Aumseqa

Każda tabletka powlekana zawiera aumolertynibu mesylan odpowiadający 55 mg aumolertynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 15,3 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Jasnożółta, 7 mm, okrągła tabletka o natychmiastowym uwalnianiu z wytłoczonym napisem „E1” z jednej strony i gładka na odwrocie.

Produkt leczniczy Aumseqa w monoterapii jest wskazany w:

• leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją delecji w eksonie 19 lub substytucji w eksonie 21 (L858R) w genie kodującym EGFR (wybór pacjentów na podstawie biomarkerów, patrz punkt 4.2).
• leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecną mutacją T790M w genie kodującym EGFR (wybór pacjentów na podstawie biomarkerów, patrz punkt 4.2).

Leczenie produktem leczniczym Aumseqa powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Wybór pacjentów

Status mutacji EGFR w materiale z guza lub próbkach osocza należy ocenić za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro oznaczonego znakiem CE, przeznaczonego do tego celu. Jeśli nie jest dostępny wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznaczony znakiem CE, należy zastosować alternatywny, zwalidowany test (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Aumseqa to 110 mg (2 tabletki po 55 mg) raz na dobę.

Przyjmowanie produktu leczniczego należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Aumseqa należy przyjąć ją tego samego dnia, jak najszybciej po przypomnieniu sobie o niej przez pacjenta. Jeśli następna zaplanowana dawka ma być jednak przyjęta w ciągu 12 godzin, pominiętą dawkę należy pominąć. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Wydłużenie odstępu QTc Elektrokardiogram (EKG) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, co najmniej raz w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nieprawidłowości w odstępie QTc należy leczyć niezwłocznie (patrz tabela 1 i punkt 4.4).

Niewydolność serca W przypadku pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i schorzeniami, które mogą wpływać na frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) należy monitorować czynność serca, przeprowadzając co najmniej ocenę LVEF przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia produktem leczniczym Aumseqa (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak sok grejpfrutowy, klarytromycyna, itrakonazol lub lopinawir), należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Aumseqa z 110 mg do 55 mg (patrz punkt 4.5).

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) zmniejszenie dawki lub zakończenie stosowania na stałe.

Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, należy ją zmniejszyć z dawki 110 mg (2 tabletki) do dawki 55 mg (1 tabletka), przyjmowanej raz na dobę.

W tabeli 1 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych.

Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Aumseqa z powodu działań niepożądanych

Działanie
niepożądane	kasilenie	Modyfikacja dawki
Śródmiąższowa choroba płuc	Dowolnego stopnia	Zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa.
Wydłużenie odstępu QTc	Wydłużenie odstępu QTc >4UM= do ≤500 ms (stopnia 2.)	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Aumseqa na okres do 2 tygodni. Jeśli odstęp QTc nie powrócił do wartości ≤480 ms, zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa. Jeśli odstęp QTc powróci do wartości ≤480 ms lub w granicach 30 ms od wartości początkowej, należy wznowić leczenie dawką 110 mg.

Monitorować EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po powrocie do wartości ≤480 ms. Monitorować i uzupełniać poziom elektrolitów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dokonać przeglądu i dostosować dawkowanie jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

Wydłużenie odstępu QTc >500 ms lub >60 ms od wartości początkowej (stopnia 3.)

Przerwać stosowanie produktu leczniczego Aumseqa na okres do 2 tygodni. Jeśli odstęp QTc nie powrócił do ≤480 ms lub w granicach 30 ms od wartości początkowej, zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa. Jeśli odstęp QTc powróci do wartości ≤480 ms: • wznowić leczenie dawką 110 mg w przypadku pierwszego wystąpienia. • wznowić leczenie dawką 55 mg w przypadku drugiego wystąpienia lub pierwszego wystąpienia u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa, jeśli objawy przedmiotowe/podmiotowe występują ponownie w dowolnym momencie podczas stosowania zmniejszonej dawki (55 mg). Monitorować EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po powrocie odstępu QTc do wartości ≤480 ms. Monitorować i uzupełniać poziom elektrolitów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dokonać przeglądu i dostosować dawkowanie jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

	Wydłużenie związane z wystąpieniem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, polimorficznego częstoskurczu komorowego lub objawów przedmiotowych/podmiotowych innych ciężkich zaburzeń rytmu serca	Zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa.
Niewydolność serc=a	Bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF >10% od wartości początkowej lub poniżej 50%	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Aumseqa na okres do 2 tygodni. Jeśli LVEF powróci do wartości początkowej lub >50%: • wznowić leczenie dawką 110 mg w przypadku pierwszego wystąpienia. • wznowić leczenie dawką 55 mg w przypadku drugiego wystąpienia. Zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa, jeśli objawy przedmiotowe/podmiotowe występują ponownie w dowolnym momencie podczas stosowania zmniejszonej dawki (55 mg).
	Objawowa zastoinowa niewydolność serca=	Zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aum=seqa.
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK)/rabdomioliza	Stopnia 3. z objawami mięśniowymi (np. tkliwość mięśni, drżenie mięśni lub bóle mięśni)	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Aumseqa na okres do 2 tygodni. Jeśli objawy mięśniowe ustąpią, a zwiększenie aktywności CPK we krwi wynosi ≤stopnia 3.: • wznowić leczenie dawką 110 mg w przypadku pierwszego wystąpienia. • wznowić leczenie dawką 55 mg w przypadku drugiego wystąpienia. Zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa, jeśli objawy przedmiotowe/podmiotowe występują ponownie w dowolnym momencie podczas stosowania zmniejszonej dawki (55 mg). Jeśli objawy mięśniowe nie ustąpią, a zwiększenie aktywności CPK nie poprawi się do ≤stopnia 2., należy na stałe zakończyć stosowanie produktu leczniczego Aumseqa.
	Stopnia 4. z objawami mięśniowymi lub bez takich objawów (np. tkliwość mięśni, drżenie mięśni lub bóle mięśni)	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Aumseqa na okres do 2 tygodni.
		Jeśli objawy mięśniowe ustąpią, a zwiększenie aktywności CPK we krwi wynosi ≤stopnia 3., wznowić leczenie dawką 55 mg w przypadku pierwszego wystąpienia. Zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa, jeśli objawy przedmiotowe/podmiotowe występują ponownie w dowolnym momencie podczas stosowania tej dawki. Jeśli objawy mięśniowe nie ustąpią, a zwiększenie aktywności CPK pozostanie ≥stopnia 3., należy na stałe zakończyć stosowanie produktu leczniczego Aumseqa.
Inne działania niepożądane	≥stopnia=PK=	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Aumseqa na okres do 2 tygodni. Jeśli działanie niepożądane ustąpi do ≤stopnia 2.: • wznowić leczenie dawką 110 mg w przypadku pierwszego wystąpienia • wznowić leczenie dawką 55 mg w przypadku drugiego wystąpienia. Zakończyć na stałe stosowanie produktu leczniczego Aumseqa, jeśli objawy przedmiotowe/podmiotowe występują ponownie w dowolnym momencie podczas stosowania zmniejszonej dawki (55 mg). Jeśli działanie niepożądane nie ustąpi do ≤stopnia 2., zakończyć na stałe stosowanie produktuecznicze=go Aums

eqa. Stopień = stopień nasilenia według Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) CPK = fosfokinaza kreatynowa, EKG = elektrokardiogram, LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory, QTc = skorygowany odstęp QT

Szczególne grupy pacjentów

Nie jest wymagana modyfikacja dawki ze względu na wiek, masę ciała, płeć, pochodzenie etniczne lub palenie tytoniu (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badań klinicznych nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie badań klinicznych i analizy farmakokinetyki populacyjnej nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania aumolertynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CLc] <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aumseqa u pacjentów z ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aumseqa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy przeznaczony jest do podania doustnego.

Dwie tabletki 55 mg należy połykać w całości, popijając wodą, bez gryzienia lub rozgniatania tabletek.

Produkt leczniczy Aumseqa należy przyjmować w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia. Można go przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wrodzony zespół długiego odstępu QT (patrz punkt 4.4).

Nagły zgon sercowy lub polimorficzna arytmia komorowa w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.4).

Odstęp QT/QTc >500 ms, niezależnie od metody korekty (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Ocena statusu mutacji EGFR

W przypadku rozważania zastosowania produktu leczniczego Aumseqa w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP konieczne jest określenie statusu mutacji EGFR. Zwalidowany test na obecność mutacji EGFR należy wykonać przy użyciu DNA nowotworowego pochodzącego z próbki tkanki lub krążącego DNA nowotworowego (ang. circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskanego z próbki osocza.

Dodatni wynik oznaczenia statusu mutacji EGFR przy użyciu testu do badania tkanki guza lub testu do badania osocza wskazuje na to, że pacjent kwalifikuje się do leczenia produktem leczniczym Aumseqa. Jednak w przypadku zastosowania testu ctDNA do badania osocza i uzyskania wyniku ujemnego zaleca się, o ile to możliwe, wykonanie dodatkowego badania tkanki guza ze względu na możliwość uzyskania fałszywie ujemnego wyniku testu do badania osocza. Do oznaczenia statusu mutacji EGFR należy używać wyłącznie testów o udowodnionej przydatności.

Wydłużenie odstępu QTc

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Aumseqa wystąpiło wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Aumseqa zgłoszono jeden przypadek nagłego zgonu sercowego. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu i przewodzenia serca, stwierdzonymi w badaniu EKG w spoczynku, byli wykluczeni z badań klinicznych.

Należy poinformować pacjentów o ryzyku wydłużenia odstępu QT, jego objawach (kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia, a nawet zatrzymanie akcji serca) oraz zalecić im natychmiastowy kontakt z lekarzem, jeśli wystąpią te objawy.

EKG należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, co najmniej raz w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przed rozpoczęciem leczenia skorygowany o częstość akcji serca odstęp QT (QTc) powinien wynosić mniej niż 480 ms, a w przypadku nieprawidłowego odstępu QT lekarze powinni dokładnie ponownie ocenić korzyści i ryzyko związane z rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Aumseqa (patrz punkt 4.3). W przypadku wydłużenia odstępu QTc do wartości między 480 ms a 500 ms rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Aumseqa powinno pozostać wyjątkiem i powinno mu towarzyszyć ścisłe monitorowanie.

U pacjentów, u których wystąpiło potwierdzone wydłużenie odstępu QTc >480 ms, zaleca się przerwanie leczenia i modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci z wydłużonym odstępem QTc, u których wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkiej arytmii, w tym między innymi zaburzeń rytmu typu torsade de pointes i częstoskurczu komorowego, powinni na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Aumseqa i natychmiast podjąć leczenie zgodnie ze standardem opieki medycznej.

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc i należy w miarę możliwości unikać podczas leczenia produktem leczniczym Aumseqa. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów i ściśle monitorować wydłużenie odstępu QTc, jeśli nie jest możliwe zastosowanie odpowiedniej alternatywy (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami równowagi elektrolitowej lub stosujący produkty lecznicze o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT (patrz punkt 4.5) powinni być regularnie poddawani badaniom elektrokardiograficznym (EKG) i monitorowaniu stężenia elektrolitów. W przypadku silnych wymiotów i (lub) biegunki należy ocenić zaburzenia elektrolitów w surowicy, zwłaszcza hipokaliemię/hipomagnezemię (patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Aumseqa wystąpiły niezbyt częste przypadki niewydolności serca, w tym zdarzenia zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz punkt 4.8). Pacjenci musieli mieć LVEF >40%, aby mogli być włączeni do badań klinicznych.

W przypadku pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych lub schorzeniami, które mogą wpływać na LVEF należy monitorować czynność serca, przeprowadzając co najmniej ocenę LVEF przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia produktem leczniczym Aumseqa zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy zastoinowej niewydolności serca, należy rozważyć monitorowanie czynności serca, w tym ocenę LVEF, oraz na stałe zakończyć stosowanie produktu leczniczego Aumseqa (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Aumseqa zgłaszano występowanie ILD (patrz punkt 4.8). ILD może być śmiertelna lub zagrażająca życiu. Pacjenci z ILD w wywiadzie, ILD wywołaną lekami, popromiennym zapaleniem płuc wymagającym leczenia steroidami lub z jakimikolwiek objawami klinicznie aktywnej choroby ILD byli wykluczeni z badań klinicznych. Pacjentów z ostrymi epizodami i (lub) zaostrzeniami objawów płucnych (np. dusznością, kaszlem lub gorączką) bez wyraźnej przyczyny należy zbadać pod kątem możliwej ILD podczas leczenia produktem leczniczym Aumseqa. Podczas badania tych objawów należy przerwać leczenie.

W przypadku potwierdzenia ILD należy na stałe zakończyć stosowanie produktu leczniczego Aumseqa oraz rozpocząć odpowiednie leczenie ILD.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Występowanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i zawału mózgu, zgłaszano u pacjentów leczonych produktem leczniczym Aumseqa, w tym pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią lub podejrzewa się kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, należy niezwłocznie zbadać pacjentów, a następnie zastosować odpowiednie leczenie. Należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Aumseqa, a pacjenta należy ustabilizować przed wznowieniem leczenia.

Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi i ryzyko rabdomiolizy

W badaniach klinicznych przy stosowaniu zalecanej dawki wystąpiło zwiększenie aktywności CPK we krwi (patrz punkt 4.8). Chociaż w większości przypadków zwiększenie aktywności CPK we krwi przebiegało bezobjawowo i nie prowadziło do przerwania leczenia, wystąpiły również przypadki zwiększenia aktywności CPK stopnia 3. z objawami mięśniowymi oraz zwiększenia aktywności CPK stopnia 4. z objawami mięśniowymi lub bez nich, wskazujące na rabdomiolizę.

Aktywność CPK we krwi należy badać przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Aumseqa oraz okresowo podczas leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie niewyjaśnione bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni, trudności w poruszaniu rękami lub nogami, ciemny kolor moczu lub zmniejszenie ilości oddawanego moczu.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aumseqa z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać aktywność CPK we krwi, lub silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zwiększenia aktywności CPK i (lub) wystąpienia objawów mięśniowych (patrz punkt 4.5).

W przypadku wystąpienia rabdomiolizy należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Aumseqa i rozpocząć leczenie rabdomiolizy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aumseqa z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak sok grejpfrutowy, klarytromycyna, itrakonazol lub lopinawir), należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Aumseqa z 110 mg do 55 mg (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie rutynowe

Czynność nerek Zwiększenie aktywności CPK we krwi (patrz powyżej) można powiązać z ostrymi zaburzeniami czynności nerek. Należy monitorować czynność nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Aumseqa i okresowo w czasie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Czynność wątroby Podczas leczenia aumolertynibem obserwowano nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] i stężenia bilirubiny we krwi), w tym rzadko zgłaszane przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI). Należy monitorować czynność wątroby przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Aumseqa i okresowo w czasie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Częstość monitorowania można dostosować w zależności od nasilenia zaburzeń czynności wątroby lub objawów.

Laktoza

Aumseqa zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę dobową, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie aumolertynibu w osoczu

Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A4 Aumolertynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4. W badaniu interakcji między lekami (ang. drug-drug interaction, DDI) jednoczesne podawanie aumolertynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) znacznie zwiększyło ekspozycję na aumolertynib (pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu [AUC] zwiększyło się 3,7-krotnie). Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aumseqa z umiarkowanymi (np. werapamil, flukonazol) lub silnymi (np. sok grejpfrutowy, klarytromycyna, itrakonazol, lopinawir) inhibitorami CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Aumseqa z 110 mg do 55 mg (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne podawanie z inhibitorami BCRP i P-gp Na podstawie danych in vitro aumolertynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast-cancer resistance protein, BCRP). Należy unikać jednoczesnego podawania aumolertynibu z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportowych, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia aumolertynibu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z takimi inhibitorami, zaleca się monitorowanie kliniczne.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie aumolertynibu w osoczu

Jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 W badaniu DDI jednoczesne podawanie aumolertynibu z silnym induktorem CYP3A4 (ryfampicyną) zmniejszyło ekspozycję na aumolertynib (AUC zmniejszone o około 90%). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aumseqa z umiarkowanymi (np. bozentan, efawirenz) lub silnymi (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina sodowa, dziurawiec zwyczajny) induktorami CYP3A4.

Możliwość wpływu aumolertynibu na ekspozycję na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A W badaniu klinicznym aumolertynib zmniejszył ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) o około 27%. Aumolertynib jest zatem uważany za słaby induktor CYP3A i może zmniejszać stężenie produktów leczniczych, które są substratami CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP3A, w przypadku których niewielkie zmiany ekspozycji mogą prowadzić do utraty skuteczności (np. niektóre hormonalne leki antykoncepcyjne, niektóre leki onkologiczne lub przeciwzakaźne) lub z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. takrolimus, cyklosporyna, syrolimus, fentanyl). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy monitorować odpowiedź kliniczną i rozważyć dostosowanie dawki substratu CYP3A zgodnie z drukami informacyjnymi produktu.

Interakcje z transporterami leków Na podstawie badań in vitro aumolertynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). W badaniu klinicznym DDI aumolertynib zwiększał średnie maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) i AUC feksofenadyny (wrażliwego substratu P-gp) odpowiednio o 86% i 67%. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Aumseqa wraz z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna), a pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem objawów zmiany tolerancji w wyniku zwiększonej ekspozycji na jednocześnie stosowane produkty lecznicze podczas przyjmowania produktu leczniczego Aumseqa.

Na podstawie badania in vitro aumolertynib jest inhibitorem transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych (MATE)1 i transportera kationów organicznych (OCT)1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami MATE1 i OCT1; w związku z tym potencjalny wpływ jednoczesnego hamowania MATE1 lub OCT1 przez produkt leczniczy Aumseqa w warunkach in vivo nie jest znany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania aumolertynibu z wrażliwymi substratami MATE1 lub OCT1 o wąskim indeksie terapeutycznym.

Na podstawie badania in vitro aumolertynib jest inhibitorem BCRP. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z BCRP. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania aumolertynibu z wrażliwymi substratami BCRP. Jeśli nie można uniknąć takiego jednoczesnego podawania, zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pod kątem zwiększonej ekspozycji lub działań niepożądanych substratu BCRP.

Wpływ substancji czynnych zmniejszających wydzielanie kwasu w żołądku na aumolertynib

Nie przewiduje się żadnych istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na aumolertynib w przypadku stosowania leków zmniejszających wydzielanie kwasu w żołądku, takich jak famotydyna lub omeprazol. Produkt leczniczy Aumseqa można podawać jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielania kwasu w żołądku bez dostosowania dawki.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Aumseqa. Pacjentki powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Aumseqa. Produkt leczniczy Aumseqa może zmniejszyć skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentkom, aby unikały jednoczesnego stosowania złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych (np. tabletek, plastrów, pierścieni). Należy doradzić kobietom stosującym hormonalne leki antykoncepcyjne, aby podczas jednoczesnego stosowania i przez 4 tygodnie po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Aumseqa stosowały alternatywną metodę antykoncepcji (np. niehormonalny system wewnątrzmaciczny) lub dodatkowe niehormonalne leki antykoncepcyjne (np. prezerwatywy).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania aumolertynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój (patrz punkt 5.3). Z punktu widzenia mechanizmu działania wszystkie produkty lecznicze ukierunkowane na EGFR mogą potencjalnie powodować uszkodzenia płodu. Na podstawie mechanizmu działania i danych przedklinicznych produktu leczniczego Aumseqa nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy aumolertynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Aumseqa i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Aumseqa.

Płodność

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność u samic (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu aumolertynibu na płodność u ludzi.

Aumseqa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów po podaniu produktu leczniczego Aumseqa zgłaszano występowanie zmęczenia i zawrotów głowy. Pacjentom, u których występują te objawy, należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn aż do ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Aumseqa były: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT, 40,4%), hiponatremia (37,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT, 33%), zwiększenie aktywności CPK we krwi (31,7%), zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) (30,6%), zmniejszenie liczby płytek krwi (29,4%), zakażenia górnych dróg oddechowych (23,3%) i wysypka (22,8%). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym stopnia ≥3. było zwiększenie aktywności CPK we krwi (7,5%).

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (4,2%), zakażenia dolnych dróg oddechowych i płuc (2,8%) i zakażenia dróg moczowych (1,1%).

Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 2,2% pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia leczenia była ILD, występująca u 0,4% pacjentów.

Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło odpowiednio u 12,1% i 3,1% pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki było zwiększenie aktywności CPK we krwi (występujące odpowiednio u 6,1% i 2,0% pacjentów); przerwanie podawania dawki z powodu zwiększenia aktywności AlAT wystąpiło u 1,8% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Dane opisane w tym punkcie odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy u pacjentów z NDRP z obecną mutacją EGFR. 545 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Aumseqa w zalecanej dawce 110 mg raz na dobę w 2 wieloośrodkowych kluczowych badaniach: 1 badaniu fazy III w leczeniu pierwszego rzutu (HS-10296-03-01, AENEAS) i 1 badaniu fazy I/II u wcześniej leczonych pacjentów (HS-10296-12-01, APOLLO) (patrz punkt 5.1). Zgłaszane działania niepożądane przedstawiono w tabeli 2 i wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, terminu MedDRA i częstości występowania, przy czym najczęstsze działania wymieniono jako pierwsze.

Poniższe definicje mają zastosowanie do terminologii dotyczącej częstości występowania, używanej poniżej: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Aumseqa

		Działania niepożądane
		Częstość
Klasyfikacja układów	Preferowany termin	występowania	Częstość
i narządów	MedDRA	działań	występowania
		wszystkich stopni	działań stopnia ≥3.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych a	Bardzo często	Niezbyt często
	Zakażenia dróg moczowychb=	Bardzo często=	Niezbyt często=
	Zakażenie dolnóch dróg oddechowóc=hpłu⁩c=c=	Często	Często
	Zapalenie spojówek d	Często=	J=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	Często	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiponatremia *e	Bardzo często	Często
	Hipokaliemia*f	Bardzo często	Często
	Zmniejszenie apetytu	Często	Niezbyt często
	Hiperurykemia	Często	-
Zaburzenia oka	Suchość oka g	Często	-
	Niewyraźne widzenie h	Często	-
	Dyskomfort w oku i	Niezbyt często	-
	Przekrwienie oka j	Niezbyt często	-
	Nieprawidłowe odczucie w oku k	Niezbyt często	-
	Zmiany rogówki l	Niezbyt często=	J=
	Obrzęk powieki m=	Niezbyt często=	J=
Zaburzenia serca	Niewydolność serca=n=	Niezbyt często=	Niezbyt często=
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze krwi o	Często	Często
	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa p	Często	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel q	Bardzo często	-
	Śródmiąższowa choroba płuc r	Często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
	Owrzodzenie jamy ustnej s	Bardzo często	-
	Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
	Nudności	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka t	Bardzo często	Niezbyt często
	Świąd	Bardzo często	-
	Zanokcica	Często	-
	Suchość skóry	Często	-
	Zapalenie skóry u	Często	-
	Rumień v	Niezbyt często	-
	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej	Niezbyt często	-
	Zapalenie mieszków włosowych=	Niezbyt często	-
Zaburzenia mięśniowo‑szkieletowe i tkanki łącznej	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi	Bardzo często	Często
		Działania niepożądane
		Częstość
Klasyfikacja układów	Preferowany termin	występowania	Częstość
i narządów	MedDRA	działań	występowania
		wszystkich stopni	działań stopnia ≥3.
	Rabdomioliza	Często	Często
	Ból kończyny	Często	Niezbyt często
	Ból mięśni	Często	-
	Osłabienie mięśni	Często	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi *	Bardzo często	Niezbyt często
	Białkomocz =	Często=	Niezbyt często=
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*	Bardzo często	Często
	Zmniejszenie liczby białych krwinek (GWwB=C)	Bardzo często	Często
	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej EAlATFG=	Bardzo często	Często
	Zmniejszenie liczby płytekGx=	Bardzo często=	Często=
	Zwiększenie stężenia bilirubinó⁷ey=rwi*	Bardzo często	Niezbyt często
	Wydłużenie odstępu QT w=elektrokardio=gram	Często ie=	Niezbyt często
	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krw=i	Często	-
	Zwiększenie aktywności gammJga lutamólot=	Często ransferazy	Niezbyt często
	Zmniejszenie liczby limfocytów	Często	Często

Wspólne kryteria terminologiczne zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), wersja 4.03. Nasilenie działań niepożądanych oceniano na podstawie CTCAE, definiując stopień 1. = łagodny, stopień 2. = umiarkowany, stopień 3. = ciężki, stopień 4. = zagrażający życiu, a stopień 5. = śmiertelny. a Obejmuje: ostre zapalenie zatok, zapalenie krtani i gardła, zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, nieżyt nosa, zapalenie zatok, zapalenie migdałków i zakażenia górnych dróg oddechowych. b Obejmuje: zapalenie pęcherza moczowego, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie cewki moczowej i zakażenie dróg moczowych. c Obejmuje: atypowe zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc i ropną plwocinę. d Obejmuje: zapalenie spojówek i alergiczne zapalenie spojówek. e Obejmuje: zmniejszenie stężenia sodu we krwi, hiponatremię*. f Obejmuje: zmniejszenie stężenia potasu we krwi, hipokaliemię*. g Obejmuje: zespół suchego oka i kseroftalmię. h Obejmuje: zaburzenia widzenia i niewyraźne widzenie. i Obejmuje: ból oka i dyskomfort oka. j Obejmuje: przekrwienie gałki ocznej, krwotok spojówkowy i krwotok do gałki ocznej. k Obejmuje: nieprawidłowe odczucia w oku oraz uczucie obecności ciała obcego w oku. l Obejmuje: złuszczanie rogówki i zmętnienie rogówki. m Obejmuje: obrzęk powiek i opuchliznę powiek. n Obejmuje: niewydolność serca, przewlekłą niewydolność serca, obniżoną frakcję wyrzutową i obrzęk płuc. o Obejmuje: podwyższone ciśnienie tętnicze, nadciśnienie. p Obejmuje: zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną, zakrzepicę żył kończyn, zawał mózgu i zakrzepicę mózgową. q Obejmuje: kaszel, kaszel produktywny i zespół kaszlu górnych dróg oddechowych. r Obejmuje: zapalenie oskrzelików, śródmiąższową chorobę płuc i zapalenie płuc. s Obejmuje: owrzodzenie aftowe, suchość w ustach, glossodynię, owrzodzenia jamy ustnej, ból jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenia języka. t Obejmuje: wysypkę polekową, grudki, plamy, wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą, wysypkę krostkową i pokrzywkę. u Obejmuje: zapalenie skóry i trądzikowe zapalenie skóry.

v Obejmuje: rumień i rumień guzowaty. w Obejmuje: neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofili i zmniejszenie liczby białych krwinek*. x Obejmuje: zmniejszenie liczby płytek krwi* i trombocytopenię. y Obejmuje: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i hiperbilirubinemię.

• Przedstawiają częstość występowania wyników badań laboratoryjnych, a nie zdarzeń niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD) W badaniach klinicznych (N = 545) ILD zgłoszono u 16 pacjentów (2,9%) leczonych produktem leczniczym Aumseqa w dawce 110 mg. Zgłoszono jeden śmiertelny przypadek ILD. Mediana czasu do wystąpienia ILD wynosiła 124 dni (zakres: 2 dni-932 dni). Mediana czasu do ustąpienia ILD wynosiła 41 dni (zakres: 14 dni-702 dni). Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Niewydolność serca W badaniach klinicznych (N = 545) niewydolność serca zgłoszono u 4 pacjentów (0,7%). Dwóch pacjentów (0,4%) zgłosiło niewydolność serca stopnia ≥3. Mediana czasu do wystąpienia niewydolności serca dowolnego stopnia wynosiła 249 dni (zakres: 84 dni-381 dni), a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 35 dni (zakres: 22 dni-160 dni). Jeden pacjent z niewydolnością serca zmarł z powodu obrzęku płuc i krwotoku z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U czterech pacjentów (0,7%) wystąpił spadek LVEF o ≥10% do wartości bezwzględnej <50%. U dziewiętnastu pacjentów (3,5%) wystąpił spadek LVEF o ≥15%, ale bezwzględna wartość LVEF pozostała ≥50%. Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Wydłużenie odstępu QTc W badaniach klinicznych (N = 545) wydłużenie odstępu QTc zgłoszono u 51 pacjentów (9,4%) leczonych produktem leczniczym Aumseqa w dawce 110 mg. U 4 pacjentów (0,7%) zdarzenia były stopnia ≥3. Mediana czasu do wystąpienia wydłużenia odstępu QT dowolnego stopnia wynosiła 22 dni (zakres: 1 dzień-839 dni), a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 100 dni (1 dzień-1 068 dni). U siedmiu pacjentów (1,3%) wystąpiły zdarzenia objawowe, z czego 4 (0,7%) były stopnia ≥3. Zgłoszone objawy to zatrzymanie akcji serca, zatrzymanie krążenia i oddychania, nagły zgon sercowy, omdlenie (n = 2) i arytmia komorowa (n = 2). Mediana czasu do wystąpienia omdlenia i arytmii komorowej wyniosła odpowiednio 204 dni i 252 dni. Dwóch pacjentów z wydłużeniem odstępu QT zmarło: jeden z powodu nagłego zgonu sercowego, a drugi z powodu zatrzymania krążenia i oddychania. U 5 pacjentów (0,9%) maksymalny bezwzględny odstęp QTcF wynosił >500 ms, a u 23 pacjentów (4,2%) maksymalna zmiana odstępu QTcF od wartości początkowej wynosiła >60 ms. Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Biegunka W badaniach klinicznych (N = 545) biegunkę zgłoszono u 72 pacjentów (13,2%) leczonych produktem leczniczym Aumseqa w dawce 110 mg. U 4 pacjentów (0,7%) zdarzenia były stopnia ≥3. Mediana czasu do wystąpienia biegunki dowolnego stopnia wynosiła 27 dni (zakres: 1 dzień-1 046 dni), a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 13 dni (1 dzień-846 dni). U trzech pacjentów (0,6%) wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane w postaci biegunki. 1 pacjent zgłosił zaburzenia równowagi potasowej. Sześciu pacjentów zgłosiło hipokaliemię stopnia 3. Szczegółowe zalecenia, patrz punkt 4.2.

Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi i rabdomioliza W badaniach klinicznych (N = 545) zwiększenie aktywności CPK we krwi zgłoszono u 173 pacjentów (31,7%) leczonych produktem leczniczym Aumseqa w dawce 110 mg. U 41 pacjentów (7,5%) zdarzenia były stopnia ≥3. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CPK dowolnego stopnia wynosiła 64 dni (zakres: 1 dzień-926 dni), a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 215 dni (4 dni-1 156 dni). Zwiększenie aktywności CPK we krwi prowadziło do zakończenia leczenia u 1 pacjenta (0,2%). Przypadki zwiększenia aktywności CPK we krwi uznano za rabdomiolizę, jeśli były to przypadki stopnia 3. z objawami związanymi z mięśniami lub stopnia 4. z objawami związanymi z mięśniami lub bez takich objawów. Łącznie u 14 pacjentów (2,6%) leczonych produktem leczniczym Aumseqa w dawce 110 mg stwierdzono wystąpienie rabdomiolizy. Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych (N = 545) zaburzenia czynności wątroby zgłoszono u 204 pacjentów (37,4%) leczonych produktem leczniczym Aumseqa w dawce 110 mg. U 20 pacjentów (3,7%) zdarzenia były stopnia ≥3. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń czynności wątroby dowolnego stopnia wynosiła 44 dni (zakres: 1 dzień-841 dni), a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 62 dni (2 dni-1 036 dni). Zwiększenie aktywności AspAT i AlAT zgłoszono odpowiednio u 118 (21,7%) i 110 (20,2%) pacjentów. Trzynastu pacjentów (2,4%) zgłosiło zwiększenie aktywności AspAT stopnia ≥3., a pięciu pacjentów (0,9%) zgłosiło zwiększenie aktywności AlAT stopnia ≥3. Jeden pacjent (0,2%) zgłosił polekowe uszkodzenie wątroby stopnia ≥3., które wystąpiło po 8 dniach od rozpoczęcia leczenia i ustąpiło po 6 dniach. Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) W badaniach klinicznych (N = 545) ŻChZZ (w tym zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną i zatorowość żylną kończyn) zgłoszono u 39 pacjentów (7,2%) leczonych produktem leczniczym Aumseqa w dawce 110 mg. U 17 pacjentów (3,1%) zdarzenia były stopnia ≥3. Mediana czasu do wystąpienia ŻChZZ dowolnego stopnia wynosiła 229 dni (zakres: 8 dni-1 087 dni), a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 142 dni (7 dni-830 dni). Zatorowość płucną zgłoszono u 21 pacjentów (3,9%), przy czym 15 (2,8%) zdarzeń było stopnia ≥3. Zakrzepicę żylną kończyn zgłoszono u 16 pacjentów (2,9%), przy czym 2 (0,4%) zdarzenia były stopnia ≥3. Zakrzepicę żył głębokich zgłoszono u 9 pacjentów (1,7%), przy czym 1 (0,2%) zdarzenie było stopnia ≥3. Ponadto u 4 (0,7%) pacjentów zgłoszono zawał mózgu, a u 1 (0,2%) zakrzepicę mózgową, przy czym 3 (0,6%) zdarzenia były stopnia ≥3. Szczegółowe zalecenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie związane z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego Aumseqa u ludzi jest ograniczone. Największą badaną dawką było 260 mg raz na dobę. Potencjalne działanie toksyczne produktu leczniczego Aumseqa w dawce 260 mg i większych nie jest znane. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi przy dawce 260 mg były przede wszystkim nudności i niedokrwistość.

Nie ma swoistego leczenia przedawkowania produktu leczniczego Aumseqa. W przypadku przedawkowania lub podejrzenia przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta, wstrzymać leczenie produktem leczniczym Aumseqa i zastosować leczenie objawowe zgodnie z potrzebami klinicznymi.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EB11.

Mechanizm działania

Aumolertynib jest nieodwracalnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej (ang. tyrosine kinase inhibitor, TKI) EGFR, wykazującym działanie hamujące mutacje EGFR warunkujące wrażliwość na TKI (odpowiednio delecja eksonu 19 w genie EGFR [Ex19Del] i EGFR L858R) oraz mutację EGFR warunkującą oporność na TKI (EGFR T790M). Główny aktywny metabolit aumolertynibu, HAS-719, wykazywał podobny profil aktywności jak aumolertynib.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwproliferacyjne Badania in vitro wykazały, że aumolertynib silnie hamował proliferację linii komórek nowotworowych z mutacją EGFR T790M, w tym NCI-H1975 (T790M/L858R) i PC9-GR (T790M/Del19), przy wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 3,3 nM i 2,7 nM. Aumolertynib również silnie hamował proliferację linii komórek nowotworowych z mutacją aktywującą EGFR, w tym HCC827 (EGFR Del19) i PC9 (EGFR Del19), przy wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 3,3 nM i 4,1 nM. Aumolertynib jedynie słabo hamował proliferację linii komórek nowotworowych A431 typu dzikiego EGFR, przy IC50 wynoszącym 596,6 nM.

W warunkach in vivo aumolertynib prowadził do zmniejszenia guza w modelach mysich z heteroprzeszczepami zawierającymi mutacje EGFR T790M/L858R i aktywujące mutacje EGFR. Natomiast aumolertynib wykazał minimalne zahamowanie wzrostu guza w modelu z heteroprzeszczepem A431 z EGFR typu dzikiego.

Wpływ na długość odstępu QTc

Możliwość wydłużenia odstępu QTc przez produkt leczniczy Aumseqa oceniono u 49 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Aumseqa. Seryjne zapisy EKG zostały zebrane w punkcie początkowym, po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu produktu leczniczego Aumseqa na odstępy QTc. Analiza stosunku między stężeniem a odstępem QT przewidywała wydłużenie odstępu QTc przy dawce 110 mg o 9,06 ms, przy górnej granicy wynoszącej 11,01 ms (90% przedział ufności [ang. confidence interval, CI]).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wcześniej nieleczeni pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją EGFR w badaniu fazy III (HS-10296-03-01, AENEAS)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Aumseqa w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacjami EGFR warunkującymi wrażliwość na TKI, którzy nie byli wcześniej leczeni ogólnoustrojowo, oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, aktywnie kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy III (AENEAS), przeprowadzonym w Chinach. Próbki tkanki guza lub próbki krwi musiały zawierać jedną z dwóch powszechnych mutacji EGFR, o których wiadomo, że są związane z wrażliwością na TKI EGFR (Ex19Del i (lub) L858R).

Łącznie 429 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego Aumseqa (110 mg raz na dobę, n = 214) lub gefitynibu (250 mg raz na dobę, n = 215). Każdy cykl leczenia trwał 21 dni bez przerwy między cyklami (tzn. dawkowanie ciągłe). Randomizacja była stratyfikowana według mutacji EGFR (Ex19Del lub L858R) oraz obecności przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tak lub nie). Pacjenci kontynuowali leczenie do momentu progresji choroby, pojawienia się niedopuszczalnego ryzyka dla zdrowia pacjenta lub dobrowolnego wycofania się z badania. W przypadku pacjentów otrzymujących gefitynib dopuszczono przejście po progresji choroby do otwartego leczenia produktem leczniczym Aumseqa, pod warunkiem że próbki guza wykazały obecność mutacji T790M.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ocenione przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) oraz czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR).

Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu AENEAS dla całej populacji były następujące: mediana wieku (59,3 lat), ≥65 lat (31,5%), płci żeńskiej (62,7%), palący (nigdy) (69,9%), pochodzenie azjatyckie (100%), stadium nowotworu IIIB (6,8%), stadium nowotworu IV (93,2%), typ nowotworu: gruczolakorak (98,1%), stan sprawności (PS) według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 (74,8%), przerzut do OUN (26,8%). Spośród włączonych do badania pacjentów 65,5% miało mutację Ex19DEL, a 34,5% miało mutację L858R. Ogólnie dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone między grupami terapeutycznymi.

W analizie pierwotnej (data odcięcia danych [ang. data cut-off, DCO] 15 stycznia 2021) produkt leczniczy Aumseqa wykazał statystycznie istotną i klinicznie znaczącą poprawę w zakresie ocenianego przez badacza PFS w porównaniu z gefitynibem w analizie pierwotnej (mediana odpowiednio 19,1 miesiąca i 9,7 miesiąca, współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) = 0,46; 95% CI: 0,36; 0,59; p<0,0001). W momencie przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji wynosiła 20,5 miesiąca w grupie otrzymującej produkt leczniczy Aumseqa i 20,7 miesiąca w grupie otrzymującej gefitynib.

Zaktualizowaną analizę przeprowadzono z datą DCO 6 sierpnia 2021 i była ona zgodna z analizą pierwotną. Mediana czasu obserwacji wynosiła 26,2 miesiąca w grupie otrzymującej aumolertynib i 26,3 miesiąca w grupie otrzymującej gefitynib.

W tabeli 3 przedstawiono zaktualizowane dane dotyczące PFS, ORR i DoR ocenionych przez badacza.

Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności z badania AENEAS na podstawie oceny badacza

Parametr skuteczności Aumseqa Gefitynib Przeżycie bez progresji choroby Liczba uczestników zezdarzeniami (%) 124 (57,9) 171 (79,5) Mediana PFS wmiesiącach (95%=CI) = 19,8 (17,TX′3,4=) 9,7 (8,3;‱2,R=F eR (9RB CI)=[1z= 0,45 (0,35X 0,57=) Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi ‡ ORR, % (95% CI) 74,8 (68,4; 80,4) 72,1 (65,6; 78,0) Odpowiedź całkowita (%)= 1 (0,5)= 1 (0,5)= Odpowiedź częściowa (%)= 159 (T4,3)= 154 (T1,6)= Czas trwania odpowiedzi ‡ Mediana DoR wmiesiącach (95%=CI)= 19,2 (15,RX′2,=1) 8,3 (6,9;‱1,N=F Uwaga: [1] Stratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa. CI: przedział ufności, HR: współczynnik ryzyka, NA: nie dotyczy/niedostępne ‡ Dane dotyczące ORR i DOR oparte na niepotwierdzonej odpowiedzi.

Ryc. 1 przedstawia wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS oceniony przez badacza w badaniu AENEAS.

Ryc. 1. Estymatory Kaplana-Meiera dotyczące ocenionego przez badacza przeżycia bez progresji choroby (PFS) w badaniu AENEAS*§

*Populacja objęta pełną analizą (ang. full analysis set, FAS) §. Data odcięcia danych (ang. Data cut-off, DCO) to 06 sierpnia 2021

W kolejnej analizie z datą DCO 30 września 2022 zmarło łącznie 109 uczestników (50,9%) w grupie otrzymującej aumolertynib i 126 uczestników (58,6%) w grupie otrzymującej gefitynib. Mediana OS według zaktualizowanej daty DCO wynosiła 39,16 miesiąca w grupie otrzymującej aumolterynib i 31,15 miesiąca w grupie otrzymującej gefitynib.

Analiza OUN (post-hoc) Spośród 429 pacjentów u 106 (51 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Aumseqa i 55 w grupie otrzymującej gefitynib) mieli stwierdzoną i potwierdzoną przez IRC obecność przerzutów do mózgu w punkcie początkowym. W tej grupie pacjentów, z wyłączeniem 7 uczestników otrzymujących RT w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badanego leczenia, wskaźnik ORR wyniósł 60,4% (95% CI: 45,3; 74,2) dla produktu leczniczego Aumseqa w porównaniu z 47,1% (95% CI: 32,9; 61,5) dla gefitynibu.

Wcześniej leczeni pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją EGFR w badaniu fazy I/II HS-10296-12-01 (APOLLO)

Badanie HS-10296-12-01 (APOLLO), część 3 (dotycząca rozszerzenia dawki) badania otwartego, prowadzonego w jednej grupie, oceniała bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Aumseqa w zalecanej dawce 110 mg raz na dobę u pacjentów z mutacją T790M. Pacjenci musieli uzyskać wynik dodatni w kierunku mutacji T790M w badaniach przeprowadzonych przez laboratorium centralne na podstawie próbki pobranej podczas biopsji po progresji choroby po ostatnim leczeniu TKI EGFR. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był wskaźnik ORR oceniany przez ICR.

Pacjenci (n = 244) w wieku od 27 do 87 lat (mediana wieku 61,0 lat, 37,3% pacjentów w wieku ≥65 lat) otrzymywali produkt leczniczy Aumseqa raz na dobę. Spośród nich 142 (58,2%) stanowiły kobiety, a 102 (41,8%) mężczyźni; 178 (73,0%) nigdy nie paliło; 4 było aktywnymi palaczami (1,6%), a 62 (25,4%) rzuciło palenie. Wszystkie guzy pacjentów wykazywały mutację T790M, w tym 155 pacjentów (63,5%) z delecją eksonu 19, 85 pacjentów (34,8%) z mutacją L858R i 4 pacjentów (1,6%) z innymi mutacjami EGFR. Osiemdziesiąt pięciu pacjentów (34,8%) uzyskało wynik 0 w skali ECOG PS, a 159 (65,2%) uzyskało wynik 1. Dziewięćdziesięciu pacjentów (36,9%) miało przerzuty do mózgu.

W analizie pierwotnej wskaźnik ORR oceniony przez IRC wyniósł 65,6% (95% CI: 59,2; 71,5). Po dodatkowych 31 miesiącach długoterminowej obserwacji po analizie pierwotnej wskaźnik ORR oceniony przez IRC wyniósł 68,9% (95% CI: 62,6; 74,6). W analizach długoterminowych odnotowano medianę DoR wynoszącą 15,1 miesiąca (95% CI: 12,9; 16,6) według IRC.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aumseqa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży u pacjentów z rakiem płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym aumolertynib był szybko wchłaniany, a mediana szczytowego stężenia w osoczu występowała po 4-6 godzinach od pojedynczego i wielokrotnego podania. Mediana szczytowego stężenia w osoczu głównego aktywnego metabolitu HAS-719 była obserwowana po 4-6 godzinach od podania dawki po wielokrotnym podaniu. Ekspozycja na aumolertynib i HAS-719 (AUC) oraz Cmax zwiększały się w sposób nieco mniej niż proporcjonalny w zakresie dawek od 55 do 220 mg. Stężenia aumolertynibu w stanie stacjonarnym osiągnięto w ciągu 8 dni, przy około 1,8-krotnym nagromadzeniu w AUC po podaniu raz na dobę. Stężenia HAS-719 w stanie stacjonarnym osiągnięto w ciągu 15 dni, przy około 4,6-krotnym nagromadzeniu w AUC po podaniu aumolertynibu raz na dobę.

Parametry farmakokinetyczne aumolertynibu i HAS-719 po podaniu wielokrotnym przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Parametry farmakokinetyczne wielokrotnych dawek aumolertynibu i HAS-719 po podaniu doustnym 110 mg aumolertynibu dorosłym pacjentom z NDRP

Parametr*	Aumolertynib Średnia (% CV) (N = 237)	HAS-719 Średnia (% CV) (N = 237)
Cmax (ng/ml)	353 (53)	118 (37)
AUCtau (ng×h/ml)	6602 (53)	2468 (36)
Cmin (ng/ml)	223 (58)	87,4 (38)

• Na podstawie analizy niekompartmentowej z części 3, części dotyczącej zwiększenia dawki, badania fazy I/II AUCtau = pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu od punktu zerowego do końca okresu między dawkami, Cmax = maksymalne stężenie, Cmin = minimalne stężenie, CV = współczynnik zmienności

Wpływ pokarmu Na podstawie badania klinicznego farmakokinetyki stwierdzono, że pokarm nie zmienia biodostępności aumolertynibu w stopniu istotnym klinicznie (AUC zwiększyło się o 20% [90% CI: 10; 30] bez zmiany C max).

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pozorna objętość dystrybucji aumolertynibu u pacjentów z NDRP w stanie stacjonarnym wynosiła 875 l. Wiązanie aumolertynibu i HAS-719 z białkami osocza in vitro jest wysokie (≥99,5%). Wykazano, że aumolertynib wiąże zarówno albuminę, jak i α-kwaśną glikoproteinę bez zależności od stężenia w stężeniach istotnych klinicznie in vitro. Stosunek stężenia aumolertynibu we krwi do stężenia w osoczu u ludzi wynosił <1, co wskazuje na ograniczone przenikanie do czerwonych krwinek.

Metabolizm

Aumolertynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, przy mniejszym udziale CYP3A5, CYP1A2 i CYP2A6. HAS-719 jest aktywnym głównym metabolitem krążącym, który powstaje w wyniku N-demetylacji.

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 110 mg aumolertynibu u ludzi około 85% podanej dawki było wydalane z kałem w postaci aumolertynibu i jego metabolitów, natomiast około 5% dawki było wydalane z moczem. Średni końcowy okres półtrwania aumolertynibu i HAS-719 wynosił odpowiednio około 31 i 55 godzin.

Inne informacje dotyczące interakcji między lekami (DDI)

Interakcje z białkami transportowymi Badania in vitro wykazały, że aumolertynib nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 i MATE2-K. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że aumolertynib nie hamował działania OATP1B3, OAT3, MATE2-K ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP). Aumolertynib jest słabym inhibitorem polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, transportera anionów organicznych (ang. organic anion transporter, OAT)1 oraz OCT2 in vitro. Biorąc pod uwagę max dla aumolertynibu po podaniu dawki 110 mg raz na dobę, nie przewiduje się, aby interakcje między aumolertynibem a substratami OATP1B1, OAT1 i OCT2 miały znaczenie kliniczne.

Na podstawie badań in vitro aumolertynib jest substratem P-gp i białek oporności raka piersi (BCRP).

Na podstawie badań in vitro aumolertynib jest inhibitorem BCRP, jednak na podstawie analizy farmakokinetycznej opartej na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) nie przewiduje się, aby interakcje między aumolertynibem a substratami BCRP miały znaczenie kliniczne.

Interakcje z enzymami metabolizującymi leki Na podstawie badań in vitro aumolertynib nie hamował głównych enzymów cytochromu P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 [2 substraty]).

In vitro aumolertynib indukował ekspresję CYP1A2, jednak nie przewiduje się, aby efekt ten miał znaczenie kliniczne. In vitro aumolertynib indukował ekspresję CYP3A4 i był zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. W badaniu klinicznym aumolertynib zmniejszył ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) o około 27%, dlatego uważa się go za słaby induktor CYP3A (patrz punkt 4.5).

Stwierdzono, że aumolertynib jest inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7 in vitro. Biorąc pod uwagę stężenia Cmax w stanie stacjonarnym po dawce dobowej 110 mg, nie ma to prawdopodobnie znaczenia klinicznego. Nie można wykluczyć interakcji jelitowych, jednak ich wpływ kliniczny nie jest znany.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć, masa ciała i pochodzenie etniczne W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnych zależności między ekspozycją w stanie stacjonarnym (AUC ss) a wiekiem pacjentów (zakres: od 27 do 89 lat), płcią (60% kobiet), pochodzeniem etnicznym i masą ciała (zakres: od 37 do 106 kg).

Większość zdrowych ochotników i uczestników dotychczasowych badań pochodziła z grupy etnicznej Chińczyków Han. Jednak dane z badania pomostowego dotyczącego farmakokinetyki pojedynczej dawki u zdrowych ochotników nie wykazały żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce aumolertynibu między osobami pochodzenia chińskiego a osobami innego pochodzenia (w tym osobami rasy białej, czarnej/afroamerykańskiej i iberyjskiej/latynoamerykańskiej). Dodatkowe badanie dotyczące farmakokinetyki w stanie stacjonarnym przeprowadzone wśród europejskich pacjentów z NDRP nie wykazało żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce aumolertynibu i jego metabolitu HAS-719 między osobami pochodzenia chińskiego a osobami innego pochodzenia (rasy białej).

Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm wątrobowy jest główną drogą klirensu aumolertynibu, a CYP3A4 jest głównym enzymem katalizującym biotransformację aumolertynibu. W badaniach klinicznych Cmax i AUC były zmniejszone odpowiednio o 54% i 31% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o około 64% i 50% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Jednak nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na niezwiązany aumolertynib u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono wpływu czynności wątroby (ocenianej na podstawie markerów czynności wątroby: AspAT, AlAT, albumina, bilirubina całkowita oraz kategorii zaburzeń czynności wątroby według National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group [NCI-ODWG]) na ekspozycję na aumolertynib.

Zaburzenia czynności nerek Dane z badań klinicznych wskazują, że klirens nerkowy aumolertynibu jest nieistotny. W związku z tym nie przewiduje się, aby zmniejszona czynność nerek wpływała na farmakokinetykę aumolertynibu.

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na aumolertynib i HAS-719 była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ≤ CLcr <90 ml/min), pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (30 ≤ CLcr ≤60 ml/min) oraz pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥90 ml/min). Nie badano stosowania aumolertynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Główne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów i (lub) psów obejmowały działania na skórę, układ pokarmowy, jamę ustną, oczy, męskie gruczoły sutkowe, wątrobę i płuca, które były zgodne z farmakologią hamowania EGFR. Zaobserwowane wyniki nie zapewniły marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do klinicznie istotnej ekspozycji. Toksyczność narządów docelowych przy tolerowanych dawkach uległa zazwyczaj całkowitej lub częściowej regeneracji w trakcie lub pod koniec fazy regeneracyjnej toksyczności przewlekłej.

Dane niekliniczne wskazują, że aumolertynib i jego metabolit (HAS-719) hamują kanał h-ERG i nie można wykluczyć działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością aumolertynibu. Wyniki badań in vitro wykazały, że nie oczekuje się, aby aumolertynib wykazywał działanie fototoksyczne.

Szkodliwy wpływ na reprodukcję W badaniu płodności u szczurów, w którym podawanie dawki rozpoczęto przed zagnieżdżeniem się zarodka, przy dawce 100 mg/kg zaobserwowano zmniejszenie średniej liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia się zarodków i żywych płodów, a także zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu się zarodka. Nie odnotowano żadnych zmian związanych z leczeniem w parametrach nasienia. Biorąc pod uwagę również niektóre opublikowane dane dotyczące obniżonej płodności myszy pozbawionych ekspresji Egfr, leczenie aumolertynibem może wpływać negatywnie na płodność kobiet. Poziomy ekspozycji przy dawce 30 mg/kg, które nie wykazują wpływu na płodność szczurów, są porównywalne z poziomami osiąganymi u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce.

W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego u szczurów nie zaobserwowano wpływu aumolertynibu na rozwój zarodkowy i płodowy przy dawkach do 100 mg/kg (odpowiadających 3,4-krotności ekspozycji klinicznej przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi).

W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego u królików zwierzęta otrzymywały dawki w zakresie od 5 do 30 mg/kg/dobę, co odpowiadało poziomom ekspozycji poniżej (0,1- do 0,6-krotnie) poziomów osiąganych u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce. Na wszystkich poziomach dawek zaobserwowano działanie toksyczne dla matek. W szczególności śmiertelność matek i poronienia samoistne obserwowano przy dawkach ≥15 mg/kg, a przedwczesne porody występowały przy dawkach 30 mg/kg. Śmiertelność płodów odnotowano przy wszystkich poziomach dawek, przy czym zmniejszenie liczby żywych płodów zaobserwowano przy dawce 30 mg/kg. Badanie płodów wykazało związane z leczeniem skutki dla rozwoju mostka płodu (zmniejszona szybkość kostnienia przy wszystkich dawkach i zmniejszona liczba kręgów mostkowych przy dawkach ≥15 mg/kg), a także zwiększenie nieprawidłowości rozgałęzienia tętnic (przy wszystkich dawkach).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ a) Laktoza Sodu stearylofumaran (E485) Magnezu stearynian (E572)

Otoczka

Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z aluminiowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, uszczelnionym metodą indukcji cieplnej, z wkładem osuszającym z żelem krzemionkowym wewnątrz i białą nakrętką z polipropylenu (PP).

Każda butelka zawiera 60 tabletek powlekanych.

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

SFL Pharmaceuticals Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8

79539 Loerrach

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/2006/001

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.