Podmiot odpowiedzialny: Glenmark pharmaceuticals s.r.o.

Bendamustine Glenmark

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 2,5 mg/ml

MRPdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 2,5 mg/ml
Opakowanie
5 fiol. 25 mg	Pełna odpłatność
5 fiol. 100 mg	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli (przewlekła białaczka limfocytowa, monoterapia): bendamustyny chlorowodorek 100 mg/m² pc. we wlewie dożylnym przez 30–60 minut w dniach 1. i 2. cyklu, co 4 tygodnie, do 6 cykli.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 4 tygodnie, do 6 razy.

Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu opornego na rytuksymab Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy.

Szpiczak mnogi

Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120-150 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie lub doustnie w dniach 1. do 4. cyklu leczenia; co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy.

Niewydolność wątroby Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2-3,0 mg/dl).

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3).

Niewydolność nerek Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi > 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone.

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bendamustyny chlorowodorku u dzieci nie zostały dotychczas ustalone. Aktualnie dostępne dane nie są wystarczające, aby przedstawić zalecenie dotyczące dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz także punkt 5.2).

Sposób podawania Należy podawać we wlewie dożylnym przez 30 – 60 minut (patrz punkt 6.6).

Wlew dożylny musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych.

Wyjściowa zmniejszona czynność szpiku może powodować zwiększoną toksyczność hematologiczną chemioterapii. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż odpowiednio 3 000/μl lub 75 000/μl (patrz punkt 4.3).

Leczenie należy przerwać lub wstrzymać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio do wartości <3 000/μl lub <75 000/μl. Leczenie można kontynuować, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do wartości >4 000/μl, a liczba płytek krwi do wartości >100 000/μl.

Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach, a ich regeneracja następuje po 3-5 tygodniach. Zaleca się ścisłe monitorowanie morfologii krwi w trakcie przerw w leczeniu (patrz punkt 4.4).

Jeśli wystąpi toksyczność niehematologiczna, to dawkę leku należy zmniejszyć w oparciu o najwyższy stopień toksyczności w skali CTC osiągnięty w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia 3. stopnia toksyczności według skali CTC, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności według skali CTC, zaleca się przerwanie leczenia.

Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, obliczoną indywidualnie, zmniejszoną dawkę należy podać 1. i 2. dnia odpowiedniego cyklu leczenia.

Instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Mielosupresja U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może wystąpić mielosupresja. Jeśli wystąpi mielosupresja wywołana leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu monitorować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny i liczbę neutrofili. Zalecana liczba leukocytów i (lub) płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia wynosi odpowiednio > 4 000/μl lub > 100 000/μl.

Zakażenia U pacjentów przyjmujących bendamustyny chlorowodorek występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (Cytomegalovirus, CMV). Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończonych zgonem. Leczenie bendamustyny chlorowodorkiem może powodować przedłużoną limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie liczby (<200/μl) limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy bendamustyny chlorowodorek jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu bendamustyny chlorowodorkiem, są bardziej podatni na zakażenia oportunistyczne. Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii (ang. PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia). Dlatego podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych), należy rozważyć przerwanie podawania bendamustyny chlorowodorku.

Rozpoznanie PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzewania PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do momentu upewnienia się, że PML nie występuje.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Zgłaszano reaktywację zakażenia u pacjentów, którzy są nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B po zastosowaniu bendamustyny chlorowodorku, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku, u pacjentów należy wykonać badanie serologiczne w celu wykrycia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B . Pacjentów, którzy są nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B a konieczne jest zastosowanie u nich leczenia bendamustyny chlorowodorkiem, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zapalenia wątroby przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.8).

Reakcje skórne

Zgłaszano wystąpienie reakcji skórnych, takich jak wysypka, ciężkie reakcje skórne i wysypki pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących bendamustyny chlorowodorek zgłaszano przypadki, wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy kończącej się zgonem. Pacjenci powinni być poinformowani przez lekarza prowadzącego o możliwych działaniach niepożądanych. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Niektóre reakcje wystąpiły po podaniu bendamustyny chlorowodorku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, więc określenie dokładnego związku przyczynowo-skutkowego nie było możliwe. Jeśli reakcje skórne wystąpią, mogą postępować i nasilać się podczas dalszego leczenia. Jeśli reakcje skórne nasilą się, leczenie bendamustyny chlorowodorkiem należy wstrzymać lub przerwać. Leczenie należy przerwać w przypadku podejrzenia, że obserwowane ciężkie reakcje skórne mają związek z podawaniem chlorowodorku bendamustyny.

Nieczerniakowy rak skóry W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów, u których stosowano leczenie obejmujące bendamustynę. U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry.

Zaburzenia serca Podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy ściśle monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca i stosować suplementację potasu, gdy jego stężenie wynosi poniżej 3,5 mEq/l. Należy wykonać badanie EKG.

Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować.

Nudności, wymioty Można podawać leki przeciwwymiotne w objawowym leczeniu nudności i wymiotów.

Zespół rozpadu guza W badaniach klinicznych zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem bendamustyny chlorowodorkiem. Początek objawów następuje w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i bez odpowiedniego postępowania może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak odpowiednie nawodnienie i dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, a w szczególności stężenia potasu i kwasu moczowego oraz zastosowanie związków hipourykemizujących (allopurynol i rasburykaza). Zgłoszono kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka po jednoczesnym podaniu bendamustyny i allopurynolu.

Anafilaksja W badaniach klinicznych często występowały reakcje związane z infuzją bendamustyny chlorowodorku. Objawy są zazwyczaj łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. Rzadko występowały ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjentów o objawy wskazujące na wystąpienie reakcji związanych z infuzją. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją, to w trakcie kolejnych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu ciężkich reakcji, takich jak podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i glikokortykosteroidów.

Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości stopnia 3. lub wyższego, zazwyczaj nie podawano ponownie leku.

Antykoncepcja Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować prób poczęcia dziecka podczas leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności.

Wynaczynienie Podanie pozanaczyniowe należy natychmiast przerwać. Należy wycofać igłę po krótkiej aspiracji. Następnie okolice objęte wynaczynieniem należy schłodzić. Ramię należy unieść. Nie ma wyraźnych korzyści wynikających z dodatkowego leczenia, takiego jak zastosowanie glikokortykosteroidów.

Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych związanych z bendamustyny chlorowodorkiem.

Tabela 1. Działań niepożądane u pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstoś ć nieznan a
Zakażenia=i= zarażenia= pasożytnicze=	zakażenia= niesklasyJf wane⁧dzie indzi=ej= Eang.NOp, not otherwise specified), w tym oportunis tyczne ( np. zakażenie wiru=sem półpaśca, cytomegali wirusem= zapalenia wątroby typu B)==	iko i,	zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii	posocznica	pierwotne atypowe zapalenie płuc=
Nowotwory łagodne,= złośliwe=i= nieokreślone= Ewt= óm= torbi=i=ele polipFy=		zespół=rozpadu guz=a	zespół mielodysplJas tóczny, ostra białaczka szpikow=a
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstoś ć nieznan a
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	leukopenia niesklasyfiko wana gdzie indziej (ang. NOS, not otherwise specified), trombocyto penia, limfopenia	krwotok, niedokrwistość, neutropenia	pancytopenia	zaburzenia czynności szpiku kostnego	hemoliza
Zaburzenia układu immunologicz nego		reakcje nadwrażliwości niesklasyfiko wane gdzie indziej (ang. NOS, not otherwise specified)		reakcja anafilaktycz na, reakcja rzekomoana filaktyczna	wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bezsenność, zawroty głowy		senność, bezgłos	zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholiner giczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu
Zaburzenia serca		zaburzenia czynności serca, takie jak kołatanie, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu	wysięk do osierdzia, zawał serca, niewydolność serca		tachykardia	migota nie przed sionków
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze		ostra niewydol ność krążenia	zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		zaburzenia czynności płuc			włóknienie płuc	zapalenie płuc krwotok do pęcherzy ków płucnych
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstoś ć nieznan a
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty	biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej			krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysienie, zaburzenia skórne niesklasyfiko wane gdzie indziej (ang. NOS, not otherwise specified), pokrzywka		rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto grudkowa, nadmierna potliwość		Zespół Stevensa Johnsona, toksycz ne martwi cze oddziela nie się naskórka (TEN) osutka polekowa z eozyno filią i objawami układo wymi (ang. DRESS)*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		zanik miesiączki			bezpłodność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych						niewy dolność wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, gorączka	ból, dreszcze, odwodnienie, brak łaknienia			niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne	zmniejszone stężenie hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika	zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstoś ć nieznan a
Zaburzenia nerek i dróg moczowych						niewy dolność nerek, nerkowa moczów -ka prosta

NOS= niesklasyfikowane nigdzie indziej (*=leczenie skojarzone z rituksymabem)

Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano pojedyncze przypadki martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym i zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji.

Ryzyko zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej jest większe u pacjentów otrzymujących leki alkilujące (w tym bendamustynę). Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, środki alkilujące, kod ATC: L01AA09

Bendamustyny chlorowodorek jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowym działaniu. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze polega przede wszystkim na tworzeniu wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA na drodze alkilacji. W wyniku tego działania dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy DNA i jego naprawy. Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny chlorowodorku wykazano w kilku badaniach in vitro z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika i różne typy białaczki) i w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).

W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, bendamustyny chlorowodorek wykazywał działanie odmienne od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych nie wykazano pełnej oporności krzyżowej pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednak, liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka.

Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do stosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem. W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, uczestniczyło 319 pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta, którzy nie byli wcześniej leczeni. Leczenie pierwszego rzutu bendamustyny chlorowodorkiem (BEN) w dawce 100 mg/m2 pc., podawano dożylnie w 1. i 2. dniu cyklu leczenia, porównano z leczeniem chlorambucylem (CLB) w dawce 0,8 mg/kg mc., podawanym w 1. i 15. dniu cyklu leczenia - przez 6 cykli w obu grupach badania. W celu uniknięcia wystąpienia zespołu rozpadu guza pacjenci otrzymywali allopurynol.

U pacjentów otrzymujących BEN odnotowano znacząco dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby w porównaniu do pacjentów otrzymujących CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesięcy, p < 0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się w sposób istotny statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wynosiła 19 miesięcy u pacjentów otrzymujących BEN i 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących CLB (p < 0,0001). W badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono wystąpienia niespodziewanych działań niepożądanych pod względem charakterystyki i częstości występowania. U 34% pacjentów zmniejszono dawkę BEN. Leczenie BEN przerwano u 3,9% pacjentów ze względu na wystąpienie reakcji alergicznych.

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu oparte jest na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II. W najważniejszym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu otwartym, 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, opornymi na leczenie rytuksymabem, podawanym w monoterapii lub terapii skojarzonej, otrzymywało BEN w monoterapii. Mediana liczby wcześniejszych otrzymanych przez pacjentów cykli chemoterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3. Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2. W ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem u pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub wystąpiła progresja nowotworu. Dawka BEN wynosiła 120 mg/m2 pc. podawana dożylnie w 1. i 2. dniu cyklu leczenia, w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi klinicznej (zaplanowano 6 cykli). Łączny odsetek odpowiedzi oceniony przez niezależną komisję wynosił 75%, w tym uzyskano 17% odpowiedzi całkowitych (remisji całkowitych oraz remisji całkowitych niepotwierdzonych) i 58% odpowiedzi częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. BEN podawany w tej dawce i w tym schemacie był ogólnie dobrze tolerowany.

Wskazanie to jest również oparte na wynikach innego, prospektywnego, wieloośrodkowego, otwartego badania z udziałem 77 pacjentów. Populacja badanych pacjentów była bardziej zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym B-komórkowym o powolnym przebiegu i po transformacji w typy chłoniaków o wyższym stopniu złośliwości, oporne na leczenie rytuksymabem podawanym w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Po leczeniu rytuksymabem u pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub wystąpiła progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy albo wystąpiły działania niepożądane. Mediana liczby wcześniejszych cykli chemoterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3. Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76% z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1, 43,1] tygodni).

Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu brało udział 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie Salmona). Porównano leczenie pierwszego rzutu bendamustyny chlorowodorkiem w skojarzeniu z prednizonem (BP) i leczenie z zastosowaniem melfalanu i prednizonu (MP). Tolerancja na lek w obu grupach badania była zgodna z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa stosowania badanych leków, ze znacząco częstszym zmniejszeniem dawki w grupie leczonej według schematu BP. Bendamustyny chlorowodorek podawano dożylnie w dawce 150 mg/m2 pc. w 1. i 2. dniu cyklu leczenia a melfalan dożylnie w dawce 15 mg/m2 pc. w 1. dniu cyklu leczenia, każdy w skojarzeniu z prednizonem. Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi klinicznej i wynosił średnio 6,8 cykli w grupie leczonej według schematu BP i 8,7 cykli w grupie leczonej według schematu MP.

U pacjentów leczonych według schematu BP wartość mediany czasu przeżycia bez progresji choroby jest większa niż u pacjentów otrzymujących schemat MP (15 [95% CI 12-21] w porównaniu do 12 [95% CI 10 14] miesięcy) (p = 0,0566). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 14 miesięcy podczas leczenia według schematu BP i 9 miesięcy podczas leczenia według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy podczas leczenia według schematu BP i 12 miesięcy podczas leczenia według schematu MP. Całkowity czas przeżycia nie różnił się znacząco (35 miesięcy dla schematu BP i 33 miesiące dla schematu MP). Tolerancja na lek w obu grupach badania była zgodna z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa stosowania badanych leków, ze znacząco częstszym zmniejszeniem dawki w grupie leczonej według schematu BP.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2β po 30 minutach wlewu dożylnego dawki 120 mg/m2 pc., oceniany u 12 osób wynosił 28,2 minuty. Po 30 minutach wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W stanie stacjonarnym po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, objętość dystrybucji wynosiła 15,8–20,5 l. Ponad 95% substancji wiąże się z białkami osocza (głównie albuminami).

Biotransformacja Główną drogą metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N demetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Inną główną drogą metabolizmu bendamustyny jest sprzęganie z glutationem.

W badaniach in vitro bendamustyna nie hamuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4.

Eliminacja Średni całkowity klirens po podaniu 12 osobom 30 minutowego wlewu dożylnego w dawce 120 mg/m2 powierzchni ciała wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki jest wydalane w moczu w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano pod względem ich ilości wydalanej z moczem w następującej kolejności: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendmaustyna > metabolit po utleniania > N demetylobendamustyna. Z żółcią wydalane są głównie metabolity o charakterze polarnym.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl) nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych. Nie stwierdzono istotnych różnic parametrów Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazuje odwrotną zależność w stosunku do stężenia bilirubiny w surowicy.

Niewydolność nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min, w tym u pacjentów dializowanych, nie stwierdzono znaczących różnic parametrów Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.

Osoby w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

W badaniach histologicznych na psach stwierdzono makroskopowo widoczne przekrwienie błony śluzowej i krwotoki w przewodzie pokarmowym. Badania mikroskopowe wykazały rozległe zmiany w tkance limfatycznej, wskazujące na immunosupresję oraz zmiany cewkowe w obrębie nerek i jąder, jak również zmiany atroficzne, zmiany martwicze w nabłonku gruczołu krokowego.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne.

Bendamustyna indukuje aberracje chromosomowe i wywiera działanie mutagenne in vivo oraz in vitro. Długotrwałe badania na samicach myszy wykazały działanie rakotwórcze bendamustyny.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Roztwór do infuzji Po rekonstytucji i rozcieńczeniu trwałość chemiczna i fizyczna zachowana była przez 3,5 godziny w temperaturze 25°C i wilgotności względnej powietrza 60% oraz przez 2 dni w temperaturze od 2°C do 8°C w workach polietylenowych.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Produkt nie powinien być zwykle przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstytucja i rozcieńczanie (itp.) miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki ze szkła oranżowego typu I o pojemności 25 ml lub 50 ml z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top.

Fiolki o pojemności 25 ml zawierają 25 mg bendamustyny chlorowodorku i dostępne są w pudełkach tekturowych po 1, 5, 10 i 20 fiolek. Fiolki o pojemności 50 ml zawierają 100 mg bendamustyny chlorowodorku i dostępne są w pudełkach tekturowych po 1 i 5 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Podczas przygotowywania bendamustyny chlorowodorku należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą lub kontaktu z błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!). Zanieczyszczone lekiem części ciała należy starannie umyć wodą z mydłem, oczy przemyć roztworem soli fizjologicznej. Jeśli to możliwe zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod wyciągiem laminarnym) przykrytym nieprzepuszczalną dla płynów, absorpcyjną, jednorazową folią. Personel w ciąży nie może mieć kontaktu z cytostatykami.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie roztwór podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne.

Rekonstytucja

Produkt należy przygotować natychmiast po otwarciu fiolki. Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Glenmark zawierającej 25 mg bendamustyny chlorowodorku, należy rozpuścić w 10 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Glenmark zawierającej 100 mg bendamustyny chlorowodorku, należy rozpuścić w 40 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie.

Tak przygotowany koncentrat zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku w 1 ml i ma postać klarownego, bezbarwnego roztworu.

Rozcieńczanie

Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (zwykle po 5–10 minutach) należy rozcieńczyć całkowitą zalecaną dawkę produktu leczniczego Bendamustine Glenmark 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Produkt leczniczy Bendamustine Glenmark należy rozcieńczać tylko 0,9% roztworem chlorku sodu, nie należy stosować jakiegokolwiek innego roztworu do wstrzykiwań.

Podanie

Roztwór podaje się we wlewie dożylnym przez 30–60 min. Fiolki przeznaczone są do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 2,5 mg/ml

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty