Awiqli
Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu
Podmiot odpowiedzialny: Novo nordisk a/s
Awiqli
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
1 ml roztworu zawiera 700 jednostek insuliny icodec* (odpowiadających 26,8 mg insuliny icodec).
Jeden wstrzykiwacz zawiera 700 jednostek insuliny icodec w 1 ml roztworu. Jeden wstrzykiwacz zawiera 1050 jednostek insuliny icodec w 1,5 ml roztworu. Jeden wstrzykiwacz zawiera 2100 jednostek insuliny icodec w 3 ml roztworu.
*otrzymywana w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (FlexTouch).
Przezroczysty i bezbarwny izotoniczny roztwór o pH wynoszącym około 7,4.
Leczenie cukrzycy u dorosłych.
Dawkowanie
Ten produkt leczniczy jest insuliną bazową przeznaczoną do podawania podskórnego raz w tygodniu. Ten produkt leczniczy należy podawać w tym samym dniu tygodnia.
Siła działania analogów insulin, w tym insuliny icodec, wyrażana jest w jednostkach. Jedna (1) jednostka insuliny icodec odpowiada 1 jednostce międzynarodowej insuliny glargine (100 jednostek/ml), 1 jednostce insuliny detemir, 1 jednostce insuliny degludec lub 1 jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej.
Produkt leczniczy Awiqli jest dostępny w jednym stężeniu, 700 jednostek/ml. Wymagana dawka nastawiana jest w jednostkach. Można nastawić dawkę od 10 do 700 jednostek na wstrzyknięcie, w odstępach co 10 jednostek.
U pacjentów z cukrzycą typu 1 ten produkt leczniczy należy stosować w skojarzeniu z insuliną szybkodziałającą (bolus) w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę przyjmowaną do posiłku.
U pacjentów z cukrzycą typu 2, ten produkt leczniczy może być stosowany samodzielnie lub w skojarzeniu z doustnymi produktami przeciwcukrzycowymi, agonistami receptora GLP-1 i insuliną podawaną w bolusie. W przypadku dołączenia insuliny icodec do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika, należy rozważyć zakończenie tego leczenia lub zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika. Patrz punkty 4.5 i 5.1.
Produkt leczniczy Awiqli należy podawać zgodnie z indywidualnym zapotrzebowaniem pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii za pomocą dostosowania dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu mierzonej na czczo.
Ze względu na długi okres półtrwania insuliny icodec nie zaleca się dostosowywania dawki w trakcie ostrej choroby ani w przypadku krótkotrwałych zmian w poziomie aktywności fizycznej lub stosowanej diecie. W takich sytuacjach należy poinstruować pacjentów, aby skonsultowali się z lekarzem prowadzącym w celu uzyskania dalszych wskazówek dotyczących innych dostępnych modyfikacji, np. przyjmowania glukozy lub zmian dotyczących stosowania innych leków obniżających stężenie glukozy.
Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Awiqli Pacjenci z cukrzycą typu 2 (nieleczeni wcześniej insuliną) Zalecana początkowa dawka tygodniowa wynosi 70 jednostek, następnie dawki podawane raz w tygodniu są dostosowywane indywidualnie.
Pacjenci z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1 Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Awiqli u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1, wcześniej nieleczonych insuliną. Dane nie są dostępne. Patrz punkt 4.4.
Zmiana z insuliny bazowej podawanej raz lub dwa razy na dobę na produkt leczniczy Awiqli w cukrzycy typu 2 i typu 1 Pierwsza dawka produktu leczniczego Awiqli podawanego raz w tygodniu powinna zostać podana następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki insuliny bazowej stosowanej raz lub dwa razy na dobę.
W przypadku zmiany z insuliny bazowej podawanej raz lub dwa razy na dobę na produkt leczniczy Awiqli, zalecaną dawką produktu leczniczego Awiqli podawaną raz w tygodniu jest całkowita dobowa dawka insuliny bazowej pomnożona przez 7. Wyłącznie w przypadku pierwszego wstrzyknięcia (dawka w tygodniu 1) zalecane jest jednorazowe podanie dodatkowej 50% dawki produktu leczniczego Awiqli, w przypadku dążenia do szybszego osiągnięcia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. U pacjentów z cukrzycą typu 1 ta dodatkowa dawka jest zawsze zalecana (wyłącznie w przypadku pierwszego wstrzyknięcia). W przypadku jednorazowego podania dodatkowej 50% dawki produktu leczniczego Awiqli, dawką podaną w tygodniu 1 powinna być całkowita dobowa dawka insuliny bazowej pomnożona przez 7, a następnie pomnożona przez 1,5, zaokrąglona do najbliższych 10 jednostek (patrz Tabela 1).
Nie wolno dodawać jednorazowej dodatkowej dawki do drugiego wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4). Druga dawka Awiqli podawana w tygodniu 2, raz w tygodniu to całkowita dobowa dawka insuliny bazowej pomnożona przez 7.
Trzecia i następne dawki podawane raz w tygodniu powinny być ustalone na podstawie potrzeb metabolicznych pacjenta, wyników pomiarów stężenia glukozy we krwi i docelowej kontroli glikemii do momentu osiągnięcia docelowego stężenia glukozy w osoczu na czczo. Dawkę należy dostosować na podstawie samodzielnych pomiarów wartości stężenia glukozy na czczo w dniu dostosowywania dawki oraz z dwóch dni poprzedzających.
W czasie zmiany rodzaju insuliny i kilka tygodni po zmianie zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Może być konieczne dostosowanie dawek i czasu podawania równocześnie stosowanych insulin szybkodziałających (bolus) lub innego leczenia przeciwcukrzycowego stosowanego jednocześnie.
Tabela 1 Dawka produktu leczniczego Awiqli przy zmianie z insuliny bazowej podawanej raz lub dwa razy na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycą typu 1, w przypadku początkowego (Tydzień 1) podawania jednorazowej dawki dodatkowej
| Wcześniejsza całkowita dobowa dawka insuliny bazowej (jednostki) podawanej raz lub dwa razy na dobę | Zalecana dawka produktu leczniczego Awiqli podawana raz w tygodniu (jednostki)a | |
|---|---|---|
| Tydzień 1b | Tydzień 2c | |
| 10 | 110 | 70 |
| 11 | 120 | 80 |
| 12 | 130 | 80 |
| 13 | 140 | 90 |
| 14 | 150 | 100 |
| 15 | 160 | 110 |
| 16 | 170 | 110 |
| 17 | 180 | 120 |
| 18 | 190 | 130 |
| 19 | 200 | 130 |
| 20 | 210 | 140 |
| 21 | 220 | 150 |
| 22 | 230 | 150 |
| 23 | 240 | 160 |
| 24 | 250 | 170 |
| 25 | 260 | 180 |
| 26 | 270 | 180 |
| 27 | 280 | 190 |
| 28 | 290 | 200 |
| 29 | 300 | 200 |
| 30 | 320 | 210 |
| 40 | 420 | 280 |
| 50 | 530 | 350 |
| 100 | 1050d | 700 |
a wszystkie dawki zaokrąglono do najbliższych 10 jednostek b 1,5 x poprzednia całkowita dobowa dawka insuliny bazowej pomnożona przez 7. Podanie jednorazowej dodatkowej dawki w tygodniu 1 jest zalecane, w przypadku dążenia do szybszego osiągnięcia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. U pacjentów z cukrzycą typu 1 ta dodatkowa dawka jest zawsze zalecana c poprzednia całkowita dobowa dawka insuliny bazowej pomnożona przez 7 d gdy wymagana dawka jest większa niż maksymalna dawka we wstrzykiwaczu (700 jednostek), może być konieczne podanie dawki podzielonej na 2 wstrzyknięcia.
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki zaleca się jak najszybsze jej podanie.
Pacjenci z cukrzycą typu 1
Pacjentów z cukrzycą typu 1 należy poinstruować, że dawkowanie trzeba kontynuować raz w tygodniu. Schemat dawkowania raz w tygodniu zostanie następnie zmieniony na dzień tygodnia, w którym podano pominiętą dawkę. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy w osoczu na czczo.
Jeżeli pacjent chce wrócić do pierwotnego dnia dawkowania, może sukcesywnie wydłużać odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami, aby ostatecznie uzyskać ten sam dzień podawania.
Pacjenci z cukrzycą typu 2
Jeżeli od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 3 dni, pacjent z cukrzycą typu 2 może wrócić do pierwotnego schematu dawkowania raz w tygodniu. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy w osoczu na czczo.
Jeżeli upłynęło więcej niż 3 dni, pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej. Schemat dawkowania raz w tygodniu zostanie następnie zmieniony na dzień tygodnia, w którym podano pominiętą dawkę. Jeżeli pacjent chce wrócić do pierwotnego dnia dawkowania, może sukcesywnie wydłużać odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami, aby ostatecznie uzyskać ten sam dzień podawania.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się częstsze monitorowanie stężenia glukozy (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się częstsze monitorowanie stężenia glukozy (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Awiqli u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Wyłącznie do podawania podskórnego.
Produktu leczniczego Awiqli nie wolno podawać dożylnie, gdyż może to spowodować ciężką hipoglikemię. Tego produktu leczniczego nie wolno podawać domięśniowo, gdyż może to wpłynąć na wchłanianie. Tego produktu leczniczego nie wolno stosować w pompach insulinowych.
Produkt leczniczy Awiqli podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkt 4.4).
Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby do każdego wstrzyknięcia użyć nowej igły. Wielokrotne używanie igieł wstrzykiwacza zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu. W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta.
Produkt leczniczy Awiqli jest dostępny we wstrzykiwaczu. Na liczniku dawki widoczna jest liczba jednostek insuliny icodec, która zostanie wstrzyknięta. Ponowne przeliczenie dawki nie jest wymagane. Wstrzykiwacz umożliwia nastawienie dawki w zakresie od 10 do 700 jednostek, w odstępach co 10 jednostek.
Produktu leczniczego Awiqli nie wolno pobierać z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki (patrz punkt 4.4).
Dalsze informacje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do podania znajdują się w punkcie 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Hipoglikemia
Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę (patrz punkty 4.5, 4.8 i 4.9).
Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii.
Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego zaburzenia funkcji mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, zaburzenia koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca.
U pacjentów, u których kontrola glikemii znacznie się poprawiła (np. w wyniku intensywnej insulinoterapii), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Należy wziąć pod uwagę możliwość nawracających, nierozpoznanych (zwłaszcza nocnych) epizodów hipoglikemii.
Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, niezbędne jest przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących dawkowania i diety, prawidłowe podawanie insuliny oraz świadomość objawów hipoglikemii. Czynniki zwiększające podatność na hipoglikemię wymagają szczególnie ścisłego monitorowania. Zalicza się do nich:
-
zmianę obszaru wstrzyknięcia
-
zwiększenie wrażliwości na insulinę (np. poprzez usunięcie czynników stresowych)
-
nietypową, zwiększoną lub wydłużoną aktywność fizyczną
-
chorobę współistniejącą (np. wymioty, biegunka, gorączka)
-
niewystarczające spożycie pokarmu i pominięcie posiłków
-
spożywanie alkoholu
-
określone niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. niedoczynność tarczycy oraz niewydolność przedniego płata przysadki mózgowej lub kory nadnerczy)
-
jednoczesne leczenie określonymi innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).
Przedłużone działanie produktu leczniczego Awiqli może opóźnić powrót do zdrowia po wystąpieniu hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii, pacjentowi należy zalecić dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi aż do powrotu do zdrowia.
Pacjenci z cukrzycą typu 1
U pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych insuliną icodec ryzyko hipoglikemii było większe w porównaniu do insuliny degludec (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z cukrzycą typu 1 powinni być leczeni insuliną icodec jedynie wtedy, gdy spodziewana jest wyraźna korzyść ze stosowania dawkowania raz w tygodniu.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności insuliny icodec u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1, wcześniej nieleczonych insuliną. Dane nie są dostępne.
Hiperglikemia
W przypadku wystąpienia ciężkiej hiperglikemii zaleca się podawanie insuliny szybkodziałającej. Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie leczenia u pacjentów wymagających stosowania insuliny może prowadzić do hiperglikemii i potencjalnie do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Ponadto, choroby współistniejące, zwłaszcza infekcje, mogą doprowadzić do hiperglikemii i w konsekwencji do zwiększenia zapotrzebowania na insulinę.
Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach, utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. Nieleczona hiperglikemia może ostatecznie prowadzić do wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia.
Zmiana z insuliny innego rodzaju na insulinę icodec
Zmiana z insuliny innego rodzaju stosowanej przez pacjenta na insulinę icodec powinna odbywać się pod nadzorem medycznym i może spowodować konieczność zmiany dawki (patrz punkt 4.2).
Podczas zmiany z insuliny bazowej podawanej codziennie na insulinę icodec podawaną raz w tygodniu mogą wystąpić błędy w podawaniu leków, np. przedawkowanie, błędy w dawkowaniu lub zapomnienie o zaprzestaniu podawania zalecanej jednorazowej dodatkowej dawki po pierwszym wstrzyknięciu. Błędy te mogą prowadzić do hipoglikemii, hiperglikemii i (lub) innych konsekwencji klinicznych. Z tego względu pacjenci muszą zostać poinstruowani, jak sprawdzić, czy wstrzykują właściwą dawkę, zwłaszcza przy pierwszym i drugim wstrzyknięciu (patrz punkty 4.2 i 4.9).
Pacjentów należy poinstruować, że w razie niepewności co do właściwej dawki, muszą skonsultować się z lekarzem prowadzącym w celu uzyskania dalszych wskazówek.
Lipodystrofia i amyloidoza skórna
Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszar występowania takich zmian, istnieje ryzyko opóźnienia wchłaniania insuliny i pogorszenia kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty takimi zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich zmian na obszar niedotknięty zmianami, zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi. Można też rozważyć dostosowanie dawki innych stosowanych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych.
Zaburzenia oka
Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z czasowym nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy powolna poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej.
Unikanie błędów w leczeniu
W celu uniknięcia pomylenia insuliny icodec stosowanej raz w tygodniu z innymi insulinami, pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności sprawdzenia przed każdym wstrzyknięciem etykiety wstrzykiwacza zawierającego insulinę. Pacjenci, którzy są lub byli leczeni innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi we wstrzyknięciach podawanymi raz w tygodniu, powinni zachować szczególną ostrożność, ponieważ nastawianie właściwej dawki produktu leczniczego Awiqli różni się od nastawiania dawki innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych we wstrzyknięciach podawanych raz w tygodniu. Pacjenci muszą sprawdzić ilość nastawionych jednostek poprzez spojrzenie na licznik dawki wstrzykiwacza i nigdy nie nastawiać maksymalnej dawki pojedynczej (700 jednostek), jeśli nie jest to dawka przepisana przez lekarza. Pacjenci niewidomi lub niedowidzący muszą być poinformowani o konieczności uzyskania pomocy osoby dobrze widzącej, przeszkolonej w zakresie obsługi wstrzykiwacza.
W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania zarówno pacjenci oraz fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu wstrzykiwacza.
W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta.
Immunogenność
Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki insuliny, w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi
Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Powinno to być brane pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i insuliną icodec. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zastoinowej niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów kardiologicznych.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się zasadniczo za „wolny od sodu”.
Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy.
Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę
Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze, agoniści receptora GLP-1, pochodne sulfonylomocznika, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy.
Poniższe produkty mogą zwiększać zapotrzebowanie na insulinę
Doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol.
Oktreotyd i lanreotyd mogą zarówno zmniejszać jak i zwiększać zapotrzebowanie na insulinę.
Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny.
Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania insuliny icodec u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach dotyczące wpływu insuliny icodec na rozrodczość nie wykazały żadnego wpływu na embriotoksyczność i teratogenność.
Ze względu na brak danych dotyczących stosowania w okresie ciąży, kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Awiqli, jeśli zajdą w ciążę lub jeśli chcą zajść w ciążę.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy insulina icodec przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące szczurów wykazały przenikanie insuliny icodec do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub przerwać/wstrzymać stosowanie insuliny icodec biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Badania na zwierzętach dotyczące wpływu insuliny icodec na rozrodczość nie wykazały żadnego niepożądanego wpływu na płodność.
Produkt leczniczy Awiqli nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania może być upośledzona w wyniku wystąpienia hipoglikemii lub hiperglikemii, lub na przykład w wyniku upośledzenia widzenia. Może to stwarzać zagrożenie w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn).
Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone albo nie występują lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas badań klinicznych z zastosowaniem insuliny icodec jest hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Ogólny profil bezpieczeństwa insuliny icodec ustalono na podstawie sześciu badań fazy III (ONWARDS 1-6), w których łącznie 2170 pacjentów stosowało insulinę icodec, 1880 z cukrzycą typu 2 i 290 z cukrzycą typu 1.
Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i są sklasyfikowane zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
| Klasyfikacja unaadówówi kł rząd MedDRA | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko |
|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia układu immunologicznego | nadwrażliwość*** | |||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | hipoglikemia* | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | reakcja w miejscu wstrzyknięcia obrzęk obwodowy** | |||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | lipodystrofia |
- Hipoglikemię zdefiniowano poniżej ** Termin ogólny obejmujący zdarzenia niepożądane związane z obrzękiem obwodowym *** Termin ogólny obejmujący zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością.
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia Hipoglikemia jest najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym u pacjentów stosujących insulinę icodec (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W badaniach klinicznych fazy III z zastosowaniem insuliny icodec, ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako hipoglikemię związaną z ciężkimi zaburzeniami poznawczymi wymagającymi udzielenia pomocy w powrocie do zdrowia, a klinicznie istotną hipoglikemię zdefiniowano jako stężenie glukozy w osoczu poniżej 54 mg/dl (3,0 mmol/l).
Cukrzyca typu 2
Odsetek pacjentów zgłaszających ciężkie lub klinicznie istotne epizody hipoglikemii podczas stosowania insuliny icodec w porównaniu z insuliną bazową podawaną codziennie wynosił 9%‐12% w porównaniu do 6%‐11% u nieleczonych wcześniej insuliną pacjentów z cukrzycą typu 2 (ONWARDS 1, 3 i 5), 14% w porównaniu do 7% u pacjentów z cukrzycą typu 2 wcześniej leczonych insuliną bazową (ONWARDS 2), a 51% w porównaniu do 56% u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących wcześniej schemat leczenia insuliną baza-bolus (ONWARDS 4).
Częstość występowania ciężkich lub klinicznie istotnych epizodów hipoglikemii na pacjento-lata ekspozycji w przypadku insuliny icodec w porównaniu z insuliną bazową podawaną codziennie była następująca: ONWARDS 1: 0,30 w porównaniu do 0,16; ONWARDS 3: 0,31 w porównaniu do 0,15; ONWARDS 5: 0,19 w porównaniu do 0,14 (pacjenci z cukrzycą typu 2 nieleczeni wcześniej insuliną); ONWARDS 2: 0,73 w porównaniu do 0,27 (pacjenci z cukrzycą typu 2 wcześniej leczeni insuliną bazową) i ONWARDS 4: 5,64 w porównaniu do 5,62 (pacjenci z cukrzycą typu 2 stosujący wcześniej schemat leczenia insuliną baza-bolus ).
Po fazie głównej badania ONWARDS 1 nastąpiło przedłużenie leczenia o 26 tygodni w celu zbadania bezpieczeństwa długoterminowego stosowania. Po ukończeniu całego badania odsetek pacjentów z ciężkimi lub klinicznie istotnymi epizodami hipoglikemii, którzy przyjmowali insulinę icodec w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml wyniósł 12% w porównaniu do 14%, a wskaźnik występowania wynosił 0,30 w porównaniu do 0,16 epizodów na pacjento-lata ekspozycji.
Informacje na temat produktów porównawczych insuliny bazowej podawanych codziennie stosowanych w poszczególnym badaniu, patrz punkt 5.1.
Cukrzyca typu 1
Odsetek pacjentów zgłaszających ciężkie lub klinicznie istotne epizody hipoglikemii podczas stosowania insuliny icodec w porównaniu z insuliną degludec wyniósł 85% w porównaniu do 76% u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych wcześniej insuliną bazową. Wskaźnik występowania ciężkich lub klinicznie istotnych epizodów hipoglikemii na pacjento-lata ekspozycji w przypadku stosowania insuliny icodec w porównaniu z insuliną degludec wyniósł 19,93 w porównaniu do 10,37.
W badaniu ONWARDS 6 nastąpiło przedłużenie leczenia o 26 tygodni w celu zbadania bezpieczeństwa długoterminowego stosowania. Po ukończeniu całego badania odsetek pacjentów z ciężkimi lub klinicznie istotnymi epizodami hipoglikemii, którzy przyjmowali insulinę icodec w porównaniu do insuliny degludec wyniósł 91% w porównaniu do 86%, a wskaźnik występowania wyniósł 17,00 w porównaniu do 9,16 epizodów na pacjento-lata ekspozycji.
Patrz również punkt 5.1.
W badaniach ONWARDS większość epizodów hipoglikemii obserwowano w dniach 2-4 po cotygodniowym podaniu insuliny.
Nadwrażliwość Podobnie jak w przypadku innych insulin, podczas stosowania insuliny icodec mogą wystąpić reakcje alergiczne. Natychmiastowe reakcje alergiczne na samą insulinę lub na substancje pomocnicze mogą stanowić zagrożenie życia.
W badaniach fazy IIIa z zastosowaniem insuliny icodec zgłaszano reakcje nadwrażliwości (takie jak pokrzywka, obrzęk warg i obrzęk twarzy). Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 0,4% pacjentów leczonych insuliną icodec w porównaniu do 0,6% pacjentów leczonych insuliną bazową podawaną codziennie. Dwa z 10 zdarzeń zgłaszanych u pacjentów leczonych insuliną icodec były ostre (pokrzywka), a jedno z tych zdarzeń zgłoszono również jako ciężkie.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach fazy III reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 1,6% pacjentów leczonych insuliną icodec w porównaniu z 1,4% pacjentów leczonych insuliną bazową podawaną codziennie. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych insuliną icodec (75%) zgłoszono w podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (ONWARDS 3). W badaniu ONWARDS 3 zgłoszono 21% reakcji w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych insuliną bazową podawaną codziennie.
Ogólnie, w badaniach fazy III najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi reakcji w miejscu wstrzyknięcia były rumień i świąd. Maksymalne nasilenie reakcji w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych insuliną icodec było łagodne (94%) lub umiarkowane (6%). Żadne reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie były ciężkie.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4).
Inne szczególne grupy pacjentów
Na podstawie informacji pochodzących z badań klinicznych z insuliną icodec, częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych występujących u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują na ogół żadnych różnic w stosunku do szerszego doświadczenia w całej populacji leczonej insuliną icodec.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie można dokładnie określić dawki insuliny prowadzącej do przedawkowania. Hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podawana jest zbyt duża dawka insuliny w stosunku do zapotrzebowania pacjenta.
- Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub innych produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier.
- Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może być leczona glukagonem podanym domięśniowo, podskórnie lub donosowo przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez pracownika służby zdrowia. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.
Zdarzenia przedawkowania mogą wystąpić podczas zmiany z insuliny bazowej podawanej raz lub dwa razy na dobę na insulinę icodec, zwłaszcza jeśli po pierwszym wstrzyknięciu nadal podawana jest jednorazowa dodatkowa dawka, wbrew zaleceniom (patrz punkt 4.4).
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, insuliny i analogi do wstrzykiwań, długodziałające, kod ATC: A10AE07.
Mechanizm działania
Powolne i stałe działanie insuliny icodec obniżające stężenie glukozy wynika z wiązania z albuminą, a także ze zmniejszonego wiązania z receptorem insulinowym jak i klirensu. Wydłużony okres półtrwania insuliny icodec wynika z magazynowania insuliny icodec w krążeniu i w przestrzeni śródmiąższowej, skąd insulina icodec jest powoli i w sposób ciągły uwalniana, wiążąc się swoiście z receptorem insulinowym. Kiedy insulina icodec wiąże się z ludzkimi receptorami dla insuliny, wywołuje takie same efekty farmakologiczne jak insulina ludzka.
Głównym działaniem insuliny, w tym insuliny icodec, jest regulacja metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi obniżają stężenie glukozy we krwi poprzez aktywację specyficznych receptorów insulinowych w celu stymulowania obwodowego wychwytu glukozy, zwłaszcza przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, jak również w celu hamowania wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje również lipolizę i proteolizę i wzmaga syntezę białek.
Działanie farmakodynamiczne
W badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 badano właściwości farmakodynamiczne insuliny icodec w stanie równowagi. Częściowe właściwości farmakodynamiczne insuliny icodec zmierzono w 3 klamrach euglikemicznych (6,7 mmol/l) podczas stanu równowagi, obejmującego 3,5 z 7 dni okresu dawkowania. Profile szybkości wlewu glukozy (ang. glucose infusion rate, GIR) dla wszystkich trzech klamr przedstawiono wraz z danymi pochodzącymi z modelu, co sugeruje czas trwania działania obniżającego stężenie glukozy w całym tygodniu (Rysunek 1).
| yzokulguwelwćś)nim/gk/gmo (kbyzSCzas (dni) |
|---|
Uwagi: Obszary zacienione są standardowym błędem średniej z indywidualnych profili szybkości wlewu glukozy (GIR) (zebrane z trzech tygodni w stanie równowagi). Linia jest średnią z indywidualnych profili GIR według modelu (dla jednego tygodnia w stanie równowagi). Na podstawie danych, w których insulina icodec została wstrzyknięta o 20:00 (co odpowiada dniowi 0). Rysunek 1 Całotygodniowy profil szybkości wlewu glukozy dla insuliny icodec w stanie równowagi w cukrzycy typu 2
Kliniczny stan równowagi osiągano po 2-4 tygodniach od rozpoczęcia podawania insuliny icodec bez jednorazowej dodatkowej dawki i po 2-3 tygodniach od rozpoczęcia podawania insuliny icodec z jednorazową dodatkową dawką wynoszącą 50%, podawaną wraz z pierwszą dawką.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność insuliny icodec oceniano w pięciu międzynarodowych, randomizowanych, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, otwartych lub zaślepionych, prowadzonych w grupach równoległych badaniach klinicznych fazy III, trwających 26 lub 52 tygodnie (ONWARDS 1‐4 i 6). W badaniach stosowano insulinę icodec u 1628 pacjentów (1338 z cukrzycą typu 2 i 290 z cukrzycą typu 1). W tych badaniach zastosowano metodę leczenia ukierunkowanego na osiągnięcie założonego celu. Docelowym poziomem glikemii było stężenie glukozy w osoczu na czczo (ang. self-measured plasma glucose, SMPG) w zakresie 4,4‐7,2 mmol/l. Na podstawie ostatnich 3 wartości SMPG dawka insuliny icodec była utrzymywana, zwiększana lub zmniejszana zgodnie z harmonogramem badania (co tydzień lub co drugi tydzień).
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność insuliny icodec oceniano u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieleczonych wcześniej insuliną (ONWARDS 1 i 3), u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych wcześniej insuliną bazową (ONWARDS 2), u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących wcześniej schemat leczenia insuliną baza-bolus (ONWARDS 4) oraz u pacjentów z cukrzycą typu 1 (ONWARDS 6). Głównym celem badań fazy III było wykazanie skuteczności insuliny icodec podawanej raz w tygodniu w kontroli glikemii w porównaniu z insuliną bazową podawaną codziennie (insuliną degludec lub insuliną glargine) w badanej populacji pacjentów z cukrzycą. Obejmowało to porównanie zmiany wartości HbA 1c od punktu wyjściowego do zakończenia leczenia lekiem porównawczym, w celu potwierdzenia równoważności. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) zostali wykluczeni z badań ONWARDS 1‐4 i 6.
Pacjenci z cukrzycą typu 2 W 52-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, z 26-tygodniowym przedłużeniem leczenia (ONWARDS 1), 984 pacjentów z cukrzycą typu 2 nieleczonych wcześniej insuliną zostało zrandomizowanych do grupy przyjmującej insulinę icodec i insulinę glargine (100 jednostek/ml). W punkcie wyjściowym średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 11,5 roku, średnia wartość HbA 1c 69 mmol/mol (8,5%), średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) 10,3 mmol/l a średni wskaźnik BMI 30,1 kg/m2 (Tabela 3).
W 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (ONWARDS 3) 588 dotychczas nieleczonych insuliną pacjentów z cukrzycą typu 2 zostało zrandomizowanych do grupy przyjmującej insulinę icodec i insulinę degludec (100 jednostek/ml). W punkcie wyjściowym średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 11,3 roku, średnia wartość HbA 1c 69 mmol/mol (8,5%), średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) 10,1 mmol/l a średni wskaźnik BMI 29,6 kg/m2. Badanie było stratyfikowane według regionu i leczenia pochodnymi sulfonylomocznika lub glinidami (Tabela 3).
W 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (ONWARDS 2) 526 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną bazową zostało zrandomizowanych do grupy przyjmującej insulinę icodec i insulinę degludec (100 jednostek/ml). W punkcie wyjściowym średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 16,7 roku, średnia wartość HbA 1c 65 mmol/mol (8,1%), średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) 8,4 mmol/l a średni wskaźnik BMI 29,3 kg/m2 (Tabela 4).
W 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (ONWARDS 4), 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących wcześniej schemat leczenia insuliną baza-bolus zostało zrandomizowanych do grupy przyjmującej insulinę icodec i insulinę glargine (100 jednostek/ml). W punkcie wyjściowym średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 17,1 roku, średnia wartość HbA 1c 67 mmol/mol (8,3%), średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) 9,4 mmol/l a średni wskaźnik BMI 30,3 kg/m2 (Tabela 5).
W badaniach z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 możliwe było utrzymanie tej samej dawki aktualnego leczenia przeciwcukrzycowego niezawierającego insuliny, z wyjątkiem glinidów lub pochodnych sulfonylomocznika. Aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii, leczenie glinidami lub pochodnymi sulfonylomocznika należało przerwać (ONWARDS 1‐2 i 4) lub zmniejszyć o około 50% w momencie randomizacji (ONWARDS 3).
Tabela 3 Wyniki badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (26 tygodni) i metodą otwartej próby (52 tygodnie) z udziałem dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 (nieleczonych wcześniej insuliną) – ONWARDS 3 i ONWARDS 1
| 26 tygodni leczenia – ONWARDS 3 | 52 tygodnie leczenia – ONWARDS 1 | |||
|---|---|---|---|---|
| Insulina icodec | Insulina degludec | Insulina icodec | Insulina glargine 100 jednostek/ml | |
| N (pełna analiza) | 294 | 294 | 492 | 492 |
| HbA1c (mmol/mol) | ||||
| Wartość wyjściowa | 69,96 | 69,23 | 69,44 | 68,79 |
| Koniec badania* | 52,42 | 54,71 | 52,21 | 54,34 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | ‐17,18 | ‐14,88 | -16,91 | ‐14,78 |
| Oszacowana różnica | ‐2,30 [‐3,73; ‐0,87]a | ‐2,13 [‐3,93; ‐0,32]a | ||
| HbA1c (%) | ||||
| Wartość wyjściowa | 8,55 | 8,48 | 8,50 | 8,44 |
| Koniec badania* | 6,95 | 7,16 | 6,93 | 7,12 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | ‐1,57 | -1,36 | ‐1,55 | -1,35 |
| Oszacowana różnica | ‐0,21 [‐0,34; ‐0,08]a | ‐0,19 [‐0,36; ‐0,03]a | ||
| Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c | ||||
| < 7% bez hipoglikemii na poziomie 2 lub 3* | 52,13 | 39,86 | 52,56 | 42,58 |
| Oszacowany iloraz szans | 1,64 [1,16; 2,33]b, c | 1,49 [1,15; 1,94]b, c | ||
| Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) | ||||
| Wartość wyjściowa | 10,37 | 9,78 | 10,28 | 10,31 |
| Koniec badania* | 7,06 | 7,08 | 6,95 | 6,96 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | ‐3,01 | ‐2,99 | ‐3,35 | ‐3,33 |
| Oszacowana różnica | ‐0,02 [‐0,34; 0,29]b | ‐0,01 [‐0,27; 0,24]b | ||
| Czas w zakresie (3,9-10,0 mmol/l) (%) | ||||
| Tygodnie 48-52 | N/A | 71,94 | 66,90 | |
| Oszacowana różnica | N/A | 4,27 [1,92; 6,62]; p< 0,001a, d | ||
| Odsetek hipoglikemii na pacjento-lata ekspozycji, PYE (odsetek pacjentów) | ||||
| Poziom 2 | 0,31 (8,9) | 0,13 (5,8) | 0,29 (9,8) | 0,15 (10,0) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 2,09 [0,99; 4,41]b | 1,67 [0,99; 2,84]b | ||
| Poziom 3 | 0 (0) | 0,01 (0,7) | <0,01 (0,2) | <0,01 (0,6) |
| Poziom 2 lub poziom 3 | 0,31 (8,9) | 0,15 (6,1) | 0,30 (9,8) | 0,16 (10,6) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 1,82 [0,87; 3,80]b | 1,64 [0,98; 2,75]b |
PYE = pacjento-lata ekspozycji (ang. patient years of exposure) 95% przedział ufności podano w „[]”
- Średnia najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares, LS) a p< 0,05 dla wyższej skuteczności, skorygowana dla wielokrotności b brak korekty dla wielokrotności c większe prawdopodobieństwo osiągnięcia docelowego stężenia HbA1c bez hipoglikemii na poziomie 3 lub 2 w ciągu ostatnich 12 tygodni u pacjentów leczonych insuliną icodec d 4,27% oznacza czas spędzony w zakresie docelowym większy o około 61 minut w ciągu dnia.
Tabela 4 Wyniki badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 (pacjenci leczeni wcześniej tylko insuliną bazową) – ONWARDS 2
| 26 tygodni leczenia | ||
|---|---|---|
| Insulina icodec | Insulina degludec | |
| N (pełna analiza) | 263 | 263 |
| HbA1c (mmol/mol) | ||
| Wartość wyjściowa | 65,76 | 65,02 |
| Koniec badania* | 55,19 | 57,64 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | ‐10,20 | ‐7,75 |
| Oszacowana różnica | ‐2,45 [‐4,05; ‐0,84]a | |
| HbA1c (%) | ||
| Wartość wyjściowa | 8,17 | 8,10 |
| Koniec badania* | 7,20 | 7,42 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | -0,93 | -0,71 |
| Oszacowana różnica | ‐0,22 [‐0,37; ‐0,08]a | |
| Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c | ||
| < 7% bez hipoglikemii na poziomie 2 lub 3* | 36,73 | 26,79 |
| Oszacowany iloraz szans | 1,59 [1,07; 2,36]b, c | |
| Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) | ||
| Wartość wyjściowa | 8,45 | 8,36 |
| Koniec badania* | 6,83 | 6,79 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | -1,58 | ‐1,62 |
| Oszacowana różnica | 0,04 [-0,28; 0,36]b | |
| Czas w zakresie (3,9-10,0 mmol/l) (%) | ||
| Tygodnie 22-26 | 63,13 | 59,50 |
| Oszacowana różnica | 2,41 [‐0,84; 5,65] b, d | |
| Odsetek hipoglikemii na pacjento-lata ekspozycji, PYE (odsetek pacjentów) | ||
| Poziom 2 | 0,73 (14,1) | 0,27 (7,2) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 1,98 [0,95; 4,12]b | |
| Poziom 3 | 0 (0) | <0,01 (0,4) |
| Poziom 2 lub poziom 3 | 0,73 (14,1) | 0,27 (7,2) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 1,93 [0,93; 4,02]b |
PYE = pacjento-lata ekspozycji (ang. patient years of exposure) 95% przedział ufności podano w „[]”
- Średnia najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares, LS)
a p< 0,05 dla wyższej skuteczności, skorygowana dla wielokrotności b brak korekty dla wielokrotności c większe prawdopodobieństwo osiągnięcia docelowego stężenia HbA1c bez hipoglikemii na poziomie 3 lub 2 w ciągu ostatnich 12 tygodni u pacjentów leczonych insuliną icodec d 2,41% oznacza czas spędzony w zakresie docelowym większy o około 35 minut w ciągu dnia.
Tabela 5 Wyniki badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 (pacjenci stosujący wcześniej schemat leczenia insuliną baza-bolus) – ONWARDS 4
| 26 tygodni leczenia | ||
|---|---|---|
| Insulina icodec | Insulina glargine 100 jednostek/ml | |
| N (pełna analiza) | 291 | 291 |
| HbA1c (mmol/mol) | ||
| Wartość wyjściowa | 67,11 | 67,35 |
| Koniec badania* | 54,58 | 54,35 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | ‐12,65 | ‐12,88 |
| Oszacowana różnica | 0,22 [‐1,20; 1,65]a | |
| HbA1c (%) | ||
| Wartość wyjściowa | 8,29 | 8,31 |
| Koniec badania* | 7,14 | 7,12 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | -1,16 | -1,18 |
| Oszacowana różnica | 0,02 [‐0,11; 0,15]a | |
| Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c | ||
| < 7% bez epizodów hipoglikemii na poziomie 2 lub 3* | 26,48 | 25,24 |
| Oszacowany iloraz szans | 1,07 [0,73; 1,55]b | |
| Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) | ||
| Wartość wyjściowa | 9,24 | 9,60 |
| Koniec badania* | 7,67 | 7,81 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | -1,75 | -1,61 |
| Oszacowana różnica | ‐0,14 [‐0,59; 0,31]b | |
| Czas w zakresie (3,9-10,0 mmol/l) (%) | ||
| Tygodnie 22-26 | 66,88 | 66,44 |
| Oszacowana różnica | 0,29 [‐2,52; 3,09]b, c | |
| Odsetek hipoglikemii na pacjento-lata ekspozycji, PYE (odsetek pacjentów) | ||
| Poziom 2 | 5,60 (50,9) | 5,61 (55,0) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 0,99 [0,73; 1,34]b | |
| Poziom 3 | 0,04 (1,4) | 0,02 (0,7) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 2,19 [0,20; 24,44]b | |
| Poziom 2 lub poziom 3 | 5,64 (51,5) | 5,62 (55,7) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 0,99 [0,73; 1,33]b |
PYE = pacjento-lata ekspozycji (ang. patient years of exposure) 95% przedział ufności podano w „[]”
- Średnia najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares, LS)
a p< 0,05 dla równoważności, skorygowana dla wielokrotności. Dla tego punktu końcowego wybrano margines równoważności wynoszący 0,3%. b brak korekty dla wielokrotności c 0,29% oznacza czas spędzony w zakresie docelowym większy o około 4 minut w ciągu dnia.
Pacjenci z cukrzycą typu 1 W 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z 26-tygodniowym przedłużeniem leczenia (ONWARDS 6), 582 pacjentów z cukrzycą typu 1 stosujących wcześniej schemat leczenia insuliną baza-bolus zrandomizowano do grupy stosującej insulinę icodec i insulinę degludec (100 jednostek/ml). W punkcie wyjściowym średni czas trwania cukrzycy u pacjentów wynosił 19,5 roku, średnia wartość HbA 1c 60 mmol/mol (7,6%), średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) 9,8 mmol/l a średni wskaźnik BMI 26,5 kg/m2. Badanie było stratyfikowane według leczenia insuliną bazową przed rozpoczęciem udziału w badaniu (stosowana dwa razy na dobę/insulina glargine 300 jednostek/ml lub raz na dobę) oraz HbA 1c (< 8% lub ≥ 8%) podczas badań przesiewowych (Tabela 6).
Tabela 6 Wyniki badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 – ONWARDS 6
| 26 tygodni leczenia | ||
|---|---|---|
| Insulina icodec | Insulina degludec | |
| N (pełna analiza) | 290 | 292 |
| HbA1c (mmol/mol) | ||
| Wartość wyjściowa | 59,46 | 59,95 |
| Koniec badania* | 54,62 | 54,09 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | -5,08 | ‐5,61 |
| Oszacowana różnica | 0,53 [‐1,46; 2,51]a | |
| HbA1c (%) | ||
| Wartość wyjściowa | 7,59 | 7,63 |
| Koniec badania* | 7,15 | 7,10 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | -0,47 | -0,51 |
| Oszacowana różnica | 0,05 [-0,13; 0,23]a | |
| Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c | ||
| < 7% bez epizodów hipoglikemii na poziomie 2 lub 3* | 9,55 | 16,74 |
| Oszacowany iloraz szans | 0,52 [0,33; 0,85]b, c | |
| Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) | ||
| Wartość wyjściowa | 9,94 | 9,56 |
| Koniec badania* | 8,91 | 7,88 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej* | -0.84 | -1,87 |
| Oszacowana różnica | 1,03 [0,48; 1,59]b | |
| Czas w zakresie (3,9-10,0 mmol/l) (%)** | ||
| Tygodnie 22-26 | 59,10 | 60,85 |
| Oszacowana różnica | ‐2,00 [‐4,38; 0,38]b, d | |
| 26 tygodni leczenia | ||
| Insulina icodec | Insulina degludec | |
| Odsetek hipoglikemii na pacjento-lata ekspozycji, PYE (odsetek pacjentów) | ||
| Poziom 2 | 19,60 (84,8) | 10,26 (76,4) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 1,88 [1,53; 2,32]b | |
| Poziom 3 | 0,33 (3,1) | 0,12 (3,1) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 2,08 [0,39; 10,96]b | |
| Poziom 2 lub poziom 3 | 19,93 (85,2) | 10,37 (76,4) |
| Oszacowany wskaźnik częstości | 1,89 [1,54; 2,33]b |
PYE = pacjento-lata ekspozycji (ang. Patient years of exposure) 95% przedział ufności podano w „[]”
- Średnia najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares, LS) ** odślepione dane CGM zostały zarejestrowane z badania z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1 a p< 0,05 dla równoważności, skorygowana dla wielokrotności. Dla tego punktu końcowego wybrano margines równoważności wynoszący 0,3%. b brak korekty dla wielokrotności c większe prawdopodobieństwo osiągnięcia docelowego stężenia HbA1c bez hipoglikemii na poziomie 3 lub 2 w ciągu ostatnich 12 tygodni u pacjentów leczonych insuliną degludec d 2,00% oznacza czas spędzony w zakresie docelowym mniejszy o około 29 minut w ciągu dnia.
Dane pochodzące z przedłużonego etapu leczenia w badaniu ONWARDS 6 W zakończonym badaniu ONWARDS 6 obejmującym 26-tygodniowe przedłużenie leczenia, u pacjentów z cukrzycą typu 1, obniżenie HbA 1c w stosunku do wartości wyjściowej w przypadku insuliny icodec w porównaniu z insuliną degludec wyniosło -0,37% w porównaniu do -0,54% (Średnia najmniejszych kwadratów [LS]; Oszacowana różnica w leczeniu 0,17 [0,02;0,31]).
| Czas od randomizacji (tygodnie) Insulina icodec Insulina degludec | )%(c1AbHanaimZ | )lom/lomm(c1AbHanaimZ |
|---|
Uwagi: Zaobserwowane dane, w tym dane uzyskane po przedwczesnym przerwaniu leczenia. Pełna analiza. Legenda: Średnia (symbol) ± standardowy błąd średniej (paski błędów).
Rysunek 2 HbA 1c według tygodnia leczenia w badaniu ONWARDS 6 – zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 52.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Awiqli we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 18 lat) w przypadku cukrzycy typu 1 i typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Immunogenność
U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie insuliną icodec powodowało powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) u 77–82% pacjentów wcześniej nieleczonych insuliną (ONWARDS 3 i badanie 4383), u 54% pacjentów leczonych wcześniej insuliną bazową podawaną codziennie (ONWARDS 2) i u 41% pacjentów stosujących wcześniej schemat leczenia insuliną baza-bolus (ONWARDS 4). W populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 (ONWARDS 6) leczenie insuliną icodec powodowało powstawanie przeciwciał ADA u 33%. Miano ADA uległo zwiększeniu u 37% pacjentów z cukrzycą typu 1, u których na początku badania stwierdzono dodatni wynik badania na obecność ADA. Większość pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała przeciwko insulinie icodec, zarówno w populacji pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i typu 2, miała również przeciwciała reagujące krzyżowo przeciwko insulinie ludzkiej. Ogólnie, miano przeciwciał przeciwko insulinie icodec nie miało wpływu na ustaloną skuteczność kliniczną ani parametry bezpieczeństwa. Patrz także punkty 4.4 i 5.2.
Szczególne grupy pacjentów
Na poprawę stężenia HbA 1c nie wpływała płeć, pochodzenie etniczne, wiek, czas trwania cukrzycy (< 10 lat i ≥ 10 lat), wartość wyjściowa HbA 1c (< 8% lub ≥ 8%) ani wyjściowy wskaźnik masy ciała (BMI).
5.2 Farmakokinetyka
Ogólnie w badaniach potwierdzających, właściwości farmakokinetyczne (ang. pharmacokinetic, PK) były podobne w grupach ocenianych za pomocą analizy populacyjnej PK, z tendencją do wyższej ekspozycji przy wyższych mianach przeciwciał przeciwlekowych (ADA). Wpływ ten nie jest uważany za klinicznie istotny, ponieważ względna ekspozycja (C avg) mieściła się w przedziale 0,8-1,25 w porównaniu z uczestnikami bez przeciwciał ADA. Ogólna częstość występowania przeciwciał ADA wynosiła 70-82%. Patrz punkt 5.1.
Wchłanianie
Insulina icodec to insulina bazowa, która wiąże się odwracalnie z albuminą, powodując powolne uwalnianie insuliny icodec z zasadniczo nieaktywnego miejsca magazynowania do układu krążenia i przestrzeni śródmiąższowej.
Po wstrzyknięciu podskórnym stan równowagi klinicznej osiągano po 2-4 tygodniach od rozpoczęcia podawania insuliny icodec bez jednorazowej dodatkowej dawki i po 2-3 tygodniach od rozpoczęcia podawania insuliny icodec z jednorazową dodatkową dawką wynoszącą 50% podawaną wraz z pierwszą dawką.
Po podskórnym wstrzyknięciu insuliny icodec, zmienność wewnątrzosobnicza pomiędzy tygodniami w zakresie całkowitej ekspozycji jest uważana za niską (współczynnik zmienności dla insuliny icodec w stanie równowagi wynosił 5,90% u pacjentów z cukrzycą typu 2).
Dystrybucja
Powinowactwo insuliny icodec do albuminy w surowicy odpowiada wiązaniu białek osocza >99% w ludzkim osoczu. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny icodec w zależności od stężenia albuminy w surowicy.
Wyniki badań wiązania z białkami in vitro wskazują, że nie ma klinicznie istotnych interakcji pomiędzy insuliną icodec a kwasami tłuszczowymi lub innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami.
Metabolizm
Rozpad insuliny icodec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne.
Eliminacja
Okres półtrwania po podaniu podskórnym wynosi około tygodnia, niezależnie od dawki.
Liniowość
Zaobserwowano proporcjonalność dawki w całkowitej ekspozycji po podaniu podskórnym w zakresie dawek terapeutycznych.
Płeć, podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek i wątroby
Ogólnie, właściwości farmakokinetyczne insuliny icodec były zachowane i nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji pomiędzy uczestnikami płci żeńskiej i męskiej, pomiędzy uczestnikami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi uczestnikami (przedział badanego wieku to 18-86 lat) ani pomiędzy uczestnikami zdrowymi a uczestnikami z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosunek potencjału mitogenicznego do metabolicznego dla insuliny icodec jest podobny jak dla insuliny ludzkiej.
Dane niekliniczne, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnych kwestii dotyczących bezpieczeństwa dla człowieka.
6.1 Substancje pomocnicze
Glicerol Metakrezol Fenol Cynku octan Sodu chlorek Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.
Nie wolno dodawać produktu leczniczego Awiqli do płynów infuzyjnych.
6.3 Okres ważności
3 lata.
Okres ważności po pierwszym otwarciu wstrzykiwacza Po pierwszym otwarciu lub doraźny zapas: przechowywać przez maksymalnie 12 tygodni. Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Można przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz.
Po pierwszym otwarciu lub doraźny zapas Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
1, 1,5 lub 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu I) wyposażonym w tłok (halobutyl) i laminowany gumowy korek (halobutyl/poliizopren) umieszczony w wielodawkowym, jednorazowym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, polioksymetylenu, poliwęglanu i akrylonitrylo-butadien styrenu. Uchwyt nasadki dłuższego wkładu, zawierający 3 ml roztworu (2100 jednostek) jest wyposażony w klips.
Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z jednorazowymi igłami o długości do 8 mm.
Obudowa wstrzykiwacza ma kolor zielony, etykieta wstrzykiwacza ma kolor ciemnozielony, a moc produktu leczniczego jest wskazana na żółtym polu. Opakowanie zewnętrzne ma kolor zielony, a moc produktu leczniczego jest wskazana na żółtym polu.
Wielkości opakowań
Awiqli wstrzykiwacz zawierający 700 jednostek insuliny icodec w 1 ml roztworu.
- 1 wstrzykiwacz (bez igieł).
- 1 wstrzykiwacz z 9 jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
- 1 wstrzykiwacz z 14 jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
Awiqli wstrzykiwacz zawierający 1050 jednostek insuliny icodec w 1,5 ml roztworu.
- 1 wstrzykiwacz (bez igieł).
- 1 wstrzykiwacz z 13 jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
- 1 wstrzykiwacz z 14 jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
- Opakowanie zbiorcze zawierające 2 (2 opakowania zawierające po 1 sztuce) wstrzykiwacze z 26 (2 opakowania zawierające 13 sztuk) jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
- Opakowanie zbiorcze zawierające 2 (2 opakowania zawierające po 1 sztuce) wstrzykiwacze z 28 (2 opakowania zawierające 14 sztuk) jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
Awiqli wstrzykiwacz zawierający 2100 jednostek insuliny icodec w 3 ml roztworu.
- 1 wstrzykiwacz (bez igieł).
- 2 wstrzykiwacze (bez igieł).
- 1 wstrzykiwacz z 13 jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
- 1 wstrzykiwacz z 14 jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
- Opakowanie zbiorcze zawierające 2 (2 opakowania zawierające po 1 sztuce) wstrzykiwacze z 26 (2 opakowania zawierające 13 sztuk) jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
- Opakowanie zbiorcze zawierające 2 (2 opakowania zawierające po 1 sztuce) wstrzykiwacze z 28 (2 opakowania zawierające 14 sztuk) jednorazowymi igłami NovoFine Plus.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Ten produkt leczniczy może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie wolno stosować produktu leczniczego Awiqli, jeśli roztwór nie jest przejrzysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Awiqli, jeśli był on zamrożony.
Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę. Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Igły należy wyrzucić natychmiast po użyciu.
W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta.
Szczegółowa instrukcja użycia, patrz ulotka dla pacjenta.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Dania
8. Numer pozwolenia
Awiqli, 700 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/24/1815/001 EU/1/24/1815/002 EU/1/24/1815/003 EU/1/24/1815/004 EU/1/24/1815/005 EU/1/24/1815/006 EU/1/24/1815/007 EU/1/24/1815/008 EU/1/24/1815/009 EU/1/24/1815/010 EU/1/24/1815/011 EU/1/24/1815/012 EU/1/24/1815/013 EU/1/24/1815/014
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 maja 2024