Attrogy

Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg diflunizalu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 60 μg żółcieni pomarańczowej (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Jasnopomarańczowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z grawerem „D250” po jednej stronie, gładka po drugiej stronie. Tabletka ma szerokość 6,35 mm i długość 14,29 mm.

Produkt leczniczy Attrogy jest wskazany w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (amyloidozy hATTR) u dorosłych pacjentów z polineuropatią w stadium 1 lub 2.

Dawkowanie

Zalecana dawka diflunizalu to jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę. Tabletki najlepiej przyjmować razem z posiłkiem, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Diflunizal należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy są bardziej podatni na występowanie działań niepożądanych. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) bez ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz poniżej oraz punkty 4.3 i 4.4). Leczenie należy kontrolować w regularnych odstępach czasu i przerwać w przypadku braku korzyści lub wystąpienia nietolerancji.

Upośledzenie czynności nerek Ponieważ diflunizal i jego główne metabolity są wydalane przede wszystkim przez nerki, u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek jego okres półtrwania jest wydłużony. Diflunizal jest przeciwwskazany u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (GFR ≤30 ml/min; patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego.

Upośledzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego. Diflunizal jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa Pugha; patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży we wskazaniu związanym z amyloidozą hATTR diflunizal nie znajduje zastosowania.

Sposób podawania

Zaleca się połykanie tabletek w całości, nie należy ich rozkruszać ani żuć ze względu na ich gorzki smak. U pacjentów przyjmujących leki zobojętniające kwas żołądkowy należy zachować 2-godzinny odstęp między przyjęciem diflunizalu i przyjęciem leków zobojętniających kwas żołądkowy.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wcześniejsze ostre napady astmatyczne, pokrzywka, nieżyt nosa lub obrzęk naczynioruchowy po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego bądź innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) — z powodu ryzyka reakcji krzyżowej.

Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego.

Ciężka niewydolność serca (patrz punkt 4.4).

Ciężkie upośledzenie czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min; patrz punkt 4.4).

Ciężkie upośledzenie czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha; patrz punkt 4.4).

Stosowanie w trzecim trymestrze ciąży i u matek karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

Pacjenci leczeni długotrwale niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, takimi jak diflunizal, powinni być regularnie kontrolowani przez lekarza w ramach monitorowania działań niepożądanych. Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie podatni na działania niepożądane NLPZ, zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego i perforację, które mogą prowadzić do zgonu. Nie zaleca się długotrwałego stosowania NLPZ u tych pacjentów. Jeśli wymagane jest długotrwałe leczenie, pacjenci powinni być regularnie monitorowani.

Należy unikać jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (patrz punkt 4.5).

Wpływ na przewód pokarmowy

Diflunizal należy stosować ostrożnie u pacjentów z krwawieniem z przewodu pokarmowego lub wrzodami w wywiadzie. U pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka leczenie należy rozpocząć tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.

Zgłaszano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji, które mogą prowadzić do zgonu, w związku ze stosowaniem jakichkolwiek NLPZ w dowolnym czasie leczenia, z występowaniem objawów ostrzegawczych bądź bez nich, a także bez wcześniejszych poważnych zdarzeń ze strony przewodu pokarmowego w wywiadzie. U pacjentów, u których istnieje ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, należy rozważyć ścisłe monitorowanie i standardowe postępowanie profilaktyczne, takie jak stosowanie inhibitorów pompy protonowej, w celu zmniejszenia ryzyka takich działań wywołanych przez NLPZ.

W przypadku wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego lub owrzodzenia należy przerwać leczenie.

Wpływ na nerki

U pacjentów otrzymujących diflunizal zgłaszano przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek z krwiomoczem, białkomoczem i czasami zespołem nerczycowym.

U pacjentów ze zmniejszonym przepływem krwi w nerkach, u których w utrzymaniu perfuzji nerek główną rolę odgrywają prostaglandyny nerkowe, podanie NLPZ może przyspieszyć jawną dekompensację nerek. Największe ryzyko takiej reakcji dotyczy pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, cukrzycą, w podeszłym wieku, z ubytkiem objętości pozakomórkowej, zastoinową niewydolnością serca, posocznicą bądź stosujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym. U pacjentów z łagodnie lub umiarkowanie zmniejszoną rezerwą nerkową należy ostrożnie stosować NLPZ i monitorować czynność nerek. Po przerwaniu leczenia NLPZ zwykle następuje powrót do stanu sprzed leczenia. Diflunizal nie był badany u pacjentów z amyloidozą ATTR z ciężkim upośledzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek i nie wolno go stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Ponieważ diflunizal i jego główne sprzężone metabolity są eliminowane przede wszystkim przez nerki, pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek należy ściśle monitorować.

Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) zastoinową niewydolnością serca o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego w wywiadzie wymagane są odpowiednie monitorowanie i porada lekarza, ponieważ w związku z leczeniem NLPZ zgłaszano zatrzymanie płynów i obrzęk.

Dane z badań klinicznych i epidemiologicznych sugerują, że stosowanie niektórych NLPZ (szczególnie w dużych dawkach i długotrwale) może wiązać się z niewielkim zwiększonym ryzykiem tętniczych incydentów zakrzepowych (np. zawału mięśnia sercowego lub udaru). Nie ma wystarczających danych, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku diflunizalu.

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych powinni być leczeni diflunizalem tylko po starannym rozważeniu takiego podejścia. Podobne kwestie należy rozważyć przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, paleniem tytoniu, wydłużonym odstępem QTc).

Zakażenia

Diflunizal należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku istniejącego zakażenia, ponieważ może on maskować typowe objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia.

Czynność płytek krwi

Diflunizal jest inhibitorem czynności płytek krwi. Pacjenci przyjmujący diflunizal, u których mogą wystąpić niekorzystne zmiany w czynności płytek krwi, tacy jak pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia lub przyjmujący leki przeciwzakrzepowe, powinni być dokładnie monitorowani.

Wpływ na oczy

Ze względu na doniesienia o niepożądanych działaniach ocznych NLPZ wymienionych w punkcie 4.8 zaleca się, aby u pacjentów, u których podczas leczenia diflunizalem wystąpią dolegliwości dotyczące oczu, przeprowadzono badanie okulistyczne.

Zaostrzenie choroby układu oddechowego przez NLPZ

Diflunizal należy stosować ostrożnie u pacjentów cierpiących na astmę oskrzelową lub z astmą oskrzelową w wywiadzie. U niektórych pacjentów zgłaszano, że NLPZ wywołują skurcz oskrzeli.

Wpływ na wątrobę

Pacjenci przyjmujący diflunizal, z objawami przedmiotowymi bądź podmiotowymi sugerującymi chorobę wątroby lub z nieprawidłowościami w badaniach czynnościowych wątroby powinni zostać przebadani pod kątem przesłanek wskazujących na poważniejszy wpływ na czynność wątroby. Jeśli nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby utrzymują się lub pogarszają, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe bądź podmiotowe choroby wątroby lub jeśli wystąpią objawy ogólnoustrojowe, takie jak eozynofilia lub wysypka, należy przerwać leczenie diflunizalem.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Attrogy zawiera barwnik azowy — lak glinowy żółcieni pomarańczowej (E110) — który może wywołać reakcję alergiczną.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabletce, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu.

Należy unikać kojarzenia diflunizalu z następującymi lekami:

Acetazolamid Opisy przypadków sugerują zwiększone ryzyko kwasicy metabolicznej podczas jednoczesnego stosowania acetazolamidu z pochodnymi kwasu salicylowego. Badania eksperymentalne pokazują, że pochodne kwasu salicylowego, takie jak diflunizal, zwiększają stężenie farmakologicznie wolnego, czynnego acetazolamidu.

Leki przeciwzakrzepowe U niektórych pacjentów NLPZ hamują agregację płytek krwi i wydłużają czas krwawienia. Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych diflunizalem, u których występowały wcześniej zaburzenia krzepnięcia lub którzy jednocześnie stosują terapię przeciwzakrzepową. Dotyczy to wszystkich terapii przeciwzakrzepowych, w tym antagonistów witaminy K (np. warfaryny), heparyny i bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych (DOAC, np. rywaroksaban). Konieczne może być dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych.

Indometacyna Diflunizal zmniejsza klirens nerkowy i glukuronidację indometacyny, co powoduje znaczne zwiększenie jej stężenia w osoczu.

Metotreksat Diflunizal może powodować zaburzenia czynności nerek, co skutkuje ograniczonym wydalaniem metotreksatu. Diflunizal może również konkurować o transportery leków odpowiedzialne za wydalanie metotreksatu (np. OAT1 i OAT3).

Inne NLPZ i kwas acetylosalicylowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania diflunizalu i innych NLPZ (w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2) ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań toksycznych na przewód pokarmowy.

Kortykosteroidy Podczas jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i owrzodzenia związanych z przyjmowaniem NLPZ jest zwiększone.

Takrolimus Istnieje możliwość zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania NLPZ z takrolimusem.

Leki przeciwpłytkowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Podczas jednoczesnego stosowania z NLPZ istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Skojarzenia wymagające szczególnych środków ostrożności lub dostosowania dawki:

Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie wodorotlenku glinu zmniejsza wchłanianie diflunizalu. Produkty lecznicze należy przyjmować w odstępie 2 godzin.

Cyklosporyna Podawanie NLPZ jednocześnie z cyklosporyną wiązało się ze zwiększeniem toksyczności wywołanej przez cyklosporynę, prawdopodobnie z powodu zmniejszonej syntezy prostacykliny w nerkach. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę należy zachować ostrożność podczas stosowania NLPZ, a czynność nerek należy dokładnie monitorować.

Leki przeciwnadciśnieniowe Działanie przeciwnadciśnieniowe niektórych leków, w tym inhibitorów ACE, beta-adrenolityków i leków moczopędnych, może być zmniejszone podczas jednoczesnego stosowania z NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność, rozważając włączenie leczenia NLPZ u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe.

Glikozydy nasercowe Podczas jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego, indometacyny i innych NLPZ zgłaszano zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Dlatego w przypadku rozpoczęcia lub przerwania jednoczesnego leczenia digoksyną i NLPZ należy ściśle monitorować stężenie digoksyny w surowicy.

Leki moczopędne NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych. Leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko działań nefrotoksycznych NLPZ.

Lit Jednoczesne stosowanie indometacyny z litem powodowało klinicznie istotne zwiększenie stężenia litu w osoczu i zmniejszenie klirensu litu w nerkach u pacjentów psychiatrycznych i zdrowych osób ze stężeniem litu w osoczu osiągającym stan stacjonarny. Działanie to przypisywano hamowaniu syntezy prostaglandyn. W przypadku innych NLPZ istnieje możliwość wystąpienia podobnych działań. W związku z tym podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i litu należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności litu. Ponadto na początku takiej terapii skojarzonej należy zwiększyć częstotliwość monitorowania stężenia litu w surowicy.

Ciąża

Począwszy od 20. tygodnia ciąży, stosowanie diflunizalu może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek u płodu. Może ono wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po przerwaniu leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze ciąży, z których większość ustępowała po zaprzestaniu leczenia. Dlatego w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać diflunizalu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli leczenie diflunizalem jest niezbędne, należy monitorować stan prenatalny w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego od 20. tygodnia do trzeciego trymestru ciąży (28. tygodnia), w którym stosowanie diflunizalu jest przeciwwskazane. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy przerwać stosowanie diflunizalu.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wiązać się z narażeniem płodu na:

• działanie toksyczne na serce i płuca (przedwczesne zwężenie lub zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
• zaburzenia czynności nerek (patrz powyżej);

oraz matki i noworodka po zakończeniu ciąży na:

• możliwe wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne, które może wystąpić nawet przy bardzo niskich dawkach;
• zahamowanie skurczów macicy skutkujące opóźnionym lub przedłużającym się porodem.

W związku z tym diflunizal jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Diflunizal przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków lub dzieci karmionych piersią. Diflunizal jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Stosowanie diflunizalu może upośledzać płodność kobiet i nie jest zalecane u kobiet próbujących zajść w ciążę. U kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub są badane w kierunku niepłodności, należy rozważyć odstawienie diflunizalu.

Oczekuje się, że diflunizal nie będzie miał wpływu lub będzie wywierał nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze i najważniejsze działania niepożądane zgłaszane w przypadku diflunizalu dotyczą przewodu pokarmowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz według częstości, stosując standardową konwencję: bardzo często (≥1/10), często

(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Wirusowe zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			Małopłytkowość, neutropenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego			Ostra reakcja anafilaktyczna ze skurczem oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń z nadwrażliwości, zespół nadwrażliwości
Zaburzenia psychiczne			Depresja, omamy, nerwowość, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy, zawroty głowy, senność, bezsenność	Zawroty głowy układowe, pochodzenia przedsionkowego, wrażenie bliskiego omdlenia, parestezja
Zaburzenia oka		Nadciśnienie oczne	Przejściowe zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Szum w uszach
Zaburzenia serca		Niewydolność serca	Palpitacje, omdlenie
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie		Alergiczne zapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Duszności	Nieżyt nosa, astma
Zaburzenia żołądka i jelit	Dyspepsja	Ból przewodu pokarmowego, biegunka, nudności, wymiotowanie, zaparcia, wzdęcia, perforacja przewodu pokarmowego i krwawienie, choroba refluksowa żołądkowo przełykowa	Wrzód trawienny, anoreksja, zapalenie żołądka, krwiste wymioty, stolce smoliste, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zaostrzenie zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Żółtaczka, okresowo przebiegająca z gorączką, cholestaza, zaburzenie czynności wątroby, zapalenie wątroby	Podwyższone stężenie transaminaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka, pocenie się, zapalenie skóry, rumień	Świąd, suchość błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wrażliwość na światło, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, złuszczające zapalenie skóry
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej			Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek, białkomocz	Dysuria, upośledzenie czynności nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, krwiomocz, zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zmęczenie, obrzęk, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, wczesne uczucie sytości	Astenia, utrata apetytu
Badania diagnostyczne		Dodatni wynik badania na krew utajoną, obniżony hematokryt

U kilku pacjentów leczonych diflunizalem zgłaszano pozorny zespół nadwrażliwości. Jego objawy są następujące: gorączka, dreszcze, reakcje skórne o różnym nasileniu, zmiany czynności wątroby, żółtaczka, leukopenia, małopłytkowość, eozynofilia, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, upośledzenie czynności nerek, zapalenie węzłów chłonnych, ból stawów, mialgia, zapalenie stawów, anoreksja, dezorientacja.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe obserwowane po przedawkowaniu to: senność, zawroty głowy, wymiotowanie, nudności, ból nadbrzusza, krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka, hiperwentylacja, tachykardia, pocenie się, szum w uszach, dezorientacja, osłupienie, ekscytacja i śpiączka. Zgłaszano również zmniejszone wydzielanie moczu i zatrzymanie krążeniowo oddechowe. Najniższa dawka samego diflunizalu, po której przyjęciu zgłoszono zgon, wynosiła 15 g. Zgłaszano także zgon z powodu przedawkowania różnych leków, w tym 7,5 g diflunizalu.

W przypadku niedawnego przedawkowania żołądek należy opróżnić przez wywołanie wymiotów lub wykonanie płukania żołądka. Należy uważnie obserwować pacjenta i zastosować u niego leczenie objawowe i wspomagające. Aby ułatwić eliminację leku z moczem, należy podjąć próbę utrzymania czynności nerek. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami nie zaleca się hemodializy. Należy monitorować czynność nerek i wątroby, a także stan kliniczny pacjenta. Drgawki należy leczyć lekami przeciwdrgawkowymi.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: kwas salicylowy i jego pochodne, kod ATC: NO2BA11

Mechanizm działania

Diflunizal jest silnym stabilizatorem transtyretyny (TTR) tetramerycznej, który skutecznie zabezpiecza tetramer przed dysocjacją do monomerów TTR, które są odpowiedzialne za powstawanie amyloidozy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Metodologia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania diflunizalu badano w międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjentów (N = 130) zrandomizowano w stosunku 1:1 do otrzymywania 250 mg diflunizalu dwa razy na dobę (N = 64) lub odpowiadającego mu placebo (N = 66) przez 2 lata. Pacjenci byli w wieku 18–75 lat, mieli potwierdzone w biopsji złogi amyloidu, potwierdzone w badaniu genetycznym mutacje genu TTR, kliniczne objawy neuropatii obwodowej lub autonomicznej i rutynowo spędzali ponad 50% czasu po przebudzeniu się poza łóżkiem lub bez konieczności siedzenia (stan sprawności w skali ECOG < 3). Kryteria wykluczenia obejmowały: alternatywne przyczyny polineuropatii czuciowo-ruchowej, ograniczony oczekiwany czas przeżycia (<2 lata), wcześniejszy przeszczep wątroby, ciężką zastoinową niewydolność serca (klasy IV wg NYHA), niewydolność nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) i trwające leczenie przeciwzakrzepowe. Rozkład występowania mutacji u badanych pacjentów: V30M (n = 71), L58H (n = 15), T60A (n = 15), S50R (n = 4), F64L (n = 4), D38A, S77Y, E89Q i V122I (n = 2 każda), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S i I107F (n = 1 każda).

Pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica w progresji polineuropatii między terapiami) oceniano z użyciem skali oceny neuropatii (ang. Neuropathy Impairment Score) i uszkodzenia 7 nerwów (NIS+7). Wynik w skali NIS+7 zawiera się w zakresie od 0 (brak deficytów neurologicznych) do 270 punktów (brak wykrywalnej czynności nerwów obwodowych).

Wyniki

Średni wiek pacjentów wynosił 60,2 roku, a średni wynik w skali NIS+7 wynosił 55,3 pkt w punkcie wyjściowym. 66,9% pacjentów stanowili mężczyźni, 78,5% było rasy białej. U 122/130 pacjentów (93,8%) występowała FAP w stadium 1 lub 2. Charakterystyka wyjściowa, genotypowanie TTR i stan zaawansowania polineuropatii były podobne w obu grupach leczenia. Prawie jedna trzecia (30,8%) pacjentów potrzebowała pomocy do chodzenia, a 4 pacjentów w każdej grupie leczenia korzystało z wózków inwalidzkich (FAP w stadium 3). W momencie włączania do badania wskaźniki dotyczące punktów końcowych nie były statystycznie różne między grupami.

51,5% pacjentów przerwało przyjmowanie badanego leku przed zakończeniem 2-letniego okresu terapii (42,2% pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej diflunizal i 60,6% pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo). Głównymi przyczynami wycofania się z udziału były progresja choroby i ortotopowy przeszczep wątroby. Analiza wykazała, że rezygnacja z udziału była poprzedzona znacznym pogorszeniem się stanu. Pacjenci, którzy zrezygnowali z udziału po 12 miesiącach, mieli znacznie wyższy wynik w skali NIS+7 w miesiącu 12. Poniżej przedstawiono analizę dla populacji ITT.

Tabela 2. Wyniki analizy wzdłużnej w populacji ITT

Wynik wyjściowy Średnia różnica Średnia różnica z odjęciem wyniku dla z odjęciem wyniku dla Zmienna placebo w miesiącu 12 placebo w miesiącu 24

Diflunizal Placebo (95% CI) (95% CI)

NIS+7 (pierwszorzędowy punkt końcowy)	51,57	59,00	6,4 (1,2, 11,6) p = 0,017	18,0 (9,9, 26,2) p < 0,001

Wyniki nie zależały od płci, regionu geograficznego ani nasilenia choroby w momencie przystąpienia do badania.

Większość badanych pacjentów (77,7%) miała jeden z trzech najczęstszych jednomiejscowych wariantów mutacji genu TTR. Istnieje co najmniej 100 innych możliwych jednomiejscowych mutacji potencjalnie wywołujących amyloidozę TTR, z których 19 było obecnych u badanych pacjentów. Oczekuje się, że mechanizm działania diflunizalu będzie przekładał się na wszystkie przypadki wariantów mutacji TTR, a wyniki badania będą ważne niezależnie od mutacji będącej przyczyną choroby.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Stosowany w dawkach terapeutycznych diflunizal ulega niemal całkowitemu wchłonięciu. Szczytowe stężenie w osoczu występuje w ciągu 2–3 godzin. Pokarm ma wpływ na szybkość, ale nie na stopień wchłaniania diflunizalu.

Dystrybucja

Stopień wiązania z białkami w osoczu jest wysoki; około 98–99% diflunizalu w osoczu wiąże się z białkami.

W dawce klinicznej 250 mg dwa razy na dobę stężenie diflunizalu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 4–5 dniach, a okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi 8–10 godzin. W przypadku wyższych, wielokrotnych dawek diflunizalu podawanych dwa razy na dobę czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym i okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji ulegają wydłużeniu proporcjonalnie do dawki.

Metabolizm

W ludzkim osoczu nie zidentyfikowano metabolitów diflunizalu. Diflunizal jest w znacznym stopniu metabolizowany przede wszystkim w wątrobie przez enzymy sprzęgające fazy 2, a jego koniugaty zidentyfikowano w moczu.

Eliminacja

U ludzi diflunizal jest metabolizowany głównie w celu utworzenia dwóch koniugatów glukuronidowych i jednego koniugatu siarczanowego, które są rozpuszczalne w wodzie i wydalane z moczem. Diflunizal jest również wydalany w mniejszych ilościach z moczem, stanowiących około 5% podanej dawki. Wiek, masa ciała, płeć i pochodzenie etniczne nie powinny mieć znaczącego wpływu na eliminację diflunizalu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza zagrożeniami omówionymi w pozostałych punktach niniejszej charakterystyki produktu leczniczego. Zgodnie jednak z dawkami lub odpowiednikami dawek u ludzi, ekspozycja przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL), w różnych badaniach była tylko nieznacznie wyższa lub nawet niższa od tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Nie wykazano, aby diflunizal wpływał na płodność u szczurów, ale wydłużał u nich okres ciąży. Nie wykazano toksyczności rozwojowej diflunizalu u myszy, szczurów ani makaków. Ciężka niedokrwistość hemolityczna u matki była indukowana wyłącznie u królików i powodowała działanie toksyczne na rozwój płodu.

Toksyczność u osobników młodych

Dane sugerują, że diflunizal jest bardziej toksyczny dla nowo narodzonych szczurów i psów niż dla dorosłych zwierząt.

6.1 Substancje pomocnicze

Celuloza mikrokrystaliczna (E460) (PH 101) Skrobia preżelowana (E1422) Kroskarmeloza sodowa (E468) Krzemionka, hydrofobowa, koloidalna (E551) Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza (E464) 2910 E5/hypromeloza Makrogol 3350 (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Lak glinowy żółcieni pomarańczowej (E110) Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z HDPE z polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i przed manipulacją, z wkładką. Wielkość opakowania: 100 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Purpose Pharma International AB Grev Turegatan 13b 114 46 Sztokholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1929/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17/07/2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.