Podmiot odpowiedzialny: Novartis europharm limited

Bemrist Breezhaler

Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

Indacaterolum Furoinian mometazonu

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli i młodzież od 12 lat: inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Maksymalna zalecana dawka to 125 µg/260 µg raz na dobę. Wyłącznie do podawania wziewnego za pomocą dołączonego inhalatora.

Dzieci

Dzieci i młodzież od 12 lat: dawkowanie takie samo jak u dorosłych (inhalacja jednej kapsułki raz na dobę). Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 12 lat.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat Zalecana dawka to inhalacja jednej kapsułki raz na dobę.

Pacjentom należy podawać produkt leczniczy zawierający dawkę furoinianu mometazonu odpowiednią do nasilenia ich choroby, a fachowy personel medyczny powinien regularnie oceniać stan pacjenta.

Maksymalna zalecana dawka to 125 µg/260 µg raz na dobę.

Produkt leczniczy należy podawać o tej samej porze każdego dnia. Można go podawać niezależnie od pory dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jedną dawkę na dobę.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt leczniczy należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Dawkowanie u pacjentów w wieku 12 lat i starszych jest takie samo, jak dawkowanie u osób dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek.

Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora (patrz punkt 6.6) dołączonego do każdego nowego opakowania przepisanego przez lekarza.

Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. Pacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie.

Kapsułki można wyjąć z blistra dopiero tuż przed ich użyciem.

Po inhalacji pacjenci powinni przepłukać jamę ustną wodą bez jej połykania (patrz punkty 4.4 i 6.6).

Instrukcja dotycząca postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nasilenie choroby

Produktu leczniczego nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy, w tym ostrych epizodów skurczu oskrzeli, w przypadku których konieczne jest stosowanie krótko działających leków rozszerzających oskrzela. Zwiększenie stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby i wymaga oceny przez lekarza.

Pacjenci nie powinni przerywać leczenia produktem leczniczym bez nadzoru lekarza, ponieważ objawy choroby mogą powrócić po przerwaniu leczenia.

Zaleca się, by leczenie tym produktem leczniczym nie było nagle przerywane. Jeśli pacjenci stwierdzą, że leczenie jest nieskuteczne, powinni je kontynuować i konieczne zgłosić się po pomoc medyczną. Zwiększone zużycie doraźnych leków rozszerzających oskrzela wskazuje na pogorszenie kontroli choroby podstawowej i uzasadnia ponowną ocenę terapii. Nagłe, postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy stanowi potencjalne zagrożenie życia i wymaga pilnej oceny medycznej stanu pacjenta.

Nadwrażliwość

Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu tego produktu leczniczego. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, zwłaszcza obrzęk naczynioruchowy (w tym trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i wdrożyć alternatywne leczenie.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Tak jak w przypadku stosowania innych leków wziewnych, podanie tego produktu leczniczego może powodować paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie życia. Jeżeli do tego dojdzie, należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć alternatywną terapię.

Wpływ beta-mimetyków na układ sercowo-naczyniowy

Podobnie, jak inne produkty lecznicze zawierające agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, produkt ten może mieć klinicznie znamienny wpływ na układ sercowo-naczyniowy u niektórych pacjentów, co wyraża się zwiększeniem tętna serca, ciśnienia tętniczego krwi i (lub) innymi objawami. Jeżeli wystąpią takie objawy, może być konieczne przerwanie leczenia.

Należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u pacjentów z chorobami układu sercowo naczyniowego (choroba niedokrwienna serca, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), chorobami przebiegającymi z drgawkami lub tyreotoksykozą oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta2-adrenergicznych.

Z udziału w badaniach klinicznych w ramach programu badawczego indakaterolu/furoinianu mometazonu wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy, niewydolnością lewej komory klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA), zaburzeniami rytmu serca, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, chorobą naczyń mózgowych lub zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie oraz pacjentów leczonych produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dlatego wyniki bezpieczeństwa stosowania w tych populacjach pacjentów uznaje się za nieznane.

Zgłaszano, że agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

Z tego względu długo działający agoniści receptora beta -adrenergicznego (ang. long-acting 2 beta2-adrenergic agonists, LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Bemrist Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT.

Hipokaliemia podczas stosowania agonistów receptorów beta-adrenergicznych

Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować istotną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może potencjalnie wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią astmy, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, co może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5).

W badaniach klinicznych z zastosowaniem indakaterolu/mometazonu furoinianu w zalecanej dawce terapeutycznej nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii.

Hiperglikemia

Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych i kortykosteroidów może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia, u pacjentów z cukrzycą należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu.

Nie badano stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II.

Zapobieganie infekcjom jamy ustnej i gardła

W celu zmniejszenia ryzyka kandydozy jamy ustnej i gardła należy zalecić pacjentom płukanie jamy ustnej i gardła wodą, bez jej połykania lub mycie zębów, po inhalacji przepisanej dawki.

Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów

Mogą wystąpić ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów wziewnych, zwłaszcza podczas przyjmowania dużych dawek przez dłuższy czas. Wystąpienie tych działań jest dużo mniej prawdopodobne niż w przypadku przyjmowania kortykosteroidów doustnych oraz może być różne u różnych pacjentów i w zależności od preparatu zawierającego kortykosteroid.

Możliwe działania ogólnoustrojowe mogą obejmować zespół Cushinga, objawy zespołu Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę, jaskrę i – rzadziej - szereg objawów psychicznych lub dotyczących zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję (zwłaszcza u dzieci). Dlatego ważne jest, by dawka kortykosteroidu wziewnego była najmniejszą dawką pozwalającą utrzymać skuteczną kontrolę objawów astmy.

Pacjenci mogą zgłaszać zaburzenia widzenia po ogólnoustrojowym i miejscowym (w tym donosowym, wziewnym i wewnątrzgałkowym) zastosowaniu kortykosteroidów. Należy rozważyć skierowanie do okulisty pacjentów zgłaszających się z takimi objawami, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia w celu oceny możliwych przyczyn zaburzeń widzenia, mogących obejmować zaćmę, jaskrę lub rzadkie choroby, takie jak centralna surowicza chorioretinopatia (CSCR), które były zgłaszane po zastosowaniu kortykosteroidów ogólnoustrojowych i miejscowych.

Należy zachować ostrożność podając ten produkt leczniczy pacjentom z gruźlicą płuc i pacjentom z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z indakaterolem/ mometazonu furoinianem. Informacje o możliwych interakcjach opierają się na danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych stosowanych w monoterapii.

Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QTc

Ten produkt leczniczy, tak jak inne produkty lecznicze zawierające agonistę receptorów beta2-adrenergicznych, należy ostrożnie podawać pacjentom leczonym inhibitorami monoaminooksydazy, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ponieważ ich wpływ na odstęp QT może się nasilić. Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT mogą zwiększać ryzyko arytmii komorowej (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Leczenie hipokaliemii

Leki stosowane w leczeniu hipokaliemii przyjmowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nieoszczędzającymi potasu mogą nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta2-adrenergicznych (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Dlatego nie należy stosować tego produktu leczniczego jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, chyba że występują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność.

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Hamowanie działania CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp) nie ma wpływu na bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Bemrist Breezhaler w dawkach terapeutycznych.

Hamowanie kluczowych czynników biorących udział w klirensie indakaterolu (CYP3A4 i P-gp) lub klirensie furoinianu mometazonu (CYP3A4) powoduje maksymalnie dwukrotne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na indakaterol lub furoinian mometazonu.

Z powodu bardzo małych stężeń w osoczu osiąganych po podaniu wziewnym wystąpienie istotnych klinicznie interakcji z furoinianem mometazonu jest mało prawdopodobne. Jednak istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na furoinian mometazonu podczas jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, nelfinawir, rytonawir, kobicystat).

Inni długo działający agoniści receptorów beta2-adrenergicznych

Jednoczesne podawanie tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi zawierającymi długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ może nasilać działania niepożądane (patrz punkty 4.8 i 4.9).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w okresie 52 tygodni były: astma (zaostrzenie) (26,9%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (5,9%) oraz ból głowy (5,8%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (tabela 1). Częstość występowania działań niepożądanych pochodzi z badania PALLADIUM. W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Bardzo często
	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Często
	Kandydoza*1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość*2	Często
	Obrzęk naczynioruchowy*3	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia*4	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*5	Często
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie	Niezbyt często
	Zaćma*6	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Tachykardia*7	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Astma (zaostrzenie)	Bardzo często
	Ból jamy ustnej i gardła*8	Często
	Dysfonia	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka*9	Niezbyt często
	Świąd*10	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśniowo szkieletowy*11	Często
	Skurcze mięśni	Niezbyt często
* Wskazuje na grupy preferowanych terminów (PT): 1 Kandydoza jamy ustnej, kandydoza części ustnej gardła. 2 Osutka polekowa, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, pokrzywka. 3 Obrzęk alergiczny, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek. 4 Zwiększone stężenie glukozy we krwi, hiperglikemia. 5 Ból głowy, napięciowy ból głowy. 6 Zaćma, zaćma korowa. 7 Zwiększenie częstości akcji serca, tachykardia, tachykardia zatokowa, tachykardia nadkomorowa. 8 Ból jamy ustnej, dyskomfort w obrębie jamy ustnej i gardła, ból w obrębie jamy ustnej i gardła, podrażnienie gardła, odynofagia. 9 Osutka polekowa, wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem. 10 Świąd odbytu, świąd oczu, świąd nosa, świąd, świąd narządów płciowych. 11 Ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból karku, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego oceniano w badaniu III fazy prowadzonym u młodzieży (osoby w wieku 12 lat i starsze) i dorosłych. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u młodzieży są podobne jak u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK14

Mechanizm działania

Produkt leczniczy jest skojarzeniem indakaterolu, długo działającego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) i mometazonu furoinianu, czyli wziewnego syntetycznego kortykosteroidu (ang. inhaled synthetic corticosteroid, ICS).

Indakaterol Farmakologiczne działanie agonistów receptorów beta -adrenergicznych, w tym indakaterolu, 2 przynajmniej częściowo wynika ze zwiększonego stężenia cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cykliczny AMP), co powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli.

Po inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. 2 W wyizolowanym oskrzelu ludzkim indakaterol wykazuje szybki początek działania i długi okres działania.

Chociaż receptory beta2-adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta1-adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta2-adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych.

Mometazonu furoinian Mometazonu furoinian jest syntetycznym kortykosteroidem o wysokim powinowactwie do receptorów dla glikokortykosteroidów i miejscowych właściwościach przeciwzapalnych. W warunkach in vitro mometazonu furoinian hamuje uwalnianie leukotrienów z leukocytów u pacjentów z alergią. W hodowlach komórkowych mometazonu furoinian wykazywał silne działanie hamujące syntezę i uwalnianie IL-1, IL-5, IL-6 i TNF-alfa. Jest także silnym inhibitorem wytwarzania leukotrienów i wytwarzania Th2 cytokin IL-4 i IL-5 w ludzkich limfocytach T CD4+.

Działanie farmakodynamiczne

Profil odpowiedzi farmakodynamicznej tego produktu leczniczego charakteryzuje się szybkim początkiem działania w ciągu 5 minut po podaniu i utrzymuje się przez 24-godzinny odstęp między kolejnymi dawkami, co potwierdzono w poprawie najmniejszej wartości natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) w porównaniu z produktem porównawczym w ciągu 24 godzin po podaniu.

Nie zaobserwowano utraty wrażliwości na ten produkt leczniczy związanej z poprawą czynności płuc w miarę upływu czasu.

Odstęp QTc Wpływ tego produktu leczniczego na odstęp QTc nie był oceniany w dokładnym badaniu wpływu na odstęp QT (TQT). Nie są znane właściwości mometazonu furoinianu wydłużające odstęp QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W dwóch randomizowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (PALLADIUM i QUARTZ) o różnym czasie trwania oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Bemrist Breezhaler u pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

Badanie PALLADIUM było 52-tygodniowym badaniem rejestracyjnym, w którym oceniano stosowanie produktu leczniczego Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/127,5 µg raz na dobę (N=439) i 125 µg/260 µg raz na dobę (N=445) w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce odpowiednio 400 µg raz na dobę (N=444) i 800 µg raz na dobę (podawane po 400 µg dwa razy na dobę) (N=442). Trzecia grupa z aktywną kontrolą obejmowała pacjentów leczonych salmeterolem/flutykazonu propionianem w dawce 50 µg/500 µg dwa razy na dobę (N=446). Wymagano, aby wszyscy pacjenci mieli objawową astmę (wynik ACQ-7 ≥1,5) i stosowali leczenie podtrzymujące astmy wziewnym syntetycznym kortykosteroidem (ICS) z lub bez LABA przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania. W fazie przesiewowej, u 31% pacjentów występowało zaostrzenie choroby w wywiadzie w poprzednim roku. W chwili włączenia do badania najczęściej zgłaszanym lekiem stosowanym w leczeniu astmy był ICS w średniej dawce (20%), ICS w dużej dawce (7%) oraz małe dawki ICS w skojarzeniu z LABA (69%).

Głównym celem badania było wykazanie wyższości produktu leczniczego Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/127,5 µg raz na dobę w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce 400 µg raz na dobę lub produktu leczniczego Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/260 µg raz na dobę w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce 400 µg dwa razy na dobę pod względem najmniejszej wartości FEV1 w tygodniu 26.

W tygodniu 26., produkt leczniczy Bemrist Breezhaler w dawce zarówno 125 µg/127,5 µg, jak i 125 µg/260 µg podawanej raz na dobę wykazywał statystycznie istotną poprawę najmniejszej wartości FEV1 i wyniku kwestionariusza Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce 400 µg odpowiednio raz lub dwa razy na dobę (patrz tabela 2). Wyniki uzyskane w 52. tygodniu były zgodne z wynikami z tygodnia 26.

Produkt leczniczy Bemrist Breezhaler zarówno w dawce 125 µg/127,5 µg, jak i 125 µg/260 µg podawany raz na dobę wykazywał klinicznie znaczące zmniejszenie rocznej częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń choroby (drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce 400 µg podawanym raz lub dwa razy na dobę (patrz tabela 2).

Wyniki najbardziej znaczących klinicznie punktów końcowych opisano w tabeli 2.

Czynność płuc, objawy i zaostrzenia

Tabela 2 Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu PALLADIUM w 26. i 52. tygodniu

Punkt końcowy	Punkt czasowy/ czas trwania	Bemrist Breezhaler1 w porównaniu z MF2		Bemrist Breezhaler1 w porównaniu z SAL/FP3
		Średnia dawka w porównaniu ze średnią dawką	Duża dawka w porównaniu z dużą dawką	Duża dawka w porównaniu z dużą dawką
Czynność płuc
Najmniejsza wartość FEV 4 1
Różnica pomiędzy leczonymi grupami Wartość p (95% CI)	Tydzień 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy)	211 ml <0,001 (167; 255)	132 ml <0,001 (88; 176)	36 ml 0,101 (-7; 80)
	Tydzień 52	209 ml <0,001 (163; 255)	136 ml <0,001 (90; 183)	48 ml 0,040 (2; 94)
Średni poranny szczytowy przepływ wydechowy (PEF)*
Różnica pomiędzy leczonymi grupami (95% CI)	Tydzień 52	30,2 l/min (24,2; 36,3)	28,7 l/min (22,7; 34,8)	13,8 l/min (7,7; 19,8)
Średni wieczorny szczytowy przepływ wydechowy (PEF)*
Różnica pomiędzy leczonymi grupami (95% CI)	Tydzień 52	29,1 l/min (23,3; 34,8)	23,7 l/min (18,0; 29,5)	9,1 l/min (3,3; 14,9)
Objawy
ACQ-7
Różnica pomiędzy leczonymi grupami Wartość p (95% CI)	Tydzień 26 (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy)	-0,248 <0,001 (-0,334; -0,162)	-0,171 <0,001 (-0,257; -0,086)	-0,054 0,214 (-0,140; 0,031)
	Tydzień 52	-0,266 (-0,354; -0,177)	-0,141 (-0,229; -0,053)	0,010 (-0,078; 0,098)
Pacjenci z odpowiedzią wg ACQ (odsetek pacjentów osiągających minimalną klinicznie znaczącą różnicę (MCID) względem wartości początkowej, ACQ ≥0,5)
Odsetek	Tydzień 26	76% w porównaniu z 67%	76% w porównaniu z 72%	76% w porównaniu z 76%
Iloraz szans (95% CI)	Tydzień 26	1,73 (1,26; 2,37)	1,31 (0,95; 1,81)	1,06 (0,76; 1,46)
Odsetek	Tydzień 52	82% w porównaniu z 69%	78% w porównaniu z 74%	78% w porównaniu z 77%
Iloraz szans (95% CI)	Tydzień 52	2,24 (1,58; 3,17)	1,34 (0,96; 1,87)	1,05 (0,75; 1,49)
Odsetek dni bez stosowania leków doraźnych*
Różnica pomiędzy leczonymi grupami (95% CI)	Tydzień 52	8,6 (4,7; 12,6)	9,6 (5,7; 13,6)	4,3 (0,3; 8,3)
Odsetek dni bez objawów*
Różnica pomiędzy leczonymi grupami (95% CI)	Tydzień 52	9,1 (4,6; 13,6)	5,8 (1,3; 10,2)	3,4 (-1,1; 7,9)
Roczny wskaźnik zaostrzeń astmy**
Umiarkowane lub ciężkie zaostrzenia
AR	Tydzień 52	0,27 w porównaniu z 0,56	0,25 w porównaniu z 0,39	0,25 w porównaniu z 0,27
RR (95% CI)	Tydzień 52	0,47 (0,35; 0,64)	0,65 (0,48; 0,89)	0,93 (0,67; 1,29)
Ciężkie zaostrzenia
AR	Tydzień 52	0,13 w porównaniu z 0,29	0,13 w porównaniu z 0,18	0,13 w porównaniu z 0,14
RR (95% CI)	Tydzień 52	0,46 (0,31; 0,67)	0,71 (0,47; 1,08)	0,89 (0,58; 1,37)
* Średnia wartość dla czasu trwania leczenia ** RR <1,00 przemawia na korzyść indakaterolu/mometazonu furoinianu. 1 Średnia dawka produktu Bemrist Breezhaler: 125 µg/127,5 µg OD; duża dawka: 125 µg/260 µg OD. 2 MF: średnia dawka mometazonu furoinianu: 400 µg OD; duża dawka: 400 µg BID (zawartość dawki). Mometazonu furoinian w dawkach 127,5 µg OD i 260 µg OD w produkcie Bemrist Breezhaler jest porównywalny z mometazonu furoinianem w dawkach 400 µg OD i 800 µg na dobę (podawane jako 400 µg BID). 3 SAL/FP: duża dawka salmeterolu/flutykazonu propionianu: 50 µg/500 µg bid (zawartość dawki). 4 Najmniejsza wartość FEV1: średnia z dwóch wartości FEV1 zmierzonych po 23 godzinach 15 minutach i 23 godzinach 45 minutach po podaniu wieczornej dawki. Pierwszorzędowy punkt końcowy (najmniejsza wartość FEV1 w tygodniu 26.) i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (wynik ACQ-7 w tygodniu 26.) były częścią strategii potwierdzającej testowanie i z tego względu były kontrolowane pod kątem wielokrotności porównań. Wszystkie inne punkty końcowe nie były częścią strategii potwierdzającej testowanie. RR = stosunek częstości, AR = roczny wskaźnik OD = raz na dobę, BID = dwa razy na dobę

Wcześniej zaplanowana analiza zbiorcza

Produkt leczniczy Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/260 µg podawany raz na dobę był badany także jako aktywny komparator w innym badaniu III fazy (IRIDIUM), w którym wszyscy pacjenci mieli w wywiadzie w poprzednim roku zaostrzenia astmy wymagające stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych. Zaplanowaną wcześniej analizę zbiorczą badań IRIDIUM i PALLADIUM przeprowadzono, aby porównać produkt leczniczy Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/260 µg podawany raz na dobę z salmeterolem/flutykazonem w dawce 50 µg/500 µg podawanymi dwa razy na dobę pod względem punktów końcowych najmniejszej wartości FEV1 i ACQ-7 w tygodniu 26. oraz rocznego wskaźnika zaostrzeń. Analiza zbiorcza wykazała, że produkt leczniczy Bemrist Breezhaler poprawiał najmniejszą wartość FEV1 o 43 ml (95% CI: 17, 69) i wynik ACQ-7 o -0,091 (95% CI: -0,153; -0,030) w tygodniu 26. i zmniejszał roczny wskaźnik umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń astmy o 22% (RR: 0,78; 95% CI: 0,66; 0,93) i ciężkich zaostrzeń o 26% (RR: 0,74; 95% CI: 0,61; 0,91) w porównaniu z salmeterolem/flutykazonem.

Badanie QUARTZ było 12-tygodniowym badaniem, w którym oceniano produkt leczniczy Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/62,5 µg podawany raz na dobę (N=398) w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce 200 µg podawanym raz na dobę (N=404). Wymagano, aby wszyscy pacjenci mieli objawy astmy i stosowali leczenie podtrzymujące małymi dawkami ICS (z lub bez LABA) przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania. W czasie włączenia do badania najczęściej zgłaszanym lekiem stosowanym w leczeniu astmy były małe dawki ICS (43%) i LABA/małe dawki ICS (56%). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wykazanie wyższości produktu leczniczego Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/62,5 µg podawanego raz na dobę w porówaniu z mometazonu furoinianem w dawce 200 µg podawanego raz na dobę pod względem wartości FEV1 mierzonej przed przyjęciem kolejnej dawki leku w tygodniu 12.

Produkt leczniczy Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/62,5 µg podawany raz na dobę wykazał statystycznie znamienną poprawę początkowej najmniejszej wartości FEV1 w tygodniu 12. i w wyniku

Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce 200 µg podawanym raz na dobę.

Wyniki najważniejszych klinicznie istotnych punktów końcowych opisano w tabeli 3.

Tabela 3 Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu QUARTZ w tygodniu 12.

Punkty końcowe	Mała dawka produktu Bemrist Breezhaler* w porównaniu z małą dawką MF**
Czynność płuc
Najmniejsza wartość FEV1 (pierwszorzędowy punkt końcowy)***
Różnica między leczonymi grupami Wartość p (95% CI)	182 ml <0,001 (148; 217)
Średni poranny szczytowy przepływ wydechowy (PEF)
Różnica między leczonymi grupami (95% CI)	27,2 l/min (22,1; 32,4)
Wieczorny szczytowy przepływ wydechowy (PEF)
Różnica między leczonymi grupami (95% CI)	26,1 l/min (21,0; 31,2)
Objawy
ACQ-7 (najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy)
Różnica między leczonymi grupami Wartość p (95% CI)	-0,218 <0,001 (-0,293; -0,143)
Odsetek pacjentów osiągających MCID od wartości początkowej przy ACQ ≥0,5
Odsetek Iloraz szans (95% CI)	75% w porównaniu z 65% 1,69 (1,23; 2,33)
Odsetek dni bez stosowania leków doraźnych
Różnica między leczonymi grupami (95% CI)	8,1 (4,3; 11,8)
Odsetek dni bez objawów
Różnica między leczonymi grupami (95% CI)	2,7 (-1,0; 6,4)
* Mała dawka produktu Bemrist Breezhaler: 125/62,5 µg OD. MF: mała dawka mometazonu furoinianu: 200 µg OD (zawartość dawki). Mometazonu furoinian w dawce 62,5 µg w produkcie leczniczym Bemrist Breezhaler OD jest porównywalny z mometazonu furoinianem w dawce 200 µg OD (zawartość dawki). * Najmniejsza wartość FEV1: średnia dwóch wartości FEV1 zmierzonych po 23 godzinach 15 minutach i 23 godzinach 45 minutach po podaniu wieczornej dawki. OD = raz na dobę, BID = dwa razy na dobę

Dzieci i młodzież

W badaniu PALLADIUM, w którym uczestniczyło 106 osób z grupy młodzieży (w wieku 12-17 lat), poprawa najmniejszej wartości FEV1 w tygodniu 26. wyniosła 0,173 litra (95% CI: -0,021; 0,368) dla produktu leczniczego Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/260 µg podawanego raz na dobę w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce 800 µg (tj. duże dawki) i 0,397 litra (95% CI: 0,195; 0,599) dla produktu leczniczego Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/127,5 µg podawanego raz na dobę w porównaniu z mometazonu furoinianem w dawce 400 µg podawanego raz na dobę (tj. średnie dawki).

W badaniu QUARTZ, w którym uczestniczyło 63 osób z grupy młodzieży (w wieku 12-17 lat), średnia najmniejszych kwadratów dla różnic pomiędzy leczeniem pod względem najmniejszej wartości FEV1 w dniu 85. (tydzień 12.) wyniosła 0,251 litrów (95% CI: 0,130; 0,371).

W podgrupach młodzieży poprawa czynności płuc, zmniejszenie objawów i zaostrzeń było zgodne z wynikami uzyskanymi w całej populacji.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań indakaterolu/ mometazonu furoinianu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z astmą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po inhalacji produktu leczniczego Bemrist Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i mometazonu furoinianu w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 1 godzinę.

Na podstawie danych o działaniu in vitro można oczekiwać, że dawka każdego składnika podawanego w monoterapii dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu skojarzenia indakaterolu i mometaonu furoinianu i produktów podawanych w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol i mometazonu furoinian w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym tego skojarzenia była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji po wziewnym podaniu indakaterolu maleinianu lub mometazonu furoinianu w monoterapii.

Szacuje się, że bezwzględna biodostępność po inhalacji tego skojarzenia wynosi około 45% dla indakaterolu i mniej niż 10% dla mometazonu furoinianu.

Indakaterol Stężenie indakaterolu zwiększało się po wielokrotnym podawaniu produktu raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnego odstępu między kolejnymi dawkami w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla dawek od 60 do 480 µg (dawka dostarczana) podawanych wziewnie raz na dobę. Wartości ekspozycji ogólnoustrojowej wynikają z łącznego wchłaniania z płuc i przewodu pokarmowego; około 75% ekspozycji ogólnoustrojowej wynikało z wchłaniania z płuc, a około 25% z wchłaniania z przewodu pokarmowego.

Mometazonu furoinian Stężenie furoinianu mometazonu zwiększało się po wielokrotnym podawaniu raz na dobę przez inhalator Breezhaler. Stan stacjonarny osiągany był po 12 dniach. Średni wskaźnik kumulacji furoinianu mometazonu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnego odstępu między kolejnymi dawkami w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 1,61 do 1,71 dla dawek od 62,5 do 260 µg jako składników skojarzenia indakaterolu i furoinianu mometazonu podawanych wziewnie raz na dobę.

Po doustnym podaniu furoinianu mometazonu szacuje się, że bezwzględna ogólnoustrojowa biodostępność furoinianu mometazonu po podaniu doustnym jest bardzo mała (<2%).

Dystrybucja

Indakaterol Po infuzji dożylnej objętość dystrybucji (Vz) indakaterolu wyniosła 2 361 do 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1 do 95,3% oraz 95,1 do 96,2%.

Mometazonu furoinian Po dożylnym podaniu w bolusie Vd wynosi 332 litry. W warunkach in vitro wiązanie mometazonu furoinianu z białkami jest wysokie i wynosi 98% do 99% w zakresie stężenia od 5 do 500 ng/ml.

Metabolizm

Indakaterol W badaniu ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) przeprowadzonym u ludzi po doustnym podaniu indakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że UGT1A1 był jedyną izoformą UGT, która metabolizowała indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. Stwierdzono, że CYP3A4 jest dominującym izoenzymem odpowiedzialnym za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do pompy efflux, glikoproteiny P.

In vitro UGT1A1 jest głównym izoenzymem, który metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, genotyp UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol.

Mometazonu furoinian Część dawki podanego wziewnie mometazonu furoinianu, która jest połykana i wchłaniana z przewodu pokarmowego jest w znacznym stopniu metabolizowana do licznych metabolitów. Nie wykryto w osoczu żadnych głównych metabolitów. Mometazonu furoinian jest metabolizowany przez CYP3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby.

Eliminacja

Indakaterol W badaniach klinicznych, w których pobierano próbki moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła na ogół poniżej 2% dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godzinę. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 18,8 do 23,3 litra/godzinę, jest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa niewielką rolę (około 2 do 6% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu.

W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, wydalanie z kałem dominowało nad wydalaniem z moczem. U ludzi indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Rozkład masy był pełen, z ≥90% dawki odzyskanej z wydalinami.

Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 14 dni.

Mometazonu furoinian Po dożylnym podaniu w bolusie okres półtrwania T½ w fazie końcowej mometazonu furoinianu wynosi około 4,5 godziny. Znakowana radioizotopem dawka leku podana wziewnie do jamy ustnej jest wydalana głównie z kałem (74%) i w mniejszym stopniu z moczem (8%).

Interakcje

Jedoczesne podawanie wziewne indakaterolu i mometazonu furoinianu w stanie stacjonarnym nie wpłynęło na farmakokinetykę żadnej z substancji czynnych.

Liniowość lub nieliniowość

Ogólnoustrojowa ekspozycja na mometazonu furoinian zwiększała się proporcjonalnie do dawki po pojedynczym i wielokrotnym podaniu produktu leczniczego Bemrist Breezhaler w dawce 125 µg/62,5 µg i 125 µg/260 µg zdrowym osobom. U pacjentów z astmą odnotowano mniejsze niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w stanie stacjonarnym w zakresie dawek od 125 µg/62,5 µg do 125 µg/260 µg. Nie przeprowadzono dla indakaterolu oceny proporcjonalności dawki, ponieważ tylko jedna dawka jest stosowana we wszystkich dawkach produktu.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Bemrist Breezhaler można stosować u młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) w takich samych dawkach jak u osób dorosłych.

Szczególne populacje pacjentów

Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane u pacjentów z astmą po podaniu wziewnym indakaterolu/mometazonu furoinianu wykazała, że wiek, płeć, masa ciała, palenie papierosów, początkowy szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) i wartość FEV1 w punkcie początkowym nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i mometazonu furoinian.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu i mometazonu furoinianu z organizmu, nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano wpływu indakaterolu/mometazonu furoinianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak przeprowadzono badania dla składników produktu stosowanych w monoterapii (patrz punkt 4.2).

Indakaterol U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach Cmax i AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych osób z grup kontrolnych. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Mometazonu furoinian W badaniu oceniającym podawanie wziewne pojedynczej dawki 400 µg mometazonu furoinianu za pomocą inhalatora suchego proszku pacjentom z łagodnymi (n=4), umiarkowanymi (n=4) i ciężkimi (n=4) zaburzeniami czynności wątroby, tylko u 1 lub 2 pacjentów w każdej grupie pojawiło się wykrywalne maksymalne stężenie mometazonu furoinianu w osoczu (w zakresie od 50 do 105 pg/ml). Obserwowane maksymalne stężenie w osoczu wydaje się zwiększać wraz z nasileniem zaburzeń czynności wątroby; jednakże liczba przypadków wykrywalnego stężenia (dolna granica oznaczalności w badaniu wynosiła 50 pg/ml) była mała.

Inne szczególne populacje pacjentów Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Skojarzenie indakaterolu i mometazonu furoinianu

Wyniki 13-tygodniowych badań toksyczności po podaniu wziewnym były głównie związane ze składnikiem mometazonu furoinianem i były typowym działaniem farmakologicznym glikokortykosteroidów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu indakaterolu/mometazonu furoinianu oraz samego indakaterolu.

Indakaterol

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzenia receptorów beta2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu serca i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani.

Badania genotoksyczności nie wykazały żadnego działania mutagennego i klastogennego.

Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika i ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy.

Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi.

Po podskórnym podaniu indakaterolu w badaniu na królikach działania niepożądane związane z ciążą i rozwojem zarodka i płodu wykazywano jedynie przy dawkach ponad 500 razy większych niż dawki osiąganych u ludzi po codziennej inhalacji 150 µg (na podstawie AUC0-24 h).

Mimo, że w badaniu dotyczącym płodności szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą, w badaniu dotyczącym rozwoju około- i pourodzeniowego szczurów przy ekspozycji 14-krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F1. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów i u królików.

Mometazonu furoinian

Wszystkie obserwowane działania są typowe dla związków z grupy glikokortykosteroidów i są związane z nasilonym działaniem farmakologicznym glikokortykosteroidów.

Mometazonu furoinian nie wykazywał działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo.

W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów mometazonu furoinian podawany wziewnie nie wykazywał statystycznie znamiennego zwiększenia częstości występowania nowotworów.

Podobnie jak inne glikokortykosteroidy, mometazonu furoinian wykazuje działanie teratogenne u gryzoni i królików. Odnotowane działania obejmowały przepuklinę pępkową u szczurów, rozszczep podniebienia u myszy oraz agenezję pęcherzyka żółciowego, przepuklinę pępkową i zgięcie przednich łap u królików. Obserwowano także zmniejszenie przyrostu masy ciała u matek, wpływ na wzrost płodu (mniejsza masa ciała płodu i (lub) opóźnienie kostnienia) u szczurów, królików i myszy oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa u myszy. W badaniach dotyczących czynności układu rozrodczego po podskórnym podaniu mometazonu furoinianu w dawce 15 µg/kg mc. występowała wydłużona ciąża i trudny poród ze zmniejszoną przeżywalnością i masą ciała potomstwa.

Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że mometazon może stwarzać ryzyko dla wód powierzchniowych (patrz punkt 6.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Laktoza jednowodna

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Tusz drukarski

Bemrist Breezhaler 125 mikrogramów/62,5 mikrograma, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych Szelak Błękit brylantowy FCF (E133) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, czarny (E172)

Bemrist Breezhaler 125 mikrogramów/127,5 mikrograma, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych Szelak Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Żelaza tlenek, żółty (E172) Amonowy wodorotlenek (E527)

Bemrist Breezhaler 125 mikrogramów/260 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych Szelak Żelaza tlenek, czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Amonowy wodorotlenek (E527)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej.

Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC//Aluminium. Każdy blister zawiera 10 kapsułek twardych.

Bemrist Breezhaler 125 mikrogramów/62,5 mikrograma, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

Opakowanie jednostkowe zawierające 10 x 1 lub 30 x 1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. Opakowania zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30 x 1) kapsułek twardych i 3 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10 x 1) kapsułek twardych i 15 inhalatorów.

Bemrist Breezhaler 125 mikrogramów/127,5 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

Bemrist Breezhaler 125 mikrogramów/260 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania.

Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcja obsługi

Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Bemrist Breezhaler.
Włożyć kapsułkę		Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski		Zainhalować lek głęboko		Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta
	1		2		3		Sprawdzić
Krok 1a: Zdjąć nasadkę		Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę jednocześnie mocno naciskając boczne przyciski.		Krok 3a: Wykonać pełny wydech Nie dmuchać do inhalatora.		Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: • Zamknąć inhalator. • Powtórzyć czynności od 3a do 3d.
		Powinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Czynność tę należy wykonać tylko raz.				Pozostały Pusta proszek kapsułka
Krok 1b: Otworzyć inhalator		Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski		Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków.

	Wykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku.
Krok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki.	Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Krok 3d: Przepłukać jamę ustną Po przyjęciu każdej dawki należy przepłukać jamę ustną wodą i wypluć.	Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę.

Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. Krok 1e: Zamknąć inhalator

Ważne informacje • Kapsułki Bemrist Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. • Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra. • Nie połykać kapsułki. • Nie stosować kapsułek Bemrist Breezhaler z innym inhalatorem. • Nie stosować inhalatora Bemrist Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. • Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach lub w ustniku inhalatora. • Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. • Nie dmuchać do inhalatora. • Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. • Nie dotykać kapsułki mokrymi dłońmi. • Nigdy nie myć inhalatora wodą.

Opakowanie produktu Bemrist Breezhaler zawiera: • Jeden inhalator Bemrist Breezhaler • Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 10 kapsułek Bemrist Breezhaler do stosowania z inhalatorem Komora na Ustnik	Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając kroki od 3a do 3d. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć kroki od 3a do 3d. Co oznacza kaszel po inhalacji? Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz.	Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nie myć inhalatora wodą. Utylizacja inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy zutylizować po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa.
kapsułkę Nasadka Ekran Przyciski boczne Podstawa Blister
Podstawa Inhalator inhalatora Blister

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty