Aucatzyl

2.1 Opis ogólny

Aucatzyl (obekabtagen autoleucel) to produkt na bazie zmodyfikowanych genetycznie komórek autologicznych, zawierający limfocyty T transdukowane w warunkach ex vivo z wykorzystaniem wektora lentiwirusowego, wykazujący ekspresję chimerycznych receptorów antygenowych (CAR) anty-CD19 składających się z mysiego jednołańcuchowego fragmentu zmiennego anty-CD19 połączonego z domeną kostymulującą 4-1BB oraz domeną sygnalizacyjną CD3-zeta.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każdy worek infuzyjny produktu Aucatzyl dla danego pacjenta zawiera obekabtagen autoleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Ten produkt leczniczy jest pakowany w 3 albo większą liczbę worków infuzyjnych zawierających dyspersję komórek przeznaczonych do infuzji całkowitej zalecanej dawki 410 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+ zawieszonych w roztworze do krioprezerwacji. Zakres dawek wynosi od 308 do 513 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+.

Całkowita objętość produktu leczniczego jest dzielona na 3 lub więcej worków o zmiennej objętości zawierających (10 + 100 + 300) × 106 żywotnych limfocytów T CAR+, zgodnie z dawkowaniem (patrz punkt 4.2).

Informacje o składzie ilościowym produktu leczniczego, w tym o liczbie worków infuzyjnych (patrz punkt 6) przeznaczonych do podania zamieszczono w świadectwie zwolnienia do infuzji (RfIC) umieszczonym w pokrywie kriopojemnika transportowego używanego do transportu produktu leczniczego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 7,5% dimetylosulfotlenku (DMSO), do 1 131 mg sodu i 39 mg potasu w łącznej dawce (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji.

Bezbarwna do bladożółtej, bardzo opalizująca dyspersja.

Aucatzyl jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku od 26 lat z nawrotową lub oporną na leczenie (r/r) ostrą białaczką limfoblastyczną z prekursorowych komórek B (B ALL).

Produkt leczniczy Aucatzyl musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu nowotworów hematologicznych i przeszkolonym w zakresie podawania produktu leczniczego i postępowania z pacjentami leczonymi takim produktem.

W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt ratunkowy. Ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 24 godzin (patrz punkt 4.4). W wyjątkowych przypadkach, gdy tocilizumab nie jest dostępny (np. z powodu niedoboru wymienionego w katalogu niedoborów Europejskiej Agencji Leków), przed infuzją musi być dostępna odpowiednia alternatywna terapia przeciw interleukinie (IL)-6 (np. syltuksymab) w celu leczenia CRS zamiast tocilizumabu.

Dawkowanie

Produkt Aucatzyl jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i podawania dożylnego (patrz punkt 4.4).

Dawka docelowa wynosi 410 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+ (zakres: 308–513 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+) dostarczana w 3 lub większej liczbie worków infuzyjnych.

Schemat leczenia składa się z dawki podzielonej, którą należy podać w dniu 1 i dniu 10 (± 2 dni). Schemat dawkowania zostanie określony na podstawie obciążenia nowotworem ocenianego na podstawie odsetka blastów w szpiku kostnym (BM) z próbki pobranej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji (Rysunek 1).

Należy przestrzegać RfIC i Planu dawkowania (Załącznik IIIA) znajdujących się wewnątrz pokrywy kriopojemnika transportowego w celu ustalenia faktycznej liczby komórek i objętości do podania we wlewie oraz w celu ustalenia odpowiedniego schematu dawkowania.

Ocena szpiku kostnego

Ocena szpiku kostnego musi być dostępna z próbki biopsyjnej i/lub aspiracyjnej pobranej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Ocena szpiku kostnego zostanie wykorzystana do określenia schematu dawkowania produktu leczniczego Aucatzyl: Schemat dla dużego obciążenia nowotworem, jeśli odsetek blastów wynosi > 20% lub schemat dla małego obciążenia nowotworem, jeśli odsetek blastów wynosi ≤ 20% (patrz Rysunek 1).

Jeśli wyniki oceny szpiku kostnego są niejednoznaczne, biopsję lub aspirację należy powtórzyć (ale tylko raz). Powtórną biopsję lub aspirację należy pobrać tylko przed chemioterapią limfodeplecyjną.

Jeśli wyniki pozostaną niejednoznaczne, należy podać schemat dla dużego obciążenia nowotworem (tj. podanie dawki 10 × 106 w dniu 1 na Rysunek 1).

Rysunek 1: Schemat dawkowania produktu leczniczego Aucatzyl z dawką podzieloną skorygowaną na podstawie obciążenia nowotworem

Schemat dawkowania dla dużego obciążenia nowotworem (Blasty w szpiku kostnym > 20% lub niejednoznaczny)

Dzień 1	Dzień 10 (± 2 dni)
Dawka 10 × 106 podawana za pomocą strzykawki*	Dawka 100 × 106 podawana we wlewie z worka+ oraz Dawka 300 × 106 podawana we wlewie z worka+

Schemat dawkowania dla małego obciążenia nowotworem (Blasty w szpiku kostnym ≤ 20%)

Dzień 1	Dzień 10 (± 2 dni)
Dawka 100 × 106 podawana we wlewie z worka+	Dawka 10 × 106 podawana za pomocą strzykawki* oraz Dawka 300 × 106 podawana we wlewie z worka+

*Dokładna objętość do podania za pomocą strzykawki jest podana w RfIC. Konfiguracja worka zawierającego 10 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+ uwzględnia nadmiar i dlatego ważne jest pobranie tylko określonej objętości. +Dawki 100 × 106 i 300 × 106 zostaną zawieszone w jednym lub większej liczbie worków infuzyjnych bez nadmiaru.

Terapia pomostowa

W celu zmniejszenia obciążenia nowotworem lub stabilizacji choroby przed wlewem można rozważyć terapię pomostową zgodnie z wyborem lekarza przepisującego lek (patrz punkt 5.1).

Leczenie wstępnie (chemioterapia limfodeplecyjna)

Schemat chemioterapii limfodeplecyjnej musi zostać podany przed infuzją produktu leczniczego Aucatzyl: fludarabina (FLU) 30 mg/m2/dobę dożylnie oraz cyklofosfamid (CY) 500 mg/m2/dobę dożylnie w dniu ‐6 i ‐5, a następnie fludarabina w dniu -4 i -3 (łączna dawka: FLU 120 mg/m2; CY 1 000/m2). Informacje na temat modyfikacji dawki cyklofosfamidu i fludarabiny można znaleźć w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego dla cyklofosfamidu i fludarabiny.

Ponowne leczenie chemioterapią limfodeplecyjną pacjentów, którzy nie mogli otrzymać dawki produktu leczniczego Aucatzyl w dniu 1 zgodnie z planem, może zostać rozważone, jeśli nastąpi opóźnienie dawki produktu leczniczego Aucatzyl o ponad 10 dni. Chemioterapii limfodeplecyjnej nie należy powtarzać po podaniu pierwszej dawki leku Aucatzyl.

Aucatzyl jest podawany we wlewie po upływie 3 dni (± 1 dzień) po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej (dzień 1.), z uwzględnieniem co najmniej 48-godzinnego okresu wypłukiwania.

W niektórych grupach pacjentów narażonych na ryzyko należy opóźnić leczenie produktem leczniczym Aucatzyl (patrz punkt 4.4). Może być konieczne opóźnienie podania drugiej dawki podzielonej ze względu na postępowanie związane z toksycznością.

Premedykacja

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew zaleca się, aby pacjenci byli premedykowani paracetamolem (1 000 mg doustnie) i difenhydraminą 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie (lub równoważnymi produktami leczniczymi) około 30 minut przed wlewem produktu Aucatzyl.

Nie zaleca się profilaktycznego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Powody opóźnienia leczenia

Należy opóźnić leczenie produktem Aucatzyl, jeśli występują nieustępujące ciężkie działania niepożądane z poprzednich chemioterapii, jeśli u pacjenta występuje ciężkie współistniejące zakażenie lub aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Jeśli pacjent wymaga dodatkowego tlenu, należy podać produkt Aucatzyl tylko w razie potrzeby, w oparciu o ocenę korzyści/ryzyka lekarza prowadzącego.

Powody opóźnienia drugiej dawki podzielonej

W celu leczenia działań niepożądanych po podaniu pierwszej dawki podzielonej może być konieczne opóźnienie podania dawki lub przerwanie leczenia, jak opisano w Tabela 1.

Tabela 1: Opóźnienie lub przerwanie dawkowania – wskazówki mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Stopieńa	Działania=
		Druga dawka podzielona= Dzień=10 (±=O=dni)=
Zespół uwalniania cytokin (CRS) po podaniu pierwszej dawki podzielonej	Stopień=2=	Należy rozważyć opóźnienie wlewu produktu Aucatzyl do 21. dnia, aby uwzględnić czas potrzebny na ustąpienie objawów CRS do stopnia 1. lub niższego. Jeżeli CRS utrzymuje się po 21. dniu, nie należy podawać drugiej dawki.
	Stopień ≥ 3	Przerwać leczenie.
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) po podaniu pierwszej dawki podzielonej (patrz punkt 4.4)	Stopień=1=	Należy rozważyć opóźnienie wlewu produktu Aucatzyl do 21. dnia, aby uwzględnić czas potrzebny na całkowite ustąpienie objawów ICANS. Jeżeli ICANS utrzymuje się po 21. dniu, nie należy podawać drugiej dawki.
	Stopień ≥ 2	Przerwać leczenie.
Toksyczność płucna lub sercowa po podaniu pierwszej dawki podzielonej b, c	Stopień ≥ 3	Przerwać leczenie.
Ciężkie współistniejące zakażenie w czasie wlewu produktu (może wpływać na pierwszą i drugą dawkę) (patrz punkt 4.4) b	Stopień=≥=3=	Należy rozważyć opóźnienie wlewu produktu Aucatzyl do 21. dnia, dopóki ciężkie współistniejące zakażenie nie zostanie uznane za kontrolowane. Jeśli ciężkie zakażenie współistniejące utrzymuje się po 21. dniu, nie należy podawać drugiej dawki.
Wymóg podania dodatkowego tlenu (może dotyczyć pierwszej i drugiej dawki) b, c	Stopień=≥=3=	Należy rozważyć odłożenie leczenia lekiem Aucatzyl do dnia 21 tylko wtedy, gdy CRS ustąpił do stopnia 1 lub niższego i ICANS całkowicie ustąpił. Jeśli reakcja niepożądana utrzymuje się po 21. dniu, nie należy podawać drugiej dawki.
Inne klinicznie istotne działania niepożądane po podaniu pierwszej dawki podzielonej b,	Stopień=≥=3=	Należy rozważyć opóźnienie wlewu produktu Aucatzyl do 21. dnia, tylko wtedy, gdy CRS ustąpił do stopnia 1. lub niższego i ICANS całkowicie ustąpił. Jeśli reakcja niepożądana utrzymuje się po 21. dniu, nie należy podawać drugiej dawki.
a Na podstawie Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) w wersji 5.0. Stopień 1 oznacza nasilenie łagodne, stopień 2 – umiarkowane, stopień 3 ciężkie, a stopień 4 oznacza zagrożenie dla życia. Zaadaptowano na podstawie wytycznych dotyczących leczenia opracowanych przez National Comprehensive Cancer Network w wersji 2.2024 „Management of CAR T-Cell-Related Toxicities” (Postępowanie w przypadku toksyczności w związku z limfocytami CAR T) oraz konsensusu ASTCT/ASBMT. b Brak opóźnienia podania drugiej dawki w przypadku zdarzeń stopnia 1 lub 2. c Jeśli saturacja O2 jest mniejsza niż 92% ze względu na schorzenia.

Monitorowanie

Pacjentów należy monitorować codziennie przez 14 dni po pierwszym wlewie pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnego CRS, zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) i innych toksyczności (patrz punkt 4.4).

Monitorowanie po pierwszych 14 dniach powinno być prowadzone z częstotliwością zależną od uznania lekarza i powinno być kontynuowane przez co najmniej 4 tygodnie.

Należy poinstruować pacjentów, aby pozostali w pobliżu zakwalifikowanego ośrodka leczniczego (w odległości do 2 godzin podróży) przez co najmniej 4 tygodnie po pierwszym wlewie.

Populacje specjalne

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aucatzyl u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Aucatzyl jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i podawania dożylnego.

Należy ściśle przestrzegać instrukcji podawania leku, aby zminimalizować błędy w dawkowaniu.

• Nie wolno stosować filtra leukodeplecyjnego. Produktu nie wolno poddawać
napromieniowaniu.
• Plan dawkowania produktu Aucatzyl (uzupełniany danymi na temat odsetka blastów w szpiku
kostnym pacjenta i danymi z RfIC) jest dostarczany wraz z RfIC i pomaga określić odpowiedni
schemat dawkowania do podania w dniu 1 i dniu 10 (± 2 dni). RfIC i Plan dawkowania znajdują
się wewnątrz pokrywy kriopojemnika transportowego.
• Czas rozmrożenia, przeniesienia i czas wykonania wlewu leku Aucatzyl musi być
skoordynowany.

• Należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada identyfikatorom pacjenta na worku infuzyjnym i RfIC. Nie należy wykonywać wlewu, jeśli informacje na etykiecie pacjenta nie są zgodne. • Łączna liczba worków infuzyjnych, które mają zostać podane, musi również zostać potwierdzona przez porównanie z danymi pacjenta zawartymi w RfIC, patrz punkt 6.6. • Objętość do podania dla dawki 10 × 106 jest określona w RfIC. Należy użyć najmniejszej strzykawki z końcówką typu Luer, w zależności od objętości dawki określonej w RfIC. • Jeśli potrzebny jest więcej niż jeden worek, kolejne worki należy rozmrozić dopiero po całkowitym podaniu poprzedniego worka. • Całą zawartość worka infuzyjnego Aucatzyl (100 × 106 i 300 × 106) należy podać w temperaturze pokojowej w ciągu 60 minut po rozmrożeniu (prędkość wlewu w zakresie 0,1 do 27 ml/minutę) za pomocą pompy grawitacyjnej lub perystaltycznej.

Podanie dawki w przypadku 10 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+ (wlew za pomocą strzykawki)

Dawka 10 × 106 komórek powinna być podawana za pomocą strzykawki, ponieważ jest to jedyny sposób na podanie objętości określonej w RfIC. Pobranie dawki 10 × 106 komórek do strzykawki należy przeprowadzić w następujący sposób:

• Przygotować i podać produkt Aucatzyl, stosując technikę aseptyczną, nosząc rękawiczki, odzież ochronną i ochronę oczu, aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. • Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. • Objętość do podania dla dawki 10 × 106 jest określona w RfIC. • Użyć najmniejszej strzykawki z końcówką Luer-lock (1, 3, 5 lub 10 ml) z kolcem worka Luer lock (lub jego odpowiednikiem), aby pobrać objętość określoną w dokumencie RfIC. o NIE używać filtra leukodeplecyjnego. o NIE używać strzykawki do mieszania komórek. • Przed infuzją napełnić dren roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. • Po pobraniu produktu Aucatzyl do strzykawki należy sprawdzić objętość i podać go w postaci wlewu dożylnego (powolnego podania około 0,5 ml/minutę) przez centralny cewnik żylny (lub duży cewnik dożylny do naczyń obwodowych odpowiedni dla produktów krwiopochodnych). • Zakończyć infuzję w temperaturze pokojowej w ciągu 60 minut od rozmrożenia i przepłukać linię drenu 60 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. • Wyrzucić niewykorzystaną część produktu Aucatzyl zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Podanie dawki dla 100 × 106 i/lub 300 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+

• W formularzu RfIC znajdują się następujące informacje: o Objętość i łączna liczba żywotnych limfocytów T CD19 CAR+ zawarta w każdym worku infuzyjnym. o W zależności od konfiguracji worka infuzyjnego i obciążenia pacjenta chorobą, dawkę można zawiesić w jednym lub większej liczbie worków infuzyjnych, które należy podać w dniu 1 lub 10. Dawkę, która ma zostać podana w danym dniu dawkowania, oraz liczbę worków wymaganych do podania określonej dawki żywotnych limfocytów T CD19 CAR+ podano w dokumencie RfIC i Planie dawkowania. Jeśli potrzebny jest więcej niż jeden worek, kolejny worek należy rozmrozić dopiero po całkowitym podaniu poprzedniego worka. • Przed infuzją napełnić dren roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. • Podawać Aucatzyl w infuzji dożylnej wspomaganej przez pompę grawitacyjną lub perystaltyczną przez centralny cewnik żylny (lub dużą linię dostępu do żył obwodowych odpowiednią dla produktów krwiopochodnych). o NIE używać filtra leukodeplecyjnego. o Podczas wykonywania nakłucia żyły (jeśli dotyczy), wkłucia do portów i procesu podawania komórek należy stosować techniki aseptyczne.

• Delikatnie wymieszać zawartość worka podczas infuzji produktu Aucatzyl, aby rozprowadzić zlepki komórek. • Całą zawartość worka infuzyjnego z produktem Aucatzyl należy podać w temperaturze pokojowej w ciągu 60 minut od rozmrożenia, używając pompy grawitacyjnej lub perystaltycznej. o Po podaniu całej zawartości worka infuzyjnego przepłukać worek 30 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, a następnie przepłukać dren 60 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. o Powtórzyć kroki od 1 do 3 dla wszelkich dodatkowych worków infuzyjnych wymaganych w danym dniu dawkowania. NIE należy rozpoczynać rozmrażania następnego worka do czasu zakończenia infuzji poprzedniego worka.

Szczegółowe instrukcje dotyczące planowania, przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu Aucatzyl, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej.

Identyfikowalność

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu.

Zastosowanie autologiczne

Produkt Aucatzyl jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy go podawać innym pacjentom. Produktu Aucatzyl nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w RfIC nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Ogólne

Dostępność produktu Aucatzyl należy potwierdzić przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej.

Przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej i produktu Aucatzyl należy ponownie przeprowadzić ocenę kliniczną, aby upewnić się, że nie ma powodów, aby opóźnić leczenie.

Należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej.

Powody opóźnienia lub przerwania leczenia

Produktu Aucatzyl nie należy podawać pacjentom z klinicznie istotnymi aktywnymi zakażeniami układowymi, w przypadku występowania istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa po chemioterapii limfodeplecyjnej lub pacjentom wymagającym podania dodatkowego tlenu w leczeniu ich schorzenia (patrz punkt 4.2).

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

Zgłaszano zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine-release syndrome, CRS) po leczeniu produktem Aucatzyl (patrz punkt 4.8). Wystąpienie CRS jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworem. CRS może pojawić się do 23 dni po wlewie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane po wlewie produktu Aucatzyl. Ogólnie rzecz biorąc, CRS po leczeniu CAR T może zagrażać życiu.

Pacjentów należy poinformować o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS w dowolnym momencie.

Przy pierwszych objawach CRS pacjent powinien zostać na czas poddany ocenie pod kątem konieczności hospitalizacji i otrzymać leczenie zgodnie z wytycznymi podanymi w Tabela 2 oraz w celu podania leczenia wspomagającego. Należy unikać stosowania mieloidalnych czynników wzrostu, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (GM-CSF), biorąc pod uwagę możliwość nasilenia objawów CRS.

Pacjentów należy monitorować codziennie przez 14 dni po pierwszym wlewie pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnego CRS. Najczęstszymi objawami CRS były gorączka, niedociśnienie tętnicze i hipoksja. Monitorowanie po pierwszych 14 dniach powinno być prowadzone z częstotliwością zależną od uznania lekarza i powinno być kontynuowane przez co najmniej 4 tygodnie po wlewie (patrz punkt 4.2).

CRS należy leczyć w oparciu o obraz kliniczny pacjenta i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi oceny CRS i postępowania podanymi w Tabela 2 . Przy pierwszych objawach CRS należy rozpocząć leczenie tocilizumabem lub tocilizumabem i kortykosteroidami.

Przed wlewem produktu Aucatzyl należy zapewnić, że jest możliwy 24-godzinny dostęp do tocilizumabu dla każdego pacjenta. W wyjątkowych przypadkach, gdy tocilizumab nie jest dostępny, przed wlewem musi być dostępna odpowiednia alternatywna terapia anty-IL-6 (np. syltuksymab) w celu leczenia CRS.

U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć ocenę pod kątem limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH) / zespół aktywacji makrofagów (MAS).

Przed rozpoczęciem drugiego wlewu / dawki podzielonej należy zapewnić ustąpienie jakiegokolwiek trwającego CRS stopnia > 2 do stopnia 1 lub niższego.

Tabela 2: Wytyczne dotyczące oceny i leczenia CRS

Stopień CRSa=	Terapia antyJILJSb	Kortykosteroidyc
Stopień=N= Gorączka (≥ 38°C).	W przypadku przedłużonego CRS (> 3 dni) u pacjentów lub pacjentów z istotnymi objawami, chorobami współistniejącymi i/lub osób starszych należy podać 1 dawkę tocilizumabu 8 mg/kg dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg).	Nie dotyczy
Stopień CRSa	Terapia anty-IL-6b	Kortykosteroidyc
Stopień 2 Gorączka z niedociśnieniem niewymagającym stosowania leków wazopresyjnych i/lub Niedotlenienie wymagające kaniuli nosowej o niskim przepływie lub metody nadmuchowej.	Tocilizumab 8=mg/kg dożylnie w ciągu 1 godziny (nie przekraczać 800 mg/dawkę). Powtórzyć podawanie tocilizumabu, jeśli nie nastąpiła poprawa; nie więcej niż 3 dawki w ciągu 24 godzin – łącznie maksymalnie 4 dawki. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie tocilizumabem ± kortykosteroidami można dodać syltuksymab.	W przypadku utrzymującego się opornego na leczenie niedociśnienia tętniczego po 1‐2 dawkach terapii anty-IL-6: należy rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12‐24 godziny.
Stopień 3 Gorączka z niedociśnieniem wymagającym podania leku wazopresyjnego z wazopresyną lub bez, i/lub Niedotlenienie wymagające podawania tlenu przez kaniulę donosową o wysokim przepływie, maskę twarzową, maskę z workiem lub maskę Venturi.	Tocilizumab według stopnia 2c, jeżeli maksymalna dawka nie zostanie osiągnięta w ciągu 24 godzin.	Deksametazon w=dawce 10=mg dożylnie co 6-12 godzin. W przypadku oporności na leczenie należy postępować jak w przypadku stopnia 4.
Stopień 4 Gorączka z niedociśnieniem wymagającym stosowania wielu leków wazopresyjnych (z wyjątkiem wazopresyny); i/lub Niedotlenienie wymagające dodatniego ciśnienia (np. CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna).	Tocilizumab według stopnia 2c, jeżeli maksymalna dawka nie zostanie osiągnięta w ciągu 24 godzin.	Deksametazon w=dawce 10=mg dożylnie co 6 godzin. W przypadku oporności na leczenie rozważyć podanie 3 dawek metyloprednizolonu 1 000 mg dożylnie. W przypadku oporności na leczenie rozważyć dawkowanie co 12 godzin.

BiPAP = dwupoziomowe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych; CPAP = ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych; CRS = zespół uwalniania cytokin; CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych; IL = interleukina; Nd. = nie dotyczy; NCI = Narodowy Instytut Onkologii. a Na podstawie ASTCT/ASBMT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy/American Society for Blood and Marrow Transplantation Consensus Grading (Konsensus dotyczący określania stopnia Amerykańskiego Towarzystwa do spraw Transplantologii i Terapii Komórkowych / Amerykańskiego Towarzystwa ds. Przeszczepów Krwi i Szpiku Kostnego) oraz NCI CTCAE w wersji 5.0. b Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla każdego leku. c Po podaniu każdej dawki należy ocenić potrzebę podania kolejnej dawki.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

U pacjentów leczonych produktem Aucatzyl obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne neurologiczne działania niepożądane, zwane również ICANS (patrz punkt 4.8).

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS i powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego uzyskania pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych neurotoksyczności w dowolnym momencie. Przejściowe objawy neurologiczne mogą być niejednorodne i obejmować encefalopatię, afazję, letarg, ból głowy, drżenie, ataksję, zaburzenia snu, niepokój, pobudzenie i objawy psychozy. Ciężkie reakcje obejmują napady drgawkowe i obniżony poziom świadomości.

Wykluczyć inne przyczyny neurologicznych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego, który może powodować depresję ośrodkowego układu nerwowego (OUN), poza terapią przeciwdrgawkową, którą należy stosować zgodnie z ICANS w Tabela 3. Wykonać elektroencefalogram (EEG) w celu oceny napadów drgawkowych w przypadku neurotoksyczności ≥ 2. stopnia.

W przypadku podejrzenia współistniejącego CRS podczas zdarzenia ICANS należy zastosować następujące leczenie:

• Kortykosteroidy według bardziej agresywnej interwencji w oparciu o stopnie CRS i ICANS w Tabela 2 i Tabela 3. • Tocilizumab według stopnia CRS w Tabela 2. • Leczenie przeciwdrgawkowe według ICANS w Tabela 3.

W przypadku podejrzenia ICANS należy przeprowadzać ocenę neurologiczną i ocenę stopnia nasilenia co najmniej dwa razy dziennie, aby uwzględnić ocenę funkcji poznawczych i osłabienie motoryczne. Przy pierwszych objawach neurotoksyczności należy przeprowadzić konsultację neurologiczną, jak również obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego z kontrastem i bez kontrastu (lub TK mózgu, jeśli nie jest możliwe wykonanie badania MRI) w przypadku neurotoksyczności stopnia ≥ 2.

W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabela 3. Zaleca się nawadnianie dożylne u pacjentów jako środek ostrożności chroniący przed zachłyśnięciem. Należy zapewnić intensywną terapie wspomagającą w przypadku ciężkich lub zagrażających życiu działań neurotoksycznych.

Należy zastosować odpowiednie leczenie i zapewnić ustąpienie wszelkich utrzymujących się ICANS stopnia > 1 przed rozpoczęciem drugiego podzielonego wlewu/dawki (patrz punkt 4.2).

Tabela 3: Wytyczne ICANS dotyczące oceny działań niepożądanych i postępowania (wszystkie stopnie)

Stopień ICANSa	Współistniejący CRS	Brak współistniejącego CRS
Stopień=N= Wynik ICEb: 7-9 bez obniżenia poziomu świadomości.	Tocilizumab 8 mg/kg dożylnie w ciągu 1 godziny (nie przekraczać 800 mg).c	• Leczenie wspomagające.=
Stopień 2 Wynik ICEb: 3-6 i/lub łagodna senność z wybudzeniem na głos.	Tocilizumab według stopnia 1c, Dodatkowe leczenie, patrz kolumna „Brak współistniejącego CRS”. Należy rozważyć przeniesienie pacjenta na OIOM, jeśli neurotoksyczność związana z CRS stopnia ≥2.	• /HF]HQLH ZVSRPD
		• 1 dawka deksametazonu 10 mg
		podawana dożylnie i ponowna
		ocena. Leczenie można
		powtarzać się co 6-12 godzin,
		jeśli nie nastąpi poprawa.
		• Należy rozważyć zastosowanie
		leczenia przeciwpadaczkowego
		(np. lewetyracetamu)
		w profilaktyce napadów.

JDMąFH

Stopień 3 Wynik ICEb: 0–2 i/lub Obniżony poziom świadomości z wybudzeniem tylko na bodźce dotykowe i/lub Każdy kliniczny napad ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje lub napad bez konwulsji w badaniu EEG, który ustępuje po interwencji. i/lub Obrzęk ogniskowy lub miejscowy w badaniu neuroobrazowym.	Tocilizumab według stopnia 1.c Dodatkowe leczenie, patrz kolumna „Brak współistniejącego CRS”.	• Zaleca się opiekę na OIOMJie.=
		• Deksametazon w dawce 10 mg
		podawanej dożylnie co 6 godzin
		lub metyloprednizolon, 1 mg/kg
		dożylnie co 12 godzin.
		• Należy rozważyć powtórzenie
		badania neuroobrazowego (TK
		lub MRI) co 2-3 dni, jeśli
		u pacjenta występuje
		utrzymująca się
		neurotoksyczność stopnia ≥3.
		• Należy rozważyć zastosowanie
		leczenia przeciwpadaczkowego
		(np. lewetyracetamu)
		w profilaktyce napadów.
Stopień 4 Wynik ICE b: 0 (pacjent nie jest w stanie wykonać ICE) i/lub Stupor lub śpiączka i/lub Zagrażający życiu przedłużający się napad (≥ 5 minut) lub powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do wartości wyjściowej pomiędzy nimi i/lub Rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym, sztywność odmóżdżeniowa lub sztywność dekortykacyjna lub obrzęk brodawkowaty, porażenie nerwu czaszkowego VI lub triada Cushinga.	Tocilizumab według stopnia 1.c Dodatkowe leki, patrz kolumna „Brak współistniejącego CRS”.	• Opieka na OIOMJie, rozważyć
		wentylację mechaniczną w celu
		ochrony dróg oddechowych.
		• Sterydy w wysokich dawkach.
		• Należy rozważyć powtórzenie
		badania neuroobrazowego (TK
		lub MRI) co 2-3 dni, jeśli
		u pacjenta występuje utrzymująca
		się neurotoksyczność stopnia ≥ 3.
		• Stan padaczkowy należy leczyć
		zgodnie z wytycznymi placówki.

ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy; ASBMT = American Society for Blood and Marrow Transplantation; CAT = chimeryczny receptor antygenowy; CRS = zespół uwalniania cytokin; TK = tomografia komputerowa; ICE = encefalopatia związana z komórkami efektorowymi układu odpornościowego; EEG = elektroencefalogram; ICANS = zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego; ICP = ciśnienie wewnątrzczaszkowe; OIOM = oddział intensywnej opieki medycznej; IL = interleukina; i.v. = dożylnie; MRI = obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego; NCCN = National Comprehensive Cancer Network. a Zaadaptowano na podstawie konsensusu ICANS ASTCT/ASBMT i wytycznych NCCN w wersji 1.2025 dotyczących postępowania w przypadku toksyczności w związku z limfocytami CAR T. Stopień nasilenia ICANS określa się na podstawie najcięższego zdarzenia (wynik w skali ICE, poziom świadomości, napady padaczkowe, wyniki badań motorycznych, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe / obrzęk mózgu), które nie jest związane z żadną inną przyczyną. b Obniżony poziom świadomości nie powinien być przypisywany żadnej innej przyczynie (np.

brak uspokajającego produktu leczniczego). c Jeśli pacjent nie reaguje na płyny podawane dożylne lub konieczne jest zwiększenie dodatkowego tlenu, tocilizumab należy powtarzać co 8 godzin. Ograniczenie do maksymalnie 3 dawek w okresie 24 godzin; maksymalnie 4 dawki łącznie. W przypadku niedostępności tocilizumabu należy zastosować odpowiednią alternatywną terapię anty-IL-6 (np. syltuksymab).

Długotrwała cytopenia

W badaniu FELIX po wlewie produktu Aucatzyl bardzo często występowały przedłużające się cytopenie stopnia 3. lub wyższego i obejmowały małopłytkowość i neutropenię (patrz punkt 4.8). U pacjentów może występować cytopenia przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i wlewie produktu Aucatzyl. U większości pacjentów, u których wystąpiła cytopenia stopnia 3 w miesiącu 1. po leczeniu produktem Aucatzyl, nastąpiła poprawa do stopnia 2 lub niższego w miesiącu 3.

Po wlewie produktu Aucatzyl należy monitorować morfologię krwi pacjenta. Długotrwałą cytopenię należy leczyć zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w placówce.

Ciężkie zakażenia

Produktu Aucatzyl nie należy podawać pacjentom z klinicznie istotnymi aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed wlewem produktu Aucatzyl, w jego trakcie i po jego zakończeniu i odpowiednio leczyć. Należy zastosować odpowiednie leczenie profilaktyczne i terapeutyczne zakażeń (patrz punkt 4.2) i zapewnić całkowite ustąpienie ciężkich zakażeń współistniejących przed rozpoczęciem podawania drugiej dawki.

U pacjentów przyjmujących produkt Aucatzyl wystąpiły ciężkie zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu lub śmiertelne. Po wlewie produktu Aucatzyl u pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną stopnia 3 lub wyższego i może ona występować jednocześnie z CRS (patrz punkt 4.8). W przypadku gorączki neutropenicznej zakażenie należy ocenić i leczyć antybiotykami o szerokim spektrum działania, płynami i innymi lekami wspomagającymi, zgodnie ze wskazaniami medycznymi.

U pacjentów z obniżoną odpornością zgłaszano zagrażające życiu i śmiertelne zakażenia oportunistyczne, w tym rozsiane zakażenia grzybicze i reaktywację wirusa (np. HHV-6). U pacjentów ze zdarzeniami neurologicznymi należy rozważyć możliwość wystąpienia tych zakażeń i przeprowadzić odpowiednie oceny diagnostyczne.

Reaktywacja wirusa

Reaktywacja wirusa, np. reaktywacja HBV, może wystąpić u pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B i może spowodować piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon.

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia jest spowodowana aplazją limfocytów B i jest obserwowana jako konsekwencja utraty prawidłowych limfocytów B w wyniku terapii CAR T CD19. U pacjentów leczonych produktem Aucatzyl zgłaszano hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8).

Hipogammaglobulinemia predysponuje pacjentów do zwiększenia podatności na zakażenia. Po leczeniu produktem Aucatzyl należy monitorować stężenie immunoglobulin i kontrolować je zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce, w tym zastosować środki ostrożności dotyczące zakażeń, profilaktykę antybiotykową lub przeciwwirusową oraz leczenie substytucyjne immunoglobulinami.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna i zespół aktywacji makrofagów

Po leczeniu produktem Aucatzyl zgłaszano występowanie zespołu HLH/MAS (patrz punkt 4.8). Leczenie należy podawać zgodnie ze standardami obowiązującymi w instytucji.

Wcześniejszy przeszczep komórek macierzystych (GvHD)

Nie zaleca się, aby pacjenci otrzymywali Aucatzyl w ciągu 3 miesięcy od poddania się allogenicznemu przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) ze względu na ryzyko pogorszenia GvHD w wyniku podania produktu Aucatzyl.

Leukaferezę do produkcji produktu Aucatzyl należy wykonać co najmniej 3 miesiące po allogenicznym HSCT.

Wtórne nowotwory złośliwe, w tym wywodzące się z limfocytów T

U pacjentów leczonych produktem Aucatzyl mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Zgłaszano nowotwory z limfocytów T po leczeniu nowotworów hematologicznych za pomocą terapii CAR T ukierunkowanej na BCMA lub CD19. Nowotwory z limfocytów T, w tym nowotwory z ekspresją receptora CAR, zgłaszano w ciągu tygodni i do kilku lat po podaniu terapii CAR T ukierunkowanej na CD19 lub BCMA. Wystąpiły skutki śmiertelne.

Pacjentów należy monitorować przez całe życie pod kątem objawów wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobierania próbek do badań od pacjentów.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

TLS, który może mieć ciężki przebieg, zaobserwowano w badaniu FELIX. Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia TLS, przed wlewem produktu Aucatzyl pacjenci z dużym obciążeniem nowotworem powinni otrzymać profilaktykę TLS zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Objawy przedmiotowe i podmiotowe TLS po wlewach produktu Aucatzyl muszą być monitorowane, a zdarzenia kontrolowane zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Reakcje nadwrażliwości

Poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, mogą wystąpić z powodu DMSO zawartego w produkcie Aucatzyl.

Transmisja czynnika zakaźnego

Choć produkt Aucatzyl jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt Aucatzyl muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po podaniu produktu leczniczego oraz w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Interferencje z badaniami wirologicznymi

Ze względu na występowanie ograniczonych, krótkich fragmentów identycznych informacji genetycznych między wektorem lentiwirusowym wykorzystanym do opracowania produktu Aucatzyl a HIV, niektóre testy w kierunku kwasów nukleinowych HIV (NAT) mogą dać wynik fałszywie dodatni.

Badania serologiczne

Badania przesiewowe pod kątem HBV, HCV, HIV i innych czynników zakaźnych należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi klinicznymi przed pobraniem komórek do produkcji (patrz punkt 4.2). Materiał do leukaferezy od pacjentów z aktywnym zakażeniem HIV, aktywnym zakażeniem HBV lub aktywnym zakażeniem HCV nie zostanie zaakceptowany do produkcji.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Aucatzyl nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych. Informację tę zawarto w karcie pacjenta, którą należy wydać pacjentowi po zakończeniu leczenia.

Aktywny chłoniak OUN

Doświadczenie w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z aktywnym chłoniakiem OUN definiowanym jako przerzuty do mózgu potwierdzone w badaniach obrazowych jest ograniczone. Pacjenci bez objawów, z chorobą maksymalnie w stadium CNS-2 (definiowanym jako liczba białych krwinek < 5/μl w płynie mózgowym z obecnością limfoblastów) bez klinicznie widocznych zmian neurologicznych byli leczeni produktem Aucatzyl, jednakże dane dla tej populacji są ograniczone. W związku z tym w tych populacjach nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego Aucatzyl.

Choroba współistniejąca

Z badań wykluczono pacjentów, u których występowały w przeszłości lub występują obecnie czynne zaburzenia OUN lub niedostateczna czynność nerek, wątroby, płuc lub serca. Pacjenci ci są bardziej narażeni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi.

Wcześniejsze leczenie anty-CD19

Produkt Aucatzyl nie jest zalecany, jeśli u pacjenta występuje choroba bez ekspresji CD19 lub niepotwierdzony status CD19.

Obserwacja długoterminowa

Oczekuje się, że pacjenci dołączą do długoterminowego badania lub rejestru, w którym będą poddani obserwacji, co pozwoli lepiej poznać bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego stosowania produktu Aucatzyl.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 1 131 mg sodu na dawkę docelową, co odpowiada 57% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Zawartość potasu

Produkt leczniczy zawiera 39 mg potasu na dawkę docelową, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO minimalnej 3,51 g dawki potasu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może zakłócać działanie produktu Aucatzyl. Nie zaleca się zatem profilaktycznego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych przed wlewem (patrz punkt 4.2).

Podawanie tocilizumabu lub kortykosteroidów w leczeniu CRS i ICANS nie miało wpływu na szybkość ani zakres ekspansji i trwałości.

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem Aucatzyl. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Aucatzyl i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Aucatzyl należy zweryfikować kobiety w wieku rozrodczym pod kątem statusu ciąży. Stosowanie produktu Aucatzyl nie jest zalecane u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Informacje na temat konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji u pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego do leczenia limfodeplecyjnego.

Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przedstawić zalecenie dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu produktem Aucatzyl.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania obekabtagenu autoleucelu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej u zwierząt z zastosowaniem produktu Aucatzyl w celu oceny, czy może on powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania go kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.3).

Nie wiadomo, czy obekabtagen autoleucel może być przenoszony do płodu. W oparciu o mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przenikają przez łożysko, mogą powodować toksyczność dla płodu, w tym limfocytopenię limfocytów B. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Aucatzyl u kobiet w ciąży. Kobiety w ciąży muszą zostać poinformowane o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

Ciąża po leczeniu lekiem Aucatzyl musi zostać omówiona z lekarzem prowadzącym.

Należy rozważyć ocenę poziomu immunoglobulin i limfocytów B u noworodków urodzonych przez matki leczone produktem Aucatzyl.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy komórki obekabtagenu autoleucelu przenikają do mleka ludzkiego lub są przenoszone do dziecka karmionego piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowlęcia karmionego piersią. Kobiety karmiące piersią muszą zostać poinformowane przez lekarza prowadzącego o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leku Aucatzyl na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.

Aucatzyl wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów drgawkowych, pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tygodni po wlewie lub do ustąpienia zdarzenia neurologicznego zgodnie z opinią lekarza prowadzącego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi nielaboratoryjnymi działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia były CRS (68,5%), zakażenia – nieokreślone patogeny (44,9%), ból mięśniowo-szkieletowy (31,5%), gorączka (29,1%), ból (27,6%), nudności (26,0%), biegunka (25,2%), ból głowy (23,6%), zmęczenie (22,0%) i krwotok (21,3%).

Najczęstszymi nielaboratoryjnymi reakcjami niepożądanymi stopnia 3 lub wyższego były zakażenia – nieokreślone patogeny (24,4%), gorączka neutropeniczna (23,6%), zakażenia wirusowe (13,4%) i bakteryjne zaburzenia zakaźne (11,0%).

Najczęstszymi ciężkimi reakcjami niepożądanymi dowolnego stopnia były zakażenia – nieokreślone patogeny (20,5%), gorączka neutropeniczna (13,4%), ICANS (9,4%), CRS (7,9%), posocznica (7,9%) i gorączka (7,1%).

Do najczęstszych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4. należały neutropenia (98,4%), spadek liczby leukocytów (97,6%), spadek liczby limfocytów (95,3%), małopłytkowość (77,2%) i niedokrwistość (65,4%).

Chemioterapia limfodeplecyjna przed podaniem produktu Aucatzyl również przyczynia się do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 4 podsumowuje działania niepożądane u łącznie 127 pacjentów przyjmujących produkt Aucatzyl w badaniu FELIX fazy Ib i fazy II. Reakcje te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów słownika terminologii medycznej Medical Dictionary for Regulatory Activities oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10). W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane są przedstawione według malejącej ciężkości.

Tabela 4: Niepożądane reakcje na lek zidentyfikowane w przypadku produktu Aucatzyl

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
	Bardzo często	Zakażenia – patogen nieokreślony Bakteryjne choroby zakaźne COVID-19 Wirusowe choroby zakaźne z wyłączeniem COVID-19 Grzybicze choroby zakaźne Sepsa=
Zaburzenia krwi i=układu limfatycznego=
=	Bardzo często=	Neutropeniaa= Leukopeniaa Limfopeniaa Małopłytkowośća Niedokrwistośća Gorączka neutropeniczna Koagulopatia=
Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
	Bardzo często	Zespół uwalniania cytokin
	Często	Hipogammaglobulinemia Limfohistiocytoza hemofagocytowa Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=
=	Bardzo często=	Zmniejszenie apetytu=
Zaburzenia psychiczne=
=	Często=	Majaczenieb=
Zaburzenia układu nerwowego=
=	Bardzo często=	Ból głowy= Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego Encefalopatiac Zawroty głowy=
=	Często=	Drżenie=
Zaburzenia serca=
=	Bardzo często=	Tachykardia=
=	Często=	Arytmia= Niewydolność serca Palpitacje=
Zaburzenia naczyniowe=
=	Bardzo często=	Niedociśnienie= Krwotok=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i=śródpiersia=
=	Bardzo często=	Kaszel=
Zaburzenia żołądka i=jelit=
=	Bardzo często=	Nudności= Biegunka Wymioty Ból brzucha Zaparcia=
=	Często=	Zapalenie jamy ustnej=
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej=
=	Bardzo często=	Wysypka=
Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i=tkanki łącznej=
=	Bardzo często=	Ból mięśniowoJszkieletowy=
Zaburzenia ogólne i=stany w=miejscu podania=
=	Bardzo często=	Gorączka= Ból Zmęczenie Obrzęk=
=	Często=	Dreszcze=
Badania diagnostyczne=
=	Bardzo często=	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninoweja= Zmniejszenie masy ciała Hiperferrytynemia Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianoweja
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
	Często	Reakcja związana z wlewem
a Częstotliwość w oparciu o parametry laboratoryjne stopnia 3 lub wyższego. b Majaczenie obejmuje pobudzenie, majaczenie, dezorientację, halucynacje, drażliwość.=
Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Częstość	Działanie niepożądane
c Encefalopatia obejmuje afazję, zaburzenia poznawcze, stan splątania, obniżony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, dysgrafię, encefalopatię, ospałość, zaburzenia pamięci, zmiany stanu psychicznego, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, senność.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin

CRS zgłoszono u 68,5% pacjentów, w tym CRS stopnia 3 u 2,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia CRS dowolnego stopnia wynosiła 8 dni po pierwszym wlewie (zakres: 1–23 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 5 dni (zakres: 1–21 dni).

W badaniu FELIX 80% pacjentów, u których wystąpił CRS, miało ≥ 5% blastów w szpiku kostnym w momencie limfodeplecji, a 39% pacjentów wykazywało > 75% blastów w szpiku kostnym. Najczęstszymi objawami CRS wśród pacjentów, u których wystąpiła CRS, były gorączka (68,5%), niedociśnienie (25,2%) i hipoksja (11,8%).

U większości pacjentów doszło do wystąpienia CRS po pierwszym, ale przed drugim wlewem produktu Aucatzyl. Spośród 87 pacjentów, u których wystąpił CRS, 64,3% CRS wystąpił po pierwszym, ale przed drugim wlewem produktu Aucatzyl, przy czym mediana czasu do wystąpienia wynosiła 6 dni (zakres: 3-9 dni). Mediana czasu do wystąpienia po drugim wlewie wynosiła 2 dni (zakres: 1–2 dni). Podstawowym leczeniem CRS był tocilizumab (75,9%), a pacjenci otrzymywali również kortykosteroidy (22,9%) i inne leki przeciwcytokinowe (13,8%), patrz punkt 4.4.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) / zespół aktywacji makrofagów (MAS)

HLH/MAS, w tym ciężkie i zagrażające życiu reakcje, mogą wystąpić po leczeniu produktem

Aucatzyl. HLH/MAS zgłoszono u 1,6% pacjentów i obejmowały one zdarzenia stopnia 3 i 4 z czasem

wystąpienia odpowiednio w dniu 22 i dniu 41. U jednego pacjenta wystąpiło jednoczesne zdarzenie ICANS po wlewie produktu Aucatzyl (patrz punkt 4.4).

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

ICANS zgłoszono u 29 pacjentów (22,8%). ICANS stopnia ≥ 3 wystąpił u 9 pacjentów (7,1%) po leczeniu produktem Aucatzyl. U jednego pacjenta (1,1%) wystąpił ICANS stopnia 4. Najczęstszymi objawami były stan splątania (9,4%) i drżenie (4,7%).

W badaniu FELIX większość pacjentów, u których wystąpił ICANS (89,7%) i wszyscy pacjenci, u których wystąpił ICANS stopnia ≥ 3, mieli > 5% blastów w szpiku kostnym w czasie leczenia limfodeplecyjnego. Wśród pacjentów, u których wystąpił ICANS stopnia ≥ 3, 5 pacjentów miało > 75% blastów w szpiku kostnym.

Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń ICANS wynosiła 12 dni (zakres: 1–31 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1–53 dni). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń ICANS po pierwszym wlewie i przed drugim wlewem wynosiła 8 dni (zakres: 1–10 dni) i 6,5 dnia (zakres: 2– 22 dni) po drugim wlewie. Początek ICANS po drugim wlewie wystąpił u większości pacjentów (62,1%).

Dwudziestu czterech pacjentów otrzymało leczenie ze względu na ICANS. Wszyscy leczeni pacjenci otrzymali wysokie dawki kortykosteroidów, a 12 pacjentów otrzymało profilaktycznie leki przeciwpadaczkowe (patrz punkt 4.4).

Długotrwała cytopenia

W grupie oceny bezpieczeństwa (N=127) mediana czasu od dnia wlewu produktu Aucatzyl do powrotu neutrofili do wartości ≥ 0,5 × 109/l i ≥ 1 × 109/l (na podstawie liczby podczas badań przesiewowych) wynosiła odpowiednio 0,8 miesiąca i 1,9 miesiąca.

Cytopenię stopnia ≥ 3 w 1. miesiącu po wlewie obserwowano u 68,5% pacjentów i obejmowała ona neutropenię (57,5%) oraz małopłytkowość (52,0%). Cytopenię stopnia 3. lub wyższego w miesiącu 3. po wlewie produktu Aucatzyl obserwowano u 21,3% pacjentów i obejmowała ona neutropenię (13,4%) i małopłytkowość (13,4%) (patrz punkt 4.4).

Zakażenia

Zakażenia po wlewie produktu Aucatzyl (wszystkie stopnie) wystąpiły u 70,9% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub 4. inne niż COVID-19 wystąpiły u 44,9% pacjentów, w tym zakażenia nieokreślonym patogenem (24,4%), bakteryjne (11,0%), posocznica (10,2%), wirusowe (5,5%) i grzybicze (4,7%).

Zakażenia śmiertelne nieokreślonym patogenem zgłoszono u 0,8% pacjentów. Posocznica śmiertelna wystąpiła u 3,9% pacjentów.

Gorączkę neutropeniczną stopnia 3 lub wyższego obserwowano u 23,6% pacjentów po wlewie produktu Aucatzyl i może ona występować jednocześnie z CRS (patrz punkt 4.4).

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemię zgłaszano u 9,4% pacjentów leczonych produktem Aucatzyl, w tym 2 przypadki (1,6%) hipogammaglobulinemii stopnia 3 (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

Odporność humoralną produktu Aucatzyl zmierzono przy użyciu testu do wykrywania przeciwciał przeciwlekowych przeciwko produktowi Aucatzyl. W badaniu FELIX u 8,7% pacjentów stwierdzono dodatni wynik badania na obecność przeciwciał CAR anty-CD19 przed infuzją. Przeciwciała CAR anty-CD19 indukowane leczeniem wykryto u 1,6% pacjentów. Nie ma dowodów na to, że obecność przeciwciał CAR anty-CD19 występujących wcześniej lub po wlewie wpływa na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, początkową ekspansję i trwałość produktu Aucatzyl.

Immunogenność komórkową produktu Aucatzyl zmierzono za pomocą testu immunoenzymatycznego punktowego do wykrywania odpowiedzi limfocytów T, mierzonej na podstawie wytwarzania interferonu gamma (IFN-γ) na limfocyty CAR anty-CD19 pełnej długości. Tylko 3,1% (3/96) pacjentów uzyskało dodatni wynik w teście odczytu immunogenności komórkowej (IFN-γ) po wlewie. Nie ma dowodów na to, że immunogenność komórkowa wpływa na kinetykę początkowej ekspansji i utrzymywania się produktu Aucatzyl lub na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność produktu Aucatzyl.

Wtórne nowotwory złośliwe

Wystąpiły przypadki następujących reakcji niepożądanych zgłaszanych po leczeniu innymi produktami CAR T, które mogą również wystąpić po leczeniu produktem Aucatzyl: wtórny nowotwór złośliwy wywodzący się z limfocytów T.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Podczas badań klinicznych u 3,9% pacjentów obserwowano przypadki przedawkowania przy podaniu pierwszej dawki. Wszystkich 5 pacjentów miało duże obciążenie nowotworem i powinni byli oni otrzymać pierwszą dawkę 10 × 106, ale otrzymali wyższą dawkę od 68 do 103 × 106 limfocytów CAR T. CRS, ICANS i HLH, w tym ciężkie zdarzenia, obserwowano u pacjentów, u których wystąpiło przedawkowanie. W przypadku podejrzenia przedawkowania, wszelkie działania niepożądane należy leczyć zgodnie z podanymi wytycznymi (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwnowotworowa terapia komórkowa i genowa, kod ATC: L01XL12.

Mechanizm działania

Obekabtagen autoleucel jest autologiczną immunoterapią składającą się z własnych limfocytów T pacjenta opracowanych w celu ekspresji CAR, który rozpoznaje komórki docelowe CD19 za pomocą domeny wiążącej mysią hybrydomę CAT13.1E10 (CAT). Zaangażowanie limfocytów T anty-CD19 (CAT) z ekspresją receptora CAR z komórkami docelowymi z ekspresją antygenu CD19, takimi jak komórki nowotworowe i prawidłowe limfocyty B, prowadzi do aktywacji limfocytów T anty-CD19 (CAT) z ekspresją receptora CAR i dalszej sygnalizacji przez domenę CD3-zeta. Proliferacja i utrzymywanie się przez limfocyty T anty-CD19 (CAT) z ekspresją receptora CAR po aktywacji są wzmocnione obecnością domeny kostymulacyjnej 4‐1BB. To wiązanie z CD19 powoduje aktywność przeciwnowotworową i zabijanie komórek docelowych z ekspresją CD19.

Badania wykazują, że obekabtagen autoleucel charakteryzuje się dużą szybkością dysocjacji 3,1 × 10 3s‐1 domeny wiążącej CD19.

Działanie farmakodynamiczne

Stężenie cytokin, takich jak IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ i czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów, oceniano przed wlewem i do 3 miesięcy po wlewie obekabtagenu autoleucelu. Szczytowe podwyższenie poziomu cytokin w osoczu zaobserwowano w 28. dobie po wlewie obekabtagenu autoleucelu i poziomy wróciły do wartości wyjściowych do miesiąca 3.

Ze względu na działanie obekabtagenu autoleucelu na docelowe komórki spodziewany jest okres aplazji limfocytów B.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obekabtagenu autoleucelu opiera się na wynikach badania FELIX (numer CT UE 2024‐512903‐38‐00), wieloośrodkowego, prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie badania fazy Ib/II nad stosowaniem obekabtagenu autoleucelu u dorosłych pacjentów z r/r B ALL.

Głównym punktem końcowym Kohorty IIA był całkowity wskaźnik remisji całkowitej zdefiniowany jako odsetek pacjentów osiągających całkowitą remisję (complete remission, CR) lub całkowitą remisję z niepełną odbudową hematologiczną (complete remission with incomplete haematologic recovery, CRi) oceniany przez Niezależną Komisję ds. Oceny Odpowiedzi (IRRC), a drugorzędowe wyniki obejmowały czas trwania remisji (duration of remission, DOR), odsetek całkowitej remisji (complete remission rate, CRR) oraz odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ujemną w odniesieniu do minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease, MRD).

Pacjenci w badaniu głównym byli dorośli (≥ 18 lat) z r/r CD19+ B ALL, obecnością ≥ 5% blastów w szpiku kostnym podczas badań przesiewowych i potwierdzoną ekspresją CD19 po leczeniu blinatumomabem. Status nawrotowy lub oporny na leczenie zdefiniowano w następujący sposób: pierwotna oporna na leczenie choroba, pierwszy nawrót po remisji trwającej ≤ 12 miesięcy, ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) po 2 lub więcej wcześniejszych liniach leczenia ogólnoustrojowego lub r/r ALL co najmniej 3 miesiące po allogenicznym HSCT. Pacjenci z ALL dodatnią pod względem chromosomu Philadelphia kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli nie tolerowali lub nie ukończyli 2 linii leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) lub jedną linią leczenia TKI drugiej generacji lub jeśli leczenie TKI było przeciwwskazane. Wykluczono pacjentów z wcześniejszą terapią celowaną przeciwko CD19 inną niż blinatumomab. Leczenie obejmowało chemioterapię limfodeplecyjną, a następnie obekabtagen autoleucel w postaci wlewu z dawką podzieloną, z całkowitą dawką docelową wynoszącą 410 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+ (patrz punkt 4.2).

W kohorcie głównej IIA 113 pacjentów zostało poddanych leukaferezie (populacja po leukaferezie) i 94 (83,2%) pacjentów było leczonych co najmniej jednym wlewem obekabtagenu autoleucelu (populacja z wlewem): 19 pacjentów przerwało leczenie bez podawania wlewu z powodów związanych ze zgonem (12 pacjentów), działaniami niepożądanymi (posocznicą neutropeniczną związaną z chorobą podstawową [1 pacjent]) i decyzją lekarza (1 pacjent). Pięciu ze 113 pacjentów poddanych leukaferezie (4,4%) nie otrzymywało wlewu obekabtagenu autoleucelu z powodu problemów związanych z produkcją.

Mediana wieku 94 pacjentów otrzymujących wlew wynosiła 50 lat; 83 z tych pacjentów było w wieku co najmniej 26 lat. Rozkład płciowy pacjentów płci męskiej i żeńskiej otrzymujących wlew obekabtagenu autoleucelu wynosił 47 mężczyzn i 47 kobiet. Siedemdziesięciu pacjentów było rasy białej (74,5%); 29 pacjentów (30,9%) było pochodzenia latynoskiego (Tabela 5).

Osiemdziesięciu ośmiu pacjentów (93,6%) otrzymało leczenie pomostowe (np. chemioterapię, inotuzumab ozogamycyny, TKI) pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną w celu kontrolowania obciążenia nowotworem. Wszyscy pacjenci otrzymywali wlew obekabtagenu autoleucelu w dniu 1 i byli hospitalizowani co najmniej do dnia 10.

Tabela 5: Wyjściowe dane demograficzne i związane z chorobą cechy charakterystyczne badania FELIX (Kohorta IIA)

	Populacja z wlewem (N=94)=	Populacja po leukaferezie (N=113)
Mediana wieku, zakres (lata)	50 (20–81)=	49 (20–81)=
Kategoria wiekowa, n (%)=
> 18 lat i ≤ 25 lat	11 (11,7)	13 (11,5)
> 25 lat	83 (88,3)	100 (88,5)
Płeć, n (M/K)	47 M/47 K=	61 M/52 K=
Rasa, n (%)=
Kaukaska=	70 (74,5)=	87 (77,0)=
Dodatni status chromosomu Philadelphia (dodatni wynik badania BCRJABL), n (%)	25 (26,6)=	26 (23,0)=
Mediana wcześniejszych linii leczenia, n (zakres)	2 (1–6)=	2 (1–6)=
≥ 3 wcześniejsze linie, n (%)=	29 (30,9)=	35 (31,0)=
Oporność na ostatnią wcześniejszą linię leczenia, n (%)=	51 (54,3)=	60 (53,1)=
Wcześniejszy HSCT, n (%)	36 (38,3)=	43 (38,1)=
Wcześniejsze stosowanie blinatumomabu, n (%)	33 (35,1)=	42 (37,2)=
	Populacja z wlewem (N=94)=	Populacja po leukaferezie (N=113)
Wcześniejsze stosowanie inotuzumabu, n (%)	30 (31,9)=	37 (32,7)=
% blastów szpiku kostnego przy limfodeplecji, mediana (zakres)	43,5 (0–100)=	43,5 (0–100)=
% blastów szpiku kostnego przy limfodeplecji, n (%)=	=	=
> 75%	30 (31,9)=	30 (26,5)=
> 20% do 75%	27 (28,7)=	27 (23,9)=
5 do 20%	14 (14,9)=	14 (12,4)=
< 5%	23 (24,5)=	23 (20,4)=
Brak	0=	19 (16,8)=
Choroba pozaszpikowa przy limfodeplecji, n (%)	19 (20,2)=	21 (18,6)=

ABL = mysia białaczka Abelsona; BCR = region klastra progowego; BM = szpik kostny; K = kobieta; HSCT = przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych; M = mężczyzna.

Pierwszorzędową analizę skuteczności przeprowadzono u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden wlew obekabtagenu autoleucelu (populacja z wlewem) w kohorcie głównej IIA badania FELIX (Tabela 6). Spośród 94 pacjentów w populacji z wlewem mediana przyjmowanej dawki wynosiła 410 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+ (zakres: 10-480 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+). Osiemdziesięciu pięciu pacjentów (90,4%) otrzymało całkowitą dawkę docelową wynoszącą 410 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+. Sześciu pacjentów (6,4%) otrzymało tylko pierwszą dawkę, głównie z powodu działań niepożądanych (3,2%), progresji choroby (1,1%), problemów związanych z produkcją (1,1%) i zgonu (1,1%). Mediana czasu wytwarzania od otrzymania leukaferezy do certyfikacji produktu wynosiła 20 dni (zakres: 17–43 dni), a mediana czasu od leukaferezy do infuzji obekabtagenu autoleucelu wynosiła 35,5 dnia (zakres: 25–92 dni). Mediana obserwacji kontrolnej (czas trwania od pierwszego wlewu do daty zakończenia gromadzenia danych 7 lutego 2024 r.) wynosiła 20,25 miesiąca (zakres: 13–30 miesięcy).

Odsetek wyników drugorzędowych ujemnych pod względem MRD wśród uczestników z całkowitą remisją (ORR = CR lub CRi) oceniano na podstawie sekwencjonowania nowej generacji, reakcji łańcuchowej polimerazy i cytometrii przepływowej.

Tabela 6: Analiza skuteczności (kohorta IIA)

Populacja z wlewem (N=94)=	Populacja po leukaferezie (N=113)
Całkowity wskaźnik remisji (ORR: CR + CRi)
n (%)= 72 (76,6)=	72 (63,7)=
95% CI (%)= (66,7, 84,7)=	(54,1, 72,6)=
Całkowita remisja (CR) w dowolnym momencie
n (%)= 52 (55,3)=	55 (48,7)=
95% CI (%)= (44,7, 65,6)=	(39,2, 58,3)=
Odsetek ujemnych wyników MRD w zakresie CR lub CRi (NGS/PCR/cytometria przepływowa)a
Nb 72	72
n (%) 64 (88,9)	64 (88,9)
95% CI (%) (79,3, 95,1)	(79,3, 95,1)
Czas trwania remisji (DOR)
Nb 72	72
Mediana w miesiącachc 14,06	14,06
95% CI (zakres w miesiącach) (8,18, NE)	(8,18, NE)

BM = szpik kostny; BOR = najlepsza ogólna odpowiedź po wlewie produktu Aucatzyl; CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną odbudową hematologiczną; DOR = czas trwania remisji; FACS = sortowanie komórek aktywowane fluorescencją;

MRD = minimalna choroba resztkowa; IRRC = Niezależna Komisja ds. oceny odpowiedzi; NE = niemożliwe do oszacowania; NGS = sekwencjonowanie nowej generacji; ORR = ogólny wskaźnik remisji; PCR = reakcja łańcuchowa polimerazy; SCT = przeszczep komórek macierzystych. a Pacjenci w remisji na podstawie oceny IRRC z ujemną MRD w BM w centralnym badaniu ClonoSEQ NGS/PCR/FACS. b Pacjenci, którzy osiągnęli BOR CR lub CRi. c Z wyłączeniem z powodu SCT i innych nowych terapii przeciwnowotworowych.

Wśród pacjentów w wieku 26 lat i starszych w populacji z wlewem (N=83) ORR wyniósł 78,3% (95% CI [przedział ufności]: 67,9, 86,6), a odsetek CR wyniósł 57,8% (95% CI: 46,5, 68,6). Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 14,1 miesiąca (95% CI: 8,1, NE [niemożliwy do oszacowania]) u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź.

Wśród pacjentów, którzy otrzymali całkowitą zalecaną dawkę 410 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+, odsetek ORR wynosił 81,2% przy wskaźniku CR wynoszącym 61,2%. Mediana DOR wynosiła 14,1 miesiąca (95% CI: 8,2; NE) u pacjentów wykazujących odpowiedź. W przypadku 9 pacjentów (9,6%), którzy nie otrzymali dawki docelowej, w tym 6 pacjentów, którzy otrzymali tylko pierwszą dawkę, odsetek ORR wynosił 33,3% przy wskaźniku CR 0%. Mediana DOR wynosiła 5,2 miesiąca (95% CI: NE, NE) u pacjentów odpowiadających na leczenie (CRi).

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali obie dawki (N=88; 93,6%), pacjenci, którzy otrzymali niższą pierwszą dawkę 10 × 106 komórek (> 20% blastów w szpiku kostnym, duże obciążenie chorobą, N=56) mieli numerycznie niższy ORR (75,0%; 95% CI: 61,6; 85,6) niż pacjenci, którzy otrzymali wyższą pierwszą dawkę 100 × 106 komórek (≤ 20% blastów w szpiku kostnym, niskie obciążenie chorobą, N=32) (87,5%; 95% CI: 71,0, 96,5). Mediana DOR wynosiła 12,5 miesiąca (95% CI: 7,1, NE) u pacjentów odpowiadających na leczenie otrzymujących niższą pierwszą dawkę 10 × 106 komórek i 14,2 miesiąca (95% CI: 10,7, NE) u pacjentów reagujących na wyższą pierwszą dawkę 100 × 106 komórek.

Wśród pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby przed rozpoczęciem nowych terapii przeciwnowotworowych, u 46,4% stwierdzono nawrót bez ekspresji CD19, u 10,7% stwierdzono nawrót z mieszaną ekspresją CD19, u 42,9% stwierdzono nawrót z ekspresją CD19.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aucatzyl w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z B ALL (stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Kinetyka komórek

Farmakokinetyka (PK) obekabtagenu autoleucelu została oceniona u 94 pacjentów z r/r CD19+ B ALL otrzymujących medianę dawki 410 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+ (zakres: 10 480 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+).

Szybka ekspansja nastąpiła po wlewie pierwszej dawki u większości pacjentów i trwała po podaniu drugiej dawki aż do mediany czasu maksymalnego wydłużenia do szczytu (T max) w dniu 14 (zakres: 2–55 dni).

Spadek stężenia CAR T rozpoczął się wkrótce po 28. dobie i stabilne stężenie zostało osiągnięte od 6. miesiąca, przy czym maksymalne utrzymywanie się zaobserwowano po 27,7 miesiąca.

Na ogół obserwowano wysoki poziom ekspansji bez względu na status odpowiedzi (CR/CRi w porównaniu z brakiem CR/CRi). Łącznie u 84,6% (22/26) pacjentów, u których utrzymywała się remisja, utrzymywały się CAR T podczas ostatniej oceny laboratoryjnej.

Tabela 7: Podsumowanie parametrów PK we krwi obwodowej według BOR (Kohorta IIA, populacja z wlewem)

Metryka parametrów	Najlepsza ogólna odpowiedź=		Ogólnie= (N=94)
	CR/CRi= (N=72)=	Inna niż CR/CRi= (N=22)=
Cmax (kopie/μg DNA)
N	72	22	94
Średnia geometryczna (Geo CV%)	117 381 (206,0)	107 465 (832,7)	114 982 (287,6)
Zakres (min. – maks.)	2 120–478 000	129–600 000	129–600 000
Tmax (dni)
N	72	22	94
Mediana	14	17	14
Zakres (min. – maks.)	2–55	6–28	2–55
AUC (0–28d) (kopie/μg DNA*dni) =	=	=	=
k =	68=	14=	82=
Średnia geometryczna (Geo CV%)=	1=089=908 (236,0)=	1=404=899 (186,4)=	1=138=188 (225,6)=
Zakres (min. –=maks.)=	17=900–S=730=000=	176=000–7=230=000=	17=900–7=230=000=

AUC(0–28d) = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od dnia 0 do dnia 28; BOR = najlepsza odpowiedź całkowita; C = maksymalne stężenie; CR = całkowita remisja; max CRi = całkowita remisja z niepełną odbudową hematologiczną; DNA = kwas deoksyrybonukleinowy; Geo‐CV% = geometryczny współczynnik zmienności; PK = farmakokinetyka; T max = czas do maksymalnego stężenia.

Pacjenci, którzy otrzymali pierwszą dawkę dzieloną wynoszącą 10 × 106 komórek (> 20% blastów) wykazywali większą ekspansję limfocytów CAR T (C max i AUC0‐28d) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali pierwszą dawkę dzieloną wynoszącą 100 × 106 komórek (≤ 20% blastów). Z kolei u pacjentów z dużą ekspansją wskaźnik CRS i ICANS był wyższy. Zatem duże obciążenie nowotworem jest głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia CRS i ICANS.

W badaniu FELIX mediana masy ciała wynosiła 75,75 g (zakres: 42,6–230,6 kg). Profil PK był porównywalny u pacjentów z niższą (< 75,75 kg) i wyższą (≥ 75,75 kg) masą ciała.

Populacje specjalne

Płeć lub wiek (poniżej 65 lat, od 65 do 74 lat i od 75 do 84 lat) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Aucatzyl (C max, AUC0‐28d lub trwałość).

Dane w populacji nienależącej do rasy białej (Tabela 5) są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć jakiekolwiek wnioski na temat wpływu rasy na parametry PK.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Aucatzyl na zaburzenia czynności wątroby i nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aucatzyl zawiera zmodyfikowane ludzkie limfocyty T, dlatego nie ma reprezentatywnych testów in vitro, modeli ex vivo ani modeli in vivo, które mogłyby dokładnie opisywać charakterystykę toksykologiczną produktu przeznaczonego dla ludzi. W związku z tym nie przeprowadzono tradycyjnych badań toksykologicznych wykorzystywanych w procesie opracowywania produktów leczniczych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności produktu Aucatzyl. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Aucatzyl na płodność, rozrodczość i rozwój.

6.1 Substancje pomocnicze

Wersenian disodu Sól fizjologiczna buforowana fosforanem (PBS): diwodorofosforan potasu, chlorek sodu, fosforan disodu, chlorek potasu, woda do wstrzykiwań Roztwór albuminy ludzkiej Dimetylosulfotlenek (DMSO)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

6 miesięcy w temperaturze ≤ –150°C.

Po rozmrożeniu: 1 godzina w temperaturze pokojowej.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt Aucatzyl musi być przechowywany w parach ciekłego azotu (≤ −150°C) i musi pozostawać zamrożony do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić dostępność żywych komórek podawanych pacjentowi. Nie należy zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego. Produktu nie wolno naświetlać przed stosowaniem lub w trakcie stosowania, ponieważ może to doprowadzić do jego inaktywacji.

Warunki przechowywania i czas przydatności produktu leczniczego po rozmrożeniu — patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

podawania lub implantacji

Worek infuzyjny (worki infuzyjne) z octanu etylenu winylu z zamkniętą rurką do napełniania i 2 dostępnymi portami do wkłucia, zawierający 10–20 ml (worki o poj. 50 ml) lub 30–70 ml (worki o poj. 250 ml) dyspersji komórek. Jeden schemat leczenia obejmuje 3 lub więcej worków infuzyjnych dla całkowitej dawki 410 × 106 żywotnych limfocytów T CD19 CAR+. Każdy worek infuzyjny jest zapakowany osobno w owijce w metalowej kasecie. Kasety metalowe są zapakowane do modularnego zestawu do pakowania kriogenicznego ModPak. W jednym opakowaniu ModPak mogą zmieścić się maksymalnie 4 kasety. Do transportu maksymalnej liczby 7 kaset mogą być wymagane dwa opakowania ModPak.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produktu nie wolno naświetlać przed stosowaniem lub w trakcie stosowania, ponieważ może to doprowadzić do jego inaktywacji.

Odbiór i przechowywanie produktu Aucatzyl

• Produkt Aucatzyl jest dostarczany w fazie oparów kriopojemnika z ciekłym azotem (≤ ‐150°C).
• Potwierdzić tożsamość pacjenta. Otworzyć kriopojemnik transportowy, wyjąć dokument RfIC i metalową kasetę (kasety). Otworzyć metalową kasetę (kasety), aby wyjąć worki infuzyjne w przezroczystej folii. Tożsamość pacjenta musi odpowiadać identyfikatorom pacjenta w dokumencie RfIC dla produktu Aucatzyl znajdującym się wewnątrz kriopojemnika transportowego oraz na etykietach worków infuzyjnych (Rysunek 2).
• W celu uniknięcia przedwczesnego rozmrożenia produktu należy ograniczyć czas poza fazą oparów ciekłego azotu do absolutnego minimum (zaleca się, aby nie przekroczyć 90 sekund).
• Jeżeli tożsamość pacjenta nie jest zgodna z dokumentem RfIC lub etykietą: Nie należy wykonywać wlewu produktu. W przypadku jakichkolwiek rozbieżności pomiędzy etykietami a identyfikatorami pacjenta należy skontaktować się z firmą Autolus pod numerem 00800 0825 0829.
• Worek infuzyjny (worki infuzyjne) należy przechowywać w metalowej kasecie (kasetach), przenieść Aucatzyl do znajdującego się w ośrodku miejsca z kontrolowanym dostępem, ze środowiskiem oparów ciekłego azotu w celu przechowywania w temperaturze ≤ -150°C (do czasu gotowości do przeniesienia, rozmrożenia i infuzji).

Rysunek 2: Identyfikatory specyficzne dla pacjenta

Identyfikatory pacjenta: Identyfikator aferezy= Identyfikator łańcucha tożsamości= Identyfikator szpitala= Imię i=nazwisko pacjenta= Data urodzenia pacjenta=

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt Aucatzyl musi być transportowany w obrębie placówki w zamkniętym, szczelnym pojemniku.

Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Pracownicy opieki zdrowotnej przygotowujący produkt Aucatzyl muszą więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice, odzież ochronną i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych.

Planowanie przed przygotowaniem leku Aucatzyl

W kriopojemniku transportowym zostanie dostarczony RfIC dla danej partii pacjenta i Plan dawkowania. Potwierdzić, że identyfikatory pacjenta na formularzu RfIC i workach infuzyjnych są zgodne (Rysunek 2).

1. Upewnić się, że dostępne są wyniki oceny szpiku kostnego pacjenta (patrz punkt 4.2, Ocena

szpiku kostnego).

2. Plan dawkowania leku Aucatzyl, dostarczony wraz z RfIC, pomaga ustalić odpowiedni schemat

dawkowania do podania w dniu 1 (3 dni [± 1 dzień] po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej) i w dniu 10 (± 2 dni). Należy zapisać następujące informacje w Planie dawkowania: a. Odsetek blastów z oceny BM pacjenta. b. Numer(y) seryjny(-e) worka produktu Aucatzyl; liczba rodzajów worków wymaganych dla każdej dawki; oraz określona objętość do podania za pomocą strzykawki (dla dawki 10 × 106) przepisana z RfIC.

3. Wypełnienie Planu dawkowania leku Aucatzyl dostarczy lekarzowi prowadzącemu leczenie

wskazówek dotyczących liczby worków i wymaganej dawki oraz przygotowania produktu Aucatzyl dla dawki w dniu 1 i dniu 10 (± 2 dni), patrz Rysunek 1.

Przenoszenie i rozmrażanie przed infuzją

• Korzystając z wypełnionego Planu dawkowania, przenieść TYLKO kasetę(-y) / worek(-ki) infuzyjny(-e) wymagany(-e) w danym dniu dawkowania ze znajdującego się w ośrodku miejsca przechowywania w oparach ciekłego azotu do odpowiedniego naczynia transferowego (tj. kriopojemnika transportowego z oparami ciekłego azotu, utrzymując temperaturę ≤ -150°C) w celu transportu do miejsca rozmrażania worka. • Przenosić pojedynczo wymaganą kasetę (wymagane kasety), potwierdzając numery seryjne worka z lekiem Aucatzyl i identyfikatory pacjenta na etykiecie każdego worka infuzyjnego (Rysunek 2). • W celu uniknięcia przedwczesnego rozmrożenia produktu należy ograniczyć czas poza fazą oparów ciekłego azotu do absolutnego minimum (zaleca się, aby nie przekroczyć 90 sekund). • Jeśli w danym dniu dawkowania wymagane jest użycie więcej niż jednego worka infuzyjnego, należy rozmrozić każdy worek infuzyjny pojedynczo; nie należy wyjmować kolejnych worków z miejsca przechowywania w fazie oparów ciekłego azotu (≤ ‐150°C) do czasu zakończenia infuzji z poprzedniego worka. • Pozostawić worek infuzyjny z lekiem Aucatzyl w owijce, rozmrozić w temperaturze 37°C, używając łaźni wodnej lub aparatu do rozmrażania, aż w worku infuzyjnym nie pozostaną widoczne zamrożone grudki. Każdy worek należy delikatnie masować do momentu, gdy komórki rozmrożą się. Rozmrażanie każdego worka infuzyjnego trwa od 2 do 8 minut. Wyjąć z łaźni wodnej lub urządzenia do rozmrażania natychmiast po zakończeniu rozmrażania. Ostrożnie wyjąć worek infuzyjny z opakowania, uważając, aby nie uszkodzić worka i portów. • Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego i natychmiast podać pacjentowi. • Nie zamrażać ani nie chłodzić rozmrożonego produktu.

Srodki podejmowane w razie przypadkowego narażenia

W razie przypadkowego narażenia należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałem pochodzącym od człowieka. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły być w kontakcie z produktem Aucatzyl, należy odkazić za pomocą odpowiedniego środka do dezynfekcji.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały będące w kontakcie z produktem Aucatzyl (odpady płynne i stałe) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, stosując się do lokalnych przepisów dotyczących materiałów pochodzących od człowieka.

7. Podmiot odpowiedzialny

Autolus GmbH Im Schwarzenbach 4

79576 Weil am Rhein

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1951/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.