Artesunate Amivas

Każda fiolka proszku zawiera 110 mg artezunatu. Po rekonstytucji roztwór do wstrzykiwań zawiera 10 mg artezunatu na mililitr.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Po rekonstytucji roztwór do wstrzykiwań zawiera 13,4 mg sodu na mililitr.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, drobny krystaliczny proszek. Rozpuszczalnik: klarowny i bezbarwny roztwór.

Produkt leczniczy Artesunate Amivas jest wskazany do stosowania w leczeniu początkowym ciężkiej malarii u osób dorosłych i dzieci (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwmalarycznych.

Zaleca się stosowanie produktu leczniczego Artesunate Amivas w leczeniu pacjentów z ciężką malarią wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu malarii.

Dawkowanie

Po leczeniu początkowym ciężkiej malarii z użyciem artezunatu należy zawsze przeprowadzić pełny cykl leczenia z zastosowaniem odpowiednich doustnych leków przeciwmalarycznych.

Dorośli i dzieci (od urodzenia do poniżej 18. roku życia) Zalecana dawka wynosi 2,4 mg/kg mc. (0,24 ml roztworu do wstrzykiwań po rekonstytucji na kg masy ciała) we wstrzyknięciu dożylnym w godzinie 0, a następnie po 12 i 24 godzinach (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Po co najmniej 24 godzinach (3 dawkach) leczenia produktem Artesunate Amivas pacjenci, którzy nie tolerują leków doustnych, mogą nadal otrzymywać dożylnie dawkę 2,4 mg/kg mc. co 24 godziny (od 48 godziny po rozpoczęciu terapii).

Leczenie produktem Artesunate Amivas należy przerwać, gdy pacjent może tolerować leki doustne. Po zaprzestaniu podawania produktu Artesunate Amivas wszyscy pacjenci powinni otrzymać pełny cykl leczenia z zastosowaniem odpowiedniego schematu terapii skojarzonej doustnymi lekami przeciwmalarycznymi.

Specjalne populacje

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku lub masy ciała (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Artesunate Amivas jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Roztwór po rekonstytucji należy podawać powoli we wstrzyknięciu w bolusie przez 1–2 minuty.

Przed podaniem produkt Artesunate Amivas należy poddać rekonstytucji z użyciem rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Ze względu na niestabilność artezunatu w roztworach wodnych, roztwór po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 1,5 godziny po sporządzeniu. W związku z tym przed rekonstytucją artezunatu w postaci proszku należy obliczyć wymaganą dawkę artezunatu (dawka w mg = masa ciała pacjenta w kg x 2,4) oraz określić liczbę potrzebnych fiolek artezunatu.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Po przygotowaniu lek powinien być przezroczystym, bezbarwnym roztworem bez widocznych cząstek.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na jakikolwiek inny lek przeciw malarii zawierający artemizyninę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość

Zgłaszano występowanie reakcji alergicznych na artezunat podawany dożylnie, w tym anafilaksję. Inne zgłaszane reakcje alergiczne obejmują pokrzywkę, wysypkę i świąd (patrz punkt 4.8).

Opóźniona hemoliza po podaniu artezunatu

Opóźniona hemoliza po podaniu artezunatu (ang. post-artesunate delayed haemolysis, PADH) charakteryzuje się obniżonym poziomem hemoglobiny z towarzyszącymi cechami hemolizy w badaniach laboratoryjnych (takimi jak zmniejszenie stężenia haptoglobiny i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej), które pojawiają się co najmniej 7 dni, a czasami kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia artezunatem. Występowanie PADH zgłaszano bardzo często po zakończonym powodzeniem leczeniu ciężkiej malarii, które rozpoczęto od podawania artezunatu dożylnie u osób powracających z podróży. Ryzyko wystąpienia PADH może być największe u pacjentów z hiperparazytemią i u młodszych dzieci. Przez 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia artezunatem należy monitorować pacjentów pod kątem występowania cech niedokrwistości hemolitycznej. Zazwyczaj PADH ustępuje samoistnie w ciągu kilku tygodni. Zgłaszano jednak przypadki niedokrwistości hemolitycznej po podaniu artezunatu, na tyle ciężkiej, że wymagała przetoczenia krwi. Ponieważ w podgrupie pacjentów z opóźnioną hemolizą po podaniu artezunatu występowały objawy niedokrwistości immunohemolitycznej, należy rozważyć wykonanie bezpośredniego testu antyglobulinowego w celu określenia, czy konieczne jest leczenie, np. kortykosteroidami. Patrz punkt 4.8.

Retikulocytopenia

Wykazano, że artemizyniny wywierają bezpośrednie działanie hamujące na prekursory komórek linii erytrocytarnej człowieka in vitro i hamują odpowiedzi szpiku kostnego (zwłaszcza prekursory czerwonych krwinek) w modelach zwierzęcych. Zarówno dane z badań przedklinicznych na zwierzętach, jak i dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem ludzi wskazywały na to, że odwracalna retikulocytopenia występuje przynajmniej często w związku z leczeniem artezunatem podawanym dożylnie (patrz punkt 4.8). Liczba retikulocytów powraca do normy po zaprzestaniu leczenia.

Malaria wywoływana przez Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale

Nie przeprowadzono oceny produktu leczniczego Artesunate Amivas w leczeniu ciężkiej malarii wywoływanej przez Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale. Dostępne dane wskazują na to, że jest on skuteczny wobec wszystkich gatunków Plasmodium (patrz punkt 5.1). Produkt nie działa na postaci przetrwalnikowe Plasmodium w formie hipnozoitu w wątrobie i w związku z tym nie zapobiega nawrotom malarii wywoływanej przez Plasmodium vivax lub Plasmodium ovale. Pacjenci leczeni początkowo artezunatem z powodu ciężkiej malarii wywołanej przez P. vivax lub P. ovale powinni otrzymać lek przeciwmalaryczny, który wykazuje aktywność wobec postaci przetrwalnikowych Plasmodium w formie hipnozoitu w wątrobie.

Wspólne podawanie dożylnego artesunatu z silnymi inhibitorami enzymów UGT (np. axitinib, vandetanib, imatinib, diklofenak) może zwiększać stężenie DHA w osoczu. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.5).

Wspólne podawanie Artesunate Amivas z induktorami UGT (np. newirapina, rytawiryna, rifampicyna, karbamazepina, fenytoina) może zmniejszać stężenie DHA, co prowadzi do zmniejszenia skuteczności lub jej utraty. Należy unikać jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Stosowanie Artesunate Amivas w pierwszym trymestrze nie jest zalecane, chyba że korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).

Niemowlęta w wieku poniżej 6 miesięcy

Nie ma danych klinicznych wystarczających do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Artesunate Amivas u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Modelowanie i symulacje farmakokinetyczne wskazują na to, że po podaniu dożylnym artezunatu w dawce 2,4 mg/kg mc. stężenie dihydroartemizyniny (DHA) w osoczu u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy jest prawdopodobnie wyższe niż u starszych niemowląt i dzieci (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

Brak jest danych klinicznych wystarczających do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności artezunatu podawanego dożylnie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z ciężką malarią (patrz punkt 5.2).

Informacje o substancjach pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera 193 mg sodu w każdej pojedynczej dawce zalecanej dla osoby dorosłej o masie ciała 60 kg, co odpowiada 9,6% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu u osoby dorosłej. Ponieważ zaleca się podanie pierwszej i drugiej dawki w odstępie 12 godzin, w dniach, w których dwie dawki podaje się w okresie 24 godzin, dawka sodu wyniesie 386 mg na dobę, co odpowiada 19,2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu u osoby dorosłej.

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji produktu Artesunate Amivas z innymi lekami.

Wpływ innych produktów leczniczych na artezunat i (lub) dihydroartemizyninę (DHA)

Po podaniu dożylnym artezunat jest przekształcany w DHA przez esterazy i przez enzymy CYP2A6. DHA jest przekształcana w nieaktywne pochodne glukuronidowe głównie przez UGT1A9.

Jednoczesne stosowanie artezunatu podawanego dożylnie z silnymi inhibitorami enzymów UGT (np. aksytynibem, wandetanibem, imatynibem, diklofenakiem) może zwiększyć ekspozycję osoczową na DHA. W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie produktu Artezunat Amivas z induktorami UGT (np. newirapiną, rytonawirem, ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną) może zmniejszyć ekspozycję na DHA, prowadząc do osłabienia lub utraty skuteczności. Należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Wpływ artezunatu i (lub) DHA na inne produkty lecznicze

Ograniczone dane z badań in vitro i z badań klinicznych dotyczących interakcji artezunatu podawanego doustnie i (lub) DHA podawanej doustnie z innymi lekami wskazują na to, że DHA indukuje CYP3A i hamuje CYP1A2. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania artezunatu podawanego dożylnie z substratami CYP3A4 lub CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym.

Ciąża

Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem produktu Artesunate Amivas w pierwszym trymestrze ciąży jest ograniczone. Nie można wykluczyć ryzyka dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Artesunate Amivas w pierwszym trymestrze ciąży, chyba że korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Umiarkowana ilość danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży (300–1000 wyników ciąży) wskazuje na brak wad rozwojowych lub szkodliwego wpływu artezunatu na płód/noworodka w przypadku podawania produktu dożylnie w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. W ramach środków ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu Artesunate Amivas w drugim lub trzecim trymestrze ciąży.

Rejestr przypadków ciąży

Utworzono rejestr przypadków ciąży w celu monitorowania wszystkich ciąż i ich wyników po leczeniu produktem Artesunate Amivas.

Karmienie piersią

DHA, metabolit artezunatu, jest obecna w mleku ludzkim. Brak jest danych dotyczących wpływu artezunatu lub DHA na organizm niemowlęcia karmionego piersią lub na wytwarzanie mleka. Należy ocenić korzyści dla matki i niemowlęcia wynikające z karmienia piersią w porównaniu z potencjalnym ryzykiem związanym z narażeniem niemowlęcia na DHA poprzez mleko kobiece.

Płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

W badaniach na zwierzętach zgłaszano wpływ na męskie narządy rozrodcze, ale badania na samicach szczurów nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy to częsty niepożądany efekt stosowania Artesunate Amivas, który może umiarkowanie wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy przestrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli czują zmęczenie lub zawroty głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszym działaniem niepożądanym leku zgłaszanym w badaniach klinicznych była niedokrwistość. Chociaż niedokrwistość występuje bardzo często u pacjentów z ciężką malarią w wyniku choroby i skutecznego leczenia, zgłaszano także przypadki niedokrwistości niezależnej od dawki u zdrowych osób w badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem artezunatu podawanego dożylnie.

U osób podróżujących i u dzieci bardzo często zgłaszano przypadki opóźnionej hemolizy po zastosowaniu artezunatu (PADH) po skutecznym leczeniu ciężkiej malarii artezunatem podawanym dożylnie (patrz punkt 4.4).

Retikulocytopenia, która ustępuje po ukończeniu leczenia artezunatem podawanym dożylnie, występuje często lub bardzo często (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniżej wymieniono zdarzenia niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane ze stosowaniem artezunatu zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (1/100-1/10), niezbyt często (1/1 000-1/100) i częstość nieznana (częstość nie może być określona) (Tabela 1).

Tabela 1. Podsumowanie działań niepożądanych leku według układów i narządów oraz częstości

Układy i Częstość nieznana Bardzo często Często Niezbyt często narządy

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Nieżyt nosa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość Zmniejszenie liczby retikulocytów Opóźniona hemoliza po podaniu artezunatu			Niedokrwistość immunohemolitycz na
Zaburzenia układu immunologiczneg o				Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, zaburzenia smaku, ból głowy
Zaburzenia serca		Bradykardia		Wydłużenie odstępu QT na elektrokardiogrami e
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie, zapalenie żył	Nagłe zaczerwienienie skóry
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		Ból brzucha, biegunka, wymioty	Nudności, zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia Żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Zespół Stevensa Johnsona, świąd, wysypka, pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Hemoglobinuria Ostra niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Gorączka	Zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności ALT

Układy i Częstość nieznana Bardzo często Często Niezbyt często narządy

Zwiększenie aktywności AST

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadkach podejrzewanego przedawkowania należy, stosownie do potrzeb, zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpierwotniacze, artemizynina i jej pochodne, kod ATC: P01BE03.

Mechanizm działania

Zasadniczo uważa się, że mechanizm działania przeciwmalarycznego artezunatu zależy od aktywacji polegającej na rozszczepieniu mostka endonadtlenkowego w cząsteczce DHA przy udziale żelaza w celu utworzenia niestabilnego organicznego wolnego rodnika, a następnie alkilacji, w czasie której wolny rodnik wiąże się z białkami zarodźca malarii, co prowadzi do zniszczenia błon komórkowych pasożyta.

Aktywność in vitro

Dostępne dane z badań in vitro wskazują na to, że stężenia artezunatu hamujące 50% wzrostu mikroorganizmów (wartości IC50 ) są w dużym stopniu porównywalne w odniesieniu do P. falciparum oraz innych gatunków Plasmodium, które wywołują malarię u ludzi (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).

Oporność na artemizyninę

Zmniejszona wrażliwość na artezunat i inne artemizyniny, objawiająca się klinicznie jako wolniejsze tempo usuwania pasożytów, jest związana z mutacją w genie K13, który koduje białko Kelch13 tego pasożyta.

Skuteczność kliniczna

W badaniu SEAQUAMAT (Południowo-Wschodnioazjatyckie badanie malarii leczonej chininną i artesunatem), wieloośrodkowym badaniu otwartym przeprowadzonym w Bangladeszu, Indiach, Indonezji i Myanmarze, 1 461 pacjentów (1 259 dorosłych i 202 dzieci poniżej 15 roku życia) z ciężką malarią wywołaną przez Plasmodium falciparum losowo przydzielono do początkowego leczenia dożylnego artesunatem lub chininą, aż mogli przyjmować leki doustnie. Artezunat podawano dożylnie w dawce 2,4 mg/kg mc. w godzinie 0 oraz po 12 i 24 godzinach, a następnie co 24 godziny. Chininę podawano dożylnie w dawce 20 mg/kg mc. przez 4 godziny, a następnie w dawce 10 mg/kg mc. trzy razy na dobę w ciągu 2–8 godzin. Śmiertelność w grupie wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wynosiła 14,7% (107 z 730) w grupie leczonej artezunatem w porównaniu z 22,4% (164 z 731) w grupie stosującej chininę, co oznacza zmniejszenie o 40% prawdopodobieństwa zgonu skorygowane według ośrodka badawczego (95% CI: 21%, 55%; p <0,0002). Śmiertelność u pacjentów z ciężką malarią w grupie leczonej artezunatem wynosiła 19,8% (101 z 509) w porównaniu z 28,1% (152 z 541), co oznacza zmniejszenie o 35% prawdopodobieństwa zgonu skorygowane według ośrodka badawczego (95% CI: 13%, 52%; p = 0,003).

AQUAMAT (African Quinine Artesunate Malaria Trial) było wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, w którym afrykańskie dzieci w wieku <15 lat (n=5425) z ciężką postacią malarii wywoływanej przez zarodziec sierpowaty przydzielono drogą randomizacji do grupy leczonej artezunatem podawanym pozajelitowo lub do grupy leczonej chininą podawaną pozajelitowo w dawce takiej samej, jak w badaniu SEAQUAMAT. Śmiertelność w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wyniosła 8,5% (230 z 2712) w grupie leczonej artezunatem w porównaniu z 10,9% (297 z 2713) w grupie leczonej chininą, co oznacza zmniejszenie o 25% prawdopodobieństwa zgonu skorygowane według ośrodka badawczego (95% CI: 10%, 37%; p <0,0022). Śmiertelność u dzieci z ciężką malarią wyniosła 9,9% (226 z 2280) w grupie leczonej artezunatem w porównaniu z 12,4% (291 z 2338) w grupie leczonej chininą, co oznacza zmniejszenie o 23% prawdopodobieństwa zgonu skorygowane według ośrodka badawczego (95% CI: 7%, 36% (p=0,0055).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

W tabeli 2 przedstawiono farmakokinetykę artezunatu i dihydroartemizyniny w osoczu po dożylnym podaniu artezunatu w postaci bolusa w ciągu 1–2 minut.

Tabela 2: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z ciężką malarią

Parametr Artezunat DHA Cmax (ng/ml) 1020-3260 2060-3140 V (l/kg) 1,3 0,75 (mediana) CL (l/kg/godz.) 3,4 1,1 t½ (min) 15 80 AUC (ng-h/ml) 727-750 2017-3492

Dystrybucja

Artezunat i DHA ulegają dystrybucji do płynu występującego w przestrzeni pozakomórkowej ustroju. DHA wiąże się z białkami w około 93% u pacjentów z niepowikłaną malarią. Zgłaszano, że w erytrocytach zakażonych pierwotniakiem Plasmodium stężenie DHA jest bardzo wysokie w porównaniu ze stężeniem w osoczu (np. 300-krotnie wyższe w porównaniu ze średnim stężeniem osoczowym).

Metabolizm

Artezunat jest przekształcany w DHA przez cytochrom 2A6 i esterazy krwi. W czasie inkubacji mikrosomów wątroby ludzkiej z DHA jedynym wykrytym metabolitem był glukuronid DHA. W moczu pacjentów stwierdzono obecność α-DHA-β-glukuronidu (α-DHA-G) oraz zmienne ilości izomeru tetrahydrofuranu α-DHA-G. Sama DHA występowała jedynie w bardzo małych ilościach.

Eliminacja

Artezunat jest bardzo szybko usuwany z krwi (w ciągu kilku minut) w wyniku przekształcenia w DHA. DHA jest usuwana z krwi w ciągu kilku godzin po podaniu dawki dożylnej, głównie poprzez wydalanie glukuronidów z moczem.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dożylnym artezunatu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych z ciężką malarią (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane z badań klinicznych zebrane od pacjentów z ciężką malarią i towarzyszącymi zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia wskazują na to, że nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Zaburzenia czynności wątroby Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane z badań klinicznych zebrane od pacjentów z ciężką malarią i towarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby na początku leczenia wskazują na to, że nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania artezunatu podawanego dożylnie u noworodków i niemowląt są ograniczone. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii przewiduje się, że stężenie osoczowe będzie prawdopodobnie większe u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy niż u niemowląt w wieku powyżej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki testu mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych in vitro, testu aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, testu mikrojądrowego szpiku kostnego myszy in vivo po podaniu doustnym oraz testu mikrojądrowego in vivo u szczurów po podaniu dożylnym były dla artezunatu ujemne. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego artezunatu.

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju zarodka dożylne podawanie artezunatu szczurom w dawce 1-2 razy większej niż dawka kliniczna (na podstawie porównania powierzchni ciała) nie wpływało na płodność samic ani na wczesny rozwój zarodka. Doustne podawanie artezunatu w okresie organogenezy u szczurów, królików i małp powoduje zależne od dawki zwiększenie śmiertelności zarodków i wad rozwojowych płodów (w tym układu krążenia, mózgu i/lub szkieletu) w przypadku dawek od 0,3- do 1,6 razy wyższych niż dawka stosowana w praktyce klinicznej w przeliczeniu na pole powierzchni ciała. Chociaż badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję u kilku gatunków wykazały szkodliwy wpływ na płód artezunatu podawanego doustnie i dożylnie oraz innych leków należących do klasy terapeutycznej artemizyniny, znaczenie kliniczne danych uzyskanych od zwierząt jest nieokreślone.

Badania literaturowe wskazują na to, że artezunat podawany doustnie szczurom płci męskiej może powodować zależny od dawki i czasu podawania wpływ na najądrza i jądra z odwracalnym zmniejszeniem wytwarzania żywych plemników w przypadku stosowania dawek zbliżonych do klinicznych. Takich działań nie odnotowano u szczurów ani psów w trwających 28 dni badaniach prowadzonych zgodnie z zasadami dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP) z zastosowaniem dawek podawanych dożylnie.

6.1 Substancje pomocnicze

Rozpuszczalnik

Fosforan jednosodowy jednowodny Disodu fosforan dwuwodny Kwas fosforowy, stężony (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata

Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć, o ile metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania nie eliminuje ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli przygotowany produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania podczas użytkowania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania tego produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek jest dostarczany w fiolce ze szkła typu I zamkniętej bezlateksowym korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym kapslem, zawierającej 110 mg artezunatu.

Rozpuszczalnik dostarczany jest w fiolce ze szkla typu I, zamkniętej bezlateksowym korkiem z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej oraz aluminiowym kapslem, zawierającej 12 ml sterylnego buforu fosforanowego sodu 0,3 M do rekonstytucji.

Każde opakowanie zawiera 2 lub 4 fiolki artezunatu w postaci proszku i 2 lub 4 fiolki rozpuszczalna w postaci roztworu buforowego fosforanu sodu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja dotycząca rekonstytucji

Pobrać 11 ml dołączonego do opakowania 0,3 M roztworu buforowego fosforanu sodu za pomocą strzykawki z igłą i wstrzyknąć do fiolki zawierającej produkt Artesunate Amivas w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (końcowe stężenie artezunatu po rekonstytucji wynosi 10 mg/ml). Delikatnie obracać (nie wstrząsać) maksymalnie przez 5-6 minut, dopóki proszek nie rozpuści się całkowicie i nie będą widoczne żadne cząstki stałe.

Instrukcja stosowania i usuwania

Przyjrzeć się roztworowi w fiolce, aby upewnić się, że nie pozostały żadne widoczne cząstki stałe, a roztwór nie zmienił barwy. Nie podawać, jeśli roztwór zmienił barwę lub zawiera cząstki stałe.

Roztwór po rekonstytucji podać powoli we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie przez 1–2 minuty. Nie podawać w ciągłym wlewie dożylnym.

Po użyciu należy wyrzucić fiolkę i niewykorzystaną część produktu leczniczego.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Amivas Ireland Ltd Suite 5, Second Floor Station House Railway Square Waterford Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1582/001 EU/1/21/1582/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22/11/2021 Data ostatniego odnowienia: