Baqsimi

Każdy pojemnik jednodawkowy zawiera proszek do nosa, zawierający 3 mg glukagonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do nosa w pojemniku jednodawkowym (proszek do nosa).

Biały lub prawie biały proszek.

Baqsimi jest wskazany w leczeniu ciężkiej hipoglikemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 1 roku i starszych, z cukrzycą.

Dawkowanie

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku od 1 roku i starsze Zalecana dawka to 3 mg glukagonu podawana do jednego nozdrza.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki, ze względu na wiek pacjenta.

Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, ale nie ma danych dotyczących pacjentów w wieku 75 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki, ze względu na czynność nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki, ze względu na czynność wątroby.

Dzieci w wieku od 0 do < ukończenia 1 roku Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Baqsimi u niemowląt i dzieci w wieku od 0 do < 4 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie podanie donosowe. Glukagon w postaci proszku do nosa podaje się do jednego nozdrza. Glukagon jest w sposób bierny wchłaniany poprzez błonę śluzową nosa. Po przyjęciu dawki nie jest konieczne wykonanie głębokiego wdechu.

Pacjentów i ich opiekunów należy poinstruować o oznakach i objawach ciężkiej hipoglikemii. Ponieważ ciężka hipoglikemia wymaga pomocy innych osób w powrocie do zdrowia, pacjenta należy poinstruować, aby poinformował osoby z otoczenia o produkcie leczniczym Baqsimi i ulotce dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Baqsimi należy podać jak najszybciej po rozpoznaniu ciężkiej hipoglikemii. Pacjenta lub opiekuna należy poinstruować, aby przeczytał ulotkę dołączoną do opakowania. Należy podkreślić następujące instrukcje:

Instrukcja podawania glukagonu w postaci proszku do nosa

1. Zdjąć opakowanie z folii termokurczliwej, pociągając czerwony pasek.

2. Wyjąć pojemnik jednodawkowy z tuby. Nie naciskać tłoka do momentu, aż pacjent będzie

gotowy do podania dawki.

3. Przytrzymać pojemnik jednodawkowy pomiędzy kciukiem i palcami. Nie sprawdzać działania

przed użyciem, ponieważ dozownik zawiera tylko jedną dawkę glukagonu i nie można go użyć ponownie.

4. Delikatnie umieścić końcówkę pojemnika jednodawkowego w jednym z nozdrzy – palec

powinien (palce powinny) dotknąć zewnętrznej powierzchni nosa.

5. Wcisnąć tłok do oporu. Podawanie dawki kończy się w chwili, gdy zielona linia jest

niewidoczna.

6. Osobę nieprzytomną należy ułożyć na boku, aby nie dopuścić do zadławienia.

7. Po podaniu dawki opiekun powinien niezwłocznie wezwać pomoc medyczną.

8. W przypadku gdy pacjent odpowie na leczenie, należy podać doustnie węglowodany, aby

uzupełnić niedobór glikogenu w wątrobie i zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania patrz punkt 4.4.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Guz chromochłonny (patrz punkt 4.4).

Guz chromochłonny

U pacjentów z guzem chromochłonnym glukagon może pobudzić uwolnienie katecholamin z guza. W przypadku pacjentów z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego wykazano, że ciśnienie można skutecznie zmniejszyć, stosując nieselektywny lek blokujący receptory α-adrenergiczne. Produkt Baqsimi jest przeciwwskazany u pacjentów z guzem chromochłonnym (patrz punkt 4.3).

Guz insulinowy (insulinoma)

U pacjentów z guzem insulinowym (wyspiakiem trzustki) podanie glukagonu może początkowo powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Jednak podany glukagon może bezpośrednio lub pośrednio (ze względu na początkowe zwiększenie stężenia glukozy we krwi) pobudzić nadmierne wydzielanie insuliny z guza i prowadzić do hipoglikemii. Pacjentom, u których wystąpią objawy hipoglikemii po podaniu glukagonu, należy podać glukozę doustnie lub dożylnie.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne

Mogą wystąpić reakcje alergiczne (zgłaszane po zastosowaniu glukagonu we wstrzyknięciach), w tym uogólniona wysypka, a w niektórych przypadkach może dojść do wstrząsu anafilaktycznego z trudnościami w oddychaniu oraz niedociśnieniem. Jeśli pacjent ma trudności z oddychaniem, należy natychmiast wezwać pomoc medyczną.

Rezerwy glikogenu i hipoglikemia

Glukagon skutecznie leczy hipoglikemię, wyłącznie w przypadku gdy w wątrobie znajduje się dostateczna ilość glikogenu. Ze względu na to, że glukagon jest mało skuteczny lub jest nieskuteczny w stanach wygłodzenia, niewydolności nadnerczy, przewlekłym nadużywaniu alkoholu oraz przewlekłej hipoglikemii, w leczeniu takich przypadków należy stosować glukozę.

Aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii, pacjentom odpowiadającym na leczenie należy podać doustnie węglowodany w celu uzupełnienia niedoboru glikogenu w wątrobie.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Insulina

Insulina działa antagonistycznie w stosunku do glukagonu.

Indometacyna

Jeśli glukagon jest stosowany wraz z indometacyną, może utracić zdolność zwiększania stężenia glukozy we krwi, a nawet powodować hipoglikemię.

Beta-adrenolityki

U pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki można się spodziewać przyspieszenia tętna i większego wzrostu ciśnienia tętniczego, co ze względu na krótki okres półtrwania glukagonu jest przemijające.

Wynikiem leczenia glukagonem jest uwolnienie katecholamin z gruczołów nadnerczowych, a jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków może skutkować swobodnym pobudzeniem receptorów alfa-adrenergicznych, w następstwie czego może dojść do większego wzrostu ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).

Warfaryna

Glukagon może nasilać przeciwkrzepliwe działanie warfaryny.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań z glukagonem w postaci proszku do nosa dotyczących wpływu na reprodukcję i płodność u zwierząt.

Baqsimi może być stosowany w czasie ciąży. Glukagon nie przenika przez barierę łożyskową u człowieka. Stosowanie glukagonu w postaci proszku do nosa zgłaszano u kobiet w ciąży z cukrzycą i nie jest znany szkodliwy wpływ glukagonu na przebieg ciąży i zdrowie nienarodzonego dziecka i noworodka.

Karmienie piersią

Baqsimi można stosować w okresie karmienia piersią. Glukagon jest bardzo szybko usuwany z krwiobiegu, dlatego należy spodziewać się, że jego ilość przenikająca do mleka karmiącej matki po leczeniu epizodów ciężkiej hipoglikemii jest niezmiernie mała. Jako że glukagon jest rozkładany w przewodzie pokarmowym i nie może być wchłaniany w postaci niezmienionej, nie wywiera on żadnego wpływu na procesy metaboliczne u dziecka.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczacych wpływu glukagonu w postaci proszku do nosa na płodność.

W badaniach na szczurach wykazano, że glukagon nie powoduje zaburzeń płodności.

Baqsimi wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W wyniku hipoglikemii, która może utrzymywać się jeszcze przez krótki czas po zastosowaniu leczenia, u pacjenta mogą wystąpić zaburzenia zdolności koncentracji i reakcji. Może to stwarzać ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te mają szczególne znaczenie, jak np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: wzmożone łzawienie (36%), podrażnienie górnych dróg oddechowych (34%), nudności (27%), ból głowy (21%) oraz wymioty (16%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały ujęte w tabeli 1 według określeń preferowanych w terminologii MedDRA dotyczących klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z częstością występowania. Odpowiednia kategoria częstości występowania dla każdego działania niepożądanego jest określona według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych glukagonu w postaci proszku do nosa

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	wzmożone łzawienie	przekrwienie oka świąd oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	podrażnienie górnych dróg oddechowycha
Zaburzenie żołądka i jelit	wymioty nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd
Badania diagnostyczne		zwiększone skurczowe ciśnienie krwib zwiększone rozkurczowe ciśnienie krwib	przyspieszone tętnob

a Podrażnienie górnych dróg oddechowych: wodnista wydzielina z nosa, uczucie dyskomfortu w obrębie nosa, obrzęk błony śluzowej nosa, świąd nosa, kichanie, podrażnienie gardła, kaszel, krwawienie z nosa oraz zaburzenie węchu. b Przyspieszone tętno i wzrost ciśnienia tętniczego: na podstawie oceny parametrów życiowych. Parametry częstości są oceniane według przesunięcia wartości przed leczeniem do wartości po leczeniu.

Immunogenność Ogółem u 5,6% pacjentów stwierdzono występowanie wynikających z leczenia przeciwciał przeciw glukagonowi Przeciwciała te nie były neutralizujące i nie zmniejszały skuteczności glukagonu ani nie wiązały się z występowaniem działań niepożądanych wynikających z leczenia.

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych należy się spodziewać, że częstość występowania, rodzaje i nasilenie działań niepożądanych u dzieci w wieku od 1 roku i starszych są takie same jak u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Jeśli dojdzie do przedawkowania, u pacjenta mogą wystąpić nudności, wymioty, osłabienie perystaltyki przewodu pokarmowego, wzrost ciśnienia tętniczego oraz przyspieszone tętno. W przypadku podejrzenia przedawkowania może nastąpić spadek stężenia potasu w surowicy. Parametr ten należy monitorować i skorygować w razie konieczności. W przypadku pacjentów z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego wykazano, że ciśnienie można skutecznie obniżyć na krótki czas wymagający kontroli, stosując nieselektywny lek blokujący receptory α-adrenergiczne (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony trzustki, hormony glikogenolityczne, kod ATC: H04AA01

Mechanizm działania Glukagon powoduje zwiększenie stężenia glukozy we krwi poprzez aktywację receptorów glukagonu w wątrobie, w wyniku czego dochodzi do pobudzenia rozkładu glikogenu i uwolnienia glukozy z wątroby. Działanie glukagonu polegające na przeciwdziałaniu hipoglikemii wymaga obecności zapasów glikogenu w wątrobie.

Działanie farmakodynamiczne Płeć oraz masa ciała nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakodynamikę glukagonu w postaci proszku do nosa.

Po podaniu 3 mg glukagonu w postaci proszku do nosa dorosłym pacjentom z cukrzycą typu 1. stężenie glukozy zaczęło się zwiększać już po upływie 5 minut (patrz rycina 1). Przed upływem 10 minut mediana stężenia glukozy wynosiła powyżej 3,9 mmol/l (70 mg/dl). Średnie maksymalne zwiększenie stężenia glukozy wynosiło 7,8 mmol/l (140 mg/dl).

Po podaniu 3 mg glukagonu w postaci proszku do nosa dzieciom i młodzieży (w wieku od 1 roku do < 17 lat) z cukrzycą typu 1., stężenie glukozy zaczęło zwiększać się już po upływie 5 minut. Średnie maksymalne zwiększenie stężenia glukozy wynosiły od 5,7 mmol/l (102 mg/dl) do 7,7 mmol/l (138 mg/dl). Średni maksymalny wzrost stężenia glukozy względem wartości wyjściowej wynosił 7,33 mmol/l (132 mg/dl) w grupie wiekowej od 1 roku do <4 lat, 7,67 mmol/l (138 mg/dl) w grupie od 4 do <8 lat, 7,39 mmol/l (133 mg/dl) w grupie od 8 do <12 lat oraz 5,67 mmol/l (102 mg/dl) w grupie od 12 do <17 lat (Rycina 2).

Przeziębienie z obrzękiem błony śluzowej nosa, niezależnie od jednoczesnego stosowania bądź niestosowania leku obkurczającego błonę śluzową nosa, nie wpływało na farmakodynamikę glukagonu w postaci proszku do nosa.

Rycina 1. Średnie stężenie glukozy w czasie u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1.

Rycina 2. Średnie stężenie glukozy w czasie u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1

252234216198)180Ld/g162m(y144zokul126gei108neżę 90tsei 72nder 54Ś36180	―◆― od 1 r.ż. do <4 lat ―◼― 4 do <8 lat ―▲― 8 do <12 lat ―⚫― 12 do <17 lat
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 czas (minuty)

Skuteczność kliniczna

Badaniem podstawowym z udziałem pacjentów dorosłych było wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie prowadzone metodą naprzemienną w 2 okresach z udziałem dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1. lub typu 2. Celem pierwszorzędowym było porównanie skuteczności pojedynczej dawki 3 mg glukagonu w postaci proszku do nosa z dawką 1 mg glukagonu podawanego domięśniowo u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1. Aby zmniejszyć stężenie glukozy we krwi do zakresu oznaczającego hipoglikemię zastosowano insulinę; docelowe najmniejsze stężenie glukozy wynosiło < 2,8 mmol/l (< 50 mg/dl).

Do badania podstawowego włączono ogółem 83 pacjentów w wieku od 18 do < 65 lat. U 77 pacjentów występowała cukrzyca typu 1.; średni wiek wynosił 32,9 roku; średni czas trwania cukrzycy: 18,1 roku; liczba kobiet włączonych do badania: 45 (58%). Średni wiek pacjentów z cukrzycą typu 2. (n=6) wynosił 47,8 roku; średni czas trwania cukrzycy: 18,8 roku; liczba kobiet: 4 (67%).

Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności był odsetek pacjentów, u których stwierdzono powodzenie leczenia definiowane jako zwiększenie stężenia glukozy we krwi do wartości ≥ 3,9 mmol/l (≥ 70 mg/dl) lub zwiększenie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) względem najmniejszego stężenia glukozy w ciągu 30 minut po podaniu badanego glukagonu, bez dodatkowych czynności mających na celu zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Najmniejsze stężenie glukozy definiowano jako najmniejszą wartość oznaczenia stężenia glukozy w chwili podania lub w ciągu 10 minut po podaniu glukagonu.

W grupie pacjentów z cukrzycą typu 1. średnie najmniejsze stężenie glukozy wynosiło 2,5 mmol/l (44,2 mg/dl) dla glukagonu w postaci proszku do nosa oraz 2,7 mmol/l (48,9 mg/dl) dla glukagonu podawanego domięśniowo. Wykazano, że glukagon w postaci proszku do nosa był nie gorszy (ang.

non-inferiority) niż glukagon podawany domięśniowo, pod względem niwelowania hipoglikemii wywołanej insuliną: powodzenie leczenia w ciągu 30 minut stwierdzono u 98,7% pacjentów leczonych glukagonem w postaci proszku do nosa oraz u 100% pacjentów, którym podano glukagon domięśniowo (patrz tabela 2). Wszyscy pacjenci spełnili kryteria powodzenia leczenia pod wzgledem stężenia glukozy w ciągu 40 minut. U wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2. (100%) uzyskano powodzenie leczenia w ciągu 30 minut.

Średnia długość czasu do uzyskania powodzenia leczenia wyniosła, odpowiednio, 16,2 oraz 12,2 minuty w grupie przyjmującej glukagon w postaci proszku do nosa i w grupie otrzymującej domięśniowo glukagon w dawce 1 mg. Długość czasu do uzyskania powodzenia leczenia reprezentuje czas od podania glukagonu do uzyskania powodzenia leczenia u pacjenta i nie obejmuje długości czasu przeznaczonego na rekonstytucję i przygotowanie wstrzyknięcia domięśniowego u pacjentów w grupie kontrolnej.

Przed upływem 30 minut od chwili podania glukagonu u pacjentów w grupie przyjmującej glukagon w postaci proszku do nosa i u pacjentów w grupie otrzymującej glukagon domięśniowo stwierdzono zbliżone złagodzenie objawów hipoglikemii na podstawie oceny według kwestionariusza Edinburgh Hypoglycaemia Symptom Questionnaire.

Tabela 2. Pacjenci spełniający kryteria powodzenia leczenia oraz inne kryteria dotyczące stężenia glukozy w badaniu podstawowym

	Cukrzyca typu 1. (n=75)a		Cukrzyca typu 1. i typu 2. (n=80)a
	glukagon w postaci proszku do nosa 3 mg	glukagon domięśniowo 1 mg	glukagon w postaci proszku do nosa 3 mg	glukagon domięśniowo 1 mg
Powodzenie leczenia – n (%)	74 (98,7 %)	75 (100 %)	79 (98.8 %)	80 (100 %)
Różnica między schematami leczenia (dwustronny, 95 procentowy przedział ufności)b,c	1,3% (-3,8 %, 7,2 %)		1,3% (-3,6 %, 6,8 %)
Spełnienie kryterium dotyczącego stężenia glukozy – n (%)d
(i) ≥ 3,9 mmol/l (≥ 70 mg/dl)	72 (97 %)	74 (99 %)	77 (97 %)	79 (99 %)
(ii) Zwiększenie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) względem najmniejszego stężenia	74 (100 %)	75 (100 %)	79 (100 %)	80 (100 %)
Zarówno (i), jak i (ii)	72 (97 %)	74 (99 %)	77 (97 %)	79 (99 %)

a Grupa objęta analizą skuteczności obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali obie dawki badanego produktu leczniczego i u których możliwa była ocena pierwszorzędowego parametru oceny. b Różnica obliczona jako: (procentowy odsetek przypadków powodzenia leczenia w grupie otrzymującej glukagon domięśniowo) – (procentowy odsetek przypadków powodzenia leczenia w grupie przyjmującej glukagon w postaci proszku do nosa). c Dwustronny, 95-procentowy przedział ufności (CI) przy użyciu bezwarunkowej metody wiarygodności profilu opartej na „dokładnych” obszarach ogona; margines równoważności = 10%. d Odsetek procentowy obliczony na podstawie liczby pacjentów spełniających kryterium powodzenia leczenia.

Do podobnie zaplanowanego potwierdzającego badania klinicznego włączono 70 pacjentów z cukrzycą typu 1.; średni wiek: 41,7 roku (20-64 lat); średni czas trwania cukrzycy: 19,8 roku. Dwadzieścia siedem (39%) osób było płci żeńskiej. W celu zmniejszenia stężenia glukozy we krwi do stężenia < 3,3 mmol/l (< 60 mg/dl) zastosowano insulinę.

Średnie najmniejsze stężenie glukozy wynosiło 3,0 mmol/l (54,2 mg/dl) dla glukagonu w postaci proszku do nosa oraz 3,1 mmol/l (55,7 mg/dl) dla glukagonu podawanego domięśniowo. Wykazano, że glukagonu w postaci proszku do nosa był nie gorszy (ang. non-inferiority) niż glukagon podawany domięśniowego pod względem niwelowania hipoglikemii wywołanej insuliną: powodzenie leczenia stwierdzono u 100% pacjentów leczonych glukagonem w postaci proszku do nosa oraz u 100% pacjentów, którym podano domięśniowo glukagon (patrz tabela 3). Średnia długość czasu do uzyskania powodzenia leczenia wyniosła, odpowiednio, 11,4 oraz 9,9 minuty w grupie przyjmującej glukagon w postaci proszku do nosa i w grupie otrzymującej domięśniowo glukagon w dawce 1 mg.

Tabela 3. Pacjenci spełniający kryteria powodzenia leczenia oraz inne kryteria dotyczące stężenia glukozy w badaniu potwierdzającym

	Cukrzyca (n=6 glukagon w postaci proszku do nosa 3 mg	typu 1. 6)a glukagon domięśniowo 1 mg
Powodzenie leczenia – n (%)	66 (100 %)	66 (100 %)
Różnica między schematami leczenia (dwustronny, 95 procentowy przedział ufności)b	0 % (-5,4 %, 5,4 %)c
Spełnienie kryterium dotyczącego stężenia glukozy – n (%)
(i) ≥ 3,9 mmol/l (≥ 70 mg/dl) (ii) Zwiększenie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) względem najmniejszego stężenia Zarówno (i), jak i (ii)	66 (100 %) 66 (100 %) 66 (100 %)	66 (100 %) 66 (100 %) 66 (100 %)

a Grupa objęta analizą skuteczności obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali obie dawki badanego produktu leczniczego i u których możliwa była ocena pierwszorzędowego parametru oceny. b Różnica obliczona jako: (procentowy odsetek przypadków powodzenia leczenia w grupie otrzymującej glukagon domięśniowo) – (procentowy odsetek przypadków powodzenia leczenia w grupie przyjmującej glukagon w postaci proszku do nosa); margines równoważności = 10%. c Dwustronny, 95-procentowy przedział ufności (CI) przy użyciu bezwarunkowej metody wiarygodności profilu opartej na „dokładnych” obszarach ogona.

W ramach trwającego około 6 miesięcy badania z udziałem pacjentów dorosłych dotyczącego rzeczywistego stosowania produktu 129 pacjentom z cukrzycą typu 1. (średni wiek: 46,6 roku; przedział wiekowy: 18-71 lat) oraz ich opiekunom wydano glukagon w postaci proszku do nosa w celu opanowania epizodów hipoglikemii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w domu lub w miejscu pracy. W analizie skuteczności uwzględniono łącznie 157 epizodów hipoglikemii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zgłoszonych przez 69 pacjentów. Epizod ciężkiej hipoglikemii definiowano jako epizod, podczas którego osoba z cukrzycą jest „klinicznie niezdolna do reakcji” (tzn. jest nieprzytomna, występują u niej drgawki lub stan poważnej dezorientacji umysłowej) w stopniu wymagającym pomocy innej osoby w celu opanowania hipoglikemii. Epizod umiarkowanej hipoglikemii definiowano jako epizod, podczas którego osoba z cukrzycą wykazywała oznaki neuroglikopenii (takie jak osłabienie, zaburzenia mowy, podwójne widzenie, senność, brak zdolności koncentracji, niewyraźne widzenie, lęk, głód, zmęczenie lub splątanie), a odczyt glukometru wynosił w przybliżeniu 60 mg/dl (3,3 mmol/l) lub mniej. W przypadku 151 (96,2%) takich epizodów pacjenci odzyskali świadomość bądź powrócili do prawidłowego stanu w ciągu 30 minut po podaniu glukagonu w postaci proszku do nosa. W przypadku wszystkich 12 ciężkich epizodów hipoglikemii (100%) pacjenci odzyskali przytomność, powrócili do prawidłowego stanu lub ustały u nich drgawki (7 incydentów u 4 pacjentów, u których wystąpiły drgawki przed podaniem glukagonu w postaci proszku do nosa) w ciągu 5-15 minut po podaniu glukagonu w postaci proszku do nosa.

Dzieci i młodzież

Badaniem podstawowym z udziałem dzieci i młodzieży było wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne, w którym oceniano glukagon w postaci proszku do nosa i glukagon podawany domięśniowo dzieciom i młodzieży z cukrzycą typu 1. Glukagon podawano gdy stężenie glukozy wynosiło < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl) w dniu podania leku. Skuteczność oceniano na podstawie odsetka pacjentów ze zwiększeniem stężenia glukozy o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) względem najmniejszego stężenia glukozy w ciągu 30 minut po podaniu glukagonu.

Do badania włączono 48 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego. Średni wiek w kohorcie dzieci młodszych wynosił 6,5 roku (przedział wiekowy od 4 do < 8 lat). W kohorcie dzieci starszych (przedział wiekowy od 8 do < 12 lat) średni wiek wynosił 11,1 roku, natomiast w kohorcie młodzieży (przedział wiekowy od 12 do < 17 lat) średni wiek wynosił 14,6 roku. We wszystkich kohortach wiekowych grupy składały się przeważnie z pacjentów płci męskiej i rasy białej.

We wszystkich grupach wiekowych wykazano zbliżoną odpowiedź glikemiczną po podaniu glukagonu w postaci proszku do nosa w dawce 3 mg oraz glukagonu domięśniowo w dawce 0,5 mg (dzieci o masie ciała poniżej 25 kg) lub 1 mg (dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg). U wszystkich (100%) pacjentów w obu grupach leczenia w ciągu 20 minut po podaniu glukagonu uzyskano zwiększenie stężenia glukozy o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) względem najmniejszej wartości.

We wszystkich grupach wiekowych średnia długość czasu do uzyskania zwiększenia stężenia glukozy o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) była zbliżona dla glukagonu w postaci proszku do nosa i glukagonu podawanego domięśniowo (patrz tabela 4).

Tabela 4. Średnia długość czasu do uzyskania zwiększenia stężenia glukozy o 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) względem najmniejszego stężenia w badaniu podstawowym z udziałem dzieci i młodzieży

Zwiększenie względem najmniejszego stężenia	Średni czas po podaniu glukagonu (minuty)
	Małe dzieci (od 4 do < 8 lat)		Dzieci (od 8 do < 12 lat)		Młodzież (od 12 do < 17 lat)
	glukagona domięśniowo n=6	glukagon w postaci proszku do nosa 3 mg n=12	glukagona domięśniowo n=6	glukagon w postaci proszku do nosa 3 mg n=12	glukagona domięśniowo n=12	glukagon w postaci proszku do nosa 3 mg n=12
≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl)	10,0	10,8	12,5	11,3	12,5	14,2

a 0,5 mg lub 1 mg glukagonu domięśniowo (w zależności od masy ciała)

W ramach trwającego około 6 miesięcy badania z udziałem dzieci i młodzieży 26 pacjentom w wieku od 4 do < 18 lat z cukrzycą typu 1. (średni wiek: 11,7 roku; przedział wiekowy: 5-17 lat) oraz ich opiekunom wydano 3 mg glukagon w postaci proszku do nosa w celu opanowania w domu lub w szkole epizodów hipoglikemii o nasileniu umiarkowanym bądź ciężkim. W analizie skuteczności uwzględniono łącznie 33 zdarzeń hipoglikemii o nasileniu umiarkowanym, zgłoszonych przez 14 pacjentów. Epizod ciężkiej hipoglikemii definiowano jako epizod z objawami neuroglikopenii oraz stężeniem glukozy wynoszącym poniżej 50 mg/dl (2,8 mmol/l). Epizod umiarkowanej hipoglikemii definiuje się jako epizod, podczas którego dziecko i (lub) młodzież z cukrzycą wykazuje objawy podmiotowe lub przedmiotowe neuroglikopenii, a stężenie glukozy we krwi wynosi ≤ 70 mg/dl (3,9 mmol/l). W przypadku wszystkich zdarzeń hipoglikemii, łącznie z ciężkimi przypadkami (8 zdarzeń u 5 pacjentów), pacjenci powracali do prawidłowego stanu w ciągu 5-30 minut po podaniu glukagonu w postaci proszku do nosa.

W otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1 z udziałem dzieci i młodzieży, oceniano bezpieczeństwo i tolerancję pojedynczej dawki 3 mg donosowego glukagonu (NG) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do <4 lat z cukrzycą typu 1. Do badania włączono siedmioro pacjentów; wszyscy otrzymali zaplanowaną dawkę 3 mg badanego leku i ukończyli badanie. Uczestnikom zalecono nocną głodówkę przed podaniem leku, w celu osiągnięcia docelowego zakresu stężenia glukozy we krwi wynoszącego 70–140 mg/dl (3,9–7,8 mmol/l) w momencie podania. Skuteczność oceniano na podstawie odsetka pacjentów, u których w ciągu 30 minut po podaniu produktu Baqsimi wystąpił wzrost stężenia glukozy o ≥ 1,1 mmol/l (20 mg/dl) względem wartości najniższej (nadir). U wszystkich pacjentów (100%) odnotowano wzrost stężenia glukozy o ≥ 1,1 mmol/l (20 mg/dl) w ciągu 30 minut od podania glukagonu. Średni czas do uzyskania wzrostu stężenia glukozy o ≥ 1,1 mmol/l (20 mg/dl) po podaniu Baqsimi wynosił 15,6 minuty (patrz punkt 4.2 w zakresie stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Przy wchłanianiu glukagonu podawanego donosowo, średnie maksymalne stężenie w osoczu wystąpiło po upływie 15 minut i wynosiło 6130 pg/ml.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji glukagonu podawanego donosowo wynosiła około 885 l.

Metabolizm

Stwierdzono, że glukagon jest rozkładany w wątrobie, nerkach i osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania glukagonu podawanego donosowo wynosił około 38 minut.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzano oficjalnych badań dotyczących oceny zaburzeń czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzano oficjalnych badań dotyczących oceny zaburzeń czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Przy wchłanianiu glukagonu podawanego donosowo u dzieci i młodzieży (w wieku od 4 do < 17 lat), średnie maksymalne stężenie w osoczu wystąpiło po upływie 15 do 20 minut.

Przeziębienie i stosowanie leku obkurczającego błonę śluzową nosa

Na podstawie danych klinicznych uzyskanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, nie oczekuje się istotnego wpływu na odpowiedź na leczenie w przypadku braku drożności nosa, na przykład u małych dzieci z katarem, ponieważ ekspozycja na glukagon jest wystarczająca do wywołania niemal maksymalnej odpowiedzi glikemicznej, pomimo przeziębienia i/lub niedrożności nosa.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Betadeks (E459) Dodecylofosfocholina

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywac w temperaturze powyżej 30°C.

Pojemnik jednodawkowy należy przechowywać w tubie zabezpieczonej folią termokurczliwą w celu ochrony przed wilgocią, aż do chwili użycia.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik jednodawkowy wykonany jest z polietylenu i polipropylenu. Tuba zabezpieczona folią termokurczliwą jest wykonana z polietylenu i polipropylenu i zawiera środek osuszający.

Opakowanie zawiera 1 lub 2 pojemniki jednodawkowe. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania

Jest to gotowy do użycia produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użytku.

Pojemnik jednodawkowy zawiera tylko jedną dawkę, dlatego nie wolno sprawdzać jego działania ani testować przed użyciem.

Należy dokładnie przestrzegać instrukcji użycia produktu leczniczego podanej w ulotce dołączonej do opakowania.

Otwarcie tuby może narazić pojemnik jednodawkowy na działanie wilgoci. Może to spowodować, że produkt leczniczy nie będzie działał zgodnie z oczekiwaniami. Należy okresowo sprawdzać tubę zabezpieczoną folią termokurczliwą. W przypadku otwarcia tuby należy wymienić produkt leczniczy.

Usuwanie

Po użyciu należy wyrzucić pojemnik jednodawkowy glukagonu do nosa i tubę.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Amphastar France Pharmaceuticals Usine Saint Charles Eragny Sur Epte 60590 Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1406/001 EU/1/19/1406/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 grudnia 2019 r Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2024 r

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu