniu fondaparynuks nie wpływa w klinicznie znaczącym stopniu, na rutynowe testy krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated Partial Thromboplastin Time - aPTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ang. Activated Clotting Time - ACT) lub czas protrombinowy (ang. prothrombin time - PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio - INR) w osoczu, ani na czas krwawienia lub aktywność fibrynolityczną osocza. Tym niemniej rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia wydłużenia czasu aPTT. W wyższych dawkach mogą wystąpić umiarkowane zmiany aPTT. Fondaparynuks w dawce 10 mg, stosowanej w badaniach nad interakcjami, nie wpływał znacząco na aktywność przeciwzakrzepową (INR) warfaryny.

Fondaparynuks zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z trombocytopenią indukowaną przez heparynę (ang. heparin induced thrombocytopenia - HIT). Jednakrzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u pacjentów leczonych fondaparynuksem.

Badania kliniczne

Celem programu badań klinicznych fondaparynuksu w leczeniu żylnych incydentów zakrzepowo zatorowych było zademonstrowanie skuteczności fondaparynuksu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatoru płucnego (PE). Ponad 4 874 pacjentów brało udział w kontrolowanych badaniach klinicznych II i III Fazy.

Duże krwawienia podczas początkowego okresu leczenia obserwowano u 1,1% pacjentów otrzymujących fondaparynuks, w porównaniu do 1,2% pacjentów otrzymujących enoksaparynę.

Duże krwawienia podczas początkowego okresu leczenia obserwowano u 1,3% pacjentów otrzymujących fondaparynuks, w porównaniu do 1,1% pacjentów otrzymujących niefrakcjonowaną heparynę.

Tabela 1. Podsumowanie całkowitego ustąpienia zakrzepów w głównych VTE do 3. miesiąca według grup wiekowych

	< 2 lata	≥ 2 do < 6lat	≥ 6 do < 12 lat	≥ 12 do
	(N = 30)	(N = 61)	(N = 72)	< 18 lat
	n (%)	n (%)	n (%)	(N = 150)
Parametr				n (%)
Całkowite ustąpienie co najmniej	14 (46,7)	26 (42,6)	38 (52,8)	65 (43,3)
jednego zakrzepu, n (%)
Całkowite ustąpienie wszystkich	14 (46,7)	25 (41,0)	37 (51,4)	64 (42,7)
zakrzepów, n (%)

Tabela 2. Podsumowanie całkowitego ustąpienia zakrzepów w głównych VTE do 3. miesiąca według grup wagowych

	< 20 kg	20 do < 40 kg	40 do < 60 kg	≥ 60 kg
	(N = 91)	(N = 78)	(N = 70)	(N = 73)
Parametr	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Całkowite ustąpienie co najmniej	42 (46,2)	42 (53,8)	30 (42,9)	28 (38,4)
jednego zakrzepu, n (%)
Całkowite ustąpienie wszystkich	41 (45,1)	42 (53,8)	29 (41,4)	27 (37,0)
zakrzepów, n (%)

5.2 Farmakokinetyka

Ponieważ fondaparynuks nie wiąże się znacząco z białkami osocza innymi niż antytrombina, nie oczekuje się interakcji z innymi produktami leczniczymi polegających na wypieraniu ich z połączeń z białkami.

Metabolizm Chociaż nie oceniono w pełni metabolizmu leku, to nie wykazano, by fondaparynuks był metabolizowany, a w szczególności by powstawały aktywne metabolity.

Szczególne populacje

Tabela 3. Dostosowania dawki zastosowane w badaniu FDPX-IJS-7001

Poziom aktywności przeciw czynnikowi Xa w oparciu o fondaparynuks (mg/l)	Dostosowanie dawki
< 0,3	Zwiększenie dawki o 0,03 mg/kg
0,3–0,49	Zwiększenie dawki o 0,01 mg/kg
0,5-1	Bez zmian
1,01–1,2	Zmniejszenie dawki o 0,01 mg/kg
> 1,2	Zmniejszenie dawki o 0,03 mg/kg

Pacjenci w podeszłym wieku - Czynność nerek może słabnąć z wiekiem i zatem zdolność eliminacji fondaparynuksu może być zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów >75 lat, poddanych zabiegom ortopedycznym i otrzymujących fondaparynuks w dawce 2,5 mg jeden raz na dobę, obliczony klirens osocza był 1,2 do 1,4 razy mniejszy niż u pacjentów <65 lat. Podobny model obserwuje się u pacjentów leczonych z powodu DVT i PE.

Masa ciała - Klirens osocza fondaparynuksu zwiększa się wraz z masą ciała (9% zwiększenie na 10 kg).

Płeć - Nie obserwowano różnic zależnych od płci po dostosowaniu dawki do masy ciała.

Nie badano farmakokinetyki fondaparynuksu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 1,5 mg/0,3 ml

Dawka 2,5 mg/0,5 ml

Dawka 5 mg/0,4 ml

Dawka 7,5 mg/0,6 ml

Dawka 10 mg/0,8 ml

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty