Bascar

Każda tabletka zawiera karbidopę jednowodną w ilości odpowiadającej 25 mg karbidopy i 100 mg lewodopy. Każda tabletka zawiera karbidopę jednowodną w ilości odpowiadającej 25 mg karbidopy i 250 mg lewodopy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Produkt leczniczy Bascar, 25 mg + 100 mg, ma postać jasnożółtych, okrągłych tabletek o średnicy 8 mm, z oznakowaniem „C” po jednej stronie i „19” po drugiej stronie tabletki.

Produkt leczniczy Bascar, 25 mg + 250 mg, ma postać jasnoniebieskich, okrągłych tabletek o średnicy 10,40 mm, z oznakowaniem „C” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie tabletki.

Leczenie parkinsonizmu. Nie należy stosować produktu leczniczego do leczenia polekowych objawów pozapiramidowych.

Dawkowanie

Optymalną dawkę dobową karbidopy+lewodopy należy ustalać ostrożnie, indywidualnie dla każdego pacjenta. Stosunek substancji czynnych (karbidopy do lewodopy) w produkcie leczniczym Bascar wynosi 1:4 lub 1:10, co umożliwia precyzyjnego ustalenie dawki dla każdego pacjenta. W przypadku dawek niemożliwych do osiągnięcia lub niepraktycznych dla tego produktu leczniczego, dostępne są inne produkty lecznicze zawierające te substancje czynne.

Zalecenia ogólne Badania wykazały, że obwodowa dopa-dekarboksylaza ulega całkowitemu zahamowaniu (wysyceniu) przez karbidopę podawaną w dawce od 70 do 100 mg na dobę. Pacjenci, którzy otrzymują niższą dawkę karbidopy są bardziej narażeni na wystąpienie nudności i wymiotów.

Podczas stosowania karbidopy+lewodopy, można jednocześnie stosować standardowe leki przeciw parkinsonizmowi, z wyjątkiem samej lewodopy, chociaż może być konieczne dostosowanie ich dawek.

Należy ściśle monitorować pacjentów w okresie dostosowywania dawki. U niektórych pacjentów wystąpienie ruchów mimowolnych, zwłaszcza kurczu powiek, jest przydatnym, wczesnym objawem, wskazującym na zastosowanie zbyt dużej dawki.

Pacjencie nieleczeni dotychczas lewodopą Leczenie najkorzystniej jest rozpocząć od jednej tabletki produktu leczniczego Bascar, 25 mg + 100 mg, podawanej trzy razy na dobę. Schemat ten zapewnia podawanie 75 mg karbidopy na dobę. Dawkę można zwiększać codziennie lub co drugi dzień o jedną tabletkę produktu leczniczego 25 mg + 100 mg, w zależności od potrzeb, aż do dawki równej ośmiu tabletkom produktu Bascar, 25 mg + 100 mg na dobę.

Reakcję na produkt leczniczy obserwowano po upływie jednej doby, a niekiedy już po podaniu jednej dawki. W pełni skuteczne dawkowanie uzyskuje się w ciągu siedmiu dni leczenia, w porównaniu do tygodnia lub nawet miesiąca leczenia w przypadku stosowania samej lewodopy.

Pacjencie leczeni obecnie lewodopą Aktualnie stosowany produkt leczniczy, zawierający lewodopę, należy odstawić na co najmniej 12 godzin (24 godziny w przypadku stosowania lewodopy w postaci o przedłużonym uwalnianiu) przed rozpoczęciem stosowania produktu Bascar. Najprostszym sposobem jest podanie pierwszej dawki produktu leczniczego Bascar po nocy, w trakcie, której nie podano lewodopy. Dawka produktu leczniczego Bascar powinna stanowić około 20% dotychczas stosowanej dawki dobowej lewodopy.

U pacjenta przyjmującego do tej pory mniej niż 1500 mg lewodopy na dobę, dawką początkową produktu leczniczego Bascar, 25 mg + 100 mg, jest jedna tabletka trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeby pacjenta. Dla większości pacjentów stosujących więcej niż 1500 mg lewodopy na dobę, zalecana dawka początkowa to jedna tabletka produktu leczniczego Bascar, 25 mg + 250 mg trzy lub cztery razy na dobę.

Leczenie podtrzymujące Dawkowanie należy ustalić indywidualnie i dostosować stopniowo do reakcji na leczenie.

Jeśli pacjent wymaga zastosowania większej dawki lewodopy, leczenie należy zastąpić produktem leczniczym Bascar, 25 mg + 250 mg podawanym trzy lub cztery razy na dobę po jednej tabletce. W razie konieczności, dawkę można zwiększać o jedną tabletkę codziennie lub co drugi dzień, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 8 tabletek na dobę. Doświadczenia w stosowaniu dobowych dawek karbidopy większych niż 200 mg na dobę są ograniczone.

Pacjenci leczeni obecnie lewodopą z innym inhibitorem dekarboksylazy W przypadku zmiany leczenia z połączenia lewodopy z innym inhibitorem dekarboksylazy na produkt leczniczy Bascar, należy zakończyć podawanie dotychczas stosowanego produktu leczniczego na co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem stosowania produktu Bascar. Należy rozpocząć od dawki produktu leczniczego Bascar, która zapewni taką samą ilość lewodopy, jaka była zawarta w dotychczas stosowanym produkcie leczniczym zawierającym połączenie lewodopy z innym inhibitorem dekarboksylazy.

Pacjenci leczeni innymi produktami leczniczymi przeciw parkinsonizmowi Dostępne dane wskazują, że po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Bascar można kontynuować stosowanie innych leków przeciwparkinsonowskich, chociaż konieczne może być dostosowanie dawkowania zgodnie z zaleceniami podmiotu odpowiedzialnego.

Zalecana dawka maksymalna Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej ośmiu tabletek produktu leczniczego Bascar, 25 mg + 250 mg (2000 mg lewodopy i 200 mg karbidopy) lub Bascar, 25 mg + 100 mg, ponieważ doświadczenie w stosowaniu całkowitych dawek dobowych większych niż 200 mg karbidopy jest ograniczone. Dla pacjenta o wadze 70 kg dawka ta wynosi około 3 mg/kg mc. karbidopy i 30 mg/kg mc. lewodopy.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Bascar u pacjentów w wieku do 18 lat i nie należy go stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy Bascar należy podawać ostrożnie pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy dostosować indywidualnie u każdego pacjenta.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wpływ czynności nerek na klirens lewodopy/karbidopy jest ograniczony. Produkt leczniczy Bascar należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować indywidualnie u każdego pacjenta.

Osoby w podeszłym wieku Istnieje duże doświadczenie w stosowaniu tego produktu u osób w podeszłym wieku. Podane zalecenia wynikają z danych klinicznych uzyskanych z tych doświadczeń.

Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości i nie należy jej dzielić, ponieważ tabletki nie mają linii podziału.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie karbidopy+lewodopy z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) i selektywnymi inhibitorami MAO typu A. Podawanie tych inhibitorów należy przerwać na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia karbidopą+lewodopą. Można stosować karbidopę+lewodopę jednocześnie z podawanymi w zalecanych dawkach, selektywnymi inhibitorami MAO typu B (np. z selegiliny chlorowodorkiem) (patrz punkt 4.5).

Karbidopa+lewodopa jest przeciwwskazana u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania.

Ze względu na to, że lewodopa może uaktywnić rozwój czerniaka złośliwego, nie należy stosować jej u pacjentów z podejrzanymi, niezdiagnozowanymi zmianami skórnymi lub z czerniakiem złośliwym w wywiadzie.

Przeciwskazane jest stosowanie produktu, jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych o działaniu adrenergicznym, np. guz chromochłonny nadnerczy, nadczynność tarczycy, zespół Cushinga, ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego.

Karbidopa+lewodopa nie jest zalecana do leczenia polekowych objawów pozapiramidowych.

Choroby układu krążenia lub układu oddechowego Karbidopę+lewodopę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu krążenia lub oddechowego, astmą oskrzelową, chorobą nerek, wątroby lub endokrynologiczną, chorobą wrzodową w wywiadzie (ze względu na ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego).

Zawał mięśnia sercowego Należy zachować ostrożność podczas podawania karbidopy+lewodopy pacjentom z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się przedsionkowe, węzłowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca. U tych pacjentów należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca w okresie początkowego dostosowywania dawki.

Niedociśnienie ortostatyczne Karbidopa+lewodopa mogą wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego, karbidopę+lewodope należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze, które mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne.

Senność Leczenie lewodopą wiązało się z występowaniem senności i napadami nagłego zasypiania. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki nagłego zasypiania podczas codziennych aktywności, w niektórych przypadkach bez świadomości lub objawów ostrzegawczych. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia takich objawów i zalecić zachowanie szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia lewodopą. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli u pacjenta występuje senność i (lub) epizody nagłego zasypiania. Ponadto, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.7).

Wszystkich pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z aktualnie występującymi psychozami (patrz punkt 4.2).

Podobnie jak lewodopa, karbidopa+lewodopa może wywoływać ruchy mimowolne oraz zaburzenia psychiczne. Jeżeli u pacjentów leczonych lewodopą występowały w przeszłości nasilone ruchy mimowolne lub zaburzenia psychiczne, należy zachować szczególną ostrożność w okresie zmiany leczenia na karbidopę+lewodopę. Uważa się, że powodem występowania tych zaburzeń jest zwiększenie stężenia dopaminy w mózgu, które następuje po podaniu lewodopy, a zastosowanie karbidopy+lewodopy może wywołać nawrót tych zaburzeń.

U pacjentów leczonych wcześniej samą lewodopą mogą wystąpić dyskinezy, ponieważ zastosowanie karbidopy powoduje zwiększenie ilości lewodopy docierającej do mózgu, i w następstwie, zwiększenie wytwarzania dopaminy. W przypadku wystąpienia dyskinez może być konieczne zmniejszenie dawki.

Złośliwy zespół neuroleptyczny Zgłaszano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, obejmujący sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała, zmiany psychiczne i zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu leków przeciwparkinsonowskich. Dlatego, należy uważnie obserwować pacjenta w razie nagłego zmniejszenia dawki lub zaprzestania podawania karbidopy+lewodopy, szczególnie, jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie neuroleptyki.

Zespół dysregulacji dopaminowej Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą+lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia kontroli impulsów Pacjentów należy regularnie kontrolować, czy nie rozwijają się u nich zaburzenia kontroli impulsów. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o możliwości wystąpienia u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę (w tym karbidopą+lewodopą) behawioralnych objawów zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologicznej skłonności do hazardu, zwiększenia libido, nadmiernej aktywności seksualnej, kompulsywnego wydawania pieniędzy lub robienia zakupów, napadowego lub kompulsywnego objadania się. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia.

Podczas jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminergiczne, zwłaszcza antagonistów receptora D2, należy zachować ostrożność, a pacjenta uważnie obserwować w celu wykrycia zmniejszenie działania przeciwparkinsonowskiego lub pogorszenia objawów parkinsonizmu (patrz punkt 4.5).

Zależy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie.

Tak jak w przypadku leczenia samą lewodopą, podczas długotrwałej terapii należy przeprowadzać okresową ocenę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, krążenia i czynności nerek.

Przewlekła jaskra z szerokim kątem przesączania Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć karbidopą+lewodopą z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent jest uważnie kontrolowany w celu wykrycia zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas leczenia.

Znieczulenie ogólne U pacjentów, u których istnieje konieczność przeprowadzenia znieczulenia ogólnego, karbidopę+lewodopę można podawać tak długo, dopóki pacjentowi wolno przyjmować doustnie płyny i leki. Jeśli leczenie trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie lewodopy+karbidopy można wznowić w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio, gdy tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie leków.

Czerniak Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona ryzyko rozwoju czerniaka jest większe niż w populacji ogólnej (około 2 do 6-krotnie większe). Nie wyjaśniono, czy ryzyko to wynika z samej choroby Parkinsona, czy z działania leków stosowanych w jej leczeniu. W związku z tym, należy zalecić pacjentom i ich opiekunom regularne kontrolowanie skóry w celu wykrycia zmian mogących wskazywać na rozwój czerniaka. Najlepszym rozwiązaniem byłoby okresowe kontrolowanie skóry przez osobę mającą doświadczenie w tym zakresie (np. dermatolog).

Badania laboratoryjne Podczas stosowania karbidopy+lewodopy stężenia azotu mocznikowego, kreatyniny i kwasu moczowego we krwi są często mniejsze niż podczas stosowania samej lewodopy. We krwi obserwowano przemijające nieprawidłowości, takie, jak zwiększone stężenie mocznika i bilirubiny we krwi oraz zwiększoną aktywność AspAT (SGOT), AlAT (SGPT), LDH i fosfatazy alkalicznej. Zgłaszano przypadki zmniejszenia hematokrytu, stężenia hemoglobiny, zwiększenia stężenia glukozy w surowicy oraz obecność białych krwinek, bakterii i krwi w moczu. Zgłaszano przypadki dodatniego wyniku testu Coombsa, zarówno w przypadku karbidopy+lewodopy, jak i samej lewodopy. Karbidopa+lewodopa może powodować fałszywie dodatni wynik badania ciał ketonowych w moczu za pomocą testu paskowego; zagotowanie próbki moczu nie wpływa na wystąpienie fałszywie dodatnich wyników. Zastosowanie metod z użyciem oksydazy glukozowej może dać fałszywie ujemne wyniki badania glikozurii.

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli podczas leczenia karbidopą+lewodopą są stosowane jednocześnie następujące leki.

Leki przeciwnadciśnieniowe U pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, dodanie do leczenia karbidopy+lewodopy może spowodować występowanie ortostatycznych spadków ciśnienia. Dlatego, może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego.

Leki przeciwdepresyjne

Istnieją nieliczne doniesienia o wystąpieniu działań niepożądanych, takich, jak nadciśnienie tętnicze i dyskinezy u pacjentów stosujących jednocześnie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (patrz pierwszy paragraf punktu 4.3 Przeciwwskazania u pacjentów stosujących inhibitory MAO).

Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie w stosunku do lewodopy, zmniejszając drżenie. Jednakże, jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać nieprawidłowe ruchy mimowolne. Leki przeciwcholinergiczne mogą zmniejszać skuteczność lewodopy przez opóźnianie jej wchłaniania. Może być konieczne dostosowanie dawki karbidopy+lewodopy.

Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon) Inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (ang. Catechol-O-Methyl Transferase, COMT) stosowane jednocześnie z karbidopą+lewodopą mogą zwiększać biodostępność lewodopy. Może być konieczne dostosowanie dawki karbidopy+lewodopy.

Żelazo Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie siarczanu lub glukonianu żelaza i karbidopy+lewodopy może zmniejszać biodostępność karbidopy i (lub) lewodopy. Dlatego, należy zachować możliwe najdłuższy odstęp czasu między podawaniem karbidopy+lewodopy i preparatu żelaza.

Inne leki Dotychczas nie stwierdzono występowania interakcji, które uniemożliwiałyby jednoczesne stosowanie standardowych leków przeciwparkinsonowskich.

Antagoniści receptorów dopaminowych D 2 (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i rysperydonu) oraz izoniazyd mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Fenytoina i papaweryna mogą znosić korzystne działanie lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia zmniejszenia odpowiedzi na leczenie podczas jednoczesnego stosowania tych leków z karbidopą+lewodopą

Jednoczesne podawanie selegiliny i karbidopy+lewodopy może powodować ciężkie niedociśnienie ortostatyczne, które nie występuje podczas stosowania samej karbidopy+lewodopy (patrz punkt 4.3).

U niektórych pacjentów stosujących dietę bogatobiałkową wchłanianie lewodopy może być zaburzone, ze względu na konkurencyjne oddziaływanie niektórych aminokwasów.

Nie badano wpływu jednoczesnego stosowanych leków zobojętniających kwas solny z karbidopą+lewodopą, na biodostępność lewodopy.

Karbidopa+lewodopa może być stosowana u pacjentów z chorobą Parkinsona, przyjmujących preparaty witaminowe zawierające pirydoksyny chlorowodorek (witamina B ). 6

Amantadyna działa synergicznie z lewodopą i może nasilać jej działania niepożądane. Może być konieczne dostosowanie dawki karbidopy+lewodopy.

Sympatykomimetyki mogą nasilać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, związane z przyjmowaniem lewodopy.

Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania karbidopy+lewodopy u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania karbidopy+lewodopy w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy karbidopa lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że karbidopa przenika do mleka samic. Lewodopa i prawdopodobnie metabolity lewodopy przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających danych dotyczących działania karbidopy+lewodopy lub ich metabolitów u noworodków/niemowląt. Podczas leczenia karbidopą+lewodopą należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu karbidopy+lewodopy na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem samej lewodopy nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu na płodność w przypadku stosowania połączenia karbidopy i lewodopy.

Odpowiedź na leczenie u poszczególnych pacjentów może być różna, a niektóre działania niepożądane, które zgłaszano podczas stosowania karbidopy+lewodopy mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów leczonych lewodopą, u których występuje senność i (lub) napady nagłego zasypiania, należy poinformować, aby do czasu ustąpienia nawracających napadów zasypiania i senności nie prowadzili pojazdów lub nie wykonywali czynności, podczas których osłabiona czujność może narazić ich samych lub inne osoby na ryzyko poważnych obrażeń lub śmierci (np. obsługiwanie maszyn) (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane, które często występują podczas stosowania karbidopy+lewodopy, wynikają z ośrodkowego działania neurofarmakologicznego dopaminy. Zmniejszenie dawki może zmniejszyć nasilenie tych reakcji. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą dyskinezy, w tym przypominające pląsawicę, dystonie i inne ruchy mimowolne oraz nudności. Drgania mięśni i kurcz powiek mogą być wczesnymi objawami, które mogą wskazywać na konieczność zmniejszenia dawki.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia kontroli impulsów U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym zawierającymi karbidopę+lewodopę, może wystąpić patologiczna skłonności do hazardu, zwiększone libido, nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub robienie zakupów, napadowe lub kompulsywne objadania się (patrz punkt 4.4).

Zespół dysregulacji dopaminergicznej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) Zespół dysregulacji dopaminergicznej jest uzależnieniem występującym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą/lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie, kompulsywnie przyjmują leki dopaminergiczne w dawkach większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co w niektórych przypadkach może prowadzić do wystąpienia ciężkich dyskinez (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstośc układów często (≥ 1/100 do często (≥1/10 000 do (<1/10 000) nieznana i narządów (≥ 1/10) < 1/10) (≥1/1000 < 1/1000) (nie może być MedDRA do < 1/100) określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia Zakażenia i zarażenia układu pasożytnicze moczowego Zaburzenia Leukopenia, Agranulocytoza krwi i układu niedokrwistość chłonnego hemolityczna i niehemolity czna, Trombocytope -nia Zaburzenia Jadłowstręt Zmniejszen metabolizmu ie lub i odżywiania zwiększenie masy ciała Zaburzenia Omamy, Pobudzenie, Zespół psychiczne splatanie, lęk, dysregulacji zawroty spowolnienie dopaminowej głowy, myślenia, koszmary dezorientacja, senne, bóle głowy, senność, zwiększone zmęczenie, libido, bezsenność, odrętwienie depresja i drgawki, (bardzo rzadko zaburzenia z próbami psychotyczne samobójczymi) (w tym , euforia, wyobrażenia otępienie, i urojenia uczucie paranoidalne) pobudzenia, zaburzenia snu Zaburzenia Dyskinezy, Ataksja, Złośliwy W trakcie Drgania mięśni układu pląsawica, nasilone zespół leczenia nerwowego dystonia, drżenie rąk neuroleptyczny lewodopą/ zaburzenia , parestezje, karbidopą pozapiramido omdlenia, występuje we i ruchowe, zaburzenia senność oraz epizody chodu, bardzo rzadko bradykinezy szczękościsk znaczne (efekt nasilenie włączenia senności w ciągu wyłączenia dnia i napady („on-off”) nagłego mogą wystąpić zasypiania po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia i są

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstośc układów często (≥ 1/100 do często (≥1/10 000 do (<1/10 000) nieznana i narządów (≥ 1/10) < 1/10) (≥1/1000 < 1/1000) (nie może być MedDRA do < 1/100) określona na podstawie dostępnych danych) związane prawdopodobn ie z postępem choroby. Może być konieczne dostosowanie dawki i ustalenie odstępów czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Zaburzenia Niewyraźne oka widzenie, kurcz powiek, uaktywnienie utajonego zespołu Hornera, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowan ia Zaburzenia Kołatanie serca serca, nieregularna czynność serca Zaburzenia Niedociśnienie Nadciśnieni Zapalenie żył naczyniowe ortostatyczne, e tętnicze skłonność do zasłabnięć, omdlenia Zaburzenia Chrypka, Duszność, układu ból w klatce zaburzenia oddechowego, piersiowej oddychania klatki piersiowej i śródpiersia

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstośc układów często (≥ 1/100 do często (≥1/10 000 do (<1/10 000) nieznana i narządów (≥ 1/10) < 1/10) (≥1/1000 < 1/1000) (nie może być MedDRA do < 1/100) określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia Nudności, Zaparcie, Niestrawność, żołądka i jelit wymioty, biegunka, ból w jamie suchość w ślinotok, brzusznej, jamie ustnej, dysfagia, ciemne gorzki posmak wzdęcia zabarwienie śliny, bruksizm, czkawka, krwawienie z przewodu pokarmowego, pieczenie języka, owrzodzenie dwunastnicy Zaburzenia Obrzęki Obrzęk skóry i tkanki naczyniorucho podskórnej -wy, pokrzywka, świąd, zaczerwienie twarzy, łysienie, wysypka, nadmierna potliwość, ciemne zabarwienie potu, plamica Schönleina Henocha Zaburzenia Skurcz mięśniowo mięśni szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia Ciemna Zatrzymanie nerek i dróg barwa moczu, moczowych moczu nietrzymanie moczu, bolesny wzwód prącia Zaburzenia Astenia, ogólne i stany osłabienie, w miejscu złe podania samopoczu cie, uderzenia gorąca

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: +48 22 49 21 301; faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

W przypadku ostrego przedawkowania karbidopy+lewodopy postępowanie jest zasadniczo takie samo, jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy, z tym, że pirydoksyna nie jest skuteczna w odwracaniu działania karbidopy+lewodopy. Należy kontrolować czynność serca za pomocą EKG i uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca; w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne. Należy wziąć pod uwagę, że pacjent mógł jednocześnie z karbidopą+lewodopą przyjmować inne leki. Dotychczas nie opisywano żadnych doświadczeń z zastosowaniem dializy, stąd przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana. Końcowy okres półtrwania lewodopy w obecności karbidopy wynosi około dwóch godzin.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki dopaminergiczne, kod ATC: N04B A02

Mechanizm działania Lewodopa jest prekursorem dopaminy i stosowana jest jako terapia zastępcza w leczeniu choroby Parkinsona. Karbidopa jest obwodowym inhibitorem dopa-dekarboksylazy. Zapobiega metabolizmowi lewodopy do dopaminy w krążeniu obwodowym, dzięki czemu większa część dawki dociera do mózgu, który jest miejscem działania dopaminy. Można zastosować mniejszą dawkę lewodopy, co zmniejsza częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych.

Działanie farmakodynamiczne Karbidopa+lewodopa jest skuteczna w łagodzeniu wielu objawów parkinsonizmu, szczególnie sztywności i spowolnienia ruchowego. Często, jest również skuteczna w leczeniu drżenia, dysfagii, ślinotoku i niestabilności postawy związanej z chorobą i zespołem Parkinsona.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Jeśli odpowiedź na samą lewodopę jest nieregularna, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby Parkinsona nie są kontrolowane równomiernie w ciągu dnia, zastąpienie dotychczasowego leczenia karbidopą+lewodopą zwykle zmniejsza wahania odpowiedzi na leczenie. Dzięki zmniejszeniu nasilenia niektórych działań niepożądanych występujących w przypadku stosowania samej lewodopy, karbidopa+lewodopa pozwala większej liczbie pacjentów uzyskać odpowiednie złagodzenie objawów choroby Parkinsona.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Lewodopa jest szybko i całkowicie wchłaniana, ale podlega w znacznym stopniu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Biodostępność lewodopy wynosi około 30%, jeżeli jest podawana bez karbidopy. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu występuje po około 45 minutach po podaniu. Lewodopa jest podawana jednocześnie z karbidopą, inhibitorem dekarboksylazy, co zwiększa biodostępność i zmniejsza klirens lewodopy.

Dystrybucja Objętość dystrybucji lewodopy wynosi 0,9-1,6 l/kg mc., gdy jest ona podawana razem z inhibitorem dekarboksylazy. Stosunek podziału lewodopy między erytrocyty i osocze wynosi około 1. Wiązanie lewodopy z białkami osocza jest nieznaczne (około 10%-30%). Transport lewodopy do mózgu odbywa się za pomocą mechanizmu nośnikowego dla dużych neutralnych aminokwasów.

Karbidopa wiąże się z białkami osocza w około 36%. Karbidopa nie przechodzi przez barierę krew mózg.

Metabolizm Znane są cztery szlaki metaboliczne, ale lewodopa jest metabolizowana głównie przy udziale enzymów dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (ang. Aromatic Amino Acid Decarboxylase, AAAD) i katechol-O-metylotransferazy (COMT). Inne szlaki metabolizmu to transaminacja i utlenianie. Dekarboksylacja lewodopy do dopaminy przez AAAD jest głównym szlakiem enzymatycznym, jeśli nie jest podawany inhibitor enzymu. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy z karbidopą dochodzi do zahamowania enzymu dekarboksylazy i w związku z tym głównym szlakiem metabolicznym staje się metabolizm za pośrednictwem katechol-O-metylotransferazy (COMT). W wyniku O-metylacji lewodopy przez COMT powstaje 3-O-metylodopa.

Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów (kwas α-metylo-3-metoksy-4 hydroksyfenylopropionowy i kwas α-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowy).

Eliminacja Lewodopa jest całkowicie eliminowana na drodze metabolizmu, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. Klirens lewodopy wynosi 0,3 l/godzinę/kg mc, jeśli jest podawana razem z inhibitorem dekarboksylazy. Po podaniu z karbidopą, okres półtrwania lewodopy w fazie eliminacji wynosi około 1,5 godziny.

Dwa metabolity karbidopy są wydalane w moczu w postaci niezmienionej lub w postaci koniugatów glukuronidowych. Karbidopa w 30% jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania karbidopy w fazie eliminacji wynosi około 2 godzin.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu leku na reprodukcję zaburzenia układu szkieletowego i narządów wewnętrznych występowały u królików zarówno po stosowaniu lewodopy w monoterapii, jak i w połączeniu z karbidopą. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Tabletki 25 mg+100 mg: Krospowidon (typ B) Żółcień chinolinowa lak glinowy (E 104) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana

Tabletki 25 mg+250 mg: Krospowidon (typ B) Indygokarmin lak glinowy (E 132) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w pudełku tekturowym.

Opakowania zawierają: 25 mg + 100 mg: 20, 50, 100, 200 tabletek 25 mg + 250 mg: 20, 50, 60, 100, 120, 200 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Fairmed Healthcare GmbH Dorotheenstrasse 48

22301 Hamburg

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Tabletki 25 mg + 100 mg Pozwolenie nr:

Tabletki 25 mg + 250 mg Pozwolenie nr:

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Każda tabletka zawiera karbidopę jednowodną w ilości odpowiadającej 25 mg karbidopy i 100 mg lewodopy. Każda tabletka zawiera karbidopę jednowodną w ilości odpowiadającej 25 mg karbidopy i 250 mg lewodopy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Produkt leczniczy Bascar, 25 mg + 100 mg, ma postać jasnożółtych, okrągłych tabletek o średnicy 8 mm, z oznakowaniem „C” po jednej stronie i „19” po drugiej stronie tabletki.

Produkt leczniczy Bascar, 25 mg + 250 mg, ma postać jasnoniebieskich, okrągłych tabletek o średnicy 10,40 mm, z oznakowaniem „C” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie tabletki.

Leczenie parkinsonizmu. Nie należy stosować produktu leczniczego do leczenia polekowych objawów pozapiramidowych.

Dawkowanie

Optymalną dawkę dobową karbidopy+lewodopy należy ustalać ostrożnie, indywidualnie dla każdego pacjenta. Stosunek substancji czynnych (karbidopy do lewodopy) w produkcie leczniczym Bascar wynosi 1:4 lub 1:10, co umożliwia precyzyjnego ustalenie dawki dla każdego pacjenta. W przypadku dawek niemożliwych do osiągnięcia lub niepraktycznych dla tego produktu leczniczego, dostępne są inne produkty lecznicze zawierające te substancje czynne.

Zalecenia ogólne Badania wykazały, że obwodowa dopa-dekarboksylaza ulega całkowitemu zahamowaniu (wysyceniu) przez karbidopę podawaną w dawce od 70 do 100 mg na dobę. Pacjenci, którzy otrzymują niższą dawkę karbidopy są bardziej narażeni na wystąpienie nudności i wymiotów.

Podczas stosowania karbidopy+lewodopy, można jednocześnie stosować standardowe leki przeciw parkinsonizmowi, z wyjątkiem samej lewodopy, chociaż może być konieczne dostosowanie ich dawek.

Należy ściśle monitorować pacjentów w okresie dostosowywania dawki. U niektórych pacjentów wystąpienie ruchów mimowolnych, zwłaszcza kurczu powiek, jest przydatnym, wczesnym objawem, wskazującym na zastosowanie zbyt dużej dawki.

Pacjencie nieleczeni dotychczas lewodopą Leczenie najkorzystniej jest rozpocząć od jednej tabletki produktu leczniczego Bascar, 25 mg + 100 mg, podawanej trzy razy na dobę. Schemat ten zapewnia podawanie 75 mg karbidopy na dobę. Dawkę można zwiększać codziennie lub co drugi dzień o jedną tabletkę produktu leczniczego 25 mg + 100 mg, w zależności od potrzeb, aż do dawki równej ośmiu tabletkom produktu Bascar, 25 mg + 100 mg na dobę.

Reakcję na produkt leczniczy obserwowano po upływie jednej doby, a niekiedy już po podaniu jednej dawki. W pełni skuteczne dawkowanie uzyskuje się w ciągu siedmiu dni leczenia, w porównaniu do tygodnia lub nawet miesiąca leczenia w przypadku stosowania samej lewodopy.

Pacjencie leczeni obecnie lewodopą Aktualnie stosowany produkt leczniczy, zawierający lewodopę, należy odstawić na co najmniej 12 godzin (24 godziny w przypadku stosowania lewodopy w postaci o przedłużonym uwalnianiu) przed rozpoczęciem stosowania produktu Bascar. Najprostszym sposobem jest podanie pierwszej dawki produktu leczniczego Bascar po nocy, w trakcie, której nie podano lewodopy. Dawka produktu leczniczego Bascar powinna stanowić około 20% dotychczas stosowanej dawki dobowej lewodopy.

U pacjenta przyjmującego do tej pory mniej niż 1500 mg lewodopy na dobę, dawką początkową produktu leczniczego Bascar, 25 mg + 100 mg, jest jedna tabletka trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeby pacjenta. Dla większości pacjentów stosujących więcej niż 1500 mg lewodopy na dobę, zalecana dawka początkowa to jedna tabletka produktu leczniczego Bascar, 25 mg + 250 mg trzy lub cztery razy na dobę.

Leczenie podtrzymujące Dawkowanie należy ustalić indywidualnie i dostosować stopniowo do reakcji na leczenie.

Jeśli pacjent wymaga zastosowania większej dawki lewodopy, leczenie należy zastąpić produktem leczniczym Bascar, 25 mg + 250 mg podawanym trzy lub cztery razy na dobę po jednej tabletce. W razie konieczności, dawkę można zwiększać o jedną tabletkę codziennie lub co drugi dzień, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 8 tabletek na dobę. Doświadczenia w stosowaniu dobowych dawek karbidopy większych niż 200 mg na dobę są ograniczone.

Pacjenci leczeni obecnie lewodopą z innym inhibitorem dekarboksylazy W przypadku zmiany leczenia z połączenia lewodopy z innym inhibitorem dekarboksylazy na produkt leczniczy Bascar, należy zakończyć podawanie dotychczas stosowanego produktu leczniczego na co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem stosowania produktu Bascar. Należy rozpocząć od dawki produktu leczniczego Bascar, która zapewni taką samą ilość lewodopy, jaka była zawarta w dotychczas stosowanym produkcie leczniczym zawierającym połączenie lewodopy z innym inhibitorem dekarboksylazy.

Pacjenci leczeni innymi produktami leczniczymi przeciw parkinsonizmowi Dostępne dane wskazują, że po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Bascar można kontynuować stosowanie innych leków przeciwparkinsonowskich, chociaż konieczne może być dostosowanie dawkowania zgodnie z zaleceniami podmiotu odpowiedzialnego.

Zalecana dawka maksymalna Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej ośmiu tabletek produktu leczniczego Bascar, 25 mg + 250 mg (2000 mg lewodopy i 200 mg karbidopy) lub Bascar, 25 mg + 100 mg, ponieważ doświadczenie w stosowaniu całkowitych dawek dobowych większych niż 200 mg karbidopy jest ograniczone. Dla pacjenta o wadze 70 kg dawka ta wynosi około 3 mg/kg mc. karbidopy i 30 mg/kg mc. lewodopy.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Bascar u pacjentów w wieku do 18 lat i nie należy go stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy Bascar należy podawać ostrożnie pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy dostosować indywidualnie u każdego pacjenta.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wpływ czynności nerek na klirens lewodopy/karbidopy jest ograniczony. Produkt leczniczy Bascar należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować indywidualnie u każdego pacjenta.

Osoby w podeszłym wieku Istnieje duże doświadczenie w stosowaniu tego produktu u osób w podeszłym wieku. Podane zalecenia wynikają z danych klinicznych uzyskanych z tych doświadczeń.

Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości i nie należy jej dzielić, ponieważ tabletki nie mają linii podziału.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie karbidopy+lewodopy z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) i selektywnymi inhibitorami MAO typu A. Podawanie tych inhibitorów należy przerwać na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia karbidopą+lewodopą. Można stosować karbidopę+lewodopę jednocześnie z podawanymi w zalecanych dawkach, selektywnymi inhibitorami MAO typu B (np. z selegiliny chlorowodorkiem) (patrz punkt 4.5).

Karbidopa+lewodopa jest przeciwwskazana u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania.

Ze względu na to, że lewodopa może uaktywnić rozwój czerniaka złośliwego, nie należy stosować jej u pacjentów z podejrzanymi, niezdiagnozowanymi zmianami skórnymi lub z czerniakiem złośliwym w wywiadzie.

Przeciwskazane jest stosowanie produktu, jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych o działaniu adrenergicznym, np. guz chromochłonny nadnerczy, nadczynność tarczycy, zespół Cushinga, ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego.

Karbidopa+lewodopa nie jest zalecana do leczenia polekowych objawów pozapiramidowych.

Choroby układu krążenia lub układu oddechowego Karbidopę+lewodopę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu krążenia lub oddechowego, astmą oskrzelową, chorobą nerek, wątroby lub endokrynologiczną, chorobą wrzodową w wywiadzie (ze względu na ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego).

Zawał mięśnia sercowego Należy zachować ostrożność podczas podawania karbidopy+lewodopy pacjentom z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się przedsionkowe, węzłowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca. U tych pacjentów należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca w okresie początkowego dostosowywania dawki.

Niedociśnienie ortostatyczne Karbidopa+lewodopa mogą wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego, karbidopę+lewodope należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze, które mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne.

Senność Leczenie lewodopą wiązało się z występowaniem senności i napadami nagłego zasypiania. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki nagłego zasypiania podczas codziennych aktywności, w niektórych przypadkach bez świadomości lub objawów ostrzegawczych. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia takich objawów i zalecić zachowanie szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia lewodopą. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli u pacjenta występuje senność i (lub) epizody nagłego zasypiania. Ponadto, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.7).

Wszystkich pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z aktualnie występującymi psychozami (patrz punkt 4.2).

Podobnie jak lewodopa, karbidopa+lewodopa może wywoływać ruchy mimowolne oraz zaburzenia psychiczne. Jeżeli u pacjentów leczonych lewodopą występowały w przeszłości nasilone ruchy mimowolne lub zaburzenia psychiczne, należy zachować szczególną ostrożność w okresie zmiany leczenia na karbidopę+lewodopę. Uważa się, że powodem występowania tych zaburzeń jest zwiększenie stężenia dopaminy w mózgu, które następuje po podaniu lewodopy, a zastosowanie karbidopy+lewodopy może wywołać nawrót tych zaburzeń.

U pacjentów leczonych wcześniej samą lewodopą mogą wystąpić dyskinezy, ponieważ zastosowanie karbidopy powoduje zwiększenie ilości lewodopy docierającej do mózgu, i w następstwie, zwiększenie wytwarzania dopaminy. W przypadku wystąpienia dyskinez może być konieczne zmniejszenie dawki.

Złośliwy zespół neuroleptyczny Zgłaszano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, obejmujący sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała, zmiany psychiczne i zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu leków przeciwparkinsonowskich. Dlatego, należy uważnie obserwować pacjenta w razie nagłego zmniejszenia dawki lub zaprzestania podawania karbidopy+lewodopy, szczególnie, jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie neuroleptyki.

Zespół dysregulacji dopaminowej Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą+lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia kontroli impulsów Pacjentów należy regularnie kontrolować, czy nie rozwijają się u nich zaburzenia kontroli impulsów. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o możliwości wystąpienia u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę (w tym karbidopą+lewodopą) behawioralnych objawów zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologicznej skłonności do hazardu, zwiększenia libido, nadmiernej aktywności seksualnej, kompulsywnego wydawania pieniędzy lub robienia zakupów, napadowego lub kompulsywnego objadania się. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia.

Podczas jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminergiczne, zwłaszcza antagonistów receptora D2, należy zachować ostrożność, a pacjenta uważnie obserwować w celu wykrycia zmniejszenie działania przeciwparkinsonowskiego lub pogorszenia objawów parkinsonizmu (patrz punkt 4.5).

Zależy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie.

Tak jak w przypadku leczenia samą lewodopą, podczas długotrwałej terapii należy przeprowadzać okresową ocenę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, krążenia i czynności nerek.

Przewlekła jaskra z szerokim kątem przesączania Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć karbidopą+lewodopą z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent jest uważnie kontrolowany w celu wykrycia zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas leczenia.

Znieczulenie ogólne U pacjentów, u których istnieje konieczność przeprowadzenia znieczulenia ogólnego, karbidopę+lewodopę można podawać tak długo, dopóki pacjentowi wolno przyjmować doustnie płyny i leki. Jeśli leczenie trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie lewodopy+karbidopy można wznowić w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio, gdy tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie leków.

Czerniak Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona ryzyko rozwoju czerniaka jest większe niż w populacji ogólnej (około 2 do 6-krotnie większe). Nie wyjaśniono, czy ryzyko to wynika z samej choroby Parkinsona, czy z działania leków stosowanych w jej leczeniu. W związku z tym, należy zalecić pacjentom i ich opiekunom regularne kontrolowanie skóry w celu wykrycia zmian mogących wskazywać na rozwój czerniaka. Najlepszym rozwiązaniem byłoby okresowe kontrolowanie skóry przez osobę mającą doświadczenie w tym zakresie (np. dermatolog).

Badania laboratoryjne Podczas stosowania karbidopy+lewodopy stężenia azotu mocznikowego, kreatyniny i kwasu moczowego we krwi są często mniejsze niż podczas stosowania samej lewodopy. We krwi obserwowano przemijające nieprawidłowości, takie, jak zwiększone stężenie mocznika i bilirubiny we krwi oraz zwiększoną aktywność AspAT (SGOT), AlAT (SGPT), LDH i fosfatazy alkalicznej. Zgłaszano przypadki zmniejszenia hematokrytu, stężenia hemoglobiny, zwiększenia stężenia glukozy w surowicy oraz obecność białych krwinek, bakterii i krwi w moczu. Zgłaszano przypadki dodatniego wyniku testu Coombsa, zarówno w przypadku karbidopy+lewodopy, jak i samej lewodopy. Karbidopa+lewodopa może powodować fałszywie dodatni wynik badania ciał ketonowych w moczu za pomocą testu paskowego; zagotowanie próbki moczu nie wpływa na wystąpienie fałszywie dodatnich wyników. Zastosowanie metod z użyciem oksydazy glukozowej może dać fałszywie ujemne wyniki badania glikozurii.

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli podczas leczenia karbidopą+lewodopą są stosowane jednocześnie następujące leki.

Leki przeciwnadciśnieniowe U pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, dodanie do leczenia karbidopy+lewodopy może spowodować występowanie ortostatycznych spadków ciśnienia. Dlatego, może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego.

Leki przeciwdepresyjne

Istnieją nieliczne doniesienia o wystąpieniu działań niepożądanych, takich, jak nadciśnienie tętnicze i dyskinezy u pacjentów stosujących jednocześnie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (patrz pierwszy paragraf punktu 4.3 Przeciwwskazania u pacjentów stosujących inhibitory MAO).

Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie w stosunku do lewodopy, zmniejszając drżenie. Jednakże, jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać nieprawidłowe ruchy mimowolne. Leki przeciwcholinergiczne mogą zmniejszać skuteczność lewodopy przez opóźnianie jej wchłaniania. Może być konieczne dostosowanie dawki karbidopy+lewodopy.

Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon) Inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (ang. Catechol-O-Methyl Transferase, COMT) stosowane jednocześnie z karbidopą+lewodopą mogą zwiększać biodostępność lewodopy. Może być konieczne dostosowanie dawki karbidopy+lewodopy.

Żelazo Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie siarczanu lub glukonianu żelaza i karbidopy+lewodopy może zmniejszać biodostępność karbidopy i (lub) lewodopy. Dlatego, należy zachować możliwe najdłuższy odstęp czasu między podawaniem karbidopy+lewodopy i preparatu żelaza.

Inne leki Dotychczas nie stwierdzono występowania interakcji, które uniemożliwiałyby jednoczesne stosowanie standardowych leków przeciwparkinsonowskich.

Antagoniści receptorów dopaminowych D 2 (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i rysperydonu) oraz izoniazyd mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Fenytoina i papaweryna mogą znosić korzystne działanie lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia zmniejszenia odpowiedzi na leczenie podczas jednoczesnego stosowania tych leków z karbidopą+lewodopą

Jednoczesne podawanie selegiliny i karbidopy+lewodopy może powodować ciężkie niedociśnienie ortostatyczne, które nie występuje podczas stosowania samej karbidopy+lewodopy (patrz punkt 4.3).

U niektórych pacjentów stosujących dietę bogatobiałkową wchłanianie lewodopy może być zaburzone, ze względu na konkurencyjne oddziaływanie niektórych aminokwasów.

Nie badano wpływu jednoczesnego stosowanych leków zobojętniających kwas solny z karbidopą+lewodopą, na biodostępność lewodopy.

Karbidopa+lewodopa może być stosowana u pacjentów z chorobą Parkinsona, przyjmujących preparaty witaminowe zawierające pirydoksyny chlorowodorek (witamina B ). 6

Amantadyna działa synergicznie z lewodopą i może nasilać jej działania niepożądane. Może być konieczne dostosowanie dawki karbidopy+lewodopy.

Sympatykomimetyki mogą nasilać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, związane z przyjmowaniem lewodopy.

Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania karbidopy+lewodopy u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania karbidopy+lewodopy w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy karbidopa lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że karbidopa przenika do mleka samic. Lewodopa i prawdopodobnie metabolity lewodopy przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających danych dotyczących działania karbidopy+lewodopy lub ich metabolitów u noworodków/niemowląt. Podczas leczenia karbidopą+lewodopą należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu karbidopy+lewodopy na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem samej lewodopy nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu na płodność w przypadku stosowania połączenia karbidopy i lewodopy.

Odpowiedź na leczenie u poszczególnych pacjentów może być różna, a niektóre działania niepożądane, które zgłaszano podczas stosowania karbidopy+lewodopy mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów leczonych lewodopą, u których występuje senność i (lub) napady nagłego zasypiania, należy poinformować, aby do czasu ustąpienia nawracających napadów zasypiania i senności nie prowadzili pojazdów lub nie wykonywali czynności, podczas których osłabiona czujność może narazić ich samych lub inne osoby na ryzyko poważnych obrażeń lub śmierci (np. obsługiwanie maszyn) (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane, które często występują podczas stosowania karbidopy+lewodopy, wynikają z ośrodkowego działania neurofarmakologicznego dopaminy. Zmniejszenie dawki może zmniejszyć nasilenie tych reakcji. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą dyskinezy, w tym przypominające pląsawicę, dystonie i inne ruchy mimowolne oraz nudności. Drgania mięśni i kurcz powiek mogą być wczesnymi objawami, które mogą wskazywać na konieczność zmniejszenia dawki.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia kontroli impulsów U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym zawierającymi karbidopę+lewodopę, może wystąpić patologiczna skłonności do hazardu, zwiększone libido, nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub robienie zakupów, napadowe lub kompulsywne objadania się (patrz punkt 4.4).

Zespół dysregulacji dopaminergicznej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) Zespół dysregulacji dopaminergicznej jest uzależnieniem występującym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą/lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie, kompulsywnie przyjmują leki dopaminergiczne w dawkach większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co w niektórych przypadkach może prowadzić do wystąpienia ciężkich dyskinez (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstośc układów często (≥ 1/100 do często (≥1/10 000 do (<1/10 000) nieznana i narządów (≥ 1/10) < 1/10) (≥1/1000 < 1/1000) (nie może być MedDRA do < 1/100) określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia Zakażenia i zarażenia układu pasożytnicze moczowego Zaburzenia Leukopenia, Agranulocytoza krwi i układu niedokrwistość chłonnego hemolityczna i niehemolity czna, Trombocytope -nia Zaburzenia Jadłowstręt Zmniejszen metabolizmu ie lub i odżywiania zwiększenie masy ciała Zaburzenia Omamy, Pobudzenie, Zespół psychiczne splatanie, lęk, dysregulacji zawroty spowolnienie dopaminowej głowy, myślenia, koszmary dezorientacja, senne, bóle głowy, senność, zwiększone zmęczenie, libido, bezsenność, odrętwienie depresja i drgawki, (bardzo rzadko zaburzenia z próbami psychotyczne samobójczymi) (w tym , euforia, wyobrażenia otępienie, i urojenia uczucie paranoidalne) pobudzenia, zaburzenia snu Zaburzenia Dyskinezy, Ataksja, Złośliwy W trakcie Drgania mięśni układu pląsawica, nasilone zespół leczenia nerwowego dystonia, drżenie rąk neuroleptyczny lewodopą/ zaburzenia , parestezje, karbidopą pozapiramido omdlenia, występuje we i ruchowe, zaburzenia senność oraz epizody chodu, bardzo rzadko bradykinezy szczękościsk znaczne (efekt nasilenie włączenia senności w ciągu wyłączenia dnia i napady („on-off”) nagłego mogą wystąpić zasypiania po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia i są

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstośc układów często (≥ 1/100 do często (≥1/10 000 do (<1/10 000) nieznana i narządów (≥ 1/10) < 1/10) (≥1/1000 < 1/1000) (nie może być MedDRA do < 1/100) określona na podstawie dostępnych danych) związane prawdopodobn ie z postępem choroby. Może być konieczne dostosowanie dawki i ustalenie odstępów czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Zaburzenia Niewyraźne oka widzenie, kurcz powiek, uaktywnienie utajonego zespołu Hornera, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowan ia Zaburzenia Kołatanie serca serca, nieregularna czynność serca Zaburzenia Niedociśnienie Nadciśnieni Zapalenie żył naczyniowe ortostatyczne, e tętnicze skłonność do zasłabnięć, omdlenia Zaburzenia Chrypka, Duszność, układu ból w klatce zaburzenia oddechowego, piersiowej oddychania klatki piersiowej i śródpiersia

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstośc układów często (≥ 1/100 do często (≥1/10 000 do (<1/10 000) nieznana i narządów (≥ 1/10) < 1/10) (≥1/1000 < 1/1000) (nie może być MedDRA do < 1/100) określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia Nudności, Zaparcie, Niestrawność, żołądka i jelit wymioty, biegunka, ból w jamie suchość w ślinotok, brzusznej, jamie ustnej, dysfagia, ciemne gorzki posmak wzdęcia zabarwienie śliny, bruksizm, czkawka, krwawienie z przewodu pokarmowego, pieczenie języka, owrzodzenie dwunastnicy Zaburzenia Obrzęki Obrzęk skóry i tkanki naczyniorucho podskórnej -wy, pokrzywka, świąd, zaczerwienie twarzy, łysienie, wysypka, nadmierna potliwość, ciemne zabarwienie potu, plamica Schönleina Henocha Zaburzenia Skurcz mięśniowo mięśni szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia Ciemna Zatrzymanie nerek i dróg barwa moczu, moczowych moczu nietrzymanie moczu, bolesny wzwód prącia Zaburzenia Astenia, ogólne i stany osłabienie, w miejscu złe podania samopoczu cie, uderzenia gorąca

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: +48 22 49 21 301; faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

W przypadku ostrego przedawkowania karbidopy+lewodopy postępowanie jest zasadniczo takie samo, jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy, z tym, że pirydoksyna nie jest skuteczna w odwracaniu działania karbidopy+lewodopy. Należy kontrolować czynność serca za pomocą EKG i uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca; w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne. Należy wziąć pod uwagę, że pacjent mógł jednocześnie z karbidopą+lewodopą przyjmować inne leki. Dotychczas nie opisywano żadnych doświadczeń z zastosowaniem dializy, stąd przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana. Końcowy okres półtrwania lewodopy w obecności karbidopy wynosi około dwóch godzin.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki dopaminergiczne, kod ATC: N04B A02

Mechanizm działania Lewodopa jest prekursorem dopaminy i stosowana jest jako terapia zastępcza w leczeniu choroby Parkinsona. Karbidopa jest obwodowym inhibitorem dopa-dekarboksylazy. Zapobiega metabolizmowi lewodopy do dopaminy w krążeniu obwodowym, dzięki czemu większa część dawki dociera do mózgu, który jest miejscem działania dopaminy. Można zastosować mniejszą dawkę lewodopy, co zmniejsza częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych.

Działanie farmakodynamiczne Karbidopa+lewodopa jest skuteczna w łagodzeniu wielu objawów parkinsonizmu, szczególnie sztywności i spowolnienia ruchowego. Często, jest również skuteczna w leczeniu drżenia, dysfagii, ślinotoku i niestabilności postawy związanej z chorobą i zespołem Parkinsona.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Jeśli odpowiedź na samą lewodopę jest nieregularna, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby Parkinsona nie są kontrolowane równomiernie w ciągu dnia, zastąpienie dotychczasowego leczenia karbidopą+lewodopą zwykle zmniejsza wahania odpowiedzi na leczenie. Dzięki zmniejszeniu nasilenia niektórych działań niepożądanych występujących w przypadku stosowania samej lewodopy, karbidopa+lewodopa pozwala większej liczbie pacjentów uzyskać odpowiednie złagodzenie objawów choroby Parkinsona.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Lewodopa jest szybko i całkowicie wchłaniana, ale podlega w znacznym stopniu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Biodostępność lewodopy wynosi około 30%, jeżeli jest podawana bez karbidopy. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu występuje po około 45 minutach po podaniu. Lewodopa jest podawana jednocześnie z karbidopą, inhibitorem dekarboksylazy, co zwiększa biodostępność i zmniejsza klirens lewodopy.

Dystrybucja Objętość dystrybucji lewodopy wynosi 0,9-1,6 l/kg mc., gdy jest ona podawana razem z inhibitorem dekarboksylazy. Stosunek podziału lewodopy między erytrocyty i osocze wynosi około 1. Wiązanie lewodopy z białkami osocza jest nieznaczne (około 10%-30%). Transport lewodopy do mózgu odbywa się za pomocą mechanizmu nośnikowego dla dużych neutralnych aminokwasów.

Karbidopa wiąże się z białkami osocza w około 36%. Karbidopa nie przechodzi przez barierę krew mózg.

Metabolizm Znane są cztery szlaki metaboliczne, ale lewodopa jest metabolizowana głównie przy udziale enzymów dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (ang. Aromatic Amino Acid Decarboxylase, AAAD) i katechol-O-metylotransferazy (COMT). Inne szlaki metabolizmu to transaminacja i utlenianie. Dekarboksylacja lewodopy do dopaminy przez AAAD jest głównym szlakiem enzymatycznym, jeśli nie jest podawany inhibitor enzymu. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy z karbidopą dochodzi do zahamowania enzymu dekarboksylazy i w związku z tym głównym szlakiem metabolicznym staje się metabolizm za pośrednictwem katechol-O-metylotransferazy (COMT). W wyniku O-metylacji lewodopy przez COMT powstaje 3-O-metylodopa.

Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów (kwas α-metylo-3-metoksy-4 hydroksyfenylopropionowy i kwas α-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowy).

Eliminacja Lewodopa jest całkowicie eliminowana na drodze metabolizmu, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. Klirens lewodopy wynosi 0,3 l/godzinę/kg mc, jeśli jest podawana razem z inhibitorem dekarboksylazy. Po podaniu z karbidopą, okres półtrwania lewodopy w fazie eliminacji wynosi około 1,5 godziny.

Dwa metabolity karbidopy są wydalane w moczu w postaci niezmienionej lub w postaci koniugatów glukuronidowych. Karbidopa w 30% jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania karbidopy w fazie eliminacji wynosi około 2 godzin.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu leku na reprodukcję zaburzenia układu szkieletowego i narządów wewnętrznych występowały u królików zarówno po stosowaniu lewodopy w monoterapii, jak i w połączeniu z karbidopą. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Tabletki 25 mg+100 mg: Krospowidon (typ B) Żółcień chinolinowa lak glinowy (E 104) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana

Tabletki 25 mg+250 mg: Krospowidon (typ B) Indygokarmin lak glinowy (E 132) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w pudełku tekturowym.

Opakowania zawierają: 25 mg + 100 mg: 20, 50, 100, 200 tabletek 25 mg + 250 mg: 20, 50, 60, 100, 120, 200 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Fairmed Healthcare GmbH Dorotheenstrasse 48

22301 Hamburg

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Tabletki 25 mg + 100 mg Pozwolenie nr:

Tabletki 25 mg + 250 mg Pozwolenie nr:

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: