Podmiot odpowiedzialny: Glaxosmithkline (ireland) limited

Benlysta

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Belimumab

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 120 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 120 mg
Opakowanie
1 fiol. 120 mg proszku	Pełna odpłatność

Dawka 400 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 400 mg
Opakowanie
1 fiol. 400 mg proszku	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli (SLE, toczniowe zapalenie nerek): 10 mg/kg mc. we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę w dniach 0., 14. i 28., a następnie co 4 tygodnie.

Dzieci

Dzieci od 5 lat (SLE): 10 mg/kg mc. we wlewie dożylnym w dniach 0., 14. i 28., a następnie co 4 tygodnie.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym Benlysta powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu SLE. Wlewy produktu leczniczego Benlysta muszą być wykonywane przez wykwalifikowany personel medyczny przeszkolony w zakresie prowadzenia terapii przy zastosowaniu wlewów.

Podanie produktu leczniczego Benlysta może spowodować ciężkie lub zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości i reakcje na wlew dożylny. Obserwowano występowanie ciężkich reakcji ostrej nadwrażliwości u pacjentów kilka godzin po podaniu wlewu. Obserwowano też nawrót istotnych klinicznie reakcji pomimo wcześniejszego odpowiedniego leczenia tych objawów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dlatego produkt leczniczy Benlysta musi być podawany w miejscu, gdzie natychmiast dostępne są środki niezbędne do leczenia takich reakcji. Zalecane jest, aby pacjenci pozostawali w szpitalu pod nadzorem klinicznym przez pewien czas (przez kilka godzin) co najmniej po pierwszych 2 wlewach, ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionych reakcji.

Pacjenci leczeni produktem Benlysta muszą zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu reakcji nadwrażliwości oraz możliwości opóźnienia ich wystąpienia oraz nawrocie objawów. Ulotka musi być dostarczona pacjentowi przed każdym podaniem produktu Benlysta (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Przed wlewem produktu leczniczego Benlysta można zastosować premedykację obejmującą lek przeciwhistaminowy z lekiem przeciwgorączkowym lub bez (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z SLE lub z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek, zalecany schemat dawkowania: 10 mg/kg masy ciała produktu Benlysta podawane w dniach 0, 14. i 28., a następnie co 4 tygodnie. Należy stale oceniać stan pacjenta.

Jeżeli u pacjenta z SLE po 6 miesiącach leczenia produktem Benlysta nie zaobserwuje się poprawy kontroli choroby, wówczas należy rozważyć przerwanie stosowania tego leku.

U pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek, produkt leczniczy Benlysta należy stosować w skojarzeniu z kortykosteroidami i mykofenolanem lub cyklofosfamidem w przypadku indukcji leczenia, lub mykofenolanem lub azatiopryną w przypadku leczenia podtrzymującego.

Zmiana metody podawania z dożylnego na podskórne

SLE

Jeśli pacjent z SLE jest przestawiany z podawania dożylnego na podawanie podskórne, pierwsze wstrzyknięcie podskórne musi być przeprowadzone 1 do 4 tygodni po ostatnim wlewie dożylnym (patrz punkt 5.2).

Toczniowe zapalenie nerek

Jeśli pacjent z toczniowym zapaleniem nerek jest przestawiany z podawania dożylnego produktu leczniczego Benlysta na podawanie podskórne, zalecane jest, aby pierwsze wstrzyknięcie podskórne dawki 200 mg było przeprowadzone 1 do 2 tygodni po ostatnim wlewie dożylnym. Przestawienie takie może nastąpić w dowolnym momencie po otrzymaniu przez pacjenta dwóch pierwszych dawek w postaci wlewu dożylnego (patrz punkt 5.2).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Benlysta u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Niewydolność nerek

Belimumab oceniano u ograniczonej liczby pacjentów z SLE i niewydolnością nerek.

Na podstawie dostępnych informacji wiadomo, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Niemniej jednak, zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek ze względu na brak danych (patrz punkt 5.2).

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Benlysta z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Jest mało prawdopodobne, aby pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagali dostosowania dawek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

SLE

Zalecany schemat dawkowania dla dzieci w wieku 5 lat i starszych to 10 mg/kg mc. produktu Benlysta podawane w dniach 0., 14. i 28., a następnie co 4 tygodnie.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Benlysta podawanego dożylnie u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Dane nie są dostępne.

Toczniowe zapalenie nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Benlysta podawanego dożylnie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Benlysta podaje się dożylnie w postaci wlewów. Przed podaniem musi on zostać poddany rekonstytucji i rozcieńczeniu. Instrukcje dotyczące rekonstytucji, rozcieńczania i przechowywania tego produktu leczniczego przed jego podaniem – patrz punkt 6.6.

Wlew produktu Benlysta musi trwać 1 godzinę.

Nie należy podawać produktu Benlysta w postaci bolusu dożylnego.

Jeżeli u pacjenta wystąpi reakcja na wlew dożylny, wówczas można zmniejszyć szybkość wlewu lub można go przerwać. Wlew należy natychmiast przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpi reakcja niepożądana potencjalnie zagrażająca życiu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Produktu leczniczego Benlysta nie badano w następujących grupach pacjentów dorosłych i dzieci, w związku z czym nie zaleca się stosowania w tych przypadkach:

ciężki czynny toczeń ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 5.1)
zakażenie wirusem HIV
wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C w wywiadzie lub obecnie
hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) lub niedobór IgA (IgA <10 mg/dl)
stan po przeszczepieniu ważnego narządu lub komórek macierzystych układu krwiotwórczego/szpiku kostnego, bądź po przeszczepieniu nerki.

Stosowanie produktu równocześnie z terapią celowaną ukierunkowaną na limfocyty B

Na podstawie dostępnych danych, nie można zalecić jednoczesnego stosowania rytuksymabu i produktu leczniczego Benlysta u pacjentów z SLE (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Benlysta równocześnie z inną terapią celowaną ukierunkowaną na limfocyty B.

Reakcje na wlew dożylny i reakcje nadwrażliwości

Podanie produktu Benlysta może powodować reakcje nadwrażliwości i reakcje na wlew dożylny, które mogą być ciężkie i śmiertelne. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji należy przerwać podawanie produktu Benlysta i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2). Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest największe podczas dwóch pierwszych wlewów; jednak musi być brane pod uwagę przy każdym podaniu leku. U pacjentów z historią alergii wielolekowej lub znaczną nadwrażliwością ryzyko może być większe.

Przed wlewem produktu leczniczego Benlysta można zastosować premedykację obejmującą lek przeciwhistaminowy z lekiem przeciwgorączkowym lub bez. Nie ma wystarczających danych, aby określić czy premedykacja zmniejsza częstość lub nasilenie reakcji na wlew dożylny.

W badaniach klinicznych ciężkie reakcje na wlew dożylny i reakcje nadwrażliwości występowały u około 0,9% dorosłych pacjentów i obejmowały reakcje anafilaktyczne, bradykardię, hipotonię, obrzęk naczynioruchowy i duszność. Reakcje na wlew dożylny występowały częściej podczas pierwszych dwóch wlewów, a ich częstość zazwyczaj zmniejszała się podczas kolejnych wlewów (patrz punkt 4.8). Obserwowano występowanie ciężkich reakcji u pacjentów kilka godzin po podaniu wlewu. Obserwowano też nawrót istotnych klinicznie reakcji pomimo wcześniejszego odpowiedniego leczenia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dlatego produkt leczniczy Benlysta musi być podawany w miejscu, gdzie natychmiast dostępne są środki niezbędne do leczenia takich reakcji. Zalecane jest, aby pacjenci pozostawali w szpitalu pod nadzorem klinicznym przez pewien czas (przez kilka godzin) przynajmniej po pierwszych 2 wlewach, ze względu na możliwość wystąpienia opóźnionych reakcji. Pacjenci muszą zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia reakcji nadwrażliwości w dniu lub kilka dni po podaniu wlewu, a także otrzymać informację o możliwych sygnałach i objawach oraz możliwości wystąpienia nawrotu. Pacjenci muszą zostać poinstruowani, aby w przypadku wystąpienia takich objawów natychmiast zwrócili się po pomoc medyczną. Ulotka musi być dostarczona pacjentowi przed każdym podaniem produktu Benlysta (patrz punkt 4.2).

Obserwowano też reakcje nadwrażliwości typu późnego o mniejszym stopniu nasilenia, obejmujące wysypkę, nudności, zmęczenie, ból mięśni, ból głowy i obrzęk twarzy.

Zakażenia

Mechanizm działania belimumabu może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń u dorosłych i dzieci z toczniem, w tym zakażeń oportunistycznych, i młodsze dzieci mogą być narażone na zwiększone ryzyko. W kontrolowanych badaniach klinicznych, częstość występowania ciężkich zakażeń była podobna w grupach otrzymujących produkt leczniczy Benlysta i placebo; jednakże, zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (np. zapalenie płuc i sepsa) występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt Benlysta niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem terapii produktem Benlysta należy rozważyć zaszczepienie pacjenta przeciw pneumokokom. Nie wolno rozpoczynać terapii produktem leczniczym Benlysta u pacjentów z aktywnymi ciężkimi zakażeniami (w tym z ciężkimi, przewlekłymi infekcjami).

Rozważając zastosowanie produktu leczniczego Benlysta u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lekarze muszą zachować ostrożność i dokładnie ocenić czy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Lekarze muszą zalecić pacjentom kontakt z ich lekarzami prowadzącymi w przypadku wystąpienia objawów infekcji. Pacjenci, u których wystąpi zakażenie w trakcie leczenia produktem Benlysta, muszą być uważnie monitorowani oraz należy dokładnie rozważyć możliwość przerwania terapii immunosupresyjnej uwzględniającej produkt Benlysta do czasu zakończenia infekcji. Ryzyko związane ze stosowaniem produktu Benlysta u pacjentów z czynną lub utajoną gruźlicą jest nieznane.

Depresja i zachowania samobójcze

W kontrolowanych badaniach klinicznych, dotyczących podawania dożylnego i podskórnego, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta zgłaszano częściej zaburzenia psychiczne (depresja, myśli i zachowania samobójcze, w tym samobójstwa) (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni oceniać ryzyko wystąpienia depresji oraz samobójstwa u pacjentów na podstawie historii choroby oraz aktualnego stanu psychicznego przed rozpoczęciem leczenia produktem Benlysta, a następnie monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Lekarze muszą pouczać pacjentów (oraz, w stosownych przypadkach, opiekunów) aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia się istniejących objawów psychicznych. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnsons syndrome) i toksyczną nekrolizę naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, zgłaszano w związku z leczeniem produktem leczniczym Benlysta. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych SJS i TEN i należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Benlysta i rozważyć wdrożenie alternatywnego sposobu leczenia. Jeśli u pacjenta rozwinął się SJS lub TEN w wyniku stosowania produktu leczniczego Benlysta, już nigdy nie wolno wznawiać u niego leczenia produktem leczniczym Benlysta.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w leczeniu SLE zgłaszano występowanie postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej. Lekarze muszą zwracać szczególną uwagę na objawy mogące sugerować PML, które mogą pozostać niezauważone przez pacjenta (np. objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące funkcji poznawczych, neurologicznych czy psychiatrycznych). Lekarz musi obserwować pacjentów w celu wykrycia takich nowych lub nasilających się objawów i w przypadku ich wystąpienia zlecić konsultację neurologiczną i musi rozważyć przeprowadzenie diagnostyki odpowiedniej do rozpoznawania PML zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku podejrzenia PML, leczenie immunosupresyjne, w tym podawanie produktu leczniczego Benlysta, musi być wstrzymane do czasu wykluczenia PML. W przypadku potwierdzenia PML, leczenie immunosupresyjne, w tym podawanie produktu leczniczego Benlysta, musi zostać zakończone.

Immunizacja

Nie należy podawać żywych szczepionek (zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje) w okresie 30 dni przed podaniem produktu leczniczego Benlysta lub równocześnie z tym produktem, gdyż nie określono bezpieczeństwa klinicznego takiego postępowania. Nie ma dostępnych danych na temat wtórnego przeniesienia zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów leczonych produktem Benlysta.

Ze względu na swój mechanizm działania, belimumab może mieć niekorzystny wpływ na odpowiedź na szczepienie. Niemniej jednak, w niewielkim badaniu oceniającym odpowiedź na 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokom, ogólna odpowiedź immunologiczna w stosunku do różnych serotypów u pacjentów z SLE przyjmujących produkt leczniczy Benlysta była podobna do odpowiedzi uzyskanej u pacjentów poddawanych standardowemu leczeniu immunosupresyjnemu w czasie szczepienia. Dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wyciągnąć wnioski odnośnie odpowiedzi na inne szczepionki.

Ograniczone dane wskazują, że produkt leczniczy Benlysta nie ma istotnego wpływu na zdolność do utrzymania ochronnej odpowiedzi immunologicznej na szczepienie wykonane przed jego zastosowaniem. W badaniu cząstkowym obserwowano, że u niewielkiej grupy pacjentów, którzy wcześniej otrzymali szczepienie przeciwko tężcowi, pneumokokom lub grypie, ochronne miana przeciwciał utrzymywały się po leczeniu produktem Benlysta.

Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne

Leki immunomodulujące, w tym produkt leczniczy Benlysta mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Zaleca się zachowanie ostrożności przy rozważaniu leczenia produktem leczniczym Benlysta u pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie, jak również przy rozważaniu kontynuowania takiego leczenia u pacjentów, u których rozpoznano chorobę nowotworową. Nie badano pacjentów, u których występował nowotwór złośliwy w okresie ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka skóry (podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego), a także raka szyjki macicy, który został całkowicie usunięty chirurgicznie lub odpowiednio leczony.

Zawartość Polisorbatu 80

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80 (patrz punkt 2), który może powodować reakcje alergiczne.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Jednakże, ponieważ produkt leczniczy Benlysta proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji jest rozcieńczany w roztworze do infuzji zawierającym sód, należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących kontrolowaną dietę sodową (patrz punkt 6.6).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych

Bezpieczeństwo stosowania belimumabu u pacjentów z SLE oceniano w: trzech badaniach kontrolowanych za pomocą placebo, przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu, dotyczących podawania dożylnego i jednym kolejnym regionalnym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo dotyczącym podawania dożylnego, jednym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo dotyczącym podawania podskórnego oraz dwóch badań kontrolowanych za pomocą placebo dotyczących podawania dożylnego, przeprowadzonych po wprowadzeniu do obrotu; bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek oceniano w jednym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo dotyczącym podawania dożylnego.

Dane przedstawione w tabeli poniżej dotyczą ekspozycji 674 pacjentów z SLE, z trzech badań klinicznych przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu i 470 pacjentów z kolejnego badania kontrolowanego za pomocą placebo, na produkt leczniczy Benlysta podawany dożylnie (dawka 10 mg/kg mc. podawana w ciągu 1 godziny w dniach 0, 14., 28., a następnie co 28 dni przez okres do 52 tygodni), a także u 556 pacjentów z SLE otrzymujących produkt Benlysta podawany podskórnie (dawka 200 mg raz w tygodniu przez okres do 52 tygodni). Przedstawione dane na temat bezpieczeństwa, u niektórych pacjentów z SLE obejmują dane wykraczające poza tydzień 52. Dane te odzwierciedlają dodatkową ekspozycję 224 pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek, którzy otrzymywali produkt leczniczy Benlysta podawany dożylnie (dawka 10 mg/kg mc. podawana przez okres do 104 tygodni). Uwzględniono także dane z raportów po wprowadzeniu do obrotu.

Większość pacjentów otrzymywała jednocześnie jedną lub więcej spośród następujących terapii przeciw SLE: kortykosteroidy, produkty lecznicze o działaniu immunomodulacyjnym, leki przeciwmalaryczne, niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Reakcje niepożądane obserwowano u 84% pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz u 87% pacjentów otrzymujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi (występującymi u ≥5% pacjentów z SLE leczonych produktem Benlysta w połączeniu ze standardowym leczeniem oraz z częstością o ≥1% większą niż wśród pacjentów otrzymujących placebo) było: zapalenie jamy nosowo-gardłowej. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 7% w grupie pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz 8% w grupie pacjentów przyjmujących placebo.

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi (występującymi u >5% pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek leczonych produktem Benlysta w połączeniu ze standardowym leczeniem) były: infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych oraz półpasiec. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 12,9% w grupie pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz 12,9% w grupie pacjentów przyjmujących placebo.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane: Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), zgłaszano w związku z leczeniem produktem leczniczym Benlysta (patrz punkt 4.4).

Tabela działań niepożądanych

Reakcje niepożądane zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Użyto następujących kategorii częstości występowania:

Bardzo często	≥ 1/10
Często	od ≥1/100 do <1/10
Niezbyt często od ≥1/1000 do <1/100
Rzadko	≥1/10 000 do <1/1000

Częstość nieznana częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione w kolejności malejącego stopnia nasilenia. Wskazana częstość jest największą częstością obserwowaną dla obu postaci.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia bakteryjne i pasożytnicze¹	Bardzo często	Zakażenia bakteryjne, np. zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg moczowych
Zakażenia bakteryjne i pasożytnicze¹	Często	Wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła, zapalenie jamy nosowej i gardła, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości²
	Niezbyt często	Reakcje anafilaktyczne
	Rzadko	Opóźnione, nieostre reakcje nadwrażliwości typu późnego
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Zachowania samobójcze, myśli samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Migrena
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia³, pokrzywka, wysypka
	Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy
	Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uogólnione reakcje na wlew dożylny lub wstrzyknięcie², gorączka

¹ Szczegółowe informacje, patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” oraz punkt 4.4, podpunkt „Zakażenia”.

² „Reakcje nadwrażliwości” obejmują grupę zaburzeń, w tym anafilaksję i mogą objawiać się szeregiem różnych objawów, takich jak nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inna forma wysypki, świąd oraz duszność. „Uogólnione reakcje na wlew dożylny lub wstrzyknięcie” obejmują grupę zaburzeń, które mogą objawiać się szeregiem różnych objawów, takich jak bradykardia, bóle mięśni, bóle głowy, wysypka, pokrzywka, gorączka, nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, nadciśnienie tętnicze, zawroty głowy i bóle stawów.

Ze względu na nakładanie się objawów i dolegliwości nie zawsze możliwe jest dokonanie rozróżnienia między reakcjami nadwrażliwości i ogólnoustrojowymi reakcjami na wlew dożylny lub wstrzyknięcie.

³ Dotyczy wyłącznie postaci do wstrzyknięć podskórnych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane przedstawione poniżej pochodzą z trzech badań klinicznych, przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu, dotyczących podawania dożylnego (dawka 10 mg/kg mc. podawana wyłącznie dożylnie) oraz z badania klinicznego dotyczącego podawania podskórnego. „Zakażenia” oraz „Zaburzenia psychiczne” obejmują również dane z badania po wprowadzeniu do obrotu.

Uogólnione reakcje na wlew dożylny lub wstrzyknięcie i reakcje nadwrażliwości: Reakcje uogólnione na wlew dożylny lub wstrzyknięcie oraz reakcje nadwrażliwości generalnie były obserwowane w dniu podania, ale ostre reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić również kilka dni po podaniu leku.

U pacjentów z historią alergii wielolekowej lub znaczną nadwrażliwością ryzyko wystąpienia reakcji może być większe.

Częstość występowania reakcji na wlew dożylny oraz reakcji nadwrażliwości po podaniu dożylnym występujących w okresie 3 dni po podaniu leku wynosiła 12% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta oraz u 10% pacjentów w grupie placebo, natomiast odsetki pacjentów, u których konieczne było całkowite przerwanie leczenia, wynosiły odpowiednio 1,2% i 0,3%.

Zakażenia: Ogólna częstość występowania zakażeń w przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu badaniach dotyczących podawania dożylnego i podskórnego u pacjentów z SLE wynosiła 63% zarówno w grupie leczonej produktem Benlysta jak i w grupie otrzymującej placebo. Zakażeniami, które występowały u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz z częstością o co najmniej 1% większą niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, były: wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli oraz bakteryjne zakażenie dróg moczowych. Ciężkie zakażenia występowały u 5% pacjentów zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Benlysta jak i placebo; ciężkie zakażenia oportunistyczne stwierdzono odpowiednio u 0,4% i 0% z nich. Zakażenia wymagające przerwania leczenia występowały u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta oraz u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Niektóre zakażenia miały ciężki przebieg lub skutek śmiertelny.

Aby uzyskać informacje na temat występowania zakażeń u dzieci i młodzieży z SLE, patrz punkt Dzieci i młodzież poniżej.

W badaniu dotyczącym toczniowego zapalenia nerek, pacjenci otrzymywali podstawową terapię standardową (patrz punkt 5.1), a ogólna częstość zakażeń wynosiła 82% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu z 76% u pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 13,8% pacjentów otrzymujących produkt Benlysta i u 17,0% pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym wystąpiły u 0,9% (2/224) pacjentów otrzymujących produkt Benlysta i u 0,9% (2/224) pacjentów otrzymujących placebo.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym 52 tygodnie badaniu bezpieczeństwa dotyczącym SLE i przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu (BEL115467), w którym oceniano śmiertelność oraz występowanie poszczególnych działań niepożądanych u dorosłych, ciężkie infekcje wystąpiły u 3,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta (10 mg/kg mc., dożylnie) w porównaniu do 4,1% pacjentów otrzymujących placebo. Jednakże, zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (np. zapalenie płuc i sepsa) wystąpiły u 0,45% (9/2002) pacjentów otrzymujących produkt Benlysta w porównaniu do 0,15% (3/2001) pacjentów otrzymujących placebo, podczas gdy całkowita śmiertelność (bez względu na przyczynę) wyniosła odpowiednio: 0,5% (10/2002) w porównaniu do 0,40% (8/2001). Większość zakażeń ze skutkiem śmiertelnym zaobserwowano w ciągu pierwszych 20 tygodni terapii produktem leczniczym Benlysta.

Zaburzenia psychiczne: W badaniach klinicznych dotyczących podawania dożylnego u pacjentów z SLE, przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu, ciężkie zdarzenia psychiczne zgłoszono u 1,2% (8/674) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. oraz u 0,4% (3/675) pacjentów otrzymujących placebo. Ciężką depresję zgłoszono u 0,6% (4/674) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. oraz u 0,3% (2/675) pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów leczonych produktem Benlysta wystąpiły dwa przypadki samobójstwa (w tym jeden dotyczący pacjenta otrzymującego 1 mg/kg mc. produktu Benlysta).

W badaniu klinicznym dotyczącym SLE, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu, ciężkie zdarzenia psychiczne zgłoszono u 1,0% (20/2002) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta oraz u 0,3% (6/2001) pacjentów otrzymujących placebo. Ciężką depresję zgłoszono u 0,3% (7/2002) pacjentów otrzymujących produkt Benlysta oraz u <0,1% (1/2001) pacjentów otrzymujących placebo. Całkowita liczba przypadków wystąpienia ciężkich zaburzeń dotyczących myśli lub zachowań samobójczych bądź przypadków samookaleczeń bez intencji samobójczych wyniosła 0,7% (15/2002) u pacjentów otrzymujących produkt Benlysta oraz 0,2% (5/2001) w grupie otrzymującej placebo. Nie odnotowano przypadku samobójstwa w żadnej z tych grup.

Powyższe badania dotyczące podawania dożylnego u pacjentów z SLE nie wykluczały pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie.

W badaniach dotyczących podawania podskórnego u pacjentów z SLE, z których wyłączono pacjentów z zaburzeniami psychicznymi stwierdzonymi w wywiadzie, ciężkie zdarzenia psychiczne zgłoszono u 0,2% (1/556) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta oraz u żadnego z pacjentów otrzymującego placebo. W żadnej z grup nie odnotowano zdarzeń powiązanych z ciężką depresją ani przypadków samobójstwa.

Leukopenia: Częstość występowania leukopenii u pacjentów z SLE, zgłoszonej jako zdarzenie niepożądane wynosiła 3% w grupie produktu leczniczego Benlysta oraz 2% w grupie placebo.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: U pacjentów otyłych (wskaźnik masy ciała BMI >30 kg/m²) z SLE, leczonych produktem Benlysta podawanym dożylnie odnotowano większą częstość występowania nudności, wymiotów i biegunki w porównaniu z grupą placebo, jak też w porównaniu z pacjentami o prawidłowej masie ciała (BMI ≥18,5 do ≤30 kg/m²). Żadne z tych zaburzeń żołądkowo-jelitowych występujących u pacjentów otyłych nie miały charakteru zdarzeń poważnych.

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży został określony na podstawie jednego badania dotyczącego podawania podskórnego i jednego badania dotyczącego podawania dożylnego.

W 52-tygodniowym niezaślepionym badaniu z udziałem 25 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 do 17 lat) z SLE, którzy otrzymywali podskórnie produkt leczniczy Benlysta przy porównywalnym narażeniu u dorosłych (200 mg w ustalonym na podstawie masy ciała schemacie dawkowania), z zachowaniem równoczesnej terapii, profil bezpieczeństwau pacjentów pediatrycznych otrzymujących produkt leczniczy Benlysta podskórnie był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa belimumabu.

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo, w którym 53 pacjentów (w wieku od 6 do 17 lat) z SLE otrzymywało produkt leczniczy Benlysta (dawka 10 mg/kg mc. podawana dożylnie w dniach 0., 14., 28., a następnie co 28 dni, z zachowaniem równoczesnej terapii) nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 12 lat i starszych (n=43). Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci w wieku poniżej 12 lat (n=10) są ograniczone.

Zakażenia

Grupa dzieci w wieku 5 do 11 lat: zakażenia wystąpiły u 8 spośród 10 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta dożylnie oraz u 3 spośród 3 pacjentów otrzymujących placebo, w tym poważne zakażenia zanotowano u 1 spośród 10 pacjentów otrzymujących produkt Benlysta dożylnie oraz u 2 spośród 3 pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

Grupa młodzieży w wieku 12 do 17 lat: zakażenia wystąpiły u 22 spośród 43 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta dożylnie oraz u 25 spośród 37 pacjentów otrzymujących placebo, w tym poważne zakażenia zanotowano u 3 spośród 43 pacjentów otrzymujących produkt Benlysta dożylnie oraz u 3 spośród 37 pacjentów otrzymujących placebo. W fazie otwartej będącej przedłużeniem badania wystąpił jeden przypadek zakażenia zakończonego zgonem u pacjenta otrzymującego produkt Benlysta dożylnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG04

Mechanizm działania

Belimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1λ, swoistym dla rozpuszczalnego ludzkiego białka stymulującego limfocyty B (BLyS, określane także jako BAFF i TNFSF13B). Belimumab blokuje wiązanie rozpuszczalnego BLyS, czynnika przeżywalności limfocytów B, z jego receptorami na tych limfocytach. Belimumab nie wiąże się bezpośrednio z limfocytami B, lecz przyłączając się do BLyS uniemożliwia przeżycie limfocytom B, w tym także limfocytom B autoreaktywnym, jak też redukuje różnicowanie limfocytów B w komórki plazmatyczne wytwarzające immunoglobuliny.

Poziom BLyS jest podwyższony u pacjentów z SLE i innymi chorobami autoimmunologicznymi. Obserwowano związek pomiędzy poziomem BLyS w osoczu i aktywnością SLE. Względny udział poziomu BLyS w patofizjologii SLE nie jest do końca poznany.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Benlysta podawanego dożylnie obserwowano zmiany poziomu biomarkerów. U dorosłych pacjentów z SLE z hipergammaglobulinemią obserwowano normalizację poziomu IgG do tygodnia 52. u 49% i 20% pacjentów otrzymujących odpowiednio produkt Benlysta oraz placebo.

W grupie pacjentów z SLE z przeciwciałami anty-dsDNA, u 16% osób leczonych produktem Benlysta nastąpiła zmiana do nieoznaczalnego miana przeciwciał anty-dsDNA, w porównaniu z 7% pacjentów otrzymujących placebo do tygodnia 52.

U pacjentów z SLE z niskim poziomem dopełniacza obserwowano normalizację C3 i C4 do tygodnia 52. u odpowiednio 38% i 44% pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz 17% i 18% pacjentów otrzymujących placebo.

Z grupy przeciwciał antyfosfolipidowych, oznaczano tylko przeciwciała antykardiolipinowe.

Dla przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgA obserwowano zmniejszenie miana o 37 % w 52. tygodniu (p=0,0003), dla przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG obserwowano zmniejszenie miana o 26 % w 52 tygodniu (p=0,0324), dla przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM obserwowano zmniejszenie miana o 25 % w 52. tygodniu (p=NS; 0,46).

Zmiany poziomów limfocytów B (w tym limfocytów dziewiczych, komórek pamięci, limfocytów aktywowanych i komórek plazmatycznych) oraz przeciwciał IgG u pacjentów z SLE poddawanych terapii belimumabem podawanym dożylnie obserwowano w ramach przedłużonego, długoterminowego badania bez grupy kontrolnej. Po 7,5 latach leczenia (wliczając 72-tygodniowe badanie macierzyste), obserwowano istotny i utrzymujący się spadek poziomów różnych podgrup limfocytów B, prowadzący do 87% redukcji mediany limfocytów B dziewiczych, 67% redukcji mediany limfocytów B pamięci, 99% redukcji mediany aktywowanych limfocytów B oraz 92% redukcji mediany komórek plazmatycznych po ponad 7 latach leczenia. Po około 7 latach, obserwowano 28% redukcję mediany poziomów IgG, w tym zmniejszenie poziomów IgG do wartości poniżej 400 mg/dl u 1,6% pacjentów. W trakcie trwania badania, raportowana częstość działań niepożądanych na ogół pozostawała na stałym poziomie lub malała.

U pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek, po terapii produktem leczniczym Benlysta (dawka 10 mg/kg mc. podawana dożylnie) lub podawaniu placebo wystąpił wzrost poziomów IgG w surowicy, co wiązało się z ograniczeniem białkomoczu. Wzrosty te były mniejsze w grupie otrzymującej produkt Benlysta w porównaniu do grupy placebo, co jest zgodne z oczekiwaniami wynikającymi ze znanego mechanizmu działania belimumabu. W 104. tygodniu mediana procentowego wzrostu poziomów IgG w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 17% dla produktu leczniczego Benlysta i 37% dla placebo. Obserwowane zmniejszenie liczby autoprzeciwciał, wzrost dopełniacza i zmniejszenie liczby krążących limfocytów B i podgrup limfocytów B były spójne z badaniami SLE.

W jednym badaniu dotyczącym podawania dożylnego przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z SLE (w wieku od 6 do 17 lat), odpowiedź farmakodynamiczna była zgodna z danymi uzyskanymi u dorosłych.

Immunogenność

Czułość oznaczenia przeciwciał neutralizujących oraz nieswoistych przeciwciał przeciwko lekom (ADA) jest ograniczona w wyniku obecności aktywnego leku w pobranych próbkach. W związku z tym rzeczywista częstość występowania przeciwciał neutralizujących oraz nieswoistych przeciwciał przeciwko lekom w badanej populacji pozostaje nieznana. W dwóch badaniach fazy III dotyczących SLE i przeprowadzonych z udziałem osób dorosłych, u 4 z 563 (0,7%) pacjentów w grupie dawki 10 mg/kg mc. oraz u 27 z 559 (4,8%) pacjentów w grupie dawki 1 mg/kg mc. uzyskano dodani wynik badania w kierunku utrzymujących się przeciwciał przeciwko belimumabowi.

W badaniach fazy III wśród pacjentów z SLE z utrzymującymi się przeciwciałami obserwowano reakcje na wlew dożylny w dniu podania leku u odpowiednio 1/10 (10%), 2/27 (7%) i 1/4 (25%) pacjentów odpowiednio z grupy placebo, dawki 1 mg/kg mc. i dawki 10 mg/kg mc.; wszystkie te reakcje na wlew dożylny miały łagodne lub umiarkowane nasilenie, nie obserwowano ciężkich reakcji. U kilku pacjentów z przeciwciałami ADA odnotowano poważne/ciężkie zdarzenia niepożądane. Częstość występowania reakcji na wlew dożylny wśród pacjentów z utrzymującymi się przeciwciałami była porównywalna do częstości występowania tych reakcji u pacjentów bez przeciwciał ADA, wynoszącej 75/552 (14%), 78/523 (15%) i 83/559 (15%) odpowiednio w grupie placebo oraz w grupach dawek 1 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc.

W badaniu dotyczącym toczniowego zapalenia nerek, w którym 224 dorosłych pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. podawanej dożylnie nie wykryto przeciwciał przeciw belimumabowi.

W jednym badaniu dotyczącym podawania dożylnego przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z SLE w wieku od 6 do 17 lat (n=53), żaden z pacjentów nie wytworzył przeciwciał przeciwko belimumabowi.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

SLE

Podawanie dożylne u dorosłych

Skuteczność produktu leczniczego Benlysta podawanego dożylnie oceniano w 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych za pomocą placebo badaniach z udziałem 1684 pacjentów z rozpoznaniem klinicznym SLE według kryteriów klasyfikacji Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ang. American College of Rheumatology, ACR). U pacjentów tych występował aktywny SLE, określony kryteriami: SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment - narodowa ocena bezpieczeństwa estrogenów w toczniu rumieniowatym układowym; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index - wskaźnik aktywności choroby w toczniu rumieniowatym układowym) ≥6 i obecne były przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) stwierdzone w testach (miano ANA ≥1:80 i/lub obecność anty-dsDNA [≥30 jednostek/ml]) w badaniu przesiewowym. Pacjenci byli leczeni według przyjętego schematu leczenia SLE, obejmującego następujące leki (w monoterapii lub w skojarzeniu): kortykosteroidy, leki przeciwmalaryczne, NLPZ lub inne leki immunosupresyjne. Schemat obu badań był podobny, z wyjątkiem tego, że badanie BLISS-76 trwało 76 tygodni, a badanie BLISS-52 trwało 52 tygodnie.

W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności oceniano po 52 tygodniach.

Z badań tych wyłączono pacjentów z ciężkim, czynnym toczniowym zapaleniem nerek oraz pacjentów z ciężkim, czynnym toczniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Badanie BLISS-76 było prowadzone głównie w Ameryce Północnej i w Europie Zachodniej. Leki stosowane w ramach leczenia podstawowego obejmowały kortykosteroidy (76%; >7,5 mg/dobę 46%), leki immunosupresyjne (56%) i leki przeciwmalaryczne (63%).

Badanie BLISS-52 przeprowadzono w Ameryce Południowej, Europie Wschodniej, Azji i Australii. Leki stosowane w ramach leczenia podstawowego obejmowały kortykosteroidy (96%; >7,5 mg/dobę 69%), leki immunosupresyjne (42%) i leki przeciwmalaryczne (67%).

W momencie rozpoczęcia badania u 52% pacjentów stwierdzono dużą aktywność choroby (wynik SELENA-SLEDAI ≥10), u 59% pacjentów występowały zmiany skórno-śluzówkowe, u 60% – zmiany w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego, u 16% – objawy hematologiczne, u 11% – zajęcie nerek, a u 9% – zajęcie naczyń krwionośnych (wyjściowe stadium BILAG A lub B).

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był złożony punkt końcowy (indeks odpowiedzi SLE), w którym odpowiedź zdefiniowano jako spełnienie każdego z następujących kryteriów w tygodniu 52 w porównaniu ze stanem wyjściowym:

redukcja wyniku punktowego SELENA-SLEDAI o ≥4 punkty oraz
niewystępowanie nowego wyniku domeny narządowej BILAG A ani 2 nowych wyników domeny narządowej BILAG B oraz
niewystępowanie pogorszenia (wzrost <0,30 punktu) w skali globalnej oceny lekarza (PGA)

Indeks odpowiedzi SLE mierzy poprawę w zakresie aktywności choroby SLE, bez pogorszenia w jakimkolwiek układzie narządów lub pogorszenia stanu ogólnego pacjenta.

Tabela 1: Odsetek odpowiedzi w tygodniu 52.

Odpowiedź	BLISS-76		BLISS-52		BLISS-76 i BLISS-52 łącznie
	Placebo¹ (n=275)	Benlysta 10 mg/kg 1 (n=273)	Placebo¹ (n=287)	Benlysta 10 mg/kg¹ (n=290)	Placebo¹ (n=562)	Benlysta 10 mg/kg¹ (n=563)
Indeks odpowiedzi SLE Stwierdzona różnica w porównaniu z placebo Iloraz szans (95% CI) w porównaniu z placebo	33,8%	43,2% (p=0,021) 9,4% 1,52 (1,07; 2,15)	43,6%	57,6% (p=0,0006) 14,0% 1,83 (1,30; 2,59)	38,8%	50,6% (p<0,0001) 11,8% 1,68 (1,32; 2,15)
Składowe indeksu odpowiedzi SLE
Odsetek pacjentów z redukcją wyniku SELENA-SLEDAI ≥4	35,6%	46,9% (p=0,006)	46,0%	58,3% (p=0,0024)	40,9%	52,8% (p<0,0001)
Odsetek pacjentów bez pogorszenia indeksu BILAG	65,1%	69,2% (p=0,32)	73,2%	81,4% (p=0,018)	69,2%	75,5% (p=0,019)
Odsetek pacjentów bez pogorszenia oceny PGA	62,9%	69,2% (p=0,13)	69,3%	79,7% (p=0,0048)	66,2%	74,6% (p=0,0017)

¹ Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową terapię.

W połączonej analizie obu badań odsetek pacjentów otrzymujących >7,5 mg/dobę prednizonu (lub równoważnej dawki innego leku) na początku badania, u których dawkę kortykosteroidu zredukowano o co najmniej 25% do dawki równoważnej prednizonowi w dawce ≤7,5 mg/dobę w tygodniach 40. do 52., wynosił 17,9% w grupie leczonej produktem Benlysta oraz 12,3% w grupie otrzymującej placebo (p=0,0451).

Zaostrzenia w SLE były zdefiniowane jako zmodyfikowany wskaźnik zaostrzeń SLE SELENA-SLEDAI. Mediana czasu do pierwszego zaostrzenia była większa w połączonej grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 110 i 84 dni, współczynnik ryzyka=0,84; p=0,012). Ciężkie zaostrzenia obserwowano u 15,6% pacjentów w grupie produktu Benlysta w porównaniu do 23,7% w grupie placebo w okresie 52 tygodni obserwacji (obserwowane różnice w leczeniu = -8,1%; współczynnik ryzyka=0,64, p=0,0011).

W przypadku produktu leczniczego Benlysta obserwowano redukcję poczucia zmęczenia w porównaniu z placebo w ocenie przy użyciu skali FACIT-Zmęczenie w analizie połączonej. Średnia zmiana w stosunku do wyniku wyjściowego w tygodniu 52. była istotnie większa po zastosowaniu produktu Benlysta niż po zastosowaniu placebo (4,70 w porównaniu z 2,46; p=0,0006).

Analiza jednoczynnikowa i wieloczynnikowa pierwszorzędowego punktu końcowego w określonych z góry podgrupach wykazała, że największe korzyści wystąpiły u pacjentów z większą aktywnością choroby, w tym u pacjentów z wynikiem SELENA-SLEDAI ≥10, lub pacjentów wymagających stosowania steroidów do uzyskania kontroli choroby lub pacjentów z obniżonym poziomem dopełniacza.

Analiza post-hoc pozwoliła zidentyfikować podgrupy pacjentów z lepszą odpowiedzią na leczenie, takie jak pacjenci z niskim poziomem dopełniacza oraz obecnością przeciwciał anty-dsDNA przy rozpoczęciu badania. Wyniki dla tej przykładowej grupy o większej aktywności chorobowej znajdują się w tabeli 2. Wśród tych pacjentów u 64,5% wyjściowy wynik SELENA-SLEDAI wynosił ≥10.

Tabela 2: Pacjenci z niskim poziomem dopełniacza i dodatnim wynikiem badania w kierunku przeciwciał anty-dsDNA przy rozpoczęciu badania

Podgrupa	Dodatni wynik badania w kierunku przeciwciał anty-dsDNA ORAZ niski poziom dopełniacza
BLISS-76 i BLISS-52 łącznie	Placebo (n=287)	Benlysta 10 mg/kg (n=305)
Odsetek odpowiedzi SRI w tygodniu 52. (%) Zaobserwowania różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%)	31,7	51,5 (p<0,0001) 19,8
Odsetek odpowiedzi SRI (z wyłączeniem zmian dopełniacza i przeciwciał anty-dsDNA) w tygodniu 52. (%) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%)	28,9	46,2 (p<0,0001) 17,3
Ciężkie zaostrzenia w okresie 52 tygodni Pacjenci z ciężkim zaostrzeniem (%) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%) Czas do wystąpienia ciężkiego zaostrzenia [współczynnik ryzyka (95% CI)]	29,6	19,0 10,6 0,61 (0,44; 0,85) (p=0,0038)
Redukcja dawek prednizonu o ≥25% dawki wyjściowej do dawki ≤7,5 mg/dobę w tygodniach od 40. do 52.¹ (%) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%)	(n=173) 12,1	(n=195) 18,5 (p=0,0964) 6,3
Poprawa wyjściowego wyniku w skali FACIT-Zmęczenie w tygodniu 52. (średnia) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%)	1,99	4,21 (p=0,0048) 2,21
Tylko badanie BLISS-76	Placebo (n=131)	Benlysta 10 mg/kg (n=134)
Odsetek odpowiedzi SRI w tygodniu 76 (%) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%)	27,5	39,6 (p=0,0160) 12,1

¹ Wśród pacjentów z wyjściową dawką prednizonu >7,5 mg/dobę.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Benlysta w skojarzeniu z rytuksymabem podawanym w jednym cyklu, oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, trwającym 104 tygodnie, obejmującym 292 pacjentów (BLISS-BELIEVE). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów ze stanem kontroli choroby zdefiniowanym jako wynik SLEDAI-2K ≤2, osiągnięty bez leków immunosupresyjnych i z kortykosteroidami w dawce równoważnej do prednizonu ≤5 mg/dobę w tygodniu 52. Wynik ten osiągnięto u 19,4% (n=28/144) pacjentów leczonych produktem leczniczym Benlysta w skojarzeniu z rytuksymabem oraz u 16,7% (n=12/72) pacjentów leczonych produktem leczniczym Benlysta w skojarzeniu z placebo (iloraz szans 1,27; 95% CI: 0,60; 2,71; p=0,5342).

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Benlysta w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z pacjentami którym podawano produkt leczniczy Benlysta w skojarzeniu z placebo, obserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych (91,7% w porównaniu z 87,5%), ciężkich zdarzeń niepożądanych (22,2% w porównaniu z 13,9%) i ciężkich zakażeń (9,0% w porównaniu z 2,8%).

Toczniowe zapalenie nerek

Pacjenci z ciężkim aktywnym toczniowym zapaleniem nerek byli wyłączeni z opisanego powyżej badania dotyczącego podawania dożylnego u pacjentów z SLE; jednakże u 11% pacjentów występowały w punkcie wyjściowym objawy narządowe ze strony nerek (na podstawie oceny BILAG A lub B). Przeprowadzono zatem opisane poniżej badanie dotyczące aktywnego toczniowego zapalenia nerek.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. podawanej dożylnie w czasie 1 godziny, w dniach 0, 14, 28, a następnie co 28 dni oceniano w trwającym 104 tygodnie randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym i kontrolowanym za pomocą placebo badaniu kliniczym III fazy (BEL114054), w którym uczestniczyło 448 pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek. Pacjenci mieli zdiagnozowany klinicznie SLE zgodnie z kryteriami klasyfikacji ACR, potwierdzone za pomocą biopsji toczniowe zapalenie nerek klasy II, IV i (lub) V i występowała u nich aktywna choroba nerek potwierdzona w badaniach przesiewowych, wymagające standardowej terapii. Standardowa terapia obejmowała podawanie kortykosteroidów, 0 do 3 podań dożylnych metyloprednizolonu (500 do 1000 mg na jedno podanie), a następnie doustne podawanie prednizonu w dawce od 0,5 do 1 mg/kg mc. na dobę, z całkowitą dawką dobową ≤60 mg, zmniejszoną do ≤10 mg w 24. tygodniu, razem z:

mykofenolanem mofetylu podawanym doustnie w dawce od 1 do 3 g/dobę lub mykofenolanem sodu podawanym doustnie w dawce od 720 do 2160 mg/dobę w indukcji leczenia i leczeniu podtrzymującym, lub
cyklofosfamidem w dawce 500 mg podawanej dożylnie co 2 tygodnie przez 6 infuzji w fazie indukcji leczenia, a następnie azatiopryną podawaną doustnie z docelową dawką wynoszącą 2 mg/kg mc. na dobę w leczeniu podtrzymującym.

Badanie przeprowadzano w Azji, Ameryce Północnej, Ameryce Południowej i w Europie. Mediana wieku pacjentów wynosiła 31 lat (przedział: 18 do 77 lat); większość pacjentów (88%) stanowiły kobiety.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była pierwszorzędowa skuteczność odpowiedzi nerkowej (ang. Primary Efficacy Renal Response, PERR) w 104. tygodniu, zdefiniowana jako odpowiedź w 100. tygodniu potwierdzona ponownymi pomiarami w 104. tygodniu, z następującymi paramentrami: stosunek białka do kreatyniny w moczu (uPCR) ≤700 mg/g

(79.5 mg/mmol) i szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m² lub brak spadku wartości eGFR o >20% w stosunku do wartości sprzed zaostrzenia.

Główne drugorzędowe punkty końcowe zawierały:

Całkowitą odpowiedź nerkową (ang. Complete Renal Response, CRR) zdefiniowaną jako odpowiedź w 100. tygodniu potwierdzona ponownymi pomiarami w 104. tygodniu, z następującymi paramentrami: uPCR <500 mg/g (56,8 mg/mmol) i eGFR ≥90 ml/min/1,73m² lub brak spadku wartości eGFR of >10% w stosunku do wartości sprzed zaostrzenia.
PERR w 52. tygodniu,
Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z nerkami lub zgonu (zdarzenie związane z nerkami zdefiniowane jako pierwsze zdarzenie schyłkowej choroby nerek, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, pogorszenie czynności nerek [definiowane jako zwiększony białkomocz i (lub) zaburzenie czynności nerek] lub wdrożenie niedozwolonej terapii związanej z chorobą nerek).

W przypadku punktów końcowych PERR i CRR, terapia steroidami musiała być zredukowana do ≤10 mg/dobę od 24. tygodnia aby uznać, że nastąpiła odpowiedź na leczenie. Dla tych punktów końcowych pacjenci, którzy zakończyli leczenie na wczesnym etapie, przyjęli niedozwolone leki lub zostali wykluczeni z badania na wczesnym etapie byli uznawani za nieodpowiadających.

Odsetek pacjentów osiągających PERR w 104. tygodniu był znacząco wyższy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do placebo. Dla większości głównych drugorzędowych punktów końcowych również stwierdzono znaczącą poprawę po stosowaniu produktu leczniczego Benlysta w porównaniu do placebo (tabela 3).

Tabela 3. Wyniki w zakresie skuteczności u dorosłych pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo N=223	Benlysta 10 mg/kg N=223	Obserwowana różnica w porównaniu do placebo	Stosunek szans/ryzyka w porównaniu do placebo (95% CI)	Wartość P
PERR w 104. tygodniu¹ Respondenci	32,3%	43,0%	10,8%	OR 1,55 (1,04; 2,32)	0,0311
Parametry składowe PERR
stosunek białka do kreatyniny w moczu ≤700 mg/g (79,5 mg/mmol)	33,6%	44,4%	10,8%	OR 1,54 (1,04; 2,29)	0,0320
eGFR ≥60 ml/min/1,73m² lub brak zmniejszenia wartości eGFR o >20% w stosunku do wartości sprzed zaostrzenia	50,2%	57,4%	7,2%	OR 1,32 (0,90; 1,94)	0,1599
Brak niepowodzenia terapii³	74,4%	83,0%	8,5%	OR 1,65 (1,03; 2,63)	0,0364
CRR w 104. tygodniu¹ Respondenci	19,7%	30,0%	10,3%	OR 1,74 (1,11; 2,74)	0,0167
Parametry składowe CRR
stosunek białka do kreatyniny w moczu <500 mg/g	28,7%	39,5%	10,8%	OR 1,58 (1,05; 2,38)	0,0268
(56,8 mg/mmol)
eGFR≥90 ml/min/1,73m² lub brak zmniejszenia wartości eGFR o >10% w stosunku do wartości sprzed zaostrzenia	39,9%	46,6%	6,7%	OR 1,33 (0,90; 1,96)	0,1539
Brak niepowodzenia terapii³	74,4%	83,0%	8,5%	OR 1,65 (1,03; 2,63)	0,0364
PERR w 52. tygodniu¹ Respondenci	35,4%	46,6%	11,2%	OR 1,59 (1,06; 2,38)	0,0245
Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z nerkami lub zgonu¹ Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie² Czas do zdarzenia [Odsetek ryzyka HR (95% CI)]	28,3%	15,7%	- -	HR 0,51 (0,34; 0,77)	0,0014

¹ PERR w 104. tygodniu było podstawową analizą skuteczności; CRR w 104. tygodniu, PERR w 52. tygodniu i czas do zdarzenia związanego z nerkami lub zgonu zostały uwzględnione we wstępnie określonej hierarchii testów.

² Po wykluczeniu przypadków śmierci z analizy (1 przypadek dla produktu leczniczego Benlysta;

2 w grupie placebo), odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie wynosił 15,2% w grupie produktu leczniczego Benlysta w porównaniu do 27,4% w grupie placebo (HR = 0,51; 95% CI: 0,34; 0,78).

³ Niepowodzenie terapii: pacjenci, którzy przyjęli leki wykluczone protokołem.

Począwszy od 24. tygodnia, liczbowo większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta osiągnął PERR w porównaniu do placebo i różnica w leczeniu utrzymywała się do 104. tygodnia. Począwszy od 12. tygodnia, liczbowo większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta osiągnął CRR w porównaniu do placebo i różnica liczbowa utrzymywała się do 104. tygodnia (wykres 2.)

Wykres 1. Wskaźniki odpowiedzi u osób dorosłych z toczniowym zapaleniem nerek na wizytę

Pierwszorzędowa skuteczność odpowiedzi nerkowej (PERR)

Respondenci (%) +/- SE

Benlysta + terapia standardowa (n = 223)

Placebo + terapia standardowa (n = 223)

Czas (tygodnie)

Całkowita odpowiedź nerkowa (CRR)

Respondenci (%) +/- SE

Benlysta + terapia standardowa (n = 223)

Placebo + terapia standardowa (n = 223)

Czas (tygodnie)

W opisowych analizach podgrup, kluczowe punkty końcowe skuteczności (PERR i CRR) badano według schematu indukcji (mykofenolan lub cyklofosfamid) i klasy biopsji (klasa III lub IV, klasa III + V lub klasa IV + V lub klasa V) (wykres 2).

Wykres 2. Stosunek szans PERR i CRR w 104. tygodniu we wszystkich podgrupach

Wiek i rasa

Wiek

W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano różnic w skuteczności ani bezpieczeństwie stosowania u pacjentów z SLE w wieku ≥65 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Benlysta dożylnie lub podskórnie w porównaniu do ogólnej populacji; jednakże, liczba pacjentów w wieku ≥65 lat (62 pacjentów dla oceny skuteczności i 219 dla oceny bezpieczeństwa) nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsi pacjenci.

Pacjenci rasy czarnej

Produkt leczniczy Benlysta podawano dożylnie pacjentom rasy czarnej z SLE w trwającym 52 tygodnie randomizowanym (2:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu klinicznym III/IV fazy (EMBRACE). Skuteczność oceniano w grupie 448 pacjentów. Odsetek pacjentów rasy czarnej osiągających odpowiedź SRI-S2K był wyższy u pacjentów otrzymujących produkt Benlysta, jednak różnica w porównaniu do placebo nie była statystycznie istotna. Niemniej jednak, zgodnie z wynikami uzyskanymi w innych badaniach, wśród pacjentów rasy czarnej o wysokim stopniu aktywności choroby (z niskim poziomem dopełniacza i obecnością przeciwciał przeciwko dsDNA w momencie rozpoczęcia badania, n=141), odpowiedź SRI-S2K wyniosła 45,1% dla produktu Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. w porównaniu do 24% w przypadku placebo (iloraz szans 3,00; 95% CI: 1,35; 6,68).

Dzieci i młodzież

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Benlysta oceniono w trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu klinicznym (PLUTO), przeprowadzonym z udziałem 93 pacjentów pediatrycznych z rozpoznaniem klinicznym SLE według kryteriów klasyfikacji ACR. U pacjentów występował aktywny SLE, zdefiniowany kryteriami: wynik SELENA-SLEDAI ≥6 oraz obecność autoprzeciwciał stwierdzona w testach w badaniu przesiewowym, analogicznie jak opisano w badaniach przeprowadzonych u dorosłych. Pacjenci byli objęci stałym schematem leczenia SLE (standardowa opieka) oraz podlegali kryteriom włączenia, analogicznym jak w badaniu przeprowadzonym u dorosłych. Pacjenci, u których występowało ciężkie czynne toczniowe zapalenie nerek, ciężki czynny toczeń ośrodkowego układu nerwowego, pierwotny niedobór odporności, niedobór IgA lub ostre lub przewlekłe zakażenia wymagające leczenia, byli wykluczeni z badania. Badanie to przeprowadzono w USA, Ameryce Południowej, Europie i Azji. Mediana wieku pacjentów wynosiła 15 lat (zakres od 6 do 17 lat). W grupie w wieku od 5 do 11 lat (n=13), wynik SELENA-SLEDAI wynosił od 4 do 13, a w grupie w wieku od 12 do 17 lat (n=79), wynik SELENA-SLEDAI wynosił od 4 do 20. Większość pacjentów (94,6%) stanowiły kobiety. Badanie nie miało mocy statystycznej dla wykonania porównań statystycznie istotnych, więc wszystkie dane są opisowe.

Głównym punktem końcowym skuteczności był Indeks Odpowiedzi SLE (SRI – SLE Responder Index) w tygodniu 52, określony jak w badaniach klinicznych dotyczących podawania dożylnego u dorosłych. U pacjentów pediatrycznych, odsetek odpowiedzi SRI zaobserwowany u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta był wyższy w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Odpowiedzi uzyskane dla poszczególnych składowych punktu końcowego były spójne z odpowiedziami SRI (Tabela 4).

Tabela 4 – Wskaźnik odpowiedzi u pacjentów pediatrycznych w 52. tygodniu

Odpowiedź¹	Placebo (n=40)	Benlysta 10 mg/kg (n=53)
Indeks Odpowiedzi SLE (%) Iloraz szans (95% CI) w porównaniu do placebo	43,6 (17/39)	52,8 (28/53) 1,49 (0,64; 3,46)
Składowe indeksu odpowiedzi SLE
Odsetek pacjentów z redukcją wyniku SELENA-SLEDAI ≥4 (%) Iloraz szans (95% CI) w porównaniu do placebo	43,6 (17/39)	54,7 (29/53) 1,62 (0,69; 3,78)
Odsetek pacjentów bez pogorszenia indeksu BILAG (%) Iloraz szans (95% CI) w porównaniu do placebo	61,5 (24/39)	73,6 (39/53) 1,96 (0,77; 4,97)
Odestek pacjentów bez pogorszenia oceny w PGA (%) Iloraz szans (95% CI) w porównaniu do placebo	66,7 (26/39)	75,5 (40/53) 1,70 (0,66; 4,39)

¹ Z analiz wykluczono pacjentów, którzy nie mieli w ocenie wyjściowej którejkolwiek ze składowych (1 w grupie placebo).

Wśród pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zaostrzenie, medianę dnia badania, w którym wystąpiło pierwsze poważne zaostrzenie stanowił dzień 150. dla grupy otrzymującej produkt leczniczy Benlysta i dzień 113. dla grupy otrzymującej placebo. Ciężkie zaostrzenia zaobserwowano u 17,0% grupy otrzymującej produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do 35,0% grupy otrzymującej placebo w ciągu 52 tygodni obserwacji (zaobserwowana różnica skuteczności = 18,0%; współczynnik ryzyka = 0,36; 95% CI: 0,15; 0,86). Wynik ten był spójny z wynikami otrzymanymi w badaniach klinicznych dotyczących podawania dożylnego u dorosłych.

Z zastosowaniem Kryteriów Oceny Odpowiedzi SLE u Osób Małoletnich (ang. Juvenile SLE Response Evaluation Criteria) organizacji Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), poprawę wykazał wyższy odsetek pacjentów pediatrycznych otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Tabela 5).

Tabela 5 – wskaźniki odpowiedzi PRINTO/ACR w 52. tygodniu

	Odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 50% dla 2 z 5 składowych¹ i pogorszeniem o ponad 30% dla nie więcej niż jednej z pozostałych składowych		Odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 30% dla 3 z 5 składowych¹ i pogorszeniem o ponad 30% dla nie więcej niż jednej z pozostałych składowych
	Placebo n=40	Benlysta 10 mg/kg n=53	Placebo n=40	Benlysta 10 mg/kg n=53
Odpowiedź, n (%)	14/40 (35,0)	32/53 (60,4)	11/40 (27,5)	28/53 (52,8)
Zaobserwowana różnica w porównaniu do placebo		25,38		25,33
Iloraz szans (95% CI ) w porównaniu do placebo		2,74 (1,15; 6,54)		2,92 (1,19; 7,17)

¹ Pięć składowych PRINTO/ACR uległo zmianie procentowej w 52. tygodniu dla: oceny Parent’s Global Assessment (Parent GA), PGA, oceny SELENA SLEDAI, 24-godzinnego białkomoczu, oraz oceny Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC) physical functioning domain score.

5.2 Farmakokinetyka

Wskazane poniżej parametry farmakokinetyczne dla podawania dożylnego są oparte na oszacowaniach parametrów w populacji 563 pacjentów z SLE, którzy otrzymywali produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. w dwóch badaniach fazy III.

Wchłanianie

Produkt leczniczy Benlysta podaje się w postaci wlewu dożylnego. Maksymalne stężenie belimumabu w surowicy zazwyczaj występuje przy zakończeniu wlewu dożylnego lub wkrótce potem. Maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 313 μg/ml (zakres: 173–573 μg/ml) w oparciu o symulację profilu stężenia w czasie z wykorzystaniem typowych wartości parametrów dla modelu farmakokinetycznego w populacji.

Dystrybucja

Belimumab jest dystrybuowany do tkanek z objętością dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynoszącą około 5 litrów.

Metabolizm

Belimumab jest białkiem, dla którego oczekiwanym szlakiem metabolicznym jest rozkład do niewielkich peptydów oraz pojedynczych aminokwasów przez szeroko rozpowszechnione enzymy proteolityczne. Nie przeprowadzono klasycznych badań biotransformacji.

Eliminacja

Stężenie belimumabu w surowicy zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy, a okres połowicznej eliminacji tego leku wynosi 1,75 dnia przy końcowym okresie półtrwania 19,4 dnia. Klirens układowy wynosił 215 ml/dobę (zakres: 69–622 ml/dobę).

Badanie dotyczące toczniowego zapalenia nerek

Populacyjną analizę farmakokinetyczną przeprowadzono dla grupy 224 dorosłych pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, którzy otrzymywali produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie (dni 0, 14, 28, a następnie co 28 dni aż do 104 tygodni). U pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, z powodu aktywności choroby nerek, klirens belimumabu był początkowo większy niż obserwowany w badaniach SLE; jednakże po 24 tygodniach leczenia i przez pozostałą część badania klirens i ekspozycja na belimumab były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z SLE, którzy otrzymywali belimumab w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież: Parametry farmakokinetyczne są oparte na szacunkach indywidualnych parametrów z analizy farmakokinetycznej dotyczącej 53 pacjentów z badania klinicznego przeprowadzonego u pacjentów pediatrycznych z SLE. Po podawaniu dożylnym dawki 10 mg/kg mc. w dniach 0., 14. i 28., a następnie w 4-tygodniowych odstępach, ekspozycja na belimumab u pacjentów pediatrycznych oraz u dorosłych z SLE była podobna. Dla stanu stabilnego, średnia geometryczna Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ i AUC wynosiły 305 µg/ml, 42 µg/ml i 2569 dni•µg/ml dla grupy wiekowej 5 do 11 lat i 317 µg/ml, 52 µg/ml i 3126 dni•µg/ml dla grupy wiekowej 12 do 17 lat (n=43).

Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Benlysta oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. W całej badanej populacji pacjentów z SLE otrzymujących leczenie dożylne wiek nie miał wpływu na ekspozycję na belimumab w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów w wieku ≥65 lat, wpływ wieku nie może być ostatecznie wykluczony.

Niewydolność nerek: Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę belimumabu. Podczas badań klinicznych produkt leczniczy Benlysta oceniano u pacjentów z SLE i niewydolnością nerek (261 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, klirens kreatyniny ≥30 i <60 ml/min; 14 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, klirens kreatyniny ≥15 i <30 ml/min). Redukcja klirensu systemowego, oszacowana metodą populacyjnego modelowania farmakokinetycznego w populacji dla pacjentów w punktach środkowych kategorii niewydolności nerek dotyczących pacjentów z medianą klirensu kreatyniny w populacji farmakokinetycznej (79,9 ml/min) wynosiła 1,4% w kategorii zaburzeń łagodnych (75 ml/min), 11,7% w kategorii zaburzeń umiarkowanych (45 ml/min) oraz 24,0% w kategorii ciężkiej niewydolności nerek (22,5 ml/min). Wprawdzie białkomocz (≥2 g/dobę) powodował zwiększenie klirensu belimumabu, a zmniejszenie klirensu kreatyniny było związane ze zmniejszeniem klirensu belimumabu, to jednak działania te pozostawały w oczekiwanym zakresie zmienności. W związku z tym nie jest konieczne korygowanie dawek leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność wątroby: Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę belimumabu. Cząsteczki IgG1, takie jak belimumab, są katabolizowane przez szeroko rozpowszechnione enzymy proteolityczne, które nie są ograniczone do tkanki wątroby, w związku z czym jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały jakikolwiek wpływ na eliminację belimumabu.

Masa ciała/ Indeks masy ciała (BMI)

Stosowanie dawek belimumabu standaryzowanych na masę ciała prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na lek u pacjentów z niedowagą (BMI <18,5) oraz do zwiększenia ekspozycji u osób otyłych (BMI ≥30). Zmiany w ekspozycji na lek zależne od BMI nie przekładały się na odpowiednie zmiany skuteczności. Zwiększenie ekspozycji u pacjentów otyłych, otrzymujących belimumab w dawce 10 mg/kg mc., nie prowadzi do ogólnego zwiększenia częstości występowania AE lub poważnych AE w porównaniu z pacjentami otyłymi otrzymującymi placebo. Jednak wśród pacjentów otyłych obserwowano większą częstość występowania nudności, wymiotów i biegunki. Żadne z tych zaburzeń żołądkowo-jelitowych występujących u pacjentów otyłych nie miały charakteru zdarzeń poważnych.

Nie zaleca się modyfikowania dawek u pacjentów z niedowagą lub nadwagą.

Zmiana metody podawania z dożylnego na podskórne

SLE

U pacjentów z SLE zmieniających, w odstępie od 1 do 4 tygodni, dawkowanie z 10 mg/kg mc. podawanych dożylnie co 4 tygodnie na 200 mg podawane podskórnie raz w tygodniu, stężenie belimumabu w surowicy przed pierwszym podaniem podskórnym było zbliżone do docelowego stężenia osiągniętego w stanie równowagi przy podawaniu podskórnym (patrz pkt 4.2).

Zgodnie z symulacjami z wykorzystaniem parametrów farmakokinetyki populacyjnej, przeciętne stężenia belimumabu w stanie równowagi dla dawki 200 mg podawanych podskórnie raz w tygodniu (u pacjentów dorosłych, i u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do <18 lat i masie ciała ≥50 kg), raz na 10 dni (u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do <18 lat i masie ciała od 30 do <50 kg), lub raz na 2 tygodnie (u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do <18 lat i masie ciała od 15 do <30 kg), były zbliżone do tych dla dawki 10 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie.

Toczniowe zapalenie nerek

Na podstawie symulacji z wykorzystaniem parametrów farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że od jednego do dwóch tygodni po podaniu pierwszych 2 dawek dożylnych, u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek przechodzących ze schematu podawania 10 mg/kg mc. dożylnie na 200 mg podawane podskórnie raz na tydzień średnie stężenia belimumabu w surowicy będą podobne do tych u pacjentów, którym podawano lek dożylnie 10 mg/kg mc. co 4 tygodnie (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne nie wykazują szczególnych zagrożeń dla ludzi na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksyczności reprodukcyjnej.

Dożylne i podskórne podawanie leku małpom powodowało spodziewaną redukcję liczby limfocytów B w tkankach obwodowych i w tkankach limfoidalnych, bez związanych z tym objawów toksykologicznych.

Przeprowadzono badania dotyczące rozrodczości u ciężarnych małp makaków otrzymujących belimumab w dawce 150 mg/kg mc. we wlewie dożylnym (dawka około 9 razy większa od przewidywanej maksymalnej ekspozycji klinicznej u ludzi), co 2 tygodnie, przez okres do 21 tygodni. Podawanie belimumabu nie było związane z bezpośrednimi ani pośrednimi szkodliwymi działaniami dotyczącymi toksyczności u matek, toksyczności rozwojowej, ani też działaniami teratogennymi. Obserwacje związane z leczeniem były ograniczone do spodziewanej, odwracalnej redukcji liczby limfocytów B zarówno u samic, jak i u noworodków, jak również odwracalnej redukcji IgM u noworodków małp. Liczba limfocytów B powracała do normy po odstawieniu belimumabu około 1 roku po porodzie u małp dorosłych oraz do 3. miesiąca życia u noworodków małp; poziom IgM u niemowląt narażonych na działanie belimumabu in utero powracał do normy do ukończenia 6 miesięcy.

Wpływ na płodność samców i samic małp oceniano w 6-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym belimumabu w dawkach wynoszących do 50 mg/kg mc. włącznie.

Nie obserwowano żadnych zmian związanych z leczeniem w narządach płciowych męskich i żeńskich zwierząt dojrzałych płciowo. Nieformalna ocena cyklu miesiączkowego u samic nie wykazała żadnych zmian związanych z belimumabem.

Ponieważ belimumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ani wpływu na płodność (u mężczyzn i u kobiet).

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas cytrynowy jednowodny (E 330)

Cytrynian sodu (E 331)

Sacharoza

Polisorbat 80 (E 433)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Benlysta nie jest zgodny z 5% glukozą.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwierane fiolki

5 lat.

Roztwór po rekonstytucji

Po rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań, roztwór, jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, musi być chroniony przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych i przechowywany w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C.

Rozwór do infuzji po rekonstytucji i rozcieńczeniu

Roztwór produktu leczniczego Benlysta rozcieńczony roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) albo płynem Ringera z dodatkiem mleczanu, do infuzji, można przechowywać w temperaturze 2°C do 8°C lub w temperaturze pokojowej (15°C do 25°C).

Łączny czas od rekonstytucji produktu Benlysta do zakończenia infuzji nie może przekraczać 8 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji oraz rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Benlysta 120 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Fiolki ze szkła typu 1 (5 ml), zamknięte silikonowanym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off, zawierające 120 mg proszku.

Wielkość opakowania: 1 fiolka

Benlysta 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Fiolki ze szkła typu 1 (20 ml), zamknięte silikonowanym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off, zawierające 400 mg proszku.

Wielkość opakowania: 1 fiolka

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie roztworu do infuzji z proszku 120 mg

Rekonstytucja

Rekonstytucję i rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych.

Pozostawić fiolkę na 10 do 15 minut, aby uzyskała temperaturę pokojową (15°C do 25°C).

Do nakłucia gumowego korka z fiolki w celu rekonstytucji i rozcieńczenia zaleca się stosowanie igły o grubości 21 – 25 G.

Zawartość przeznaczonej do użytku jednorazowego fiolki, odpowiadającą 120 mg belimumabu, należy rozpuścić w 1,5 ml wody do wstrzykiwań, aby uzyskać stężenie końcowe belimumabu wynoszące 80 mg/ml.

Strumień wody do wstrzykiwań należy skierować na ściankę fiolki, aby zminimalizować możliwość spienienia. Delikatnie poruszać fiolkę ruchem kołowym przez 60 sekund. W trakcie rekonstytucji fiolka powinna pozostawać w temperaturze pokojowej (15°C do 25°C); należy delikatnie nią poruszać ruchem kołowym przez 60 sekund co 5 minut do czasu rozpuszczenia proszku.

Nie wstrząsać. Rekonstytucja zazwyczaj trwa 10 do 15 minut po dodaniu wody, lecz może ona trwać do 30 minut.

Należy chronić przygotowany roztwór przed światłem słonecznym.

W przypadku używania urządzenia mechanicznego do rekonstytucji produktu Benlysta, nie wolno przekraczać szybkości wirowania 500 obr./min, jak też nie należy wirować fiolki przez czas dłuższy niż 30 minut.

Po zakończeniu rekonstytucji roztwór powinien być opalizujący i bezbarwny do jasnożółtego; nie powinien on zawierać cząstek stałych. Można jednak oczekiwać niewielkich pęcherzyków powietrza, które są akceptowalne.

Po rekonstytucji z każdej fiolki można pobrać objętość 1,5 ml (co odpowiada 120 mg belimumabu).

Rozcieńczenie

Przygotowany roztwór produktu leczniczego należy rozcieńczyć do 250 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) albo płynem Ringera z dodatkiem mleczanu, do infuzji. W przypadku pacjentów, których masa ciała jest mniejsza lub równa 40 kg, można rozważyć zastosowanie worków infuzyjnych zawierających 100 ml tych rozpuszczalników, pod warunkiem, że stężenie belimumabu uzyskane w worku do infuzji nie przekroczy 4 mg/ml.

Dożylne roztwory glukozy 5% są niezgodne z produktem Benlysta i nie należy ich używać.

Z worka lub butelki do infuzji zawierającej 250 ml (lub 100 ml): roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) albo płynu Ringera z dodatkiem mleczanu, do infuzji, należy pobrać i odrzucić objętość płynu równą objętości roztworu produktu Benlysta po rekonstytucji, przeznaczonej do podania danemu pacjentowi. Następnie dodać wymaganą objętość przygotowanego roztworu produktu Benlysta do worka lub butelki do infuzji. Delikatnie odwrócić worek lub butelkę, aby wymieszać roztwór. Cały niewykorzystany roztwór pozostały we fiolkach należy usunąć.

Roztwór produktu Benlysta należy obejrzeć w celu wykluczenia ewentualnej obecności cząstek stałych lub przebarwień. W przypadku dostrzeżenia jakichkolwiek cząstek stałych lub przebarwień roztwór należy wyrzucić.

Łączny czas od rekonstytucji produktu Benlysta do zakończenia infuzji nie może przekraczać 8 godzin.

Przygotowanie roztworu do infuzji z proszku 400 mg

Rekonstytucja

Rekonstytucję i rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych.

Pozostawić fiolkę na 10 do 15 minut, aby uzyskała temperaturę pokojową (15°C do 25°C).

Do nakłucia gumowego korka z fiolki w celu rekonstytucji i rozcieńczenia zaleca się stosowanie igły o grubości 21 – 25 G.

Zawartość przeznaczonej do użytku jednorazowego fiolki, odpowiadającą 400 mg belimumabu, należy rozpuścić w 4,8 ml wody do wstrzykiwań, aby uzyskać stężenie końcowe belimumabu wynoszące 80 mg/ml.

Strumień wody do wstrzykiwań należy skierować na ściankę fiolki, aby zminimalizować możliwość spienienia. Delikatnie poruszać fiolkę ruchem kolistym przez 60 sekund. W trakcie rekonstytucji fiolka powinna pozostawać w temperaturze pokojowej (15°C do 25°C); należy delikatnie nią poruszać ruchem kolistym przez 60 sekund co 5 minut do czasu rozpuszczenia proszku. Nie wstrząsać. Rekonstytucja zazwyczaj trwa 10 do 15 minut po dodaniu wody, lecz może ona trwać do 30 minut.

Należy chronić przygotowany roztwór przed światłem słonecznym.

Po zakończeniu rekonstytucji roztwór powinien być opalizujący i bezbarwny do jasnożółtego;

nie powinien on zawierać cząstek stałych. Można jednak oczekiwać niewielkich pęcherzyków powietrza, które są akceptowalne.

Po rekonstytucji z każdej fiolki można pobrać objętość 5 ml (co odpowiada 400 mg belimumabu).

Rozcieńczenie

Dożylne roztwory glukozy 5% są niezgodne z produktem Benlysta i nie należy ich używać.

Z worka lub butelki do infuzji zawierającej 250 ml: roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) albo płynu Ringera z dodatkiem mleczanu, do infuzji, należy pobrać i odrzucić objętość płynu równą objętości roztworu produktu Benlysta po rekonstytucji, przeznaczonej do podania danemu pacjentowi. Następnie dodać wymaganą objętość przygotowanego roztworu produktu Benlysta do worka lub butelki do infuzji. Delikatnie odwrócić worek lub butelkę, aby wymieszać roztwór. Cały niewykorzystany roztwór pozostały we fiolkach należy usunąć.

Łączny czas od rekonstytucji produktu Benlysta do zakończenia infuzji nie może przekraczać 8 godzin.

Sposób podawania

Produkt Benlysta należy podać w postaci wlewu trwającego 1 godzinę.

Produktu Benlysta nie wolno podawać jednocześnie z innymi produktami przy użyciu tej samej linii dożylnej. Nie przeprowadzono badań zgodności fizycznej ani biochemicznej mających na celu ocenę równoczesnego podawania produktu Benlysta z innymi środkami.

Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem Benlysta i workami z polichlorku winylu lub poliolefiny.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 120 mg

Dawka 400 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty