Aspaveli

Każda 20 mL fiolka zawiera 1 080 mg pegcetakoplanu. Każdy mL zawiera 54 mg pegcetakoplanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy mL zawiera 41 mg sorbitolu. Każda fiolka zawiera 820 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji

Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtawego roztwór wodny o wartości pH 5,0.

Produkt leczniczy ASPAVELI jest wskazany w monoterapii do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH), u których występuje niedokrwistość hemolityczna.

Produkt leczniczy ASPAVELI jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z glomerulopatią C3 (ang. C3 glomerulopathy, C3G) lub pierwotnym błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek z kompleksami immunologicznymi (ang. immune-complex membranoproliferative glomerulonephritis, IC-MPGN) w skojarzeniu z inhibitorem układu renina-angiotensyna (ang. renin-angiotensin system, RAS), z wyjątkiem przypadków, w których leczenie inhibitorem RAS nie jest tolerowane lub jest przeciwwskazane.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami hematologicznymi lub nerek.

Dawkowanie

PNH

Dorośli pacjenci z PNH Pegcetakoplan podaje się dwa razy na tydzień w postaci infuzji podskórnej 1 080 mg za pomocą dostępnej w sprzedaży strzykawkowej pompy infuzyjnej lub umieszczonego na ciele systemu do podawania leku, który może dostarczać dawki do 20 mL. Dawkę dwa razy na tydzień należy podać w dniu 1 i dniu 4 każdego tygodnia leczenia.

Zaleca się, aby leczenie pegcetakoplanem kontynuować przez całe życie pacjenta, chyba że istnieją wskazania kliniczne do przerwania stosowania tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z PNH zmieniający leczenie na pegcetakoplan z inhibitora C5 Przez pierwsze 4 tygodnie pegcetakoplan należy podawać dwa razy na tydzień podskórnie w dawce 1 080 mg dodatkowo do aktualnie przyjmowanej przez pacjenta dawki inhibitora C5 w celu zminimalizowania ryzyka hemolizy po nagłym przerwaniu leczenia. Po 4 tygodniach należy przerwać stosowanie inhibitora C5, a następnie kontynuować przyjmowanie tego produktu leczniczego w monoterapii.

Nie poddano badaniu zmiany leczenia z innych inhibitorów dopełniacza niż ekulizumab. Przerywając stosowanie innych inhibitorów dopełniacza przed osiągnięciem stanu stacjonarnego pegcetakoplanu, należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Dostosowywanie dawki w PNH Schemat dawkowania można zmienić na 1 080 mg co trzy dni (np. dzień 1, dzień 4, dzień 7, dzień 10, dzień 13 itd.), jeśli u pacjenta występuje stężenie dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH) 2 x powyżej górnej granicy normy (GGN; ang. upper limit of normal, ULN). W przypadku zwiększenia dawki należy monitorować stężenie LDH dwa razy na tydzień przez co najmniej 4 tygodnie (patrz punkt 4.4).

C3G i pierwotne IC-MPGN Pegcetakoplan podaje się dwa razy na tydzień w postaci infuzji podskórnej za pomocą dostępnej w sprzedaży strzykawkowej pompy infuzyjnej lub umieszczonego na ciele systemu do podawania leku, który może dostarczać dawki do 20 mL. Dawkę dwa razy na tydzień należy podać w dniu 1 i dniu 4 każdego tygodnia leczenia.

C3G i pierwotne IC-MPGN są chorobami przewlekłymi. Nie zaleca się przerwania stosowania tego produktu leczniczego, chyba że istnieją wskazania kliniczne do przerwania.

Dorośli pacjenci z C3G lub pierwotnym IC-MPGN Pegcetakoplan podaje się dwa razy na tydzień w postaci infuzji podskórnej w dawce 1 080 mg.

Pacjenci w wieku nastoletnim z C3G lub pierwotnym IC-MPGN W przypadku młodzieży schemat dawkowania opiera się na masie ciała pacjenta i jest następujący:

Masa ciała	Pierwsza dawka (objętość infuzji)	Druga dawka (objętość infuzji)	Dawka podtrzymująca (objętość infuzji)
≥50 kg	1 080 mg dwa razy w tygodniu (20 mL)
35 do <50 kg	648 mg (12 mL)	810 mg (15 mL)	810 mg dwa razy w tygodniu (15 mL)
30 do <35 kg	540 mg (10 mL)	540 mg (10 mL)	648 mg dwa razy w tygodniu (12 mL)

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pegcetakoplanu stosowanego w leczeniu PNH, C3G lub pierwotnego IC-MPGN należy ją podać możliwie jak najszybciej, a następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania, nawet jeśli spowoduje to skrócenie odstępu między dawką zastępczą a kolejną dawką do mniej niż 3 dni.

Pacjenci z potransplantacyjną nawrotową C3G lub pierwotnym IC-MPGN Rozpoznanie potransplantacyjnej nawrotowej C3G lub pierwotnego IC-MPGN należy ustalić na podstawie biopsji przeszczepu nerki. Nawrót C3G lub pierwotnego IC-MPGN można wykryć podczas rutynowej biopsji po przeszczepie; w przeciwnym razie biopsję należy wykonać, gdy objawy kliniczne wskazują na nawrót choroby. Podobnie jak w badaniu APL2-C3G-204 (patrz punkt 5.1), leczenie pegcetakoplanem można rozpocząć przed wystąpieniem objawów klinicznych, takich jak zmniejszenie szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) lub zwiększenie stosunku białka do kreatyniny w moczu (ang. urine to protein-to creatinine ratio, uPCR). Doświadczenie w stosowaniu pegcetakoplanu u pacjentów z nawrotową C3G lub pierwotną IC-MPGN po przeszczepie w badaniach klinicznych jest ograniczone (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Mimo że w badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnych wyraźnych różnic w zależności od wieku, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca, aby móc określić, czy odpowiedź tych pacjentów na leczenie różni się od odpowiedzi na leczenie młodszych pacjentów. Nie ma dowodów wskazujących, że wymagane jest stosowanie jakichkolwiek specjalnych środków ostrożności podczas leczenia osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki pegcetakoplanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min). Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania pegcetakoplanu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających dializy (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegcetakoplanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest jednak zalecane, ponieważ nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na klirens pegcetakoplanu.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ASPAVELI u dzieci z PNH w wieku od 0 do <18 lat. Dane nie są dostępne.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ASPAVELI u dzieci z C3G lub pierwotnym IC-MPGN w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Pegcetakoplan należy podawać wyłącznie podskórnie za pomocą dostępnej w sprzedaży strzykawkowej pompy infuzyjnej lub umieszczonego na ciele systemu do podawania leku.

Pegcetakoplan może być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego lub przez pacjenta, lub opiekuna po odpowiednim poinstruowaniu.

U pacjentów, którzy dobrze tolerowali leczenie podawane w doświadczonych ośrodkach medycznych, można rozważyć samodzielne podawanie i wykonywanie infuzji w warunkach domowych. Decyzję o możliwości samodzielnego podawania i wykonywania infuzji w domu pacjenta należy podjąć na podstawie oceny i zalecenia lekarza prowadzącego. W przypadku rozpoczynania samodzielnego podawania pacjent zostanie poinstruowany przez wykwalifikowaną osobę należącą do personelu medycznego w zakresie technik infuzji, stosowania strzykawkowej pompy infuzyjnej lub umieszczonego na ciele systemu do podawania leku, prowadzenia notatek dotyczących leczenia, rozpoznawania możliwych działań niepożądanych i działań, które w takim przypadku należy podjąć.

W przypadku stosowania strzykawkowej pompy infuzyjnej produkt leczniczy należy podawać w postaci infuzji w brzuch, uda, biodra lub górną część ramion. Miejsca infuzji powinny być oddalone od siebie o co najmniej 7,5 cm. Należy zmieniać miejsca infuzji pomiędzy podaniami. Czas trwania infuzji wynosi około 30 minut (w przypadku stosowania dwóch miejsc infuzji) lub około 60 minut (w przypadku stosowania jednego miejsca infuzji).

W przypadku stosowania umieszczonego na ciele systemu do podawania ten produkt leczniczy należy podawać w postaci infuzji w miejsce na brzuchu. Należy zmieniać miejsca infuzji pomiędzy podaniami zgodnie z instrukcjami producenta urządzenia. Czas trwania infuzji różni się w zależności od pacjenta i zazwyczaj wynosi od 30 do 60 minut.

Należy unikać wykonywania infuzji w miejscach, w których skóra jest tkliwa, posiniaczona, zaczerwieniona lub twarda. Należy unikać wykonywania infuzji w tatuaże, blizny lub rozstępy. Infuzję należy rozpocząć niezwłocznie po pobraniu tego produktu leczniczego do strzykawki. Produkt leczniczy należy podać w ciągu 2 godzin po przygotowaniu strzykawki. Instrukcja dotycząca przygotowania i infuzji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Leczenia pegcetakoplanem nie wolno rozpoczynać u pacjentów:

• z niewyleczonym zakażeniem wywołanym przez bakterie otoczkowe, w tym Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae (patrz punkt 4.4).
• aktualnie niezaszczepionych przeciwko Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae, dopóki nie otrzymują zapobiegawczego leczenia odpowiednimi antybiotykami przez 2 tygodnie po zaszczepieniu (patrz punkt 4.4).

Ciężkie zakażenia wywołane przez bakterie otoczkowe

Stosowanie pegcetakoplanu może predysponować niektóre osoby do ciężkich zakażeń wywoływanych przez bakterie otoczkowe, w tym Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia wszyscy pacjenci muszą być zaszczepieni przeciwko tym bakteriom zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi co najmniej 2 tygodnie przed otrzymaniem pegcetakoplanu, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia jest poważniejsze niż ryzyko rozwinięcia się zakażenia.

Pacjenci ze znanym statusem szczepień Przed otrzymaniem leczenia pegcetakoplanem u pacjentów ze znanym statusem szczepień należy upewnić się, że pacjenci otrzymali szczepionki przeciwko bakteriom otoczkowym, w tym Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typu A, C, W, Y i B oraz Haemophilus influenzae typu B w okresie 2 lat przed rozpoczęciem stosowania pegcetakoplanu.

Pacjenci z nieznanym statusem szczepień W przypadku pacjentów z nieznanym statusem szczepień należy podać wymagane szczepionki co najmniej 2 tygodnie przed otrzymaniem pierwszej dawki pegcetakoplanu. Jeśli wskazane jest natychmiastowe leczenie, należy możliwie jak najszybciej podać wymagane szczepionki i leczyć pacjenta odpowiednimi antybiotykami przez 2 tygodnie po zaszczepieniu.

Monitorowanie pacjentów w kierunku ciężkich zakażeń Szczepienie może być niewystarczające, aby zapobiec ciężkiemu zakażeniu. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Każdego pacjenta należy monitorować w kierunku wczesnych objawów zakażeń wywoływanych przez bakterie otoczkowe, w tym Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i w razie konieczności zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych, a także o działaniach, jakie należy podjąć w celu niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania pegcetakoplanu.

Nadwrażliwość

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksji) należy natychmiast przerwać infuzję pegcetakoplanu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W przypadku podawania podskórnego pegcetakoplanu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy odpowiednio przeszkolić w zakresie odpowiednich technik wstrzykiwania.

Badania laboratoryjne u pacjentów z PNH

Pacjentów z PNH otrzymujących pegcetakoplan należy regularnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy, w tym oznaczać aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Pacjenci mogą wymagać dostosowania dawki w zakresie zalecanego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2).

Wpływ na badania laboratoryjne

Pegcetakoplan może wpływać na odczynniki krzemionkowe wykorzystywane podczas badań koagulologicznych, co skutkuje sztucznie wydłużonym czasem częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time, aPTT); z tego powodu należy unikać stosowania odczynników krzemionkowych podczas badań koagulologicznych.

Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH

Jeśli pacjenci z PNH przerwą leczenie pegcetakoplanem, należy uważnie monitorować ich stan pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej. Ciężką hemolizę wewnątrznaczyniową rozpoznaje się na podstawie zwiększenia aktywności LDH w połączeniu z nagłym zmniejszeniem rozmiaru klonu PNH lub stężenia hemoglobiny (Hb), bądź ponownego wystąpienia objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia erekcji. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia tym produktem leczniczym, należy rozważyć zastosowanie innego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiej hemolizy po przerwaniu stosowania należy rozważyć następujące zabiegi/terapie: przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych, transfuzję wymienną krwi, podawanie leków przeciwzakrzepowych i stosowanie kortykosteroidów. Należy dokładnie monitorować pacjentów przez co najmniej 8 tygodni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego, co odpowiada ponad 5 okresom półtrwania tego produktu leczniczego w celu wypłukania go z organizmu (patrz punkt 5.2), w celu wykrycia ewentualnej ciężkiej hemolizy i innych reakcji. Ponadto należy rozważyć powolne odstawienie.

Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym

Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia pegcetakoplanem i przez co najmniej 8 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki pegcetakoplanu (patrz punkt 4.6).

Akumulacja polietylenu glikolowego (ang. polyethylene glycol, PEG)

ASPAVELI jest pegylowanym produktem leczniczym. Potencjalny długotrwały wpływ akumulacji PEG na nerki, splot naczyniówkowy mózgu i inne narządy jest nieznany (patrz punkt 5.3). Zaleca się regularne przeprowadzanie badań laboratoryjnych czynności nerek.

Materiały edukacyjne

Każdy lekarz, który zamierza przepisać pegcetakoplan, musi upewnić się, że otrzymał i zapoznał się z materiałami edukacyjnymi dla lekarzy. Lekarz musi objaśnić pacjentowi i przedyskutować z nim korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania pegcetakoplanu oraz dostarczyć mu pakiet informacyjny dla pacjenta oraz kartę pacjenta. Należy pouczyć pacjenta, że w razie wystąpienia jakiegokolwiek objawu przedmiotowego lub podmiotowego ciężkiego zakażenia lub nadwrażliwości podczas leczenia pegcetakoplanem należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, zwłaszcza jeśli objawy te mogą wskazywać na zakażenie wywołane bakteriami otoczkowymi.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sorbitol Produkt leczniczy zawiera 820 mg sorbitolu w każdej fiolce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie danych z badań in vitro pegcetakoplan ma małą zdolność interakcji klinicznych z lekami.

Kobiety w wieku rozrodczym

Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia pegcetakoplanem i przez co najmniej 8 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki pegcetakoplanu. U kobiet planujących zajście w ciążę można rozważyć stosowanie pegcetakoplanu po dokonaniu oceny związanych z tym zagrożeń i korzyści (patrz „Ciąża”).

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegcetakoplanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Pegcetakoplan nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pegcetakoplan przenika do mleka ludzkiego. Potencjalne wchłanianie i szkodliwy wpływ na dziecko karmione piersią nie są znane. Dane z badań na zwierzętach wskazują na niewielkie przenikanie (mniej niż 1%, farmakologicznie nieistotne) pegcetakoplanu do mleka małp (patrz punkt 5.3). Jest mało prawdopodobne, aby dziecko karmione piersią było narażone w stopniu klinicznie istotnym.

Zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia pegcetakoplanem.

Płodność

Dane dotyczące działania pegcetakoplanu na płodność u zwierząt lub ludzi nie są dostępne. Badania toksyczności nie wykazały żadnych nieprawidłowości mikroskopowych w narządach rozrodczych samców i samic małp (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy ASPAVELI nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

PNH Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z PNH leczonych pegcetakoplanem są reakcje w miejscu wstrzyknięcia: rumień w miejscu wstrzyknięcia (29%), świąd w miejscu wstrzyknięcia (13%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (12%), ból w miejscu wstrzyknięcia (8%), zasinienie w miejscu wstrzyknięcia (10%), infekcja górnych dróg oddechowych (26%), biegunka (18%), hemoliza (19%), ból brzucha (19%), ból głowy (18%), zmęczenie (15%), gorączka (14%), kaszel (11%), zakażenie dróg moczowych (9%), powikłania poszczepienne (11%), ból kończyn (12%), zawroty głowy (10%), ból stawów (10%) i ból pleców (8%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi są posocznica i ciężkie przypadki hemolizy.

C3G i pierwotne IC-MPGN Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN leczonych pegcetakoplanem są reakcje w miejscu infuzji (33%) i infekcje górnych dróg oddechowych (33%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi są ostre uszkodzenie nerek (13%) i zapalenie płuc (9%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 podano działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu pegcetakoplanu do obrotu u pacjentów z PNH, C3G i pierwotnym IC-MPGN. Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem nasilenia.

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepożądane	Częstość występowania w PNH	Częstość występowania w C3G lub pierwotnym IC-MPGN
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Grypa		Bardzo często
Zakażenia górnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenie dróg moczowych	Bardzo często	Często
Posocznica	Często2
Zakażenia oportunistyczne		Często3
COVID-19	Często
Zakażenie żołądka i jelit	Często
Zakażenie grzybicze	Często
Zakażenie skóry	Często
Zakażenie w obrębie jamy ustnej	Często
Zakażenie ucha	Często	Często
Zakażenie	Często
Zakażenia dróg oddechowych4	Często
Zakażenie wirusowe	Często
Zakażenie bakteryjne	Często
Zakażenie pochwy	Często
Zakażenie oka	Często
Zapalenie szyjki macicy	Niezbyt często
Zakażenie pachwiny	Niezbyt często
Zapalenie płuc	Niezbyt często	Często
Ropień jamy nosowej	Niezbyt często
Gruźlica	Niezbyt często
Kandydoza przełyku	Niezbyt często
Zapalenie płuc wywołane przez COVID-19	Niezbyt często
Ropień odbytu	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Hemoliza	Bardzo często
Małopłytkowość	Często	Często5
Neutropenia	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja nadwrażliwości		Bardzo często6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipokaliemia	Często	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	Bardzo często
Zawroty głowy	Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	Bardzo często	Często
Duszność	Często
Ból jamy ustnej i gardła	Często
Przekrwienie błony śluzowej nosa	Często
Krwawienie z nosa	Często	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha	Bardzo często
Biegunka	Bardzo często	Bardzo często
Nudności	Często	Bardzo często
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działanie niepożądane	Częstość występowania w PNH	Częstość występowania w C3G lub pierwotnym IC-MPGN
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rumień	Często
Wysypka	Często
Pokrzywka	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów	Bardzo często
Ból pleców	Bardzo często
Ból kończyn	Bardzo często	Często
Ból mięśni	Często	Często
Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostre uszkodzenie nerek	Często	Bardzo często
Chromaturia	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Bardzo często
Zmęczenie	Bardzo często	Często
Reakcje w miejscu infuzji7	Bardzo często	Bardzo często
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Często
Zwiększenie stężenia bilirubiny	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Powikłania poszczepienne	Bardzo często

1Obejmuje zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i zapalenie zatok. 2Posocznica obejmuje jeden przypadek wstrząsu septycznego i jeden przypadek wywołany przez bezotoczkową bakterię Neisseria meningitidis. 3Zakażenie wywołane przez Herpes zoster (w tym Herpes zoster meningoencephalitis) i Pneumocystis jirovecii. 4Obejmują zakażenie dróg oddechowych i zakażenie wirusowe dróg oddechowych. 5Obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi. 6Obejmuje wysypkę i wyprysk. 7Preferowane terminy ujęte w terminie „Reakcje w miejscu infuzji”: rumień w miejscu infuzji, świąd w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, zasinienie w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, stwardnienie w miejscu infuzji.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia W trakcie badania APL2-302 u pacjentów z PNH u czterdziestu ośmiu pacjentów wystąpiło zakażenie. Najczęstszymi zakażeniami u pacjentów leczonych pegcetakoplanem w trakcie badania APL2-302 były zakażenie górnych dróg oddechowych (28 przypadków; 35%). Zakażenia zgłaszane u pacjentów leczonych pegcetakoplanem w trakcie badania APL2-302 w większości nie były ciężkie i miały przeważnie łagodne nasilenie. U dziesięciu pacjentów wystąpiły zakażenia, które zgłoszono jako ciężkie, w tym u jednego pacjenta, który zmarł z powodu COVID-19. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były posocznica (3 przypadki) (prowadząca do przerwania stosowania pegcetakoplanu u jednego pacjenta) oraz zapalenie żołądka i jelit (3 przypadki), przy czym wszystkie z nich ustąpiły.

W badaniach klinicznych dotyczących C3G i pierwotnego IC-MPGN odnotowano cztery ciężkie zakażenia dróg oddechowych wywołane przez bakterie otoczkowe u pacjentów leczonych pegcetakoplanem: zapalenie nagłośni, pneumokokowe zapalenie płuc i atypowe zapalenie płuc, które doprowadziły do przerwania stosowania leku, oraz zapalenie płuc wywołane przez Haemophilus bez konieczności dostosowania dawki. Zdarzenia zakończyły się wyleczeniem i ustąpiły, z wyjątkiem przypadków zapalenia płuc wywołanego przez Haemophilus i atypowego zapalenia płuc, które ustąpiły z powikłaniami. Ponadto zgłoszono jeden przypadek ciężkiego zakażenia dróg moczowych wywołanego przez Escherichia, który zakończył się wyleczeniem i ustąpił bez konieczności dostosowania dawki leku.

Hemoliza U dziewiętnastu pacjentów zgłoszono wystąpienie hemolizy podczas badania APL2-302 u pacjentów z PNH leczonych pegcetakoplanem. Siedem przypadków zgłoszono jako ciężkie, a 5 przypadków doprowadziło do przerwania stosowania pegcetakoplanu, a u 10 pacjentów dawka pegcetakoplanu została zwiększona. W trakcie badania dotyczącego APL2-308 u pacjentów z PNH leczonych pegcetakoplanem wystąpiły 3 nieciężkie przypadki hemolizy, z których żaden nie prowadził do przerwania stosowania pegcetakoplanu. U wszystkich 3 pacjentów dawka pegcetakoplanu została zwiększona.

Ostre uszkodzenie nerek W badaniach klinicznych dotyczących C3G i pierwotnego IC-MPGN zgłoszono 10 ciężkich przypadków ostrego uszkodzenia nerek u 8 pacjentów (5,7%) leczonych pegcetakoplanem, z czego 5 przypadków zaobserwowano u 4 pacjentów po przeszczepie. Spośród tych ciężkich zdarzeń tylko 1 doprowadziło do odstawienia leku, a 1 do przerwania dawkowania. Wszystkie zdarzenia zakończyły się wyleczeniem i ustąpiły, z wyjątkiem jednego zdarzenia, które prowadziło do odstawienia leku.

Pacjenci z potransplantacyjną nawrotową C3G lub pierwotnym IC-MPGN U pacjentów z potransplantacyjną nawrotową C3G lub pierwotnym IC-MPGN (N=22), objętych badaniami APL2-C3G-310 i APL2-C3G-204, profil bezpieczeństwa wydawał się zgodny z profilem całej populacji.

Dzieci i młodzież

U pacjentów z grupy młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN (N=28, w wieku od 12 do 17 lat) objętych badaniem APL2‑C3G-310 profil bezpieczeństwa wydawał się zgodny z ogólnymi wynikami. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w tej populacji pacjentów były reakcje w miejscu infuzji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania pegcetakoplanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania, ale nie zaobserwowano żadnych nowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory dopełniacza, kod ATC: L04AJ03

Mechanizm działania

Pegcetakoplan jest symetryczną cząsteczką złożoną z dwóch identycznych pentadekapeptydów związanych kowalentnie z końcami liniowej cząsteczki PEG o masie cząsteczkowej 40 kDa. Fragmenty peptydowe wiążą się ze składową dopełniacza C3 i C3b i wywierają silne działanie hamujące na kaskadę dopełniacza. Fragment PEG o masie cząsteczkowej 40 kDa zwiększa rozpuszczalność i wydłuża czas obecności produktu leczniczego w organizmie po jego podaniu.

Pegcetakoplan wiąże się z białkiem dopełniacza C3 i jego fragmentem aktywacyjnym C3b, regulując w ten sposób rozkład C3 i tworzenie efektorów na dalszym etapie kaskady aktywacji dopełniacza. U pacjentów z PNH do hemolizy pozanaczyniowej (ang. extravascular haemolysis, EVH) przyczynia się opsonizacja przez C3b, podczas gdy do hemolizy wewnątrznaczyniowej (ang. intravascular haemolysis, IVH) dochodzi z udziałem kompleksu atakującego błonę (ang. membrane attack complex, MAC) znajdującego się na dalszym etapie kaskady aktywacji. Pegcetakoplan wywiera rozległe działanie regulujące kaskadę dopełniacza poprzez działanie na wcześniejszych etapach kaskady aktywacji w stosunku do C3b i formowania MAC, w ten sposób kontrolując mechanizmy, które prowadzą do EVH i IVH.

W przypadku C3G i pierwotnego IC-MPGN dochodzi do nadmiernego odkładania się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych, co prowadzi do uszkodzenia miąższu nerkowego i zaburzeń czynności nerek. Pegcetakoplan jest ukierunkowany na wcześnie działające efektory aktywacji układu dopełniacza (C3 i C3b), hamując w ten sposób aktywację zainicjowaną przez wszystkie szlaki dopełniacza (alternatywny, klasyczny i lektynowy). Poprzez hamowanie C3 pegcetakoplan bezpośrednio przeciwdziała nieprawidłowej aktywacji C3 i modyfikuje chorobę podstawową poprzez zmniejszenie nadmiernego odkładania się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych. Poprzez ukierunkowanie na C3b pegcetakoplan hamuje również aktywność konwertazy C3 szlaku alternatywnego (AP) poprzez dodatkowy mechanizm działania w kaskadzie dopełniacza. Zapobiega to dodatkowo odkładaniu się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych.

Działanie farmakodynamiczne

PNH W badaniu APL2-302 średnie stężenie C3 w surowicy zwiększyło się z 0,94 g/L w punkcie początkowym do 3,83 g/L w 16 tygodniu badania w grupie otrzymującej pegcetakoplan i utrzymywało się do 48 tygodnia badania. W badaniu APL2-308 średnie stężenie C3 w surowicy zwiększyło się z 0,95 g/L w punkcie początkowym do 3,56 g/L w 26 tygodniu badania.

W badaniu APL2-302 średni odsetek erytrocytów PNH typu II i III zwiększył się z 66,80% w punkcie początkowym do 93,85% w 16 tygodniu badania i utrzymywał się do 48 tygodnia badania. W badaniu APL2-308 średni odsetek erytrocytów PNH typu II i III zwiększył się z 42,4% w punkcie początkowym do 90,0% w 26 tygodniu badania.

W badaniu APL2-302 średni odsetek erytrocytów PNH typu II i III z obecnością depozytów C3 zmniejszył się z 17,73% w punkcie początkowym do 0,20% w 16 tygodniu badania i utrzymywał się do 48 tygodnia badania. W badaniu APL2-308 średni odsetek erytrocytów PNH typu II i III z obecnością depozytów C3 zmniejszył się z 2,85% w punkcie początkowym do 0,09% w 26 tygodniu badania.

C3G i pierwotne IC-MPGN W badaniu APL2-C3G-310 średnie stężenie C3 w surowicy zwiększyło się z 0,62 g/L w punkcie początkowym do 3,71 g/L w 26. tygodniu w grupie otrzymującej pegcetakoplan, a efekt ten utrzymywał się do 52. tygodnia. W grupie otrzymującej placebo stężenie C3 pozostawało stabilne do 26. tygodnia (0,57 g/L w punkcie początkowym; 0,58 g/L w 26. tygodniu) i zwiększyło się po przejściu na pegcetakoplan do 3,59 g/L w 52. tygodniu.

Średnie stężenie sC5b-9 w surowicy zmniejszyło się z 902,5 ng/mL w punkcie początkowym do 290,2 ng/mL w 26. tygodniu w grupie otrzymującej pegcetakoplan, a efekt ten utrzymywał się do 52. tygodnia. W grupie otrzymującej placebo stężenie sC5b-9 pozostało stabilne (768,3 ng/mL w punkcie początkowym; 759,9 ng/mL w 26. tygodniu) i zmniejszyło się po przejściu na pegcetakoplan do 272,9 ng/mL w 52. tygodniu.

Po 6 miesiącach zaobserwowano usunięcie złogów C3 z kłębuszków nerkowych na podstawie większego odsetka pacjentów, którzy osiągnęli wynik barwienia równy zero w grupie otrzymującej pegcetakoplan (71,4%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (8,8%).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

PNH Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pegcetakoplanu u pacjentów z PNH oceniano w dwóch badaniach fazy III prowadzonych metodą otwartej próby, kontrolowanych randomizacją: z udziałem pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem dopełniacza w badaniu APL2-302 i z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorem dopełniacza w badaniu APL2-308. W obydwu badaniach dawka pegcetakoplanu wynosiła 1 080 mg dwa razy na tydzień. W razie konieczności dawkę można było dostosować do 1 080 mg co 3 dni.

Badanie z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem dopełniacza (APL2-302) Badanie APL2-302 było prowadzone metodą otwartej próby i randomizowane, składające się z okresu kontrolowanego porównawczą substancją czynną, trwającego 16 tygodni, po którym nastąpił trwający 32 tygodnie okres prowadzony metodą otwartej próby (ang. open label period, OLP). Do tego badania włączono pacjentów z PNH, którzy byli leczeni stabilną dawką ekulizumabu przez co najmniej 3 poprzednie miesiące i u których stężenie Hb wynosiło <10,5 g/dL. Kwalifikujący się pacjenci zostali włączeni do trwającego 4 tygodnie okresu wstępnego, podczas którego otrzymywali pegcetakoplan 1 080 mg podskórnie dwa razy na tydzień dodatkowo do swojej aktualnej dawki ekulizumabu. Następnie pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej albo 1 080 mg pegcetakoplanu dwa razy na tydzień, albo do grupy otrzymującej aktualną dawkę ekulizumabu podczas trwającej 16 tygodni fazy z grupą kontrolną i randomizacją (ang. randomized controlled period, RCP) badania. Randomizacja była przeprowadzona na podstawie liczby przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 12 miesięcy przed dniem -28 (<4; ≥4) i liczby płytek krwi w badaniu przesiewowym (<100 000/mm3; ≥100 000/mm3). Pacjenci, którzy ukończyli fazę RCP, zostali włączeni do fazy OLP badania, w której wszyscy pacjenci otrzymywali pegcetakoplan przez okres do 32 tygodni (pacjenci, którzy otrzymywali ekulizumab podczas fazy RCP badania, rozpoczęli 4-tygodniowy okres wstępny przed zmianą leczenia na pegcetakoplan w monoterapii).

Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności oceniono w 16 tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana od punktu początkowego do 16 tygodnia (podczas fazy RCP badania) w zakresie stężenia Hb. Punkt początkowy zdefiniowano jako średnia pomiarów wykonanych przed otrzymaniem pierwszej dawki pegcetakoplanu (na początku okresu wstępnego). Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności było unikanie przetoczeń, zdefiniowane jako odsetek pacjentów, którzy nie wymagali transfuzji podczas fazy RCP badania, oraz zmiana od punktu początkowego do 16 tygodnia w zakresie bezwzględnej liczby retykulocytów (ang. absolute reticulocyte count, ARC), stężenia LDH i wyniku na skali zmęczenia w ocenie funkcjonalnej terapii chorób przewlekłych (ang. Fatigue scale score, FACIT).

W okresie wstępnym włączono łącznie 80 pacjentów. Na koniec okresu wstępnego wszystkich 80 pacjentów przydzielono losowo do 2 grup: 41 do grupy otrzymującej pegcetakoplan, a 39 do grupy otrzymującej ekulizumab. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były ogółem podobne w obydwu grupach (patrz tabela 2). 38 pacjentów w grupie leczonej pegcetakoplanem i 39 pacjentów w grupie otrzymującej ekulizumab ukończyło trwającą 16 tygodni fazę RCP badania i wzięło udział w trwającym 32 tygodnie badaniu otwartym. Łącznie 12 spośród 80 (15%) pacjentów otrzymujących pegcetakoplan przerwało jego stosowanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Zgodnie z protokołem u 15 pacjentów konieczne było dostosowanie dawki do 1 080 mg podawanej co 3 dni. Dwunastu pacjentów oceniono pod kątem odnoszonych korzyści i 8 spośród 12 pacjentów wykazywało korzyści z dostosowania dawki.

Tabela 2: Początkowe dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniu APL2-302

Parametr	Statystyka	Pegcetakoplan (N=41)	Ekulizumab (N=39)
Wiek (lata) 18-64 lat ≥65 lat	Średnia (SD) n (%) n (%)	50,2 (16,3) 31 (75,6) 10 (24,4)	47,3 (15,8) 32 (82,1) 7 (17,9)
Dawka ekulizumabu w punkcie początkowym Co 2 tygodnie iv. 900 mg Co 11 dni iv. 900 mg Co 2 tygodnie iv. 1 200 mg Co 2 tygodnie iv. 1 500 mg	n (%) n (%) n (%) n (%)	26 (63,4) 1 (2,4) 12 (29,3) 2 (4,9)	29 (74,4) 1 (2,6) 9 (23,1) 0
Kobiety	n (%)	27 (65,9)	22 (56,4)
Czas od rozpoznania PNH (lata) do dnia -28	Średnia (SD)	8,7 (7,4)	11,4 (9,7)
Stężenie hemoglobiny (g/dL)	Średnia (SD)	8,7 (1,1)	8,7 (0,9)
Liczba retykulocytów (109/L)	Średnia (SD)	218 (75,0)	216 (69,1)
Stężenie LDH (U/L)	Średnia (SD)	257,5 (97,6)	308,6 (284,8)
Całkowity wynik na skali zmęczenia FACIT*	Średnia (SD)	32,2 (11,4)	31,6 (12,5)
Liczba przetoczeń w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed dniem -28	Średnia (SD)	6,1 (7,3)	6,9 (7,7)
<4	n (%)	20 (48,8)	16 (41,0)
≥4	n (%)	21 (51,2)	23 (59,0)
Liczba płytek krwi w badaniu przesiewowym (109/L)	Średnia (SD)	167 (98,3)	147 (68,8)
Liczba płytek krwi w badaniu przesiewowym <100 000/mm3	n (%)	12 (29,3)	9 (23,1)
Liczba płytek krwi w badaniu przesiewowym ≥100 000/mm3	n (%)	29 (70,7)	30 (76,9)
Niedokrwistość aplastyczna w wywiadzie	n (%)	11 (26,8)	9 (23,1)
Zespół mielodysplastyczny w wywiadzie	n (%)	1 (2,4)	2 (5,1)

• Zmęczenie FACIT jest mierzone w skali 0-52, przy czym wyższe wartości oznaczają mniejsze zmęczenie.

Pegcetakoplan wykazywał lepsze działanie niż ekulizumab w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego wyrażonego zmianą stężenia hemoglobiny względem punktu początkowego (p<0,0001).

Rycina 1. Skorygowana średnia zmiana stężenia hemoglobiny (g/dL) od punktu początkowego do 16 tygodnia w badaniu APL2-302

)Ld/g( ynibolgo m eh aineżęts eiserkaz w oge w oktązcop utknup do anaim Z	3,8 2. tydzień 4. tydzień 6. tydzień 8. tydzień 12. tydzień 16. tydzień
Wizyty kontrolne Leczenie Pegcetakoplan Ekulizumab

Wykazano co najmniej równoważność w zakresie kluczowych drugorzędowych punktów końcowych uniknięcia przetoczenia krwi i zmiany ARC względem punktu początkowego.

Nie wykazano co najmniej równoważności w zakresie zmiany stężenia LDH względem punktu początkowego.

Ze względu na zastosowaną procedurę testowania według predefiniowanej hierarchii nie przeprowadzono formalnych testów statystycznych dla zmiany wyniku na skali zmęczenia FACIT od punktu początkowego.

Skorygowane średnie, różnica w leczeniu, przedziały ufności i analizy statystyczne przeprowadzone dla kluczowych drugorzędowych punktów końcowych zaprezentowano na rycinie 2.

Rycina 2. Analiza kluczowych drugorzędowych punktów końcowych w badaniu APL2-302

Pegcetakoplan Ekulizumab Różnica Co najmnie(n=41) (n=39) (95% CI) równoważnoUnikanie 63% Takprzetoczeń, n (%) (48%; 77%)Na korzyść Na korzyśćZpliocmzcbizaąyntrkaeootwidkeupgluooncwkyttzóuawk,r1e0si9e/lLekulizumabu pegcetakoplanu136 (6,5) 28 (11,9) (-189,-91;6-4137,3)TakŚrednia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów (błądstandardowy, SE) Na korzyść Na korzyśćZmiana od punktu pegcetakoplanu ekulizumabu
początkowego w zakresie -15 (42,7) -10 (71,0) -5 Niestężenia LDH;U/L (-181,3; 172,0)Średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów (błądstandardowy, SE) Na korzyść Na korzyśćpegcetakoplanu ekulizumabuZmiana od punktupwoycnziąktukonwaesgkoalwi zzmakęcrezesineia 9,2 (1,61) -2,7 (2,82) (5,491;11,98,25)Nie badanoFACITŚrednia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów (błądstandardowy, SE)
	Na korzyść Na korzyść Przedstawiono margines równoważności dla danego punktu ekulizumabu pegcetakoplanu końcowego dla każdego parametru
	Różnica pomiędzy pegcetakoplanem i ekulizumabem

j ść

Wyniki były zgodne we wszystkich dodatkowych analizach pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, w tym wszystkich zaobserwowanych danych, włącznie z danymi z okresu po przetoczeniach.

Normalizację stężenia Hb uzyskano u 34% pacjentów w grupie otrzymującej pegcetakoplan w porównaniu z 0% w grupie przyjmującej ekulizumab w 16 tygodniu badania. Normalizację stężenia LDH uzyskano u 71% pacjentów w grupie otrzymującej pegcetakoplan w porównaniu z 15% w grupie otrzymującej ekulizumab.

Łącznie 77 pacjentów zostało włączonych do 32-tygodniowej fazy OLP badania, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali pegcetakoplan, co skutkowało całkowitą ekspozycją przez okres do 48 tygodni. Wyniki w 48 tygodniu były ogółem spójne z wynikami uzyskanymi w 16 tygodniu i potwierdzały utrzymującą się skuteczność.

Badanie z udziałem dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorem dopełniacza (APL2-308) Badanie APL2-308 było prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, do którego włączono pacjentów z PNH, którzy w okresie 3 miesięcy przed włączeniem nie byli leczeni żadnym inhibitorem dopełniacza, i ze stężeniem Hb poniżej dolnej granicy normy (DGN; ang. lower limit of normal, LLN). Kwalifikujących się pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej pegcetakoplan lub leczenie wspomagające (np. przetoczenia, kortykosteroidy, suplementy, takie jak żelazo, kwas foliowy i witamina B12), dalej zwanej grupą kontrolną przez cały 26-tygodniowy okres leczenia.

Randomizacja była przeprowadzona na podstawie liczby przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 12 miesięcy przed dniem -28 (<4; ≥4). W dowolnej chwili badania u pacjenta przydzielonego do grupy kontrolnej, u którego stężenie Hb zmniejszyło się o ≥2 g/dL poniżej wartości w punkcie początkowym lub u którego wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe związane z PNH, zgodnie z protokołem można było zmienić leczenie na otrzymywanie pegcetakoplanu przez pozostałą część badania.

Łącznie 53 pacjentów poddano randomizacji: 35 pacjentów do grupy otrzymującej pegcetakoplan i 18 pacjentów do grupy kontrolnej. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były ogółem podobne w obydwu grupach terapeutycznych. Średnia wieku wynosiła 42,2 roku w grupie otrzymującej pegcetakoplan i 49,1 roku w grupie kontrolnej. Średnia liczba przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym wyniosła 3,9 w grupie otrzymującej pegcetakoplan i 5,1 w grupie kontrolnej. Pięciu pacjentów w każdej grupie (14,3% w grupie otrzymującej pegcetakoplan i 27,8% w grupie kontrolnej) miało niedokrwistość aplastyczną w wywiadzie. Oznaczono następujące dalsze wartości początkowe: średnie początkowe stężenie Hb (grupa otrzymująca pegcetakoplan: 9,4 g/dL vs grupa kontrolna: 8,7 g/dL), ARC (grupa otrzymująca pegcetakoplan: 230,2 × 109/L vs grupa kontrolna: 180,3 × 109/L), LDH (grupa otrzymująca pegcetakoplan: 2 151,0 U/L vs grupa kontrolna: 1 945,9 U/L) i liczba płytek krwi (grupa otrzymująca pegcetakoplan: 191,4 × 109/L vs grupa kontrolna: 125,5 × 109/L). Jedenastu z 18 pacjentów przydzielonych losowo do grupy kontrolnej zmieniono leczenie na otrzymywanie pegcetakoplanu, ponieważ ich stężenie Hb zmniejszyło się o ≥2 g/dL poniżej wartości w punkcie początkowym. Spośród 53 randomizowanych pacjentów 52 (97,8%) otrzymało profilaktyczne leczenie antybiotykami zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi przepisywania leków.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności oceniono w 26 tygodniu. Obydwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały stabilizację stężenia Hb zdefiniowaną jako uniknięcie spadku stężenia Hb o >1 g/dL w stosunku do wartości w punkcie początkowym w przypadku braku przetoczeń oraz zmianę stężenia LDH w stosunku do wartości w punkcie początkowym.

W grupie leczonej pegcetakoplanem stabilizację stężenia Hb osiągnęło 30 z 35 pacjentów (85,7%) w porównaniu do 0 pacjentów w grupie kontrolnej. Skorygowana różnica między grupą otrzymującą pegcetakoplan a grupą kontrolną wynosiła 73,1% (95% CI: 57,2% do 89,0%; p<0,0001).

Średnia (błąd standardowy, ang. standard error, SE) obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares, LS) zmiany stężenia LDH w stosunku do wartości w punkcie początkowym w 26 tygodniu wynosiła -1 870 U/L w grupie leczonej pegcetakoplanem w porównaniu do -400 U/L w grupie kontrolnej (p<0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą pegcetakoplan a grupą kontrolną wynosiła -1 470 (95% CI: -2 113 do -827). Różnice w leczeniu pomiędzy grupą otrzymującą pegcetakoplan a grupą kontrolną były widoczne w 2 tygodniu i utrzymywały się do 26 tygodnia (rycina 3). Stężenie LDH w grupie kontrolnej pozostało podwyższone.

Rycina 3. Średnie (±SE) stężenie LDH (U/L) z biegiem czasu w zależności od grupy terapeutycznej w badaniu APL2-308

Pegcetakoplan Grupa kontrolna

)E S ±( einderŚ )L/U ( H D L eineżęts )L/U ( H D L eineżęts )E S ±( einderŚ

GGN

Pegcetakoplan Grupa kontrolna

Wizyta kontrolna

W przypadku wybranych drugorzędowych głównych punktów końcowych skuteczności obejmujących odpowiedź hemoglobiny przy braku przetoczeń, zmianę stężenia hemoglobiny i zmianę w zakresie ARC grupa leczona pegcetakoplanem wykazała istotną różnicę w leczeniu w porównaniu z grupą kontrolną (tabela 3).

Tabela 3: Drugorzędowe główne punkty końcowe w badaniu APL2-308

Parametr	Pegcetakoplan (N=35)	Grupa kontrolna (N=18)	Różnica (95% CI) Wartość p
Odpowiedź hemoglobiny przy braku przetoczeńa n (%)	25 (71%)	1 (6%)	54% (34%, 74%) p < 0,0001
Zmiana od punktu początkowego do 26 tygodnia w zakresie stężenia hemoglobiny (g/dl) Średnia LS (SE)	2,9 (0,38)	0,3 (0,76)	2,7 (1,0, 4,4)
Zmiana od punktu początkowego do 26 tygodnia w zakresie ARC (109/l) Średnia LS (SE)	-123 (9,2)	-19 (25,2)	-104 (-159, -49)

a Odpowiedź hemoglobiny określano jako zwiększenie ≥ 1 g/dl w zakresie stężenia hemoglobiny od punktu początkowego do 26 tygodnia. ARC = bezwzględna liczba retikulocytów, CI = przedział ufności, LS = obliczona metodą najmniejszych kwadratów, SE = błąd standardowy

C3G i pierwotne IC-MPGN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pegcetakoplanu u pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy III, APL2-C3G-310, obejmującym dorosłych i młodzież z nawrotową C3G lub pierwotnym IC-MPGN w nerce własnej lub po przeszczepie nerki.

Dawka pegcetakoplanu wynosiła 1 080 mg dwa razy na tydzień dla dorosłych lub młodzieży o masie ciała ≥50 kg lub była dostosowana do masy ciała dla młodzieży o masie ciała <50 kg.

Badanie z udziałem pacjentów dorosłych i młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN (APL2-C3G-310) Badanie APL2-C3G-310 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z 26-tygodniowym okresem kontrolowanym placebo, po którym następował 26-tygodniowy okres OLP. Do badania włączono młodzież w wieku od 12 do 17 lat oraz dorosłych z C3G lub pierwotnym IC-MPGN. Do badania włączono pacjentów z nerką własną lub z potransplantacyjną chorobą nawrotową, u których występował białkomocz ≥1 g/dobę i eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2. Pacjenci otrzymywali stabilny i zoptymalizowany schemat dawkowania w leczeniu C3G/ pierwotnego IC-MPGN (np. inhibitory RAS, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 [SGLT-2], leki immunosupresyjne, ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce nie większej niż 20 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu) przez co najmniej 12 tygodni przed randomizacją.

Kwalifikujących się pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej pegcetakoplan lub placebo podskórnie dwa razy na tydzień podczas 26-tygodniowej fazy RCP. W randomizacji zastosowano dwa czynniki stratyfikacji: pacjenci z nawrotem po przeszczepie w porównaniu z pacjentami z chorobą własnej nerki oraz pacjenci z biopsjami nerek wykonanymi w punkcie początkowym badania (pobranymi podczas badania przesiewowego lub w ciągu 28 tygodni przed randomizacją) w porównaniu z pacjentami bez biopsji nerek wykonanych w punkcie początkowym badania. Podczas fazy RCP zmiany w początkowych schematach leczenia C3G/ pierwotnego IC-MPGN były minimalizowane i wprowadzane tylko wtedy, gdy wymagało tego dobro pacjenta. Pacjenci, którzy ukończyli fazę RCP, przystąpili do 26-tygodniowej fazy OLP, w której wszyscy uczestnicy byli leczeni pegcetakoplanem dwa razy na tydzień.

Łącznie randomizacji poddano 124 pacjentów, 63 przydzielono do grupy otrzymującej pegcetakoplan, a 61 do grupy otrzymującej placebo. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka choroby były ogólnie zrównoważone w obu grupach (patrz tabela 4). Łącznie 118 pacjentów ukończyło 26-tygodniową fazę RCP, z czego 114 pacjentów ukończyło okres leczenia OLP pegcetakoplanem (N=59 pegcetakoplan-na-pegcetakoplan; N=55 placebo-na-pegcetakoplan).

Tabela 4: Początkowe dane demograficzne pacjentów i charakterystyka choroby w badaniu APL2-C3G-310

Parametr	Statystyka	Pegcetakoplan (N=63)	Placebo (N=61)
Wiek (lata)	Średnia (SD)	28,2 (17,1)	23,6 (14,3)
Młodzież (12-17 lat)	n (%)	28 (44,4)	27 (44,3)
Dorośli ≥18 lat	n (%)	35 (55,6)	34 (55,7)
Płeć Mężczyzna Kobieta	n (%) n (%)	26 (41,3) 37 (58,7)	28 (45,9) 33 (54,1)
Typ choroby podczas badania przesiewowego
C3G	n (%)	51 (81,0)	45 (73,8)
C3GN	n (%)	45 (71,4)	41 (67,2)
DDD	n (%)	4 (6,3)	4 (6,6)
Nieokreślony	n (%)	2 (3,2)	0
IC-MPGN	n (%)	12 (19,0)	16 (26,2)
Czas od rozpoznania C3G/IC-MPGN (lata)	Średnia (SD)	3,64 (3,47)	3,76 (3,62)
Wcześniejszy przeszczep nerki	n (%)	5 (7,9)	4 (6,6)
Czas od ostatniego przeszczepu nerki (lata)	Średnia (SD)	11,4 (6,7)	5,8 (6,4)
Czas od ostatniego nawrotu po przeszczepie (lata)	Średnia (SD)	1,47 (1,49)	1,38 (1,64)
uPCR w potrójnym FMU (mg/g) w punkcie początkowym	Średnia (SD)	3 124 (2 408)	2 541 (2 015)
eGFR w punkcie początkowym (mL/min/1,73 m2)	Średnia (SD)	78,5 (34,1)	87,2 (37,2)
Barwienie C3c w biopsji w punkcie początkowym
3+	n (%)	51 (81,0)	51 (83,6)
2+	n (%)	12 (19,0)	10 (16,4)
Stężenie albuminy w surowicy w punkcie początkowym (g/dL)	Średnia (SD)	3,31 (0,61)	3,39 (0,70)
Stężenie C3 w surowicy w punkcie początkowym (mg/dL)	Średnia (SD)	60,6 (45,7)	56,3 (35,6)
Objawy choroby
Obrzęk	n (%)	45 (71,4)	32 (52,5)
Zmęczenie	n (%)	16 (25,4)	8 (13,1)
Krwiomocz	n (%)	37 (58,7)	39 (63,9)
Wysokie ciśnienie tętnicze krwi	n (%)	35 (55,6)	29 (47,5)
Zespół nerczycowy	n (%)	32 (50,8)	27 (44,3)
Stosowanie innych metod leczenia w punkcie początkowym*
Leki oddziałujące na układ renina angiotensyna	n (%)	59 (93,7)	54 (88,5)
Leki immunosupresyjne	n (%)	49 (77,8)	45 (73,8)
Glikokortykosteroidy	n (%)	29 (46,0)	27 (44,3)

*W ciągu 12 tygodni przed przystąpieniem do badania. C3G = glomerulopatia C3, C3GN = kłębuszkowe zapalenie nerek C3, DDD = choroba gęstych złogów, IC-MPGN = błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi, FMU = pierwszy mocz poranny, uPCR = stosunek białka do kreatyniny w moczu, eGFR = szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej, SD = odchylenie standardowe.

Pierwszorzędowy i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności oceniono w 26. tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był przekształcony logarytmicznie współczynnik uPCR w pierwszym porannym moczu (ang. first-morning urine, FMU) w 26. tygodniu w porównaniu z punktem początkowym.

Pegcetakoplan był lepszy od placebo, ze statystycznie istotnym zmniejszeniem uPCR o 68,1% (95% CI: 57,3% do 76,2%, p<0,0001) od punktu początkowego w porównaniu do placebo po 26 tygodniach leczenia (-67,2% [95% CI: -74,9% do -57,2%] i + 2,9% [95% CI: -8,6% do 15,9%] odpowiednio dla pegcetakoplanu i placebo). Skuteczność o podobnej wielkości zaobserwowano w podgrupach niezależnie od wieku (młodzież wobec dorosłych), typu choroby (C3G wobec pierwotnego IC-MPGN), statusu choroby (nerka własna wobec potransplantacyjnej choroby nawrotowej) i jednoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych/glikokortykosteroidów (tak wobec nie). Wpływ pegcetakoplanu na uPCR utrzymywał się do 52. tygodnia (-67,2% w stosunku do punktu początkowego). U pacjentów, którzy przeszli z placebo na pegcetakoplan w 26. tygodniu (ryc. 4), odnotowano podobne zmniejszenie (-51,3%) w 52. tygodniu.

Ryc. 4. Stosunek średnich geometrycznych (95% CI) uPCR FMU w porównaniu do punktu początkowego w czasie według grupy leczenia z modelu MMRM w badaniu APL2-C3G-310

)LC%59(anzcyrtemoegainderŚ	uknusotsogeeinzciwoktązm ctyragoloputknogupe on docłatzRCPs Ukezrp	Okres metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo	Okres metodą otwartej próby
		Placebo Zmiana na pegcetakoplan Pegcetakoplan Tydzień

Uwaga: Stosunek średnich geometrycznych obliczony na podstawie ponownie wykładniczych średnich LS. CI = przedział ufności, LS = najmniejsze kwadraty, FMU = pierwszy poranny mocz, uPCR = stosunek białka do kreatyniny w moczu, MMRM = mieszany model powtarzanych pomiarów

Leczenie pegcetakoplanem przez 26 tygodni wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie kluczowego drugorzędowego punktu końcowego związanego ze zmniejszeniem białkomoczu, przy czym 60,3% pacjentów leczonych pegcetakoplanem osiągnęło zmniejszenie uPCR o ≥50% w porównaniu z 4,9% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi różnicę wynoszącą 52,7% (95% CI: 29,2%-76,2%; p<0,0001).

Leczenie pegcetakoplanem przez 26 tygodni prowadziło do większego odsetka pacjentów uzyskujących zmniejszenie intensywności barwienia C3 w nerkach o dwa rzędy wielkości lub więcej, w skali 0-3, u 26 (74,3%) pacjentów otrzymujących pegcetakoplan w porównaniu z 4 (11,8%) otrzymującymi placebo i różnicą wynoszącą 64,3% (95% CI: 41,4%-87,2%, nominalne p<0,0001).

Leczenie pegcetakoplanem przez 26 tygodni wykazało stabilizację eGFR ze zmianą od punktu początkowego wynoszącą -1,497 (2,242) w przypadku pegcetakoplanu w porównaniu z -7,808 (1,919) w przypadku placebo i różnicą w leczeniu wynoszącą 6,312 mL/min/1,73 m2 (95% CI: 0,501; 12,122, nominalne p=0,0333). Wpływ pegcetakoplanu na eGFR utrzymywał się do 52. tygodnia. U pacjentów, którzy przeszli z placebo na pegcetakoplan w 26. tygodniu, odnotowano podobną stabilizację w 52. tygodniu.

Skuteczność o podobnej wielkości była ogólnie obserwowana w przypadku zmniejszenia białkomoczu o ≥50%, klirensu barwienia C3 i stabilizacji eGFR w podgrupach niezależnie od wieku (młodzież wobec dorosłych), typu choroby (C3G wobec pierwotnego IC-MPGN), statusu choroby (nerka własna wobec potransplantacyjnej choroby nawrotowej) i jednoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych/glikokortykosteroidów (tak wobec nie) w 26. tygodniu.

Badanie z udziałem dorosłych z potransplantacyjną nawrotową C3G lub pierwotnym IC-MPGN (APL2-C3G-204) Badanie APL2-C3G-204 było otwartym, randomizowanym badaniem fazy II z udziałem 13 dorosłych pacjentów z potransplantacyjną nawrotową C3G (N=10) lub pierwotnym IC-MPGN (N=3), trwającym 52 tygodnie.

W ciągu pierwszych 12 tygodni badania 10 pacjentów otrzymywało pegcetakoplan oprócz standardowego leczenia, a 3 tylko standardowe leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali pegcetakoplan od 13. do 52. tygodnia leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zmniejszenia intensywności barwienia C3 w biopsji nerki w 12. tygodniu zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych pegcetakoplanem (5 z 10 pacjentów; z których 4 uzyskało wynik barwienia równy zero) i u 33,3% pacjentów w grupie kontrolnej (1 z 3 pacjentów; przy czym ten pacjent uzyskał wynik barwienia równy 1).

Ogólnie, zmiany i procentowe zmiany od punktu początkowego w zakresie eGFR (drugorzędowy punkt końcowy) były niewielkie. Średni (SD) eGFR zmienił się z 52,3 (12,11) mL/min/1,73 m2 w punkcie początkowym do 57,3 (25,12) mL/min/1,73 m2 w 52. tygodniu, a mediana eGFR zmieniła się z 50,5 mL/min/1,73 m2 w punkcie początkowym do 58,5 mL/min/1,73 m2 w 52. tygodniu. Większość pacjentów (9 z 13 pacjentów [69,2%]) we wszystkich grupach osiągnęła stabilizację lub poprawę eGFR do 52. tygodnia.

Immunogenność

W badaniach klinicznych dotyczących PNH i C3G lub pierwotnego IC-MPGN zastosowano odpowiednio dwa różne testy do wykrywania przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibody, ADA) skierowanych przeciwko peptydom pegcetakoplanu. Test stosowany w przypadku C3G lub pierwotnego IC-MPGN był bardziej czuły. Różnice w testach uniemożliwiają miarodajne porównanie częstości występowania ADA w badaniach opisanych poniżej.

W badaniach klinicznych dotyczących PNH częstość występowania ADA (ADA pojawiające się w trakcie leczenia lub zwiększenie stężenia istniejących już ADA) była niewielka, a ich obecność nie miała żadnego widocznego wpływu na farmakokinetykę/farmakodynamikę, skuteczność lub profil bezpieczeństwa stosowania pegcetakoplanu. W ciągu trwania badań APL2-302 i APL2-308 u 3 spośród 126 pacjentów narażonych na działanie pegcetakoplanu potwierdzono dodatnie przeciwciała skierowane przeciwko peptydom pegcetakoplanu. U wszystkich 3 pacjentów uzyskano również dodatni wynik testu w kierunku przeciwciał neutralizujących (ang. neutralising antibody, NAb). Odpowiedź NAb nie miała żadnego wyraźnego wpływu na farmakokinetykę ani skuteczność kliniczną. U osiemnastu spośród 126 pacjentów pojawiły się przeciwciała anty-PEG; w 9 przypadkach było to pojawienie się w trakcie leczenia i w 9 przypadkach zwiększenie stężenia przeciwciał w wyniku leczenia.

W badaniach klinicznych dotyczących C3G i pierwotnego IC-MPGN częstość występowania ADA (ADA pojawiające się w trakcie leczenia lub zwiększenie stężenia istniejących już ADA) w badaniu APL2-C3G-310 wyniosła 23,6% dla skierowanych przeciwko PEG i 16,3% dla skierowanych przeciwko peptydom pegcetakoplanu. Na podstawie analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki populacyjnej przeciwciała ADA nie miały klinicznie istotnego wpływu na skuteczność ani farmakokinetykę/farmakodynamikę w populacji poddanej analizie zbiorczej. U pięciu pacjentów uzyskano również dodatni wynik testu w kierunku NAb. Odpowiedź NAb nie miała wyraźnego wpływu na farmakokinetykę ani skuteczność kliniczną. U 29 spośród 123 pacjentów pojawiły się przeciwciała anty-PEG; u 14 pojawiły się one w trakcie leczenia, a u 15 wystąpiło zwiększenie stężenia przeciwciał w wyniku leczenia. W badaniu APL2-C3G-204 u pacjentów z potransplantacyjną chorobą nawrotową u żadnego pacjenta nie wystąpiła dodatnia odpowiedź ADA (pojawienie się ADA w trakcie leczenia lub zwiększenie stężenia ADA w stosunku do poprzedniego poziomu) na peptyd pegcetakoplanu lub PEG. W trakcie 26-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w badaniu APL2‑C3G-310 nie stwierdzono wykrywalnego wpływu ADA na bezpieczeństwo leczenia pegcetakoplanem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży odpowiednio w leczeniu PNH i C3G lub pierwotnego IC-MPGN (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Pegcetakoplan jest podawany w infuzji podskórnej i stopniowo wchłaniany do krążenia ogólnoustrojowego, przy czym mediana T max wynosi od 108 do 144 godzin (od 4,5 do 6,0 dni) po podaniu pojedynczej dawki podskórnej zdrowym ochotnikom.

Stałe stężenie w surowicy po podawaniu dawki 1 080 mg dwa razy na tydzień u pacjentów z PNH uzyskiwano około 4 do 6 tygodni od podania pierwszej dawki pegcetakoplanu. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem dopełniacza (badanie APL2-302) średnia geometryczna (%CV) stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym utrzymywała się w zakresie od 655 (18,6%) do 706 (15,1%) µg/mL u pacjentów leczonych przez 16 tygodni. Stężenie w stanie stacjonarnym u pacjentów (n=22), u których kontynuowano stosowanie pegcetakoplanu do 48 tygodnia, wynosiło 623 µg/mL (39,7%), co wskazywało na utrzymywanie się stężenia terapeutycznego pegcetakoplanu do 48 tygodnia. W przypadku pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorem dopełniacza (badanie APL2-308) średnia geometryczna (%CV) stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym w 26 tygodniu wynosiła 744 µg/mL (25,5%) przy podawaniu dawki dwa razy na tydzień. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacuje się, że biodostępność dawki podskórnej pegcetakoplanu wynosi 76%.

Stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym po podawaniu dwa razy na tydzień dawki 1 080 mg u pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN osiągano po około 4-8 tygodniach od podania pierwszej dawki, a stężenia terapeutyczne pegcetakoplanu utrzymywały się do 52. tygodnia. U pacjentów biorących udział w badaniu APL2-C3G-310 średnie stężenia (%CV) w surowicy w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie od 715,8 (31,2%) do 765,7 (23,2%) μg/mL do 26. tygodnia i utrzymywały się w zakresie od 670,1 (30,1%) do 726,6 (30,5%) μg/mL do 52. tygodnia.

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia (%CV) objętość dystrybucji pegcetakoplanu wynosi 3,98 L (32%) u pacjentów z PNH.

Średnia wartość (%CV) centralnej objętości dystrybucji pegcetakoplanu wynosi około 4,31 L (32,1%) u dorosłych pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN.

Metabolizm

Ze względu na pegylację struktury peptydowej oczekuje się, że metabolizm pegcetakoplanu odbywa się na szlakach katabolicznych i jest rozkładany do małych peptydów, aminokwasów i PEG. Wyniki badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie leku u małp Cynomolgus wskazują na to, że główną drogą eliminacji znakowanego fragmentu peptydowego jest wydalanie z moczem. Mimo że nie badano eliminacji PEG, wiadomo, że ulega wydalaniu przez nerki.

Wyniki badań in vitro wykazały, że pegcetakoplan nie wywiera działania hamującego ani indukującego badanych izoform enzymów CYP. Pegcetakoplan nie jest ani substratem, ani inhibitorem ludzkich transporterów wychwytu lub wypływu.

Eliminacja

Po wielokrotnym podaniu podskórnym pegcetakoplanu pacjentom z PNH średni (%CV) klirens wynosi 0,015 L/h (30%), a mediana efektywnego okresu półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2) wynosi 8,6 dnia, zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej.

Szacunkowa średnia (CV%) klirensu wynosi 0,012 L/godzinę (43%) u dorosłych pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN. Mediana końcowego t 1/2 wynosi 10,1 dnia u dorosłych pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na pegcetakoplan zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki od 45 do 1 440 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała, płci lub rasy Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z PNH, C3G lub pierwotnym IC-MPGN nie stwierdzono żadnego wpływu na farmakokinetykę pegcetakoplanu w zależności od wieku (12-81 lat), rasy lub płci.

W porównaniu z pacjentem referencyjnym o masie ciała 70 kg przewiduje się, że u pacjentów o masie ciała 50 kg występuje o ok. 20% większe średnie stężenie w stanie stacjonarnym. U pacjentów z PNH o masie ciała 40 kg przewiduje się o 45% większe średnie stężenie. Dostępna jest jedynie niewielka ilość danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania pegcetakoplanu u pacjentów z PNH o masie ciała poniżej 50 kg.

Osoby w podeszłym wieku Mimo że w badaniach nie zaobserwowano żadnych wyraźnych różnic w zależności od wieku, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca, aby móc określić, czy odpowiedź tych pacjentów na leczenie różni się od odpowiedzi na leczenie młodszych pacjentów. Patrz punkt 4.2.

Dzieci i młodzież Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej masa ciała u pacjentów z grupy młodzieży (12-17 lat) ma wpływ na klirens i objętość dystrybucji. Schemat dawkowania u młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN opiera się na masie ciała pacjenta. Patrz punkt 4.2. Przewidywana przez model ekspozycja dla młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN jest odpowiednio dopasowana do ekspozycji referencyjnej dla dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, definiowanymi jako klirens kreatyniny (CrCl) poniżej 30 mL/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (u 4 pacjentów wartości te wynosiły poniżej 20 mL/min), zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki 270 mg pegcetakoplanu. Dostępna jest jedynie niewielka ilość danych dotyczących pacjentów z PNH z zaburzeniami czynności nerek, którym podawano dawkę kliniczną 1 080 mg dwa razy na tydzień. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej eGFR nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pegcetakoplan w populacji poddanej analizie zbiorczej. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania pegcetakoplanu u pacjentów z ESRD wymagających dializy. Patrz punkt 4.2.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane z badań toksyczności in vitro i in vivo nie ujawniają szczególnego działania toksycznego dla człowieka. Działania obserwowane u zwierząt przy ekspozycji podobnej do ekspozycji klinicznej zostały opisane poniżej. Tych działań nie obserwowano w badaniach klinicznych.

Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój

Leczenie pegcetakoplanem ciężarnych małp Cynomolgus z zastosowaniem dawki podskórnej 28 mg/kg/dobę (2,9-krotność C max w stanie stacjonarnym u ludzi) od okresu ciąży do porodu prowadziło do statystycznie istotnego zwiększenia poronień lub wewnątrzmacicznego obumarcia płodu. Nie obserwowano działania toksycznego u matki ani działania teratogennego u potomstwa urodzonego o czasie. Ponadto nie obserwowano wpływu na rozwój u potomstwa do 6 miesięcy po urodzeniu. Stwierdzono ekspozycję ogólnoustrojową na pegcetakoplan u płodów małp leczonych dawką 28 mg/kg/dobę od okresu organogenezy do drugiego trymestru włącznie, ale ekspozycja ta była minimalna (poniżej 1%, farmakologicznie nieistotna).

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach dotyczących rakotwórczości z zastosowaniem pegcetakoplanu.

Genotoksyczność

Pegcetakoplan nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro odwrotnej mutacji bakterii (Amesa) i nie wykazywał działania genotoksycznego w badaniu in vitro na ludzkich komórkach TK6 ani w mikrojądrowym teście in vivo u myszy.

Badania toksyczności na zwierzętach

Przeprowadzono badania z zastosowaniem dawki wielokrotnej na królikach i małpach Cynomolgus, przy czym podskórna dobowa dawka pegcetakoplanu wynosiła do 7-krotności dawki stosowanej u ludzi (1 080 mg dwa razy na tydzień). Wyniki badań histopatologicznych u obydwu gatunków wykazywały zależną od dawki wakuolizację nabłonka i nacieki zwakuolizowanych makrofagów w wielu tkankach. Wyniki te są podobne do otrzymanych danych z innych dostępnych na rynku pegylowanych leków - nie miały konsekwencji klinicznych i nie uznano je za szkodliwe. W badaniach pegcetakoplanu na zwierzętach odwracalności nie wykazano po miesiącu i nie oceniano jej przez dłuższy okres. Dane z piśmiennictwa sugerują odwracalność związanych z pegylacją wakuoli.

W okresie między 4 tygodniem a 9. miesiącem codziennego podawania pegcetakoplanu w badaniach mikroskopowych u obydwu gatunków obserwowano degenerację kanalików nerkowych przy ekspozycji (C i AUC) mniejszej niż ekspozycja na dawkę stosowaną u ludzi lub max przy ekspozycji do niej porównywalnej i była ona minimalna i nie miała charakteru postępującego. Mimo że u zwierząt nie obserwowano jawnych objawów zaburzenia czynności nerek, znaczenie kliniczne i konsekwencje czynnościowe tych wyników są nieznane.

6.1 Substancje pomocnicze

Sorbitol (E 420) Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem (z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej) i kapslem (aluminiowym) ze zrywalnym wieczkiem typu flip-off (z polipropylenu) zawierająca 54 mg/mL jałowego roztworu.

Każde pojedyncze opakowanie zawiera 1 fiolkę.

Opakowanie zbiorcze zawierające 8 fiolek (8 opakowań po 1).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy jest dostępny jako gotowy do użycia roztwór w fiolkach jednorazowego użytku. Ponieważ roztwór nie zawiera konserwantów, ten produkt leczniczy należy podawać w infuzji niezwłocznie po przygotowaniu strzykawki.

Ten produkt leczniczy to przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtawego roztwór wodny. Nie wolno stosować, jeśli płyn wygląda na mętny, zawiera cząstki stałe lub jest ciemnożółty.

Należy zawsze pozostawić fiolkę do osiągnięcia temperatury pokojowej przez około 30 minut przed użyciem.

Zdjąć ochronne zrywalne wieczko z fiolki i odkryć środkową część szarego gumowego korka fiolki. Oczyścić korek nowym wacikiem nasączonym alkoholem i pozostawić korek do wyschnięcia. Nie wolno stosować leku, jeśli brakuje ochronnego zrywalnego wieczka lub jest ono uszkodzone.

Przygotowanie strzykawki

Opcja 1: W przypadku stosowania bezigłowego urządzenia transferowego (takiego jak łącznik fiolki) należy przestrzegać instrukcji producenta urządzenia.

Opcja 2: W przypadku stosowania igły transferowej i strzykawki należy postępować zgodnie z poniższą instrukcją:

• Przyłączyć sterylną igłę transferową do sterylnej igły.

• Odciągnąć tłok, aby napełnić strzykawkę powietrzem, około 20 mL.

• Upewnić się, że fiolka znajduje się w pozycji pionowej. Nie odwracać fiolki do góry dnem.

• Przebić środek korka fiolki za pomocą wypełnionej powietrzem strzykawki z dołączoną do niej igłą transferową.

• Końcówka igły transferowej nie powinna znajdować się w roztworze, aby uniknąć tworzenia się pęcherzyków powietrza.

• Delikatnie wypchnąć powietrze ze strzykawki do fiolki. W ten sposób powietrze zostanie wstrzyknięte ze strzykawki do fiolki.

• Odwrócić fiolkę.

• Gdy końcówka igły transferowej jest zanurzona w roztworze, powoli ciągnąć za tłok, aby napełnić strzykawkę dedykowaną dawką produktu leczniczego ASPAVELI.

• Odłączyć napełnioną strzykawkę i igłę transferową od fiolki.

• Nie zakrywać ponownie igły transferowej. Odkręcić igłę i usunąć ją do pojemnika na ostre odpady.

Podanie

Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie podskórnie za pomocą strzykawkowej pompy infuzyjnej lub umieszczonego na ciele systemu do podawania leku:

• Aby przygotować pompę infuzyjną i dreny do infuzji, należy postępować zgodnie z instrukcją producenta urządzenia. W przypadku stosowania pompy infuzyjnej miejsca infuzji obejmują: brzuch, uda, biodra lub górną cześć ramienia. Należy zmieniać miejsca infuzji pomiędzy kolejnymi infuzjami. W przypadku kilku miejsc infuzji należy zachować między nimi odstęp co najmniej 7,5 cm. Czas trwania infuzji wynosi około 30 minut (w przypadku stosowania dwóch miejsc infuzji) lub około 60 minut (w przypadku stosowania jednego miejsca infuzji).
• Aby przygotować umieszczony na ciele system do podawania leku, należy postępować zgodnie z instrukcją producenta urządzenia. W przypadku stosowania umieszczonego na ciele systemu do podawania leku, ten produkt leczniczy należy podawać w miejsce na brzuchu. Należy zmieniać miejsca infuzji pomiędzy kolejnymi infuzjami. Czas trwania infuzji różni się w zależności od pacjenta i zazwyczaj wynosi od 30 do 60 minut.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1595/001 EU/1/21/1595/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 grudnia 2021 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: .