Podmiot odpowiedzialny: Glaxosmithkline (ireland) limited

Benlysta

Roztwór do wstrzykiwań

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mg/ml

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg/ml
Opakowanie
1 wstrzykiwacz 1 ml	Pełna odpłatność
1 amp.-strzyk. 1 ml	Pełna odpłatność
4 amp.-strzyk. 1 ml	Pełna odpłatność
4 wstrzykiwacze 1 ml	Pełna odpłatność
12 wstrzykiwaczy 1 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli (SLE): 200 mg raz na tydzień podskórnie, niezależnie od masy ciała.

Dzieci

Dzieci i młodzież (5–<18 lat) z SLE, dawka zależna od masy ciała: ≥50 kg – 200 mg raz na tydzień; 30 do <50 kg – 200 mg raz na 10 dni; 15 do <30 kg – 200 mg raz na 2 tygodnie, podskórnie.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym Benlysta powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu SLE. Zaleca się, aby pierwsze wstrzyknięcie podskórne produktu leczniczego Benlysta zostało przeprowadzone pod nadzorem fachowego personelu medycznego posiadającego stosowne kwalifikacje do podjęcia, gdy to konieczne, odpowiednich działań w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Wykwalifikowany personel medyczny musi zapewnić odpowiednie szkolenie w zakresie wstrzyknięć podskórnych oraz przekazać wiedzę na temat sygnałów i objawów wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Pacjent może dokonywać samodzielnych wstrzyknięć lub opiekun pacjenta może podawać produkt leczniczy Benlysta w przypadku gdy wykwalifikowany personel medyczny stwierdzi, iż jest to właściwe.

Pacjentom w wieku poniżej 10 lat, produkt leczniczy Benlysta we wstrzykiwaczu musi być podawany przez fachowy personel medyczny lub przeszkolonego opiekuna.

Dawkowanie

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

Należy stale oceniać stan pacjenta. Jeżeli po 6 miesiącach leczenia produktem Benlysta nie ma poprawy kontroli choroby, należy rozważyć przerwanie stosowania tego leku.

Dorośli Zalecany schemat dawkowania to 200 mg raz na tydzień, podawane podskórnie. Dawkowanie nie jest zależne od masy ciała pacjenta (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież (w wieku od 5 lat do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka podawana podskórnie jest zależna od masy ciała pacjenta (patrz punkt 5.1 i 5.2). Masa ciała= walecana dawk=a ≥50=kg= 200=mg raz na tydzień= 30 do <50=kg= 200=mg raz na 10 dni= 15 do <30=kg= 200=mg raz na 2 tygodnie=

Toczniowe zapalenie nerek

Dorośli W przypadku pacjentów rozpoczynających terapię produktem leczniczym Benlysta w celu leczenia aktywnego toczniowego zapalenia nerek, zalecany schemat dawkowania to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) raz na tydzień przez 4 dawki, a następnie 200 mg raz na tydzień. W przypadku pacjentów kontynuujących terapię produktem leczniczym Benlysta w celu leczenia aktywnego toczniowego zapalenia nerek, zalecana dawka wynosi 200 mg raz na tydzień. Produkt leczniczy Benlysta należy stosować w skojarzeniu z kortykosteroidami i mykofenolanem lub cyklofosfamidem w przypadku indukcji leczenia, lub mykofenolanem lub azatiopryną w przypadku leczenia podtrzymującego. Należy stale monitorować stan pacjenta.

Pominięcie podania dawek

W przypadku pominięcia podania dawki leku, zalecane jest podanie jej jak najszybciej. Następnie, pacjent może kontynuować przyjmowanie leku w ustalony wcześniej dzień tygodnia lub rozpocząć nowy cykl licząc od dnia, w którym podana została pominięta dawka.

Zmiana dnia podawania dawki

Jeśli pacjent chce zmienić dzień, w którym przyjmuje dawkę leku, kolejna dawka może zostać przyjęta w nowy, wybrany dzień tygodnia. Następnie pacjent może kontynuować nowy cykl przyjmowania leku licząc od tego dnia, nawet jeśli odstęp między kolejnymi dawkami tymczasowo jest krótszy niż zwykle.

Zmiana metody podawania z donaczyniowego na podskórne

SLE Jeśli pacjent z SLE jest przestawiany z podawania dożylnego produktu leczniczego Benlysta na podawanie podskórne, pierwsze wstrzyknięcie podskórne musi być przeprowadzone 1 do 4 tygodni po ostatnim wlewie dożylnym (patrz punkt 5.2).

Toczniowe zapalenie nerek Jeśli pacjent z toczniowym zapaleniem nerek jest przestawiany z podawania dożylnego produktu leczniczego Benlysta na podawanie podskórne, zalecane jest, aby pierwsze wstrzyknięcie podskórne dawki 200 mg zostało wykonane 1 do 2 tygodni po ostatnim wlewie dożylnym. Przestawienie takie może nastąpić w dowolnym momencie po otrzymaniu przez pacjenta dwóch pierwszych dawek w postaci wlewu dożylnego (patrz punkt 5.2).

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Benlysta u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Niewydolność nerek

Belimumab oceniano u ograniczonej liczby pacjentów z SLE i niewydolnością nerek. Na podstawie dostępnych informacji wiadomo, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Niemniej jednak, zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek ze względu na brak danych (patrz punkt 5.2).

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Benlysta z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Jest mało prawdopodobne, aby pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagali dostosowania dawek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

SLE Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Benlysta podawanego podskórnie u dzieci w wieku poniżej 5 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg. Brak dostępnych danych.

Toczniowe zapalenie nerek Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Benlysta podawanego podskórnie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Wstrzykiwacz musi być stosowany wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Zalecanym miejscem iniekcji jest brzuch lub udo. W przypadku wstrzyknięć w tę samą okolicę ciała, pacjent musi zostać poinformowany, aby stosował inne miejsce wstrzyknięcia dla każdego wstrzyknięcia; wstrzyknięć nie wolno dokonywać w miejsca, w których skóra jest bardziej delikatna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. W przypadku podawania dawki 400 mg w tę samą okolicę ciała zaleca się, aby 2 pojedyncze wstrzyknięcia po 200 mg były wykonane w odległości co najmniej 5 cm (około 2 cali) od siebie.

Szczegółowe instrukcje podawania podskórnego produktu leczniczego Benlysta we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dla pacjenta (patrz Instrukcja krok po kroku).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Produktu leczniczego Benlysta nie badano w następujących grupach pacjentów, w związku z czym nie zaleca się stosowania w tych przypadkach:

ciężki czynny toczeń ośrodkowego układu nerwowego
zakażenie wirusem HIV
wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C w wywiadzie lub obecnie
hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) lub niedobór IgA (IgA <10 mg/dl)
stan po przeszczepieniu ważnego narządu lub komórek macierzystych układu krwiotwórczego/szpiku kostnego, bądź po przeszczepieniu nerki.

Stosowanie produktu równocześnie z terapią celowaną ukierunkowaną na limfocyty B

Na podstawie dostępnych danych, nie można zalecić jednoczesnego stosowania rytuksymabu i produktu leczniczego Benlysta u pacjentów z SLE (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Benlysta równocześnie z inną terapią celowaną ukierunkowaną na limfocyty B.

Nadwrażliwość

Podanie dożylne lub podskórne produktu Benlysta może powodować reakcje nadwrażliwości, które mogą być ciężkie i śmiertelne. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji należy przerwać podawanie produktu Benlysta i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2). Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest największe podczas podawania dwóch pierwszych dawek; jednak musi być brane pod uwagę przy każdym podaniu leku. U pacjentów z historią alergii wielolekowej lub znaczną nadwrażliwością ryzyko może być większe. Obserwowano też nawrót istotnych klinicznie reakcji pomimo wcześniejszego odpowiedniego leczenia objawów (patrz punkt 4.2 i 4.8).

Pacjenci muszą zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia reakcji nadwrażliwości w dniu lub kilka dni po podaniu dawki leku, a także otrzymać informację o możliwych sygnałach i objawach oraz możliwości wystąpienia nawrotu. Pacjenci muszą zostać poinstruowani, aby w przypadku wystąpienia takich objawów natychmiast zwrócili się po pomoc medyczną. Pacjent musi mieć zapewniony dostęp do ulotki. Obserwowano też reakcje nadwrażliwości typu późnego o mniejszym stopniu nasilenia, obejmujące wysypkę, nudności, zmęczenie, ból mięśni, ból głowy i obrzęk twarzy.

W badaniach klinicznych dotyczących podawania dożylnego stwierdzono ciężkie reakcje na wlew dożylny oraz reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, bradykardię, hipotensję, obrzęk naczynioruchowy i duszność. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla produktu Benlysta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (patrz punkt 4.4.).

Zakażenia

Mechanizm działania belimumabu może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń u dorosłych i dzieci z toczniem, w tym zakażeń oportunistycznych, i młodsze dzieci mogą być narażone na zwiększone ryzyko. W kontrolowanych badaniach klinicznych, częstość występowania ciężkich zakażeń była podobna w grupach otrzymujących produkt leczniczy Benlysta i placebo; jednakże, zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (np. zapalenie płuc i sepsa) występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt Benlysta niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem terapii produktem Benlysta należy rozważyć zaszczepienie pacjenta przeciw pneumokokom. Nie wolno rozpoczynać terapii produktem leczniczym Benlysta u pacjentów z aktywnymi ciężkimi zakażeniami (w tym z ciężkimi, przewlekłymi infekcjami). Rozważając zastosowanie produktu Benlysta u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lekarze muszą zachować ostrożność i dokładnie ocenić czy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Lekarze muszą zalecić pacjentom kontakt z ich lekarzami prowadzącymi w przypadku wystąpienia objawów infekcji. Pacjenci, u których wystąpi zakażenie w trakcie leczenia produktem Benlysta, muszą być uważnie monitorowani oraz należy dokładnie rozważyć możliwość przerwania terapii immunosupresyjnej uwzględniającej produkt Benlysta do czasu zakończenia infekcji. Ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Benlysta u pacjentów z czynną lub utajoną gruźlicą jest nieznane.

Depresja i zachowania samobójcze

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących podawania dożylnego i podskórnego, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta zgłaszano częściej zaburzenia psychiczne (depresja, myśli i zachowania samobójcze, w tym samobójstwa) (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni oceniać ryzyko wystąpienia depresji oraz samobójstwa u pacjentów na podstawie historii choroby oraz aktualnego stanu psychicznego przed rozpoczęciem leczenia produktem Benlysta, a następnie monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Lekarze muszą pouczać pacjentów (oraz, w stosownych przypadkach, opiekunów), aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia się istniejących objawów psychicznych. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) i toksyczną nekrolizę naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, zgłaszano w związku z leczeniem produktem leczniczym Benlysta. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych SJS i TEN i należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Benlysta i rozważyć wdrożenie alternatywnego sposobu leczenia. Jeśli u pacjenta rozwinął się SJS lub TEN w wyniku stosowania produktu leczniczego Benlysta, już nigdy nie wolno wznawiać u niego leczenia produktem leczniczym Benlysta.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w leczeniu SLE zgłaszano występowanie postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML). Lekarze muszą zwracać szczególną uwagę na objawy mogące sugerować PML, które mogą pozostać niezauważone przez pacjenta (np. objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące funkcji poznawczych, neurologicznych czy psychiatrycznych). Lekarz musi obserwować pacjentów w celu wykrycia takich nowych lub nasilających się objawów i w przypadku ich wystąpienia zlecić konsultację neurologiczną i musi rozważyć przeprowadzenie diagnostyki odpowiedniej do rozpoznawania PML zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku podejrzenia PML, leczenie immunosupresyjne, w tym podawanie produktu leczniczego Benlysta, musi być wstrzymane do czasu wykluczenia PML. W przypadku potwierdzenia PML, leczenie immunosupresyjne, w tym podawanie produktu leczniczego Benlysta, musi zostać zakończone.

Immunizacja

Nie należy podawać żywych szczepionek w okresie 30 dni przed podaniem produktu leczniczego Benlysta lub równocześnie z tym lekiem, gdyż nie określono bezpieczeństwa klinicznego takiego postępowania. Nie ma dostępnych danych na temat wtórnego przeniesienia zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów leczonych produktem Benlysta.

Ze względu na swój mechanizm działania, belimumab może mieć niekorzystny wpływ na odpowiedź na szczepienie. Niemniej jednak, w niewielkim badaniu oceniającym odpowiedź na 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokom, ogólna odpowiedź immunologiczna w stosunku do różnych serotypów u pacjentów z SLE przyjmujących produkt leczniczy Benlysta była podobna do odpowiedzi uzyskanej u pacjentów poddawanych standardowemu leczeniu immunosupresyjnemu w czasie szczepienia. Dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wyciągnąć wnioski odnośnie odpowiedzi na inne szczepionki.

Ograniczone dane sugerują, że produkt leczniczy Benlysta nie wykazuje istotnego wpływu na zdolność do utrzymania ochronnej odpowiedzi immunologicznej na szczepienie wykonane przed jego zastosowaniem. W badaniu cząstkowym obserwowano, że u niewielkiej grupy pacjentów, którzy wcześniej otrzymali szczepienie przeciwko tężcowi, pneumokokom lub grypie, ochronne miana przeciwciał utrzymywały się po leczeniu produktem Benlysta.

Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne

Leki immunomodulujące, w tym produkt leczniczy Benlysta, mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Zaleca się zachowanie ostrożności przy rozważaniu leczenia produktem leczniczym Benlysta u pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie, jak również przy rozważaniu kontynuowania takiego leczenia u pacjentów, u których rozpoznano chorobę nowotworową. Nie badano pacjentów, u których występował nowotwór złośliwy w okresie ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka skóry (podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego), a także raka szyjki macicy, który został całkowicie usunięty chirurgicznie lub odpowiednio leczony.

Zawartość Polisorbatu 80

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80 (patrz punkt 2), który może powodować reakcje alergiczne.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania belimumabu u pacjentów z SLE oceniano w: trzech badaniach kontrolowanych za pomocą placebo, przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu, dotyczących podawania dożylnego i jednym kolejnym regionalnym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo dotyczącym podawania dożylnego, jednym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo dotyczącym podawania podskórnego oraz dwóch badań kontrolowanych za pomocą placebo dotyczących podawania dożylnego, przeprowadzonych po wprowadzeniu do obrotu; bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek oceniano w jednym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo dotyczącym podawania dożylnego.

Dane przedstawione w tabeli poniżej dotyczą ekspozycji 674 pacjentów z SLE, z trzech badań klinicznych przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu i 470 pacjentów z kolejnego badania kontrolowanego za pomocą placebo, na produkt leczniczy Benlysta podawany dożylnie (dawka 10 mg/kg mc. podawana w ciągu 1 godziny w dniach 0, 14., 28., a następnie co 28 dni przez okres do 52 tygodni), a także 556 pacjentów z SLE otrzymujących produkt Benlysta podawany podskórnie (dawka 200 mg raz w tygodniu przez okres do 52 tygodni). Przedstawione dane na temat bezpieczeństwa, u niektórych pacjentów z SLE obejmują dane wykraczające poza tydzień 52. Dane te odzwierciedlają dodatkową ekspozycję 224 pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek, którzy otrzymywali produkt leczniczy Benlysta podawany dożylnie (dawka 10 mg/kg mc. podawana przez okres do 104 tygodni). Uwzględniono także dane z raportów po wprowadzeniu do obrotu.

Większość pacjentów otrzymywała jednocześnie jedną lub więcej spośród następujących terapii przeciw SLE: kortykosteroidy, produkty lecznicze o działaniu immunomodulacyjnym, leki przeciwmalaryczne, niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Reakcje niepożądane obserwowano u 84% pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz u 87% pacjentów otrzymujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi (występującymi u ≥5% pacjentów z SLE leczonych produktem Benlysta w połączeniu ze standardowym leczeniem oraz z częstością o ≥1% większą niż wśród pacjentów otrzymujących placebo) było: zapalenie jamy nosowo-gardłowej. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 7% w grupie pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz 8% w grupie pacjentów przyjmujących placebo.

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi (występującymi u >5% pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek leczonych produktem Benlysta w połączeniu ze standardowym leczeniem) były: zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych oraz półpasiec. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 12,9% w grupie pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz 12,9% w grupie pacjentów przyjmujących placebo.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane: Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), zgłaszano w związku z leczeniem produktem leczniczym Benlysta (patrz punkt 4.4).

Tabela działań niepożądanych

Reakcje niepożądane zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Użyto następujących kategorii częstości występowania:

Bardzo często ≥1/10 Często od ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Częstość nieznana nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są przedstawione w kolejności malejącego stopnia nasilenia. Wskazana częstość jest największą częstością obserwowaną dla obu postaci.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia bakteryjne= i pasożytnicze1	Bardzo często=	Zakażenia bakteryjne, np. zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg moczowych=
	Często=	Wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła, zapalenie jamy nosowej i gardła, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	Często=	Leukopenia=
Zaburzenia układu immunologicznego	Często= =	Reakcje nadwrażliwościO= =
	Niezbyt często=	oeakcje anafilakí=óczne =
	Rzadko	Oddalone w czasie, nieostre reakcje nadwrażliwości typu późnego
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja
	Niezbyt często	Zachowania samobójcze, myśli samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego	Często=	Migrena=
Zaburzenia żołądka i jel=it	Często=	Biegunka, nudności= =
waburzenia=skóêy tkanki podskórnej	i=Często=	Reakcje w miejscu wstrzyknięciaP, pokrzywka, wysypka=
	Niezbyt często=	Obrzęk naczynioruchowy=
	Częstość nieznana=	Zespół StevensaJJohnsona, toksyczna nekêoliza nas=kóêka
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Często=	Bóle kończyn=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często=	Uogólnione reakcje na wlew dożylny lub wstrzyknięcie2, gorączka

1 Szczegółowe informacje, patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” oraz punkt 4.4, podpunkt

„Zakażenia”. 2 „Reakcje nadwrażliwości” obejmują grupę zaburzeń, w tym anafilaksję, i mogą objawiać się szeregiem różnych objawów, takich jak nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inna forma wysypki, świąd oraz duszność. „Uogólnione reakcje na wlew dożylny lub wstrzyknięcie” obejmują grupę zaburzeń, które mogą objawiać się szeregiem różnych objawów, takich jak bradykardia, bóle mięśni, bóle głowy, wysypka, pokrzywka, gorączka, nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, nadciśnienie tętnicze, zawroty głowy i bóle stawów. Ze względu na nakładanie się objawów i dolegliwości nie zawsze możliwe jest dokonanie rozróżnienia między reakcjami nadwrażliwości i ogólnoustrojowymi reakcjami na wlew dożylny lub wstrzyknięcie.

3 Dotyczy wyłącznie postaci do wstrzyknięć podskórnych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane przedstawione poniżej pochodzą z trzech badań klinicznych, przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu, dotyczących podawania dożylnego (dawka 10 mg/kg mc. podawana wyłącznie dożylnie) oraz z badania klinicznego dotyczącego podawania podskórnego. „Zakażenia” oraz „Zaburzenia psychiczne” obejmują również dane z badania po wprowadzeniu do obrotu.

Uogólnione reakcje na wlew dożylny lub wstrzyknięcie i reakcje nadwrażliwości: Reakcje uogólnione na wlew dożylny lub wstrzyknięcie oraz reakcje nadwrażliwości generalnie były obserwowane w dniu podania, ale ostre reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić również kilka dni po podaniu leku. U pacjentów z historią alergii wielolekowej lub znaczną nadwrażliwością ryzyko wystąpienia reakcji może być większe.

Częstość występowania reakcji na wlew dożylny oraz reakcji nadwrażliwości po podaniu dożylnym występujących w okresie 3 dni po podaniu leku wynosiła 12% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta oraz u 10% pacjentów w grupie placebo, natomiast odsetki pacjentów, u których konieczne było całkowite przerwanie leczenia, wynosiły odpowiednio 1,2% i 0,3%.

Częstość występowania reakcji uogólnionych oraz reakcji nadwrażliwości po wstrzyknięciu, występujących w okresie 3 dni po podaniu leku wynosiła 7% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta oraz u 9% pacjentów w grupie placebo. Istotne klinicznie reakcje nadwrażliwości związane z produktem Benlysta podawanym podskórnie i wymagające całkowitego przerwania leczenia stwierdzono u 0,2% pacjentów otrzymujących produkt Benlysta i nie stwierdzono w grupie pacjentów przyjmujących placebo.

Zakażenia: Ogólna częstość występowania zakażeń w przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu badaniach dotyczących podawania dożylnego i podskórnego u pacjentów z SLE wynosiła 63% zarówno w grupie leczonej produktem leczniczym Benlysta jak i w grupie otrzymującej placebo. Zakażeniami, które występowały u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz z częstością o co najmniej 1% większą niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, były: wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli oraz bakteryjne zakażenie dróg moczowych. Ciężkie zakażenia występowały u 5% pacjentów zarówno w grupie otrzymującej produkt Benlysta jak i placebo; ciężkie zakażenia oportunistyczne stwierdzono odpowiednio u 0,4% i 0% z nich. Zakażenia wymagające przerwania leczenia występowały u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt Benlysta oraz u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Niektóre zakażenia miały ciężki przebieg lub skutek śmiertelny.

Informacje dotyczące zakażeń obserwowanych u pacjentów pediatrycznych z SLE znajdują się poniżej, w punkcie Dzieci i młodzież.

W badaniu dotyczącym toczniowego zapalenia nerek, pacjenci otrzymywali podstawową terapię standardową (patrz punkt 5.1), a ogólna częstość zakażeń wynosiła 82% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu z 76% u pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 13,8% pacjentów otrzymujących produkt Benlysta i u 17,0% pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym wystąpiły u 0,9% (2/224) pacjentów otrzymujących produkt Benlysta i u 0,9% (2/224) pacjentów otrzymujących placebo.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym 52 tygodnie badaniu bezpieczeństwa dotyczącym SLE i przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu (BEL115467), w którym oceniano śmiertelność oraz występowanie poszczególnych działań niepożądanych u dorosłych, ciężkie infekcje wystąpiły u 3,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta (10 mg/kg mc., dożylnie) w porównaniu do 4,1% pacjentów otrzymujących placebo. Jednakże, zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (np. zapalenie płuc i sepsa) wystąpiły u 0,45% (9/2002) pacjentów otrzymujących produkt Benlysta w porównaniu do 0,15% (3/2001) pacjentów otrzymujących placebo, podczas gdy całkowita śmiertelność (bez względu na przyczynę) wyniosła odpowiednio: 0,5% (10/2002) w porównaniu do 0,4% (8/2001). Większość zakażeń ze skutkiem śmiertelnym zaobserwowano w ciągu pierwszych 20 tygodni terapii produktem leczniczym Benlysta.

Zaburzenia psychiczne: W badaniach klinicznych dotyczących podawania dożylnego u pacjentów z SLE, przeprowadzonych przed dopuszczeniem do obrotu, ciężkie zdarzenia psychiczne zgłoszono u 1,2% (8/674) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. oraz u 0,4% (3/675) pacjentów otrzymujących placebo. Ciężką depresję zgłoszono u 0,6% (4/674) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. oraz u 0,3% (2/675) pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów leczonych produktem Benlysta wystąpiły dwa przypadki samobójstwa (w tym jeden dotyczący pacjenta otrzymującego 1 mg/kg mc. produktu Benlysta).

W badaniu klinicznym dotyczącym SLE, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu, ciężkie zdarzenia psychiczne zgłoszono u 1,0% (20/2002) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta oraz u 0,3% (6/2001) pacjentów otrzymujących placebo. Ciężką depresję zgłoszono u 0,3% (7/2002) pacjentów otrzymujących produkt Benlysta oraz u <0,1% (1/2001) pacjentów otrzymujących placebo. Całkowita liczba przypadków wystąpienia ciężkich zaburzeń dotyczących myśli lub zachowań samobójczych bądź przypadków samookaleczeń bez intencji samobójczych wyniosła 0,7% (15/2002) u pacjentów otrzymujących produkt Benlysta oraz 0,2% (5/2001) w grupie otrzymującej placebo. Nie odnotowano przypadku samobójstwa w żadnej z tych grup.

Powyższe badania dotyczące podawania dożylnego u pacjentów z SLE nie wykluczały pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie.

W badaniach dotyczących podawania podskórnego u pacjentów z SLE, z których wyłączono pacjentów z zaburzeniami psychicznymi stwierdzonymi w wywiadzie, ciężkie zdarzenia psychiczne zgłoszono u 0,2% (1/556) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta oraz u żadnego z pacjentów otrzymującego placebo. W żadnej z grup nie odnotowano zdarzeń powiązanych z ciężką depresją ani przypadków samobójstwa.

Leukopenia: Częstość występowania leukopenii u pacjentów z SLE, zgłoszonej jako zdarzenie niepożądane wynosiła 3% w grupie produktu Benlysta oraz 2% w grupie placebo.

Zaburzenia w miejscu podania: W badaniu dotyczącym podawania podskórnego u pacjentów z SLE, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła odpowiednio: 6,1% (34/556) i 2,5% (7/280) u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Benlysta oraz w grupie otrzymującej placebo. Reakcje te (głównie: ból, zaczerwienienie, krwiak, świąd lub stwardnienie) miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Większość z nich nie powodowała konieczności przerwania leczenia.

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u pacjentów pediatrycznych został określony na podstawie jednego badania dotyczącego podawania podskórnego i jednego badania dotyczącego podawania dożylnego.

W 52-tygodniowym niezaślepionym badaniu z udziałem 25 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 do 17 lat) z SLE, którzy otrzymywali podskórnie produkt leczniczy Benlysta przy porównywalnym narażeniu u dorosłych (200 mg w ustalonym na podstawie masy ciała schemacie dawkowania, z zachowaniem równoczesnej terapii), profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych otrzymujących produkt leczniczy Benlysta podskórnie był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa belimumabu.

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym za pomocą placebo, w którym 53 pacjentów (w wieku od 6 do 17 lat) z SLE otrzymywało produkt leczniczy Benlysta (dawka 10 mg/kg mc. podawany dożylnie w dniach 0., 14., 28., a następnie co 28 dni, z zachowaniem równoczesnej terapii) nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 12 lat i starszych (n=43). Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci w wieku poniżej 12 lat (n=10) są ograniczone.

Zakażenia Grupa dzieci w wieku 5 do 11 lat: zakażenia wystąpiły u 8 spośród 10 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta dożylnie i u 3 spośród 3 pacjentów otrzymujących placebo, i ciężkie zakażenia wystąpiły u 1 spośród 10 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta dożylnie i u 2 spośród 3 pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Grupa młodzieży w wieku 12 do 17 lat: zakażenia wystąpiły u 22 spośród 43 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta dożylnie i u 25 spośród 37 pacjentów otrzymujących placebo, a ciężkie zakażenia wystąpiły u 3 spośród 43 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta dożylnie i u 3 spośród 37 pacjentów otrzymujących placebo. W fazie otwartej będącej przedłużeniem badania wystąpił jeden przypadek zakażenia zakończonego zgonem u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Benlysta dożylnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG04

Mechanizm działania

Belimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1λ, swoistym dla rozpuszczalnego ludzkiego białka stymulującego limfocyty B (BLyS, określane także jako BAFF i TNFSF13B). Belimumab blokuje wiązanie rozpuszczalnego BLyS, czynnika przeżywalności limfocytów B, z jego receptorami na tych limfocytach. Belimumab nie wiąże się bezpośrednio z limfocytami B, lecz przyłączając się do BLyS uniemożliwia przeżycie limfocytom B, w tym także limfocytom B autoreaktywnym, jak też redukuje różnicowanie limfocytów B w komórki plazmatyczne wytwarzające immunoglobuliny.

Poziom BLyS jest podwyższony u pacjentów z SLE i innymi chorobami autoimmunologicznymi. Obserwowano związek pomiędzy poziomem BLyS w osoczu i aktywnością SLE. Względny udział poziomu BLyS w patofizjologii SLE nie jest do końca poznany.

Działanie farmakodynamiczne

Mediana poziomu IgG w 52. tygodniu była zmniejszona o 11% u pacjentów z SLE otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do wzrostu o 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

W grupie pacjentów wyjściowo z przeciwciałami anty-dsDNA, mediana poziomu przeciwciał anty dsDNA w 52. tygodniu była zmniejszona o 56% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do 41% u pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów wyjściowo z przeciwciałami anty-dsDNA, zmiana do nieoznaczalnego miana przeciwciał anty-dsDNA wystąpiła do 52. tygodnia u 18% osób leczonych produktem Benlysta, w porównaniu do 15% pacjentów otrzymujących placebo.

U pacjentów z SLE z niskim poziomem dopełniacza obserwowano normalizację C3 i C4 do tygodnia 52. u odpowiednio 42% i 53% pacjentów leczonych produktem Benlysta oraz 21% i 20% pacjentów otrzymujących placebo.

Produkt leczniczy Benlysta znacząco ograniczył ogólną liczbę krążących limfocytów B, limfocytów B przejściowych, dziewiczych i SLE oraz komórek plazmatycznych w 52. tygodniu.

Zmniejszenie liczby limfocytów B dziewiczych i przejściowych, a także limfocytów B z grupy SLE, obserwowano już w 8. tygodniu. Liczba komórek pamięci początkowo zwiększała się, a następnie stopniowo zmniejszała się osiągając do 52. tygodnia poziom poniżej wartości początkowych.

Zmiany poziomów limfocytów B oraz przeciwciał IgG u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii produktem leczniczym Benlysta podawanym dożylnie, oceniano w ramach badania bez grupy kontrolnej dotyczącego SLE. Po 7,5 latach leczenia (wliczając 72-tygodniowe badanie macierzyste), obserwowano istotny i utrzymujący się spadek poziomów różnych podgrup limfocytów B, prowadzący do 87% redukcji mediany limfocytów B dziewiczych, 67% redukcji mediany limfocytów B pamięci, 99% redukcji mediany aktywowanych limfocytów B oraz 92% redukcji mediany komórek plazmatycznych po ponad 7 latach leczenia. Po około 7 latach, obserwowano 28% redukcję mediany poziomów IgG, w tym zmniejszenie poziomów IgG do wartości poniżej 400 mg/dl u 1,6% pacjentów. W trakcie trwania badania, raportowana częstość działań niepożądanych na ogół pozostawała na stałym poziomie lub malała.

U pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek, po terapii produktem leczniczym Benlysta (dawka 10 mg/kg mc. podawana dożylnie) lub podawaniu placebo wystąpił wzrost poziomów IgG w surowicy, co wiązało się z ograniczeniem białkomoczu. Wzrosty te były mniejsze w grupie otrzymującej produkt Benlysta w porównaniu do grupy placebo, co jest zgodne z oczekiwaniami wynikającymi ze znanego mechanizmu działania belimumabu. W 104. tygodniu mediana procentowego wzrostu poziomów IgG w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 17% dla produktu leczniczego Benlysta i 37% dla placebo. Obserwowane zmniejszenie liczby autoprzeciwciał, wzrost dopełniacza i zmniejszenie liczby krążących limfocytów B i podgrup limfocytów B były spójne z badaniami SLE.

W jednym badaniu dotyczącym podawania dożylnego przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z SLE (w wieku od 6 do 17 lat) i jednym badaniu dotyczącym podawania podskórnego u pacjentów pediatrycznych z SLE (w wieku od 10 do 17 lat) odpowiedź farmakodynamiczna była zgodna z danymi uzyskanymi u dorosłych.

Immunogenność

W badaniu dotyczącym podawania podskórnego, w którym badano próbki surowicy pobrane od ponad 550 dorosłych pacjentów z SLE, zarówno podczas leczenia belimumabem podawanym podskórnie w dawce 200 mg jak i po zakończeniu leczenia nie wykryto przeciwciał przeciw belimumabowi. W badaniu dotyczącym toczniowego zapalenia nerek, w którym 224 dorosłych pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. podawanej dożylnie, nie wykryto przeciwciał przeciw belimumabowi.

W jednym badaniu dotyczącym podawania dożylnego przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z SLE w wieku 6-17 lat (n=53) i jednym badaniu dotyczącym podawania podskórnego z udziałem pacjentów pediatrycznych z SLE w wieku 10-17 lat (n=25), żaden z pacjentów nie wytworzył przeciwciał przeciw belimumabowi.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

Wstrzyknięcie podskórne Skuteczność produktu Benlysta podawanego podskórnie oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym za pomocą placebo, trwającym 52 tygodnie badaniu III fazy (HGS1006 C1115; BEL112341) z udziałem 836 dorosłych pacjentów z rozpoznaniem klinicznym SLE według kryteriów klasyfikacji Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego. U zakwalifikowanych pacjentów występował aktywny SLE, określony kryteriami: SELENA-SLEDAI ≥8 i obecne były przeciwciała przeciwjądrowe (ANA lub anty-dsDNA) stwierdzone w testach (miano ANA ≥1:80 i(lub) obecność anty-dsDNA [≥30 jednostek/ml]) w badaniu przesiewowym. Pacjenci byli leczeni według przyjętego schematu leczenia SLE (standardowa opieka), obejmującego wybrane spośród następujących leków (w monoterapii lub w skojarzeniu): kortykosteroidy, leki przeciwmalaryczne, NLPZ lub inne leki immunosupresyjne. Pacjenci byli wykluczani z badania, jeśli występował u nich ciężki, czynny toczeń ośrodkowego układu nerwowego lub ciężkie, czynne toczniowe zapalenie nerek.

Badanie to było przeprowadzane w Stanach Zjednoczonych, Ameryce Południowej, Europie i Azji. Mediana wieku pacjentów wynosiła 37 lat (zakres od 18 do 77 lat) i większość pacjentów (94%) stanowiły kobiety. Leki stosowane w ramach leczenia podstawowego obejmowały kortykosteroidy (86%; >7,5 mg/dobę odpowiednika prednizonu - 60%), leki immunosupresyjne (46%) i leki przeciwmalaryczne (69%). Pacjenci byli losowo dzieleni w stosunku 2:1 na otrzymujących belimumab w dawce 200 mg oraz otrzymujących placebo, podawane podskórnie raz w tygodniu przez 52 tygodnie.

W momencie rozpoczęcia badania u 62,2% pacjentów stwierdzono dużą aktywność choroby (wynik SELENA-SLEDAI ≥10), u 88% pacjentów występowały zmiany skórno-śluzówkowe, u 78%

zmiany w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego, u 8% – objawy hematologiczne, u 12% – zajęcie nerek, a u 8% – zajęcie naczyń krwionośnych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był złożony punkt końcowy (indeks odpowiedzi SLE), w którym odpowiedź zdefiniowano jako spełnienie każdego z następujących kryteriów w tygodniu 52. w porównaniu ze stanem wyjściowym:

redukcja wyniku punktowego SELENA-SLEDAI o ≥4 punkty oraz
niewystępowanie nowego wyniku domeny narządowej BILAG A ani 2 nowych wyników domeny narządowej BILAG B oraz
niewystępowanie pogorszenia (wzrost o <0,30 punktu) w skali globalnej oceny lekarza (PGA)

Indeks odpowiedzi SLE mierzy poprawę w zakresie aktywności choroby SLE, bez pogorszenia w jakimkolwiek układzie narządów lub pogorszenia stanu ogólnego pacjenta.

Tabela 1: Odsetek odpowiedzi w tygodniu 52.

Odpowiedź1	Placebo2 (n=279)	Benlysta2 200 mg raz w tygodniu (n=554)
Indeks odpowiedzi SLE= Stwierdzona różnica w porównaniu z placebo Iloraz szans (95% CI) w porównaniu z placebo	48,4%=	61,4%= (p=0,0006) 12,98% 1,68 (1,25; 2,25)
Składowe indeksu odpowiedzi SLE= =
Odsetek pacjentów z redukcją wyniku SELENA-SLEDAI ≥4	49,1%= =	62,3%= (p=0,0005)
Odsetek pacjentów bez pogorszenia indeksu BILAG	74,2%=	80,9%= (p=0,0305)
Odsetek pacjentów bez pogorszenia oceny PGA	72,8%=	81,2%= (p=0,0061)

1 Z analiz wykluczono pacjentów, którzy nie mieli w ocenie wyjściowej którejkolwiek ze składowych (1 w grupie placebo; 2 w grupie Benlysta).

2 Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową terapię.

Różnice pomiędzy grupami pacjentów uwidoczniły się w 16. tygodniu i utrzymały się do 52. tygodnia (patrz wykres 1).

Wykres 1. Stosunek pacjentów z odpowiedzią SRI podczas wizyty

icnejcaP	=)%(ąizdeiwopdoz
		Benlysta + terapia standardowa (n = 554) Placebo + terapia standardowa (n = 279) * P<0,05 Czas (tygodnie)

Zaostrzenia w SLE były zdefiniowane jako zmodyfikowany wskaźnik zaostrzeń SLE SELENA SLEDAI. Ryzyko pierwszego zaostrzenia było zmniejszone o 22% podczas 52 tygodni obserwacji w grupie otrzymującej produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (wskaźnik ryzyka=0,78; p=0,0061). Mediana czasu do pierwszego zaostrzenia wśród pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie, była większa u pacjentów otrzymujących produkt Benlysta w porównaniu do placebo (190 dni w porównaniu do 141 dni). Ciężkie zaostrzenie obserwowano u 10,6% pacjentów w grupie produktu Benlysta w porównaniu do 18,2% w grupie otrzymującej placebo w okresie 52 tygodni obserwacji (obserwowane różnice w leczeniu = -7,6%). Ryzyko ciężkiego zaostrzenia zostało zmniejszone podczas 52 tygodni obserwacji o 49% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (wskaźnik ryzyka=0,51; p=0,0004). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zaostrzenia wśród pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zaostrzenie, była dłuższa u pacjentów otrzymujących produkt Benlysta w porównaniu do placebo (171 dni w porównaniu do 118 dni).

Procent pacjentów otrzymujących wyjściowo ponad 7,5 mg/dobę prednizonu (lub jego odpowiednika), których średnia dawka kortykosteroidów została zmniejszona o co najmniej 25% w stosunku do dawki wyjściowej i zredukowana do dawki odpowiadającej ≤7,5 mg/dobę prednizonu w okresie od 40. do 52. tygodnia, wynosił 18,2% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Benlysta i 11,9% w grupie otrzymującej placebo (p=0,0732).

W przypadku produktu leczniczego Benlysta obserwowano redukcję poczucia zmęczenia w porównaniu z placebo ocenianą przy użyciu skali FACIT-zmęczenie. Uśredniona zmiana w stosunku do wyniku wyjściowego w tygodniu 52. była istotnie większa po zastosowaniu produktu Benlysta niż po zastosowaniu placebo (4,4 w porównaniu z 2,7; p=0,0130).

Analiza podgrup w pierwszorzędowym punkcie końcowym wykazała, że największe korzyści wystąpiły u pacjentów z wyjściowo większą aktywnością choroby, w tym u pacjentów z wynikiem SELENA-SLEDAI ≥10, pacjentów wymagających stosowania steroidów do uzyskania kontroli choroby lub pacjentów z obniżonym poziomem dopełniacza.

U dodatkowej, zidentyfikowanej wcześniej grupy pacjentów aktywnych serologicznie, takich jak pacjenci z niskim poziomem dopełniacza oraz obecnością przeciwciał anty-dsDNA przy rozpoczęciu badania, wykazano również zwiększoną relatywnie odpowiedź. Wyniki dla tej przykładowej grupy o większej aktywności chorobowej znajdują się w tabeli 2.

Tabela 2: Pacjenci z niskim poziomem dopełniacza i dodatnim wynikiem badania w kierunku przeciwciał anty-dsDNA przy rozpoczęciu badania

Podgrupa	Dodatni wynik badania w kierunku przeciwciał anty-dsDNA ORAZ niski poziom dopełniacza
	Placebo	Benlysta 200 mg raz w tygodniu
Odsetek odpowiedzi SRI w tygodniu 52.1 (%) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%)	ÿýÿýÿýQÿý ÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿýÿý 47,2	(n=246) 64,6 (p=0,0014) 17,41
Ciężkie zaostrzenia w okresie 52=tygodni:= Pacjenci z ciężkim zaostrzeniem (%) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%) Czas do wystąpienia ciężkiego zaostrzenia [współczynnik ryzyka (95% CI)]	(n=108)= 31,5	(n=248) 14,1 17,4 0,38 (0,24; 0,61) (p<0,0001)=
= Redukcja dawek prednizonu o ≥25% dawki wyjściowej do dawki ≤7,5 mg/dobę w tygodniach od 24. do 52.2 (%) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (%)	(n=70) 11,4	(n=164) 20,7 (p=0,0844) 9,3
Poprawa wyjściowego wyniku w skali FACIT-Zmęczenie w tygodniu 52. (średnia) Zaobserwowana różnica skuteczności leczenia w stosunku do placebo (średnia różnica)	(n=108) 2,4	(n=248) 4,6 (p=0,0324) 2,1

1 Z analizy odsetka odpowiedzi SRI w tygodniu 52. wykluczono każdego pacjenta, bez oceny stanu wyjściowego (2 w grupie Benlysta). 2 Wśród pacjentów z wyjściową dawką prednizonu >7,5 mg/dobę.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Benlysta w skojarzeniu z rytuksymabem podawanym w jednym cyklu, oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, trwającym 104 tygodnie, obejmującym 292 pacjentów (BLISS-BELIEVE). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów ze stanem kontroli choroby zdefiniowanym jako wynik SLEDAI-2K ≤2, osiągnięty bez leków immunosupresyjnych i z kortykosteroidami w dawce równoważnej do prednizonu ≤5 mg/dobę w tygodniu 52. Wynik ten osiągnięto u 19,4% (n=28/144) pacjentów leczonych produktem leczniczym Benlysta w skojarzeniu z rytuksymabem oraz u 16,7% (n=12/72) pacjentów leczonych produktem leczniczym Benlysta w skojarzeniu z placebo (iloraz szans 1,27; 95% CI: 0,60; 2,71; p=0,5342). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Benlysta w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z pacjentami którym podawano produkt leczniczy Benlysta w skojarzeniu z placebo, obserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych (91,7% w porównaniu

z 87,5%), ciężkich zdarzeń niepożądanych (22,2% w porównaniu z 13,9%) i ciężkich zakażeń (9,0% w porównaniu z 2,8%).

Toczniowe zapalenie nerek

Wstrzyknięcie podskórne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Benlysta w dawce 200 mg podawanej podskórnie u pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek oparto na danych dotyczących dożylnego podawania produktu Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. oraz modelowaniu farmakokinetycznym i symulacji (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z ciężkim aktywnym toczniowym zapaleniem nerek byli wyłączeni z opisanego powyżej badania dotyczącego podawania podskórnego u pacjentów z SLE; jednakże, u 12% pacjentów występowały w punkcie wyjściowym objawy narządowe ze strony nerek (na podstawie oceny SELENA SLEDAI). Przeprowadzono zatem opisane poniżej badanie dotyczące aktywnego toczniowego zapalenia nerek.

Wlew dożylny Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. podawanej dożylnie w czasie 1 godziny, w dniach 0, 14, 28, a następnie co 28 dni oceniano w trwającym 104 tygodnie randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym i kontrolowanym za pomocą placebo badaniu kliniczym III fazy (BEL114054), w którym uczestniczyło 448 pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek. Pacjenci mieli zdiagnozowany klinicznie SLE zgodnie z kryteriami klasyfikacji ACR, potwierdzone za pomocą biopsji toczniowe zapalenie nerek klasy II, IV i (lub) V i występowała u nich aktywna choroba nerek potwierdzona w badaniach przesiewowych, wymagająca standardowej terapii. Standardowa terapia obejmowała podawanie kortykosteroidów, 0 do 3 podań dożylnych metyloprednizolonu (500 do 1000 mg na jedno podanie), a następnie doustne podawanie prednizonu w dawce od 0,5 do 1 mg/kg mc. na dobę, z całkowitą dawką dobową ≤60 mg, zmniejszoną do ≤10 mg w 24. tygodniu, razem z:

mykofenolanem mofetylu podawanym doustnie w dawce od 1 do 3 g/dobę lub mykofenolanem sodu podawanym doustnie w dawce od 720 do 2160 mg/dobę w indukcji leczenia i leczeniu podtrzymującym, lub
cyklofosfamidem w dawce 500 mg, podawanym dożylnie co 2 tygodnie przez 6 infuzji w fazie indukcji leczenia, a następnie azatiopryną podawaną doustnie w docelowej dawce wynoszącej 2 mg/kg mc. na dobę w leczeniu podtrzymującym.

Badanie przeprowadzano w Azji, Ameryce Północnej, Ameryce Południowej i w Europie. Mediana wieku pacjentów wynosiła 31 lat (przedział: 18 do 77 lat); większość pacjentów (88%) stanowiły kobiety.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była pierwszorzędowa skuteczność odpowiedzi nerkowej (ang. Primary Efficacy Renal Response, PERR) w 104. tygodniu, zdefiniowana jako odpowiedź w 100. tygodniu potwierdzona ponownymi pomiarami w 104. tygodniu, z następującymi parametrami: stosunek białka do kreatyniny w moczu (uPCR) ≤700 mg/g (79,5 mg/mmol) i szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2 lub brak spadku wartości eGFR o >20% w stosunku do wartości sprzed zaostrzenia.

Główne drugorzędowe punkty końcowe zawierały:

Całkowitą odpowiedź nerkową (ang. Complete Renal Response, CRR) zdefiniowaną jako odpowiedź w 100. tygodniu potwierdzona ponownymi pomiarami w 104. tygodniu, z następującymi paramentrami: uPCR <500 mg/g (56,8 mg/mmol) i eGFR ≥90 ml/min/1,73m2 lub brak spadku wartości eGFR of >10% w stosunku do wartości sprzed zaostrzenia.
PERR w 52. tygodniu,
Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z nerkami lub zgonu (zdarzenie związane z nerkami zdefiniowane jako pierwsze zdarzenie schyłkowej choroby nerek, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, pogorszenie czynności nerek [definiowane jako zwiększony białkomocz i (lub) zaburzenie czynności nerek] lub wdrożenie niedozwolonej terapii związanej z chorobą nerek).

W przypadku punktów końcowych PERR i CRR, terapia steroidami musiała być zredukowana do ≤10 mg/dobę od 24. tygodnia aby uznać, że nastąpiła odpowiedź na leczenie. Dla tych punktów końcowych pacjenci, którzy zakończyli leczenie na wczesnym etapie, przyjęli niedozwolone leki lub zostali wykluczeni z badania na wczesnym etapie byli uznawani za nieodpowiadających.

Odsetek pacjentów osiągających PERR w 104. tygodniu był znacząco wyższy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do placebo. Dla większości głównych drugorzędowych punktów końcowych również stwierdzono znaczącą poprawę po stosowaniu produktu leczniczego Benlysta w porównaniu do placebo (tabela 3).

Tabela 3. Wyniki w zakresie skuteczności u dorosłych pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo n=223	Benlysta 10 mg/kg n=223	Obserwowana różnica w porównaniu do placebo	Stosunek szans/ryzyka w porównaniu do placebo (95% CI)	Wartość P
PERR w 104. tygodniu1 Respondenci	32,3%	43,0%	10,8%	OR 1,55 (1,04; 2,32)	0,0311
Parametry składowe=PERR=
stosunek białka do kreatyniny w moczu ≤700 mg/g (79,5 mg/mmol)	33,6%	44,4%	10,8%	OR 1,54= (1,04; 2,29)	0,0320
eGFR=≥60=ml/min/1,73mO= lub brak zmniejszenia wartości eGFR o >20% w stosunku do wartości sprzed zaostrzenia	50,2%=	= 57,4%=	= 7,2%=	= OR 1,32 (0,90X=1,94)=	= 0,1599
Brak niepowodzenia terapii³	74,4%=	= 83,0%=	= U,5%=	OR 1,65= (1,03X=O,S3)=	= M,0364=
CRR w 104. tygodniu1 Respondenci	19,7%	30,0%	10,3%	OR 1,74 (1,11; 2,74)	0,0167
Parametry składowe CRR
stosunek białka do kreatyniny w moczu <500 mg/g (56,8 mg/mmol)	28,7%	39,5%	10,8%	OR 1,58= (1,05; 2,38)	0,0268
eGFR≥90 ml/min/1,73mO= lub brak zmniejszenia wartości eGFR o >10% w stosunku do wartości sprzed zaostrzenia	39,9%	46,6%	6,7%	OR 1,33 (0,90; 1,96)	0,1539
Brak niepowodzenia terapii³	74,4%	83,0%	8,5%	OR 1,65= (1,03; 2,63)	0,0364
PERR w 52. tygodniu1 Respondenci	35,4%	46,6%	11,2%	OR 1,59 (1,06; 2,38)	0,0245
Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z nerkami lub zgonu1 Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie2 Czas do zdarzenia [Odsetek ryzyka HR (95% CI)]=	= 28,3%	15,7%	- -	HR 0,51 (0,34X=M,77)=	= M,0014=

1 PERR w 104. tygodniu było podstawową analizą skuteczności; CRR w 104. tygodniu, PERR

w 52. tygodniu i czas do zdarzenia związanego z nerkami lub zgonu zostały uwzględnione we wstępnie określonej hierarchii testów.

2 Po wykluczeniu przypadków śmierci z analizy (1 przypadek dla produktu leczniczego Benlysta;

2 w grupie placebo), odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie wynosił 15,2% w grupie produktu leczniczego Benlysta w porównaniu do 27,4% dla placebo (HR = 0,51; 95% CI: 0,34; 0,78). ³ Niepowodzenie terapii: pacjenci, którzy przyjęli leki wykluczone protokołem.

Począwszy od 24. tygodnia, liczbowo większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta osiągnął PERR w porównaniu do placebo i różnica w leczeniu utrzymywała się do 104. tygodnia. Począwszy od 12. tygodnia, liczbowo większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta osiągnął CRR w porównaniu do placebo i różnica liczbowa utrzymywała się do 104. tygodnia (wykres 2.)

Wykres 2. Wskaźniki odpowiedzi u osób dorosłych z toczniowym zapaleniem nerek na wizytę

Pierwszorzędowa skuteczność odpowiedzi nerkowej (PERR)

L = ‫E F=S BJ i c n e d n o p s e o

Benlósía + terapia síandardowa=(n‽′ Placebo + terapia standardowa (n = 223) =

OPF

Czas (tygodnie)=

Całkowita odpowiedź nerkowa (CRR)

L = E‫ S=F JB i c n= e d n o p s e o

Benlósía + terapia síandardowa=(n‽′OPF Placebo + terapia standardowa (n = 223) =

Czas (tygodnie)= = W opisowych analizach podgrup, kluczowe punkty końcowe skuteczności (PERR i CRR) badano według schematu indukcji (mykofenolan lub cyklofosfamid) i klasy biopsji (klasa III lub IV, klasa III + V lub klasa IV + V lub klasa V) (wykres 3).

Wykres 3. Stosunek szans PERR i CRR w 104. tygodniu we wszystkich podgrupach

Wiek i rasa

Wiek W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano różnic w skuteczności ani bezpieczeństwie stosowania u pacjentów z SLE w wieku ≥65 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Benlysta dożylnie lub podskórnie w porównaniu do ogólnej populacji; jednakże, liczba pacjentów w wieku ≥65 lat (62 pacjentów dla oceny skuteczności i 219 dla oceny bezpieczeństwa) nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsi pacjenci.

Pacjenci rasy czarnej W badaniach kontrolowanych placebo dotyczących produktu Benlysta podawanego podskórnie uczestniczyło zbyt mało pacjentów rasy czarnej, aby możliwe było wyciągnięcie miarodajnych wniosków na temat wpływu rasy na wyniki kliniczne.

Zbadano bezpieczeństwo i skuteczność produktu Benlysta stosowanego dożylnie u pacjentów rasy czarnej. Obecnie dostępne dane zostały opisane w Charakterystyce Produktu Leczniczego Benlysta 120 mg i 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Dzieci i młodzież

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

Wstrzyknięcie podskórne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Benlysta podawanego podskórnie pacjentom pediatrycznym w wieku od 5 do <18 lat z aktywnym SLE są poparte populacyjnym modelem farmakokinetycznym oraz symulacją zintegrowanych danych pochodzących z niezaślepionego badania farmakokinetycznego z udziałem 25 pacjentów pediatrycznych z aktywnym SLE, którym podawano podskórnie produkt leczniczy Benlysta (200908), i badania z udziałem pacjentów pediatrycznych z aktywnym SLE, którym podawano produkt leczniczy Benlysta dożylnie (PLUTO) opisanym poniżej (patrz punkt 5.2).

Wlew dożylny Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Benlysta oceniono w trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu klinicznym (PLUTO), przeprowadzonym z udziałem 93 pacjentów pediatrycznych z rozpoznaniem klinicznym SLE według kryteriów klasyfikacji ACR. U pacjentów występował aktywny SLE, zdefiniowany kryteriami: wynik SELENA-SLEDAI ≥6 oraz obecność autoprzeciwciał stwierdzona w testach w badaniu przesiewowym, analogicznie jak opisano w badaniach przeprowadzonych u dorosłych. Pacjenci byli objęci stałym schematem leczenia SLE (standardowa opieka) oraz podlegali kryteriom włączenia, analogicznym jak w badaniu przeprowadzonym u dorosłych. Pacjenci, u których występowało ciężkie czynne toczniowe zapalenie nerek, ciężki czynny toczeń ośrodkowego układu nerwowego, pierwotny niedobór odporności, niedobór IgA lub ostre lub przewlekłe zakażenia wymagające leczenia, byli wykluczeni z badania. Badanie to przeprowadzono w USA, Ameryce Południowej, Europie i Azji. Mediana wieku pacjentów wynosiła 15 lat (zakres od 6 do 17 lat). W grupie w wieku od 5 do 11 lat (n=13), wynik SELENA-SLEDAI wynosił od 4 do 13, a w grupie w wieku od 12 do 17 lat (n=79), wynik SELENA-SLEDAI wynosił od 4 do 20. Większość pacjentów (94,6%) stanowiły kobiety. Badanie nie miało mocy statystycznej dla wykonania porównań statystycznie istotnych, więc wszystkie dane są opisowe.

Głównym punktem końcowym skuteczności był Indeks Odpowiedzi SLE (SRI – SLE Responder Index) w tygodniu 52, określony jak w badaniach klinicznych dotyczących podawania dożylnego u dorosłych. U pacjentów pediatrycznych, odsetek odpowiedzi SRI zaobserwowany u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Benlysta był wyższy w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Odpowiedzi uzyskane dla poszczególnych składowych punktu końcowego były spójne z odpowiedziami SRI (Tabela 4).

Tabela 4 – Wskaźnik odpowiedzi u pacjentów pediatrycznych w 52. tygodniu

Odpowiedź1	Placebo (n=40)	Benlysta 10 mg/kg (n=53)
Indeks Odpowiedzi SLE (%) Iloraz szans (95% CI) w porównaniu do placebo	43,6= (17/39)	52,8= (28/53) 1,49 (0,64; 3,46)
Składowe indeksu odpowiedzi SLE= =
Odsetek pacjentów z redukcją wyniku SELENAJSLEDAI ≥4 (%) Iloraz szans (95% CI) w porównaniu do placebo	43,6= (17/39)	54,7= (29/53) 1,62 (0,69; 3,78)
Odsetek pacjentów bez pogorszenia=indeksu BILAG (%)= Iloraz szans (95% CI) w porównaniu do placebo	61,5= (24/39)	73,6= (39/53) 1,96 (0,77; 4,97)=
Odestek pacjentów bez pogorszenia oceny=w=PGA (%)= Iloraz szans (95% CI) w porównaniu do placebo	66,7= (26/39)	75,5= (40/53) 1,70 (0,66; 4,39)

1 Z analiz wykluczono pacjentów, którzy nie mieli w ocenie wyjściowej którejkolwiek ze składowych (1 w grupie placebo).

Wśród pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zaostrzenie, medianę dnia badania, w którym wystąpiło pierwsze poważne zaostrzenie stanowił dzień 150. dla grupy otrzymującej produkt leczniczy Benlysta i dzień 113. dla grupy otrzymującej placebo. Ciężkie zaostrzenia zaobserwowano u 17,0% grupy otrzymującej produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do 35,0% grupy otrzymującej placebo w ciągu 52 tygodni obserwacji (zaobserwowana różnica skuteczności = 18,0%; współczynnik ryzyka = 0,36; 95% CI: 0,15; 0,86). Wynik ten był spójny z wynikami otrzymanymi w badaniach klinicznych dotyczących podawania dożylnego u dorosłych.

Z zastosowaniem Kryteriów Oceny Odpowiedzi SLE u Osób Małoletnich (ang. Juvenile SLE Response Evaluation Criteria) organizacji Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), poprawę wykazał wyższy odsetek pacjentów pediatrycznych otrzymujących produkt leczniczy Benlysta w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Tabela 5).

Tabela 5 – Wskaźniki odpowiedzi PRINTO/ACR w 52. tygodniu

	Odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 50% dla 2 z 5 składowych1 i pogorszeniem o ponad 30% dla nie więcej niż jednej z pozostałych składowych		Odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 30% dla 3 z 5 składowych1 i pogorszeniem o ponad 30% dla nie więcej niż jednej z pozostałych składowych
	Placebo n=40	Benlysta 10 mg/kg n=53	Placebo n=40	Benlysta 10 mg/kg n=53
Odpowiedź, n (%)	14/40 = (35,0)	32/53 (60,4)	11/40= (27,5)	28/53 (52,8)
Zaobserwowana różnica w porównaniu do placebo =	=	25,38=	=	25,33=
Iloraz szans (95% CI ) w porównaniu do placebo =	=	2,74= (1,15; 6,54)		2,92= (1,19; 7,17)

1 Pięć składowych PRINTO/ACR uległo zmianie procentowej w 52. tygodniu dla: oceny Parent’s

Global Assessment (Parent GA), PGA, oceny SELENA SLEDAI, 24-godzinnego białkomoczu, oraz oceny Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC) physical functioning domain score.

5.2 Farmakokinetyka

Podane poniżej parametry farmakokinetyczne dla podawania podskórnego są oparte na oszacowaniach parametrów w populacji 661 pacjentów, złożonej z grupy 554 pacjentów z SLE oraz 107 zdrowych pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Benlysta podawany podskórnie.

Wchłanianie

Produkt leczniczy Benlysta we wstrzykiwaczu jest podawany w drodze podskórnego wstrzyknięcia.

Biodostępność belimumabu po podaniu podskórnym wynosiła około 74%. Stan równowagi był osiągany po ok. 11 tygodniach podawania podskórnego. Maksymalne stężenie w surowicy (C max) belimumabu w stanie równowagi wynosiło 108 µg/ml.

Dystrybucja

Belimumab jest dystrybuowany do tkanek przy ogólnej objętości dystrybucji wynoszącej około 5 litrów.

Metabolizm

Belimumab jest białkiem, dla którego oczekiwanym szlakiem metabolicznym jest rozkład do niewielkich peptydów oraz pojedynczych aminokwasów przez szeroko rozpowszechnione enzymy proteolityczne. Nie przeprowadzono klasycznych badań biotransformacji.

Eliminacja

Po podaniu podskórnym, końcowy okres półtrwania belimumabu wynosił 18,3 dnia. Klirens układowy wynosił 204 ml/dobę.

Badanie dotyczące toczniowego zapalenia nerek

Populacyjną analizę farmakokinetyczną przeprowadzono dla grupy 224 dorosłych pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, którzy otrzymywali produkt leczniczy Benlysta w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie (dni 0, 14, 28, a następnie co 28 dni aż do 104 tygodni). U pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, z powodu aktywności choroby nerek, klirens belimumabu był początkowo większy niż obserwowany w badaniach SLE; jednakże po 24 tygodniach leczenia i przez pozostałą część badania, klirens i ekspozycja na belimumab były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z SLE, którzy otrzymywali belimumab w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie.

Na podstawie modeli i symulacji farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że średnie stężenia w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym belimumabu w dawce 200 mg raz w tygodniu dorosłym z toczniowym zapaleniem nerek będą podobne do obserwowanych u dorosłych z toczniowym zapaleniem nerek otrzymujących dożylnie belimumab w dawce 10 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież: Parametry farmakokinetyczne belimumabu podawanego podskórnie oceniano na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej dotyczącej 25 pacjentów z badania farmakokinetycznego fazy II przeprowadzonego u pacjentów pediatrycznych z SLE otrzymujących belimumab podskórnie oraz badania fazy II przeprowadzonego u pacjentów pediatrycznych z SLE otrzymujących belimumab dożylnie. Po podawaniu podskórnym dawki 200 mg belimumabu u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do <18 lat [raz w tygodniu (pacjenci o masie ciała ≥50 kg), raz na 10 dni (pacjenci o masie ciała od 30 do <50 kg), albo raz na 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała od 15 do <30 kg)], oszacowano, że dla stanu stabilnego średnie stężenie belimumabu jest podobne do uzyskanego u dorosłych pacjentów po podaniu podskórnym 200 mg raz w tygodniu oraz podobne do uzyskanego u pacjentów pediatrycznych z SLE otrzymujących belimumab dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. w dniach 0., 14. i 28., a następnie w 4-tygodniowych odstępach. W symulacji dla stanu stabilnego, średnia geometryczna C max, Cavg, Cmin i AUC (obliczone w okresie dawkowania) wynosiły 124 µg/ml, 119 µg/ml, 111 µg/ml i 834 dni•µg/ml dla pacjentów o masie ciała ≥50 kg, otrzymujących belimumab raz na tydzień, 114 µg/ml, 105 µg/ml, 91 µg/ml i 1051 dni•µg/ml dla pacjentów pediatrycznych o masie ciała od 30 do <50 kg, otrzymujących belimumab raz na 10 dni, i 119 µg/ml, 103 µg/ml, 79 µg/ml i 1438 dni•µg/ml dla pacjentów pediatrycznych o masie ciała od 15 do <30 kg, otrzymujących belimumab raz na 2 tygodnie.

Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Benlysta oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na belimumab w analizie farmakokinetyki populacyjnej dla podania podskórnego. Jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów w wieku ≥65, wpływ wieku nie może być ostatecznie wykluczony.

Niewydolność nerek: Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę belimumabu. Podczas badań klinicznych produkt leczniczy Benlysta oceniano u niewielkiej liczby pacjentów z SLE z łagodną (klirens kreatyniny [CrCl] ≥60 i <90 ml/min), umiarkowaną (CrCl ≥30 i <60 ml/min) oraz ciężką (CrCl ≥15 i <30 ml/min) niewydolnością nerek: 121 pacjentów z łagodną niewydolnością nerek i 30 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek otrzymało produkt Benlysta podany podskórnie; 770 pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, 261 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 14 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek otrzymało produkt Benlysta podany dożylnie.

Nie stwierdzono istotnego klinicznie obniżenia wartości klirensu układowego w związku z obserwowaną niewydolnością. Tym samym, dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Niewydolność wątroby: Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę belimumabu. Cząsteczki IgG1, takie jak belimumab, są katabolizowane przez szeroko rozpowszechnione enzymy proteolityczne, które nie są ograniczone do tkanki wątroby, w związku z czym jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały jakikolwiek wpływ na eliminację belimumabu.

Masa ciała/Indeks masy ciała (BMI):

Wpływ masy ciała i BMI na ekspozycję na belimumab po podaniu podskórnym u dorosłych nie został uznany za istotny klinicznie. Nie ma istotnego wpływu masy ciała na skuteczność i bezpieczeństwo. W związku z powyższym, dostosowywanie dawki u dorosłych nie jest zalecane.

Wpływ masy ciała na ekspozycję na belimumab po podaniu podskórnym u pacjentów pediatrycznych został ustalony z zastosowaniem populacyjnego modelu farmakokinetycznego. Pacjenci pediatryczni o mniejszej masie ciała mają mniejszy klirens i objętość dystrybucji belimumabu, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na belimumab. W celu utrzymania ekspozycji na belimumab w akceptowalnych limitach, spójnie z zakresem masy ciała, pacjentom o mniejszej masie ciała belimumab jest podawany z mniejszą częstością (patrz punkt 4.2).

Zmiana metody podawania z donaczyniowego na podskórne

SLE U pacjentów z SLE zmieniających, w odstępie od 1 do 4 tygodni, dawkowanie z 10 mg/kg mc. podawanych dożylnie co 4 tygodnie na schemat 200 mg podawanych podskórnie raz w tygodniu, stężenie belimumabu w surowicy przed pierwszym podaniem podskórnym było zbliżone do docelowego stężenia osiągniętego w stanie równowagi przy podawaniu podskórnym (patrz punkt 4.2). Zgodnie z symulacjami z wykorzystaniem parametrów farmakokinetyki populacyjnej, przeciętne stężenia belimumabu w stanie równowagi dla dawki 200 mg podawanej podskórnie raz w tygodniu (u pacjentów dorosłych, i u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do <18 lat i masie ciała ≥50 kg), raz na 10 dni (u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do <18 lat i masie ciała od 30 do <50 kg), lub raz na 2 tygodnie (u pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do <18 lat i masie ciała od 15 do <30 kg), były zbliżone do tych dla dawki 10 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie.

Toczniowe zapalenie nerek Na podstawie symulacji z wykorzystaniem parametrów farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że od jednego do dwóch tygodni po podaniu pierwszych 2 dawek dożylnych, u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek przechodzących ze schematu podawania 10 mg/kg mc. dożylnie na 200 mg podawane podskórnie raz na tydzień, średnie stężenia belimumabu w surowicy będą podobne do tych u pacjentów, którym podawano lek dożylnie 10 mg/kg mc. co 4 tygodnie (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne nie wykazują szczególnych zagrożeń dla ludzi na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksyczności reprodukcyjnej.

Dożylne i podskórne podawanie leku małpom powodowało spodziewaną redukcję liczby limfocytów B w tkankach obwodowych i w tkankach limfoidalnych, bez związanych z tym objawów toksykologicznych.

Przeprowadzono badania dotyczące rozrodczości u ciężarnych małp makaków otrzymujących belimumab w dawce 150 mg/kg mc. we wlewie dożylnym (dawka około 9 razy większa od przewidywanej maksymalnej ekspozycji klinicznej u ludzi), co 2 tygodnie, przez okres do 21 tygodni. Podawanie belimumabu nie było związane z bezpośrednimi ani pośrednimi szkodliwymi działaniami dotyczącymi toksyczności u matek, toksyczności rozwojowej, ani też działaniami teratogennymi.

Obserwacje związane z leczeniem były ograniczone do spodziewanej, odwracalnej redukcji liczby limfocytów B zarówno u samic, jak i u noworodków, jak również odwracalnej redukcji IgM u noworodków małp. Liczba limfocytów B powracała do normy po odstawieniu belimumabu około 1 roku po porodzie u małp dorosłych oraz do 3. miesiąca życia u noworodków małp; poziom IgM u niemowląt narażonych na działanie belimumabu in utero powracał do normy do ukończenia 6 miesięcy.

Wpływ na płodność samców i samic małp oceniano w 6-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym belimumabu w dawkach wynoszących do 50 mg/kg mc. włącznie. Nie obserwowano żadnych zmian związanych z leczeniem w narządach płciowych męskich i żeńskich zwierząt dojrzałych płciowo. Nieformalna ocena cyklu miesiączkowego u samic nie wykazała żadnych zmian związanych z belimumabem.

Ponieważ belimumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ani wpływu na płodność (u mężczyzn i u kobiet).

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mg/ml

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty