Podmiot odpowiedzialny: Pfizer europe ma eeig

Beqvez

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Fidanacogenum elaparvovecum

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy BEQVEZ jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej i umiarkowanie ciężkiej u t hemofilii B (wrodzony niedobór czynnika IX) u dorosłych pacjentów bez inhibitorów czynnika IX o w wywiadzie oraz bez wykrywalnych przeciwciał przeciwko serotypowi Rh74 wariantu AAV. r oᵇ 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

o d Leczenie powinno być prowadzone w specjalistycznej placówce leczniczej, przez lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Zaleca się, aby niniejszy produkt leczniczy podaweany był i w ośrodku, w którym dostępny jest personel oraz sprzęt do leczenia możliwych reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.4). eⁿ z c Przed infuzją fidanakogenu elaparwowek należy podać profilaktyczną dawkę czzynnika IX (patrz s punkt 4.4).

pᵘ

Wybór pacjentów ᵢ dᵒ

Kwalifikacja do leczenia powinna zostać potwierdzona w ciągu 8 tygodn przed infuzją na podstawie następujących wyników badań: nᵃ a

ujemny wynik badania na obecność przeciwciał AAVRi h74var za pomocą testu do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic, IVD) oznaczonego znakiem CE, zgodnie z przeznaczeniem.

eⁿ

Jeżeli IVD ze znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny, zwalidowany oˡ

test.

(patrwz punkty

brak istotnej klinicznie choroby wątroby 4.3 oraz 4.4).

oᶻ

ujemny wywiad w kierunku inhibitorów czynnika IX oraz wynik badania na obecność tych inhibitorów wynoszący < 0,6 jednostki Bethesda (ang. Bethesda units, BU).

gᵒ

brak aktywnych zakażeń, zarównnᵉo ostrych (takich jak ostre zakażenia dróg oddechowych lub ż ostre zapalenie wątroby), jak niekontrolowanych przewlekłych [takich jak aktywne przewlekłe aⁱ zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru w odporności (HIV)] (patr punkt 4.3).

zᶻ

Dawkowanie bᵉ

y Zalecaną dawką prodzuₐktu leczniczego BEQVEZ jest jednorazowa dawka 5 × 10¹¹ genomów wektora c na kilogram masy ciał (vg/kg mc.).

nⁱ

z Aby określidćac dwakwikę dla danego pacjenta, należy wykonać następujące obliczenia:

Obliczaniee

l według masy ciała pacjenta

t produktu leczniczego BEQVEZ jest ustalana na podstawie wskaźnika masy ciała (ang. body ᴰᵃʷuᵏᵃᵏ

index, BMI) pacjenta w kg/m².

ᵐᵃˢˢ

oᵈ

Pʳ

Tabela 1. Dostosowanie dawki do masy ciała pacjenta według BMI

BMI pacjenta	Dostosowanie dawki do masy [kg] ciała pacjenta
≤ 30 kg/m²	masa ciała do ustalenia dawki = rzeczywista masa ciała
> 30 kg/m²	Obliczyć za pomocą następującego wzoru: masa [kg] ciała do ustalenia dawki = 30 kg/m² × (wzrost [m])²

u oᵗ r

Uwaga: oᵇ

Pośrednie obliczenie dla wzrostu (m²) NIE powinno być zaokrąglane.
Masę ciała do ustalenia dawki należy zaokrąglić do 1. miejsca po przecinku.

dᵒ

e Obliczenie objętości dawki dla danego pacjenta, w mililitrach (ml)

i Masa ciała do ustalenia dawki w kilogramach [kg] × dawka docelowa na kilogram (5 × 10¹¹ vg/kg) eⁿ

= dawka w vg, która ma zostać podana

z c z Dawka w vg do podania ÷ rzeczywiste stężenie (vg/ml)* = objętość dawki dla pacjenta, w ml s

Informacje dotyczące rzeczywistego stężenia vg w fiolce znajdują się wp dᵘołączonym arkuszu LIS.

dᵒ

Szczególne populacje pacjentów

a Zaburzenia czynności wątroby n

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fidanaakogenu elaparwowek u pacjentów i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Fidanakogen elaparwowek jest przeciwwskazany n u pacjentów z zaawansowanym zwłóknieniem wątroby lueb zaawansowaną marskością wątroby (patrz punkt 4.3) i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z innymi istotnymi zaburzeniami oˡ

czynności wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4).

Pacjenci zakażeni wirusem HCV/HBV/HIV oᶻ

Nie ma konieczności dostosowania dawki u papcjVen) tów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HB i (lub) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dostępne są tylko ogragnᵒiczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z kontrolowanym zakażeniem HIV oraz aktywnym zakażeniem HCV i HBV w wywiadzie (patrz nᵉ

punkty 4.3 oraz 4.4).

aż

Zaburzenia czynności nerek

w Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano z bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BEQVEZ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek (kreatynina > 2,0 mg/dl).

wiebkᵉu

y Pacjenci w podeszłym

z Nie określono dotycchczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fidanakogenu elaparwowek i u pacjentów w wnieku ≥ 63 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. z c eₒ

Dzieci i młlodzież

dz oiekcrietślon dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fidanakogenu elaparwowek Sposób i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

ᴺⁱᵉ uᵏ

ᵘ podawania

oᵈ

Pʳ

Podanie dożylne po rozcieńczeniu.

Produkt leczniczy BEQVEZ podaje się we wlewie dożylnym, w jednorazowej dawce, przez około 60 minut w odpowiedniej objętości wlewu (patrz punkt 6.6).

Nie należy podawać w postaci szybkiego wlewu dożylnego ani bolusa. W przypadku reakcji na wlew podczas podawania należy zmniejszyć jego szybkość lub go przerwać w celu zapewnienia, że lek będzie tolerowany przez pacjenta. Jeśli wlew zostanie wstrzymany, można go wznowić z mniejszą szybkością po ustąpieniu tej reakcji (patrz punkt 4.4).

u t Przed podaniem należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada unikalnym danym pacjenta o (tj. numerowi serii) umieszczonym na fiolkach, opakowaniach wewnętrznych i zewnętrznych oraz r w załączonych dokumentach. Całkowita liczba przeznaczonych do podania fiolek musi także zostać oᵇ sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w arkuszu LIS.

o d Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie oraz usuwania produktu leczniczego, patrz punkte 6.6.

eⁿ

l W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. wᵒ z Istniejące przeciwciała przeciwko AAVRh74var

pᵒ

Porzed

Wytwarzanie przeciwciał przeciwko AAVRh74var może nastąpić po ekspozycji na wirusa bardzo g podobnego do wirusa zmodyfikowanego. podaniem produktu leczniczego BEQVEZ należy wykazać brak przeciwciał przeciw AAnVᵉRh74var za pomocą odpowiednio zwalidowanego testu (patrz punkty 4.1 i 4.2). Zaleca się, aby pacjenci otrzymali dawkę produktu leczniczego tak szybko, jak to aż możliwe (np. w ciągu 8 tygodni), po badaniu potwierdzającym brak przeciwciał przeciw w AAVRh74var.

z Ocena stanu wątroby i dróg żółciowych przed leczeniem

bᵉ

Podczas oceny stanu wyąbtryoby i dróg żółciowych przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić brak z istotnej klinicznie choro wątroby i dróg żółciowych, zdefiniowanej którymkolwiek z poniższych c kryteriów: i n z

aktywcność transaminazy alaninowej (AlAT), transaminazy asparaginianowej (AspAT) ˡᵘᵇl fosfatazy alkalicznej (ALP) > 2 × górna granica normy (GGN), przy czym do interpretacji ᵉ w czasie (najwyżej w ciągu 4 tygodni) mogą być wymagane co najmniej 2 odczyty kᵗz stmężieennnieości bilirubiny > 1,5 × GGN (najwyżej w ciągu 4 tygodni)
ᵘ

oᵈ

istniejąca koagulopatia związana z wątrobą, hipoalbuminemia, utrzymująca się żółtaczka,

Pʳ

marskość wątroby, aktywne wirusowe zapalenie wątroby

nadciśnienie wrotne, splenomegalia lub encefalopatia wątrobowa w wywiadzie
ujemny wynik oceny zwłóknienia wątroby (najwyżej 3 miesiące przed podaniem infuzji) W razie nieprawidłowości w badaniach radiologicznych wątroby i (lub) utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych zaleca się rozważenie konsultacji z hepatologiem w celu oceny możliwości podawania pacjentowi produktu leczniczego BEQVEZ.

u Pacjenci z aktywnymi zakażeniami, zarówno ostrymi, jaki i niekontrolowanymi przewlekłymi oᵗ r ₎ Brak jest doświadczenia klinicznego w podawaniu fidanakogenu elaparwowek pacjentom z ostrymi oᵇ zakażeniami (na przykład ostrym zakażeniem układu oddechowego lub ostrym zapaleniem wątroby lub niekontrolowanymi zakażeniami przewlekłymi (na przykład aktywnym przewlekłym zapaleniem dᵒ

wątroby typu B). Istnieje prawdopodobieństwo, że takie ostre lub niekontrolowane zakażenia mogą e wpływać na odpowiedź pacjenta na fidanakogen elaparwowek i zmniejszać jego skutecizność i (lub) powodować działania niepożądane. W związku z tym stosowanie fidanakogenu elaparwowek eⁿ

u pacjentów z takimi zakażeniami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli wzysńtępują objawy c przedmiotowe lub podmiotowe ostrych albo niekontrolowanych aktywnych zakaże przewlekłych, z leczenie fidanakogenem elaparwowek należy odłożyć do czasu ustąpienia zaksażenia lub do momentu, gdy zakażenie będzie skutecznie kontrolowane.

pᵘ

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z kontrolowanym zakażeniem dᵒ

wirusem HIV, leczonych fidanakogenem elaparwowek.

nᵃ

Reakcje związane z infuzją

a poiⱼₑⱼ

W trakcie infuzji fidanakogenu elaparwowek lub wkrótce zakończeniu istnieje ryzyko reakcji eⁿ

związanych z infuzją, w tym reakcji nadwrażliwości i anafilaksji. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem reakcji na infuzję przez całyo okˡ res wlewu i co najmniej przez 3 godziny po jego zakończeniu. Należy ściśle przestrzegać zalwecanej szybkości wlewu, w celu zapewnienia tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta. Podejrzenie reakcji na infuzję wymaga spowolnienia oᶻ

lub niezwłocznego przerwania wlewu (patrz punkt 4.2). W oparciu o ocenę kliniczną, leczenie reakcji p na infuzję należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w przypadku o reakcji alergicznych, włącznie z zaprzestaniem podawania produktu leczniczego i (lub) wdrożeniem odpowiedniego leczenia.

eᵍ

n Aby zminimalizować ryzyko ostrychż reakcji nadwrażliwości, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów raeakcji związanych z infuzją oraz ostrych lub opóźnionych reakcji nadwrażliwości. P naacdjewnrtaóżwliw naolśewcżiyᵢ poinformować o wczesnych podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji z doradzić im, aby skontaktowali się z lekarzem i (lub) w nagłym wypadku natychmiast zwrócili się o pomoc, jeśli dojdzie do reakcji związanej z infuzją.

koncentratówbᵉ

Odstawienie y czynnika IX

z c Po infuzji fidanakogenu elaparwowek pacjenci powinni przerwać profilaktykę czynnikiem IX, gdy nⁱ

wartość oznaczenia aktywności koagulacyjnej endogennego FIX (FIX:C) zostanie uznana za z wystarczającą, aby zapobiec samoistnemu krwawieniu.

c e l Monitorowanie aktywności czynnika IX i czynności wątroby

tᵢᵤ

puodᵏan fidanakogenu elaparwowek może wystąpić przemijające i bezobjawowe zwiększenie ᴾakᵒtywności transaminaz (patrz punkt 4.8). Chociaż nie ustalono jeszcze dokładnej etiologii oᵈ

zwiększenia tych wartości, uważa się, że zwiększone wartości wyników testów czynności wątroby Pʳ(ang. liver function test, LFT), związane z reakcją układu odpornościowego, są wynikiem odpowiedzi wywołanej kapsydami AAV, prowadzącej następnie do lizy hepatocytów i stanu zapalnego.

Po podaniu fidanakogenu elaparwowek należy monitorować aktywność AlAT/AspAT i czynnika IX (patrz tabela 2). Rekomendowane jest monitorowanie aktywności fosfokinazy kreatynowej w celu oceny alternatywnych przyczyn zwiększenia aktywności AlAT (w tym leków lub środków potencjalnie hepatotoksycznych, spożywania alkoholu lub forsownych ćwiczeń fizycznych). W odpowiedzi na zwiększenie aktywności transaminaz należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami, aby kontrolować czynność wątroby, jak również zapobiegać lub łagodzić potencjalne zmniejszenie ekspresji transgenów (patrz tabela 3 i tabela 4).

u t Celem monitorowania czynności wątroby oraz czynnika IX w ciągu pierwszych sześciu miesięcy o po podaniu produktu leczniczego BEQVEZ jest wykrycie zwiększenia aktywności transaminaz, którre może sugerować lub towarzyszyć zmniejszonej aktywności czynnika IX i wskazywać na potrzebę oᵇ rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami. Po pierwszych 6 miesiącach od podania produktu leczniczego BEQVEZ monitorowanie czynności wątroby i czynnika IX ma na celu ocenę stanu wątroby i ryzyka dᵒ krwawień.

e Tabela 2. Zalecane monitorowanie* czynności wątroby (AlAT i AspAT) i aktywnnⁱości czynnika IX e

Ramy czasowe	z Częstotliwo tśyd meńctorowania ać zioni
Od 1. do 12. tygodnia	z Raz lub dwa razy na
Od 13. do 18. tygodnia	uˢ Raz na tydzień
Od 19. do 52. tygodnia (koniec 1. roku)	W 24., 32., 42. i 52oᵖgodniu. ty d
Od 2. do końca 3. rokuᵇ	Raz na kwartał
Od 4. do końca 6. roku	Dwa razy w nᵃᵘ roᵏ
Po 6. roku	Raz na roak

Zaleca się korzystanie, w miarę możliwości, z tego samego lanboⁱratorium do monitorowania przez cały czas, zwłaszcza w okresie podejmowania decyzji o leczeniu korteykosteroidami, aby zminimalizować wpływ l zmienności międzylaboratoryjnej.

o ᵃ Podczas zmniejszania dawki kortykosteroidów zaleca się cotygodniowe monitorowanie, według wskazań w klinicznych. Dostosowanie częstości monitorowania może być również wskazane, zależnie od z indywidualnej sytuacji pacjenta.

ᵇ Począwszy od 65. tygodnia pᵒ

Zmienność testów na aktywność czynnikag IXᵒ

W odniesieniu do monitorowania aktywności czynnika IX, wyniki z badania terenowego wykazują nᵉ

zróżnicowanie między laboratoriami w zakresie różnych odczynników jednoetapowych użytych ż w badaniu, zwłaszcza przy mniejsazej aktywności czynnika IX (0,025 IU/ml). Wyniki te potwierdzają wcześniejsze dane, które pokazawły różnice w aktywności czynnika IX pochodzącego z wariantu FIX-R338L transgenu, w różnych testach jednoetapowych oraz testach z substratem chromogennym, z przy czym stale zwiększoną aktywność czynnika IX obserwowano w jednoetapowych testach na bazie krzemionki. bᵉ

y Zaleca się korzystanize, w miarę możliwości, z tego samego laboratorium (testy z substratem chromogennym lubc tₑesty jednoetapowe) do monitorowania aktywności czynnika IX w czasie, zmienności szczególnie w oknreⁱsi podejmowania decyzji o leczeniu kortykosteroidami, by zminimalizować wpływ z międzylaboratoryjnej.

c e Na podstawl ie badania in vitro stwierdzono, że transgeniczne białko wariantu FIX-R338L w próbkach osocza uczestników leczonych fidanakogenem elaparwowek nie zakłócało wykrywania aktywności kᵗ

IX w zawierających go produktach pochodzących z osocza, rekombinowanych lub u crezkydonmnibkianowanych o przedłużonym okresie półtrwania, które w znanej ilości wprowadzono do próbek oosocza i oceniono za pomocą dwóch testów jednoetapowych (Actin FSL i SynthASil) oraz testu r z substratem chromogennym przy użyciu Rox FIX. W badaniu nie oceniano rekombinowanych

produktów czynnika IX, zmodyfikowanych glikolem (pegylowanych). Sugeruje się, by do oznaczania aktywności koagulacyjnej czynnika IX (FIX:C) w obecności (rekombinowanych) produktów zawierających czynnik IX nie używać badania czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) na bazie krzemionki; wskazówki dotyczące monitorowania podczas stosowania (rekombinowanych) produktów leczniczych zawierających czynnik IX można znaleźć w ich drukach informacyjnych.

Wdrożenie i stosowanie kortykosteroidów

W przypadku zaobserwowania zwiększenia aktywności transaminaz lub zmniejszenia aktywności czynnika IX należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami w celu utrzymania ekspresji transgenów u przez transdukowane hepatocyty (patrz tabela 3 i tabela 4). Istnieją ograniczone dane dotyczące korzyści z rozpoczęcia nowego cyklu leczenia kortykosteroidami po pierwszych 6 miesiącach od oᵗ podania produktu leczniczego BEQVEZ. r oᵇ W tabeli 3 przedstawiono zalecany cykl zmniejszania dawki doustnych kortykosteroidów jest (tj. prednizonu/prednizolonu), które są terapią pierwszego wyboru w celu zahamowania dᵒ nieprawidłowości wykrytych w badaniach laboratoryjnych czynności wątroby. Zalecane zapoznanie się z drukami informacyjnymi produktu leczniczego zawierającego kortykosetelrtoeirdnyat wyw cneeluj i uzyskania informacji o zagrożeniach i wymaganych środkach ostrożności. Wobec braku a przyczyny zaburzeń, zdecydowanie zaleca się leczenie kortykosteroidami zapaleniae wⁿątroby z wywołanego przez wektory, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

c ₒzostatniej

Zwiększenie aktywności transaminaz (AlAT i AspAT)

2 × GGN transaminazy lub jednorazowe zwiększenie ≥ 1,5-krotności wartości pᵘ uzyskanej przed infuzją (patrz punkt 4.2)
kolejne zwiększenia dᵒ

Zmniejszenie aktywności czynnika IX

nᵃ

jednorazowe znaczące zmniejszenie, które mogłoby wywołać ryzyko krwawienia, niezwiązane a z niedawną infuzją produktu leczniczego zawierająceigo egzogenny czynnik IX lub inhibitor czynnika IX eⁿ
kolejne zmniejszenia, jeśli wystąpią w ciągu pierwszych 120 dni po infuzji oˡ

Tabela 3. Zalecany schemat leczenia doustnymwi kortykosteroidami

Harmonogram (schemat leczenia doustnymi pᵒ kortykosteroidami) o			z Prednizolon/prednizon (mg/dobę)
	1. tydzień		około 60 do 100 w zależności od masy ciała
	2. tydzień	eᵍ	60*
	3. tydzień	n		40
	4. tydzień	czaażsu		30
	5. tydzień	w		30
Dawka podtrzymująca do powrotu z AlAT/AspAT do wartości wyjściowych e				20
Stopniowo zmniejszaćb dawkę po uzyskaniu wartości wyjściowych yć z			Zmniejszać dawkę o 5 mg/dobę do osiągnięcia 10 mg/dobę, a następnie zmniejszać o 2,5 mg/tydzień do osiągnięcia 5 mg/dobę.

Nie należy A rolzApTocczyna stopniowego zmniejszania dawki prednizolonu/prednizonu do momentu, gdy i aktywność n i (lub) AspAT zmniejszy się w co najmniej 2 kolejnych badaniach laboratoryjnych lub powróci do wzartości zbliżonych do wyjściowych (przed podaniem), a zmniejszenie aktywności czynnika IX się ustabiliczuje.

e l Jeśli po pierwszym tygodniu leczenia doustnymi kortykosteroidami nie ma dowodów na ustąpienie zwiękskzᵗonej aktywności transaminaz lub zmniejszenie aktywności czynnika IX, należy rozważyć u skojarzonego schematu leczenia metyloprednizolonem podawanym dożylnie zastosowanie i kortykosteroidami doustnymi oraz w razie potrzeby skonsultować się z hepatologiem (patrz tabela 4). oᵈ

Pʳ

Tabela 4. Zalecany schemat leczenia dożylnymi i doustnymi kortykosteroidami w skojarzeniu

Harmonogram (schemat leczenia kortykosteroidami)		Prednizolon/prednizon podawany doustnie (mg/dobę)		Metyloprednizolon podawany dożylnie (mg/dobę)
od 1.* do 3. dnia		nie dotyczy (nd.)		1000
od 4. do 7. dnia			20		nd.	oᵗ
	2. tydzień		60		nd.	ʳ
	3. tydzień		60		nd.	oᵇ
	4. tydzień		40		nd.
	5. tydzień		30		nd.	dᵒ
	6. tydzień		30		nd.	e
	7. tydzień		20		nd. ⁱ
	8. tydzień		10		eⁿ. nd
9. tydzień		5		z c	nd.

Dzień 1 eskalacji leczenia

z s Monitorowanie rozwoju inhibitorów czynnika IX

pᵘ

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z wykrywalnymi inhibitorami czynnika dᵒ

IX, u których stosowano fidanakogen elaparwowek. Produkt leczniczy BEQVEZ nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z inhibitorami czynnika IX w wywiadzie (patrz punkt 4.1).

nᵃ

a Pacjentów należy monitorować, poddając ich odp inohwiibeidtonriómw oicbzsyenrwniakcajom klinicznym oraz kierując n ich na badania laboratoryjne pod kątem rozwoju IX po podaniu produktu e leczniczego BEQVEZ. Gdy krwawienie nie jest kontrolowane lub aktywność czynnika IX w osoczu oˡ

zmniejsza się, należy wykonać test wykrywający inhibitory czynnika IX.

integracjiw

z Ryzyko nowotworów złośliwych wskutek ⱼᵢ wektora z DNA komórek organizmu pᵒ

Ponieważ istnieje teoretyczne ryzyko transformac prowadzącej do rozwoju nowotworu złośliwego w wyniku integracji wektora AA pVac zje DnNtóAwg kᵒomórek gospodarza, należy rozważyć regularne długoterminowe monitorowanie (patrz podpunkt dotyczący obserwacji długoterminowych). nᵉₘᵢ

ż Zaleca się, aby pacjenci ze stwierdazony czynnikami ryzyka raka wątrobowokomórkowego (w tym zwłóknieniem wątroby, wirusowwym zapaleniem wątroby typu C lub B, niealkoholowym stłuszczeniem wątroby) byli regularnie poddzawani badaniom ultrasonograficznym wątroby i monitorowani pod kątem zwiększonego stężenia alfa-feEtZoproteiny (AFP), raz w roku przez co najmniej 5 lat, po podawaniu bᵉ

produktu leczniczego BEQV (patrz punkt 4.3).

y nowotwór

z Jeśli u pacjenta wycstąpi złośliwy, lekarz prowadzący powinien skontaktować się i z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobierania od pacjentów n próbek wymagzanych do badania potencjalnej integracji wektorów oraz analizy miejsca integracji.

c e Środki ostrlożności związane z wydalaniem DNA transgenu

t z płci męskiej należy poinformować o konieczności stosowania antykoncepcji przez nich uᵏ

Pˡᵘaᵇcj pernzteówich partnerki w wieku rozrodczym. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego

BoEᵈQVEZ u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6).

Pʳ

Produkt leczniczy BEQVEZ może być przenoszony na osoby inne niż pacjent poddawany leczeniu poprzez wydaliny i wydzieliny pacjenta (patrz punkt 5.2). Przejściowe wydalanie wektora terapii genowej opartej na AAV, która jest podawana dożylnie, następuje głównie przez mocz, a w pewnym stopniu także przez ślinę i śluz.

Aby zminimalizować ryzyko transmisji na inne osoby, pacjenci powinni być poinstruowani o właściwej higienie rąk w przypadku bezpośredniego kontaktu z własnymi wydzielinami lub wydalinami.

Te środki ostrożności powinny być przestrzegane przez 6 miesięcy po infuzji produktu leczniczego u BEQVEZ, szczególnie przez pacjentów mających bliski kontakt z kobietami w ciąży lub osobami z niedoborem odporności. oᵗ r Ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

oᵇ

U pacjentów z hemofilią B i czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w wywiadzie, takimi dᵒ jak: choroby układu krążenia lub choroby kardiometaboliczne, miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, e cukrzyca, podeszły wiek – ryzyko tworzenia zakrzepów po zakończeniu leczenia możei być większe.

eⁿ

Przed podaniem fidanakogenu elaparwowek i po jego podaniu, pacjentów należy pzoddać ocenie pod c kątem czynników ryzyka zakrzepicy i ogólnych czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.

z Na podstawie uzyskanego poziomu aktywności czynnika IX, pacjentom należsy udzielić odpowiednich informacji, w zależności od ich indywidualnego stanu zdrowia. Pacjenci powinni natychmiast zwrócić pᵘ

się o pomoc lekarską, jeśli zaobserwują u siebie objawy mogące wskazywać na zdarzenie zakrzepowe. dᵒ

Pacjenci z obniżoną odpornością

nᵃ

Do badań klinicznych dotyczących stosowania fidanakogenu elaparwowek nie włączano pacjentów a z obniżoną odpornością, w tym pacjentów poddawanych leczieniu immunosupresyjnemu w ciągu

30 dni przed infuzją fidanakogenu elaparwowek.

eⁿ

stosowania

oˡ

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu leczniczego u tych pacjentów. w Stosowanie go u pacjentów z obniżoną odpornośczią opiera się na ocenie lekarza, z uwzględnieniem ogólnego stanu zdrowia pacjenta i możliwości stosowania kortykosteroidów po zakończeniu leczenia pᵒ

fidanakogenem elaparwowek.

gᵒ

Stosowanie koncentratów czynnika IX lub środków hemostatycznych po zakończeniu leczenia fidanakogenem elaparwowek

nᵉ

aż

Po podaniu fidanakogenu elaparwowek:

Koncentraty czynnika IX / środki hemostatyczne mogą być stosowane w ramach postępowania okołooperacyjnego oraz w przypadku procedur inwazyjnych, zabiegów chirurgicznych, urazów aketyᶻwności lub krwawień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hemofilii i w oparciu b o aktualny poziom czynnika IX u danego pacjenta.

y z

s Jaemślio uist pnayccjehnctarw aakwtyiweńn,o lśećk cazrzyennika IX stale wynosi ≤ 2 IU/dl i występują nawracające epizody i n k powinni rozważyć zastosowanie koncentratów czynnika IX leczeniaz emofilii.

w celu zminimalizowania takich epizodów, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi eᶜ h Stawy docelowe należy leczyć według odpowiednich wytycznych.

l t Podczas monitorowania aktywności hemostatycznej pacjenta należy postępować zgodnie puunkᵏtem 4.4, w którym wyszczególniono badania laboratoryjne po infuzji produktu leczniczego

ᶻ BEQVEZ.

oᵈ

PʳPowtórne leczenie i wpływ na inne terapie z AAV

Nie wiadomo jeszcze, czy lub pod jakimi warunkami można powtórzyć terapię fidanakogenem elaparwowek, oraz w jakim stopniu powstałe endogenne przeciwciała reagujące krzyżowo mogą wchodzić w interakcje z kapsydami wektorów AAV stosowanych w innych terapiach genowych, potencjalnie wpływając na ich skuteczność leczenia.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

u t Pacjenci leczeni tym produktem leczniczym nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek o r i komórek do celów transplantacyjnych. Informację tę zawarto w karcie pacjenta, którą należy mu wydać po zakończeniu leczenia. oᵇ

Obserwacja długoterminowa dᵒ e Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru umożliwiającego obserwację choriych na hemofilię przez 15 lat po infuzji, co pozwoli lepiej poznać bezpieczeństwo i skuteczność eⁿ długoterminowego stosowania tej terapii genowej. z c z Zawartość sodu s fiolkę, couznaczy, że

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na p ten produkt leczniczy jest „wolny od sodu”.

dᵒ

a Produkt leczniczy BEQVEZ będzie rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) n i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej ilości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi. a inne

nⁱ

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.wᵒ z Hepatotoksyczne produkty lecznicze lub substancje

pᵒ

Doświadczenie ze stosowaniem fidanakogenu elaparwowek u pacjentów otrzymujących gᵒ

hepatotoksyczne produkty lecznicze lub stosujących substancje hepatotoksyczne jest ograniczone.

e Należy zachować ostrożność przy podawaniu potencjalnie hepatotoksycznych substancji leczniczych, n ziołowych suplementów diety i alkożholu u pacjentów leczonych fidanakogenem elaparwowek, ponieważ jego skuteczność może saię zmniejszyć, a ryzyko ciężkich reakcji ze strony wątroby zwiększyć. w

z Przed podaniem fidanakogenu elaparwowek należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych u pacjenta p prrozdeuwkitdóyww laencybzmnᵉiczych w celu ustalenia, czy należy je zmodyfikować, aby zapobiec możliwym y interakcjom. Po podaniu fidanakogenu elaparwowek należy monitorować przyjmowane przez pzaₒc,jenta leki, zwłaszcza w ciągu pierwszego roku, jak również ocenić, w oparciu c o stan wątroby i ryizyk czy istnieje konieczność zmiany stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Po n wdrożeniu nowego leku zaleca się dokładne monitorowanie aktywności AlAT z i czynnika IX (np. raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc) w celu oceny c potencjalneego wpływu na oba te parametry.

l t Interakcje z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać lub zwiększać stężenie kortykosteroidów

ʷ osuocᵏzu

Poroᵈdukty lecznicze mogące zmniejszać lub zwiększać stężenie kortykosteroidów w osoczu (np. będące Pʳinduktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A4) mogą zmniejszać skuteczność schematu leczenia kortykosteroidami lub nasilać ich działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Szczepienia

Przed infuzją fidanakogenu elaparwowek należy potwierdzić, że szczepienia pacjenta są aktualne.

Może zaistnieć potrzeba skorygowania harmonogramu szczepień w celu uwzględnienia jednoczesnego leczenia immunomodulującego. W trakcie leczenia immunomodulującego pacjentom nie należy podawać żywych szczepionek.

Infuzja nⁱ może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazd zóawwr io otbyszłułogwiwyania maszyn. Ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak c bóle i g występujące krótko po podaniu fidanakogenu elaparwowek, pacjentom należy eć,

zalecić ostlrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, do momentu, kiedy będą pewnoś że ten produkt leczniczy nie wpływa na nich w sposób niekorzystny (patrz punkt 4.8). kᵗ

mieću

Działania niepożądane

4.8d

o Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Pʳ

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym po podaniu tego produktu leczniczego było zwiększenie aktywności transaminaz (43,3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania fidanakogenu elaparwowek oceniano w 2 otwartych badaniach klinicznych z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę (5 × 10¹¹ genomów wektora/kg). Działania niepożądane zidentyfikowane podczas stosowania fidanakogenu elaparwowek przedstawiono u w tabeli 5. oᵗ r zo Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz ich oᵇ częstością. Kategorie częstości występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bard często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (od dᵒ

≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działań niepożądaenych o podanej częstości uszeregowano je w kolejności od najcięższego. ⁱ eⁿ

z Tabela 5. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych fidanakogenu elaparwowek c

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowaniaz s
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy p o	ᵘ zęstoC
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w jamie brzusznej**, nudności d	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności transaminaz * nᵃ	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, astenia a nⁱ	Często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężeniaereatyniny k l we krwi, zwiększenie aktywnościo dehydrogenazy mleczanowej we krwiww	Często

Obejmuje terminy: wzrost aktywności transaminazyz alaninowej (AlAT), wzrost aktywności transaminazy asparaginianowej (AspAT), wzrost aktywności enzymó wątrobowych, nieprawidłowa czynność wątroby, pᵒ

nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, wzrost aktywności transaminaz.

** Obejmuje: ból w jamie brzusznej i ból w nadobrzuszu.

Opis wybranych działań niepożądanycheᵍ

n ż Nieprawidłowości w badaniach laaboratoryjnych czynności wątroby

U czterdziestu trzech z 60 (71,7w%) pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT, a u 44 z 60 (73,3%) zwiększenie aktywności AspAT. U trzydziestu siedmiu z 60 (61,7%) pacjentów z ze zwiększoną aktywnością AlAT odnotowano też zwiększenie aktywności AspAT. Mediana czasu e do wystąpienia pierwszegbo zwiększenia aktywności AlAT wyniosła 39 dni (przedział: od 2 do 2186 dni), a mediana czasu do ustąpienia pierwszego zwiększenia aktywności AlAT wynosiła y 13 dni (przedział: od 4 do 1373 dni). Wszystkie epizody zwiększenia aktywności AlAT (52/52) z u wszystkich uczesctnłiyk.ów (36/36), które rozpoczęły się w ciągu 120 dni od infuzji fidanakogenu i elaparwowek, usntąpi Trzydziestu jeden uczestników miało 58 epizodów zwiększenia aktywności AlAT po 120. z dnyinui,k ai 83% epizodów ustąpiło przed zakończeniem gromadzenia danych. Jedynie c u 3 pacjentów w aktywności utrzymywały się > GGN.

eeden

l Trzydzietstu j z 60 (51,7%) pacjentów otrzymywało kortykosteroidy. Średni czas do rozpoczęcia kortykosteroidów wynosił 46 dni. Średni czas leczenia kortykosteroidami wynosił 112 dni uᵏ

od 41 do 276 dni). Wśród osób, które otrzymywały kortykosteroidy (n = 31), u żadnej nie s(ztoaskorewsa:nia dooᵈszło do zwiększenia aktywności AlAT ani do zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia 3 lub wyższego, jak pokazano niżej w tabeli 6.

Pʳ

Tabela 6. Liczba (%) pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT lub stężeniem bilirubiny i zmianą stopnia zwiększonej aktywności między okresem przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami a okresem po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidami

	N = 31* n (%)
Zwiększenie aktywności AlAT ≥ stopnia 3 przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami^	0 (0%) oᵗ ʳ oᵇ
Zwiększenie aktywności AlAT ≥ stopnia 3 po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidami&	0 (0%) dᵒ
Zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ stopnia 3. przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami^	0 (0%) e ⁱ eⁿ z c
Zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ stopnia 3. po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidami&	0 (0%) z uˢ ᵖ
	Po zaprzestaniu lecdenia kortykosteroidami&zᵒ
Przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami	Prawidłowa	Stopień 1 nᵃ	Stopień 2
Zwiększenie aktywności AlAT	a
Prawidłowa	16 (51,6%) ⁱ	4 (12,9%)	0
Stopień 1	8 (25,8%)ⁿe l	2 (6,5%)	0
Stopień 2	1 (3,2%)	0	0
Zwiększenie stężenia bilirubiny	wᵒ
Prawidłowe	28ᶻ (90,3%)	3 (9,7%)	0
Stopień 1	pᵒ 0	0	0

Uczestnicy, którzy otrzymywali kortykosteroidy.

^ Ostatnie wyniki badań enzymów wątrobowgyᵒch: aktywności AlAT i stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami.

& Szczytowe wyniki badań enzymów wą

n tr

ᵉ obowych: aktywności AlAT i stężenia bilirubiny po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidami aż

Stopnie zwiększonej aktywności AlAT według CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse w Events): Stopień 1: > GGN do 3,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; od 1,5 do 3,0 × wartość wyjściowa, jeśli warztość wyjściowa była nieprawidłowa. Stopień 2: > 3,0 do 5,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była preawidłowa; > 3,0 do 5,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa. Stopień b 3:, > 5,0 do 20,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 5,0 do

20,0 × wartość wyjścyiowa jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa. Stopień 4: > 20,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowaz była prawidłowa; > 20,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa. c i Stopnie zwięksnzonego stężenia bilirubiny według CTCAE: stopień 1: > GGN do 1,5 × GGN, jeśli wartość wyjściowa byzła prawidłowa; od 1,0 do 1,5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłocwa; stopień 2: > 1,5 do 3,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 1,5 e do 3,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa; stopień 3: > 3,0 do 10,0 × GGN, l wartość wyjściowa była prawidłowa; > 3,0 do 10,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była t jeśli stopień 4: > 10,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 10,0 × wartość nwuiyejpᵏśrcaiwowidał,ojweaśl;i wartość wyjściowa była nieprawidłowa.

Iomᵈmunogenność

PʳStosowanie fidanakogenu elaparwowek może wytworzyć odporność w postaci neutralizujących przeciwciał przeciwko kapsydowi wektora, transgenowi (czynnikowi IX pochodzenia wirusowego) oraz w postaci odpowiedzi komórkowej przeciwko transdukowanym komórkom wytwarzającym czynnik IX.

Podczas badań klinicznych nad fidanakogenem elaparwowek u żadnego pacjenta nie rozwinęły się inhibitory czynnika IX. Aktualnie brak danych dotyczących skuteczności fidanakogenu elaparwowek u pacjentów z inhibitorami czynnika IX w wywiadzie.

u Po podaniu fidanakogenu elaparwowek u wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniach t klinicznych, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał neutralizujących, obserwowano o r utrzymujące się zwiększenie ilości neutralizujących przeciwciał anty-AAVRh74var. W badaniu klinicznym III fazy średnia wartość miana neutralizujących przeciwciał anty-AAVRh74var oᵇ w 52. tygodniu wyniosła 28 531,10 i pozostawała zasadniczo zwiększona w 156. tygodniu.

dᵒ Pacjentów leczonych fidanakogenem elaparwowek badano pod kątem komórkowej odpowiedzi e immunologicznej na ogólną pulę kapsydu i ogólną pulę czynnika IX za pomocą testu IFiN-γ ELISpot. Wyniki testu ELISpot nie wykazały tendencji w zakresie domniemanej odpowiedz riok linumₚfoₒcytów T e (na podstawie dodatniego wyniku testu ELISpot), jako funkcji czasu, w okresie 1 infuzji, z ani w badaniach klinicznych III fazy, ani I/II fazy. c z Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

uˢ

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanieo pᵖodejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunkud korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwemn kᵃrajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

a i 4.9 Przedawkowanie

eⁿ

oˡ

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania fidanakogenu elaparwowek. ₛᵢweczenie

Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną i monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym z zakresu zę chemii klinicznej i hematologii) pod kątem ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej (patrz punkt 4.4). W przypadku przedawkowania zalepcᵒa l objawowe i wspomagające, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne.

gᵒ

5.1 Farmakodynamika

wᵃ

Grupa farmakoterapeutycznaz: czynniki krzepnięcia krwi, kod ATC: jeszcze nieprzypisany bᵉ

Mechanizm działania

y z Fidanakogen elaparwowek jest przeznaczony do terapii genowej, opracowany w celu wprowadzenia c funkcjonalnej kopii genu kodującego wysokiej aktywności wariant Padua czynnika IX (FIX-R338L) nⁱ

do transdukowanych komórek, aby wyeliminować monogenową przyczynę hemofilii B.

z Fidanakogenc elaparwowek to niereplikujący się rekombinowany wektor AAV, który wykorzystuje e ᵣ

kapsyd AAVRh74var w celu dostarczenia stabilnego transgenu ludzkiego czynnika IX. Kapsyd l AAVRh74va jest zdolny do transdukcji hepatocytów, naturalnego miejsca syntezy czynnika IX. Gen t k IX, obecny w fidanakogenie elaparwowek, został tak opracowany, aby rezydował głównie u episomalny DNA w transdukowanych komórkach, a ekspresja transgenu jest napędzana przez cʲᵃzᵏyᵒnnika promotor swoisty dla wątroby, co daje swoistą dla tkanki, ciągłą i trwałą ekspresją białka czynnika IX. oᵈ

PʳTerapia fidanakogenem elaparwowek prowadzi do uzyskania mierzalnej aktywności czynnika krzepnięcia IX pochodzącego z wektora.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fidanakogenu elaparwowek oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (C0371002, N = 45). Do badania włączono dorosłych pacjentów płci męskiej w wieku od 18 do 62 lat, z umiarkowanie ciężką lub ciężką hemofilią B (aktywność czynnika IX ≤ 2%), u których nie występowały przeciwciała neutralizujące skierowane przeciwko AAVRh74var i którzy otrzymali jedną dawkę fidanakogenu elaparwowek we wlewie dożylnym, wynoszącą 5 × 10¹¹ vg/kg masy ciała. Pacjenci będą poddawani obserwacji po zakończeniu infuzji przez 6 lat. Wszyscy pacjenci ukończyli u badanie wstępne, trwające co najmniej 6 miesięcy, co pozwoliło na zebranie wyjściowych danych oᵗ dotyczących krwawień oraz infuzji. Podczas tego badania pacjenci byli poddawani profilaktycznemu

ʳ leczeniu, zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania. Dane te posłużyły jako kontrola do oᵇ porównania z danymi dotyczącymi skuteczności po infuzji fidanakogenu elaparwowek.

dᵒ Z badania wykluczono pacjentów z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, aktywnością AlAT/AspAT/ALP > 2 × GGN, stężeniem bilirubiny > 1,5 × GGN, niestabeilną chorobą i wątroby lub dróg żółciowych oraz znacznym zwłóknieniem wątroby. Trzydziestu trzech z 45 (73,3%) pacjentów było rasy białej, 7 (15,6%) rasy azjatyckiej, 1 (2,2%) rasy czarnej lub Aferoⁿamerykanami, a w przypadku 4 (8,9%) nie zgłoszono pochodzenia. z c z Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był roczn i sy iwelsekcazźonniykc khr)w, oadwień (ang. annualised bleeding rate, ABR) dla wszystkich krwawień (leczonych n pᵘ

tygodnia do 15. miesiąca, w porównaniu ze standardowym schematem profilaktycznej terapii o zastępczej czynnikiem IX, porównując dane przed infuzją fidanakogenu elaparwowek oraz po infuzji.

d rate, AIR)

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały roczny wskaźnik krwawień (ABR) dla krwawień nᵃ

leczonych, roczny wskaźnik infuzji (ang. annualised infusion czynnika IX pochodzenia a egzogennego oraz roczne zużycie czynnika IX (FIX). Wszystkie te dane były gromadzone od 12.

i tygodnia do 15. miesiąca. Aktywność czynnika IX pochodznącego z wektora przedstawiono do 36 e miesięcy.

oˡ

ABR i roczne zużycie czynnika IX pochodzenia egzwogennego

z o Wartość ABRₜₒₜₐₗ uzyskana w okresie wstępnym, przed infuzją wektora, gdy pacjenci byli poddawani p rutynowemu schematowi terapii profilaktycznej, wyniosła 4,50 (95% CI: 1,84; 7,16), natomiast wartość o ABRₜₒₜₐₗ uzyskana od 12. tygodnia do 15. miesiąca po infuzji fidanakogenu elaparwowek wyniosła g 1,44 (95% CI: 0,57; 2,31). Stosowanie fidanakogenu elaparwowek spowodowało statystycznie istotne e zmniejszenie ABRₜₒₜₐₗ [różnica po leczneniu i 95% CI: -3,06 (-5,34; -0,78)], wartość p w teście dwustronnym = 0,0084) w porównażniu z terapią profilaktyczną czynnikiem IX.

pacjentówa

w U sześciu z 45 (13,3%) wznowiono terapię profilaktyczną czynnikiem IX po zakończeniu infuzji fidanakogenu elaparwzowek (główna przyczyna: u 5 pacjentów niska wartość oznaczenia koagulacyjnej aktywności FeIX (FIX:C), a u 1 pacjenta częstość krwawień), przy czym okres do b wznowienia wynosił od 5,1 miesiąca do 20,5 miesiąca.

y Wyniki skutecznościz fidanakogenu elaparwowek w odniesieniu do ABRₜₒₜₐₗ, ABRₜᵣₑₐₜ, ABRₜₒₜₐₗ c poszczególnych typów krwawień (samoistnych, do stawów, do stawów docelowych), AIR i rocznego nⁱ

zużycia FIX przedstawiono w tabeli 7.

z c Tabela 7. e Badanie C0371002: roczny wskaźnik krwawień, roczna liczba infuzji czynnika IX l i roczne zużycie czynnika IX

kᵗ dᵘ	Terapia profilaktyczna czynnikiem IX (N = 45)	BEQVEZ (N = 45)
o r ABRtotal*
Wartość oszacowana przy użyciu modelu (95% CI)	4,50 (1,84; 7,16)	1,44 (0,57; 2,31)
Różnica po leczeniu (95% CI)		-3,06 (-5,34; -0,78)
Wartość p dla różnicy po leczeniu		0,0084
Zmniejszenie procentowe (95% CI)		68,0% (44,3%; 81,7%)
n (%) pacjentów bez krwawień	13 (28,9)	28 (62,2)

		Terapia profilaktyczna czynnikiem IX (N = 45)	BEQVEZ (N = 45)
ABRₜᵣₑₐₜ
	Wartość oszacowana przy użyciu modelu (95% CI)	3,34 (1,70; 4,98)	0,73 (0,23; 1,23) t o
	Różnica po leczeniu (95% CI)		-2,61 (-4,27; -0,96) r
Wartość p dla różnicy po leczeniu			0,0020	oᵇ
	Zmniejszenie procentowe (95% CI)		78,2% (51,6%; 90,1%)
	n (%) pacjentów bez krwawień	16 (35,6)	33 (73,3) dᵒ
ABRₜₒₜₐₗ dla krwawień spontanicznych e;
	Wartość oszacowana przy użyciu modelu (95% CI)	3,23 (0,91; 5,56)	0,68 (0,ⁱ 9 1,18)1 eⁿ
Wartość p dla różnicy po leczeniu			z 0,0191
	Zmniejszenie procentowe (95% CI)		78,9c% (56,0%; 89,9%) z
	n (%) pacjentów bez krwawień	18 (40,0)	35 (77,8)
ABRₜₒₜₐₗ dla krwawień do stawów ˢ
	Wartość oszacowana przy użyciu modelu (95% CI)	3,73 (1,32; 6,14) dᵒ	pᵘ 0,85 (0,33; 1,38)
Wartość p dla różnicy po leczeniu			0,0100
	Zmniejszenie procentowe (95% CI)	nᵃ	77,2% (57,4%; 87,8%)
	n (%) pacjentów bez krwawień	20 (44,4)	31 (68,9)
ABRₜₒₜₐₗ dla krwawień do stawów docelowych a i
	Wartość oszacowana przy użyciu modelu (95% CI)	n 2,54 (0,28; 4,80) e	0,39 (0,02; 0,75)
Wartość p dla różnicy po leczeniu		oˡ	0,0372
	Zmniejszenie procentowe (95% CI)	w	84,8% (68,8%; 92,6%)
	n (%) pacjentów bez krwawień	z 37 (82,2) o	39 (86,7)
AIR p
	Średnia (SD)	58,83 (29,056)	4,54 (10,026)
	Mediana (Q1, Q3)	o 52,58 (46,81; 71,22)	0,00 (0,00; 3,77)
Zmniejszenie procentowe		eᵍ	92,3%
n (%) pacjentów bez infuzji n		0	29 (64,4)
Roczne zużycie czynnika IX (IU/żg mc.)k a
	Średnia (SD) w	3 168,56 (1 635,545)	239,39 (539,617)
	Mediana (Q1, Q3) z	2 350,07 (2 010,78; 4 353,49)	0,00 (0,00; 177,09)
	e Zmniejszenie procentowe b		92,4%

Epizody krwawienia, które wystąpiły po wznowieniu profilaktyki, zostały uwzględnione w analizie od 12. tygodnia do 15. miesiącya.

wycofałz ię

Okres analizy trwał od 12. tygodnia do 15. miesiąca po infuzji produktu leczniczego BEQVEZ. Żaden c uczestnik nie s z badania przed 15 miesiącem.

Oszacow oabnleic wzaornntooⁱści ABR oparte na modelu statystycznym i wartość p w teście dwustronnym dla różnicy po z leczeniu na podstawie uogólnionego modelu liniowego dla pomiarów powtarzanych, z ujemnym c rozkładem dwumianowym i identycznościową funkcją wiążącą.

e Zmniejszelnie procentowe ABR obliczono na podstawie uogólnionego modelu liniowego dla pomiarów

ₜₒₜₐtₗ ₌ ujemnym rozkładem dwumianowym i logarytmiczną funkcją wiążącą.

k roczny wskaźnik krwawień dla wszystkich krwawień (leczonych i nieleczonych czynnikiem IX, pᴬoᴮwuᴿtaᵣrₑₐzₜanych, z wyjątkiem krwawień po zabiegach medycznych).

ᶻdyjątkiem

ABRt = roczny wskaźnik krwawień dla krwawień wymagających leczenia (leczonych czynnikiem IX, o z w krwawień po zabiegach medycznych) CI = przedział ufności (ang. confidence interval).

Pʳ AIR = roczny wskaźnik infuzji (ang. annualised infusion rate) (z dowolnego powodu, w tym infuzji okołooperacyjnych).

Aktywność czynnika IX

Od 12. tygodnia aktywność czynnika IX pozostawała stabilna. Aktywność czynnika IX w zależności od czasu, w podziale na testy laboratoryjne, przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8. Badanie C0371002: aktywność czynnika IX w zależności od czasu, w podziale na testy laboratoryjne

				Zmiana względem wartości wyjściowej$
Wizyta	n	Średnia (SD)	Mediana (min., maks.)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (SE)^	95% CI^	Wartość p w teście oᵗ jednostron-ʳ nymᵇo^
Test jednoetapowy (odczynnik SynthASil)*
12. tydzień	44	27,79 (15,226)	26,45 (3,2; 68,6)	26,63 (2,671)	(21,39; 31,87)	dᵒ ˂ 0,0001 e
6. miesiąc	39	27,64 (21,373)	23,20 (0,9; 99,7)	26,25 (2,679)	(21,00; 31,51)ⁱ eⁿ	˂ 0,0001
15. miesiąc	39	26,17 (25,100)	22,50 (0,9; 119,0)	24,70 (2,678)	z (19,44; 29,95) c z	˂ 0,0001
24. miesiąc	39	26,47 (25,092)	22,90 (0,9; 123,4)	24,66 (2,688)	(19,38; 29,93) uˢ	˂ 0,0001
36. miesiąc	13	23,83 (19,165)	21,80 (0,9; 74,8)	25,47 (3,021) dᵒ	ᵖ 9,54; 31,40) (1	< 0,0001
Test jednoetapowy (odczynnik Actin-FSL) a
12. tydzień	44	13,58 (8,047)	13,58 (1,7; 35,1)	12,53 (1,806)n	(8,99; 16,08)	˂ 0,0001
6. miesiąc	41	13,08 (11,170)	10,10 (0,6; 55,0)	a i(1,808) ¹¹,⁹³n	(8,38; 15,47)	˂ 0,0001
15. miesiąc	39	13,96 (15,403)	10,20 (0,9; 69,8)	e 12,57 (1,810)l o	(9,02; 16,12)	˂ 0,0001
24. miesiąc	38	15,70 (16,392)	12,85 (0,9; 87,3) z o	w 13,81 (1,818)	(10,24; 17,37)	˂ 0,0001
36. miesiąc	13	14,57 (12,473)	p (0,9; 47,6)	16,88 (2,049)	(12,86; 20,90)	< 0,0001
¹²,o⁰⁵ Test chromogenny g
12. tydzień	44	13,91 (9,302)	e 12,05 n1,4; 36,3) (	12,78 (1,561)	(9,71; 15,84)	˂ 0,0001
6. miesiąc	40	14,81 a (12,988) w	ż 10,30 (0,9; 57,7)	13,04 (1,569)	(9,96; 16,12)	˂ 0,0001
15. miesiąc	38	¹⁵,z⁹¹ (16,647)e	10,00 (0,9; 74,2)	13,60 (1,571)	(10,52; 16,69)	˂ 0,0001
24. miesiąc	39	14,61 b (16,648)	9,60 (0,9; 80,3)	13,07 (1,582)	(9,96; 16,17)	˂ 0,0001
36. miesiąc	z ¹c³	y 11,62 (10,549)	10,10 (0,9; 40,8)	10,45 (1,958)	(6,61; 14,29)	< 0,0001

Żadne próbki pobrane w ciągu 7 dni (14 dni, jeśli zastosowano produkt leczniczy o przedłużonym okresie nⁱ

półtrwania) terapzii zastępczej egzogennym FIX nie kwalifikowały się do analizy.

Jeśli uczestnik wycofał zgodę, wcześnie zrezygnował z udziału w badaniu lub wznowił terapię profilaktyczną FIX, wówczeasᶜ oceny przeprowadzane podczas wizyt po wycofaniu/rezygnacji/wznowieniu były przyjmowane l jako 1,9%, w oparciu o wyjściowe nasilenie jego choroby (0,9% przy ciężkiej chorobie i 1,9% przy umiarkowanie ciężkiej chorobie).

ᵗ uᵏ

d * Jednoetapowy test na bazie krzemionki

$oc

h a o r r t o o b ś y ć .

wyjściowa FIX:C była przypisywana w zależności od zgłoszonej na początku badania ciężkości Pʳ Jeśli ciężkość choroby danego uczestnika zakwalifikowano do kategorii „postać ciężka” (FIX:C < 1%), wówczas wyjściową wartość FIX:C przyjmowano jako 0,9%. Jeśli ciężkość choroby zakwalifikowano do kategorii „postać umiarkowanie ciężka” (FIX:C 1 do ≤ 2%), wówczas wyjściową wartość FIX:C przyjmowano jako 1,9%.

^ Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów, błąd standardowy, 95% CI i wartość p w teście jednostronnym pochodziły z liniowego modelu efektów mieszanych dla pomiarów powtarzanych (MMRM), w którym uczestnik był efektem losowym, a wizyta w badaniu była efektem stałym. W modelu uwzględniono wizyty z n ≥ 10.

Odsetek uczestników badania C0371002, u których uzyskano określone progi aktywności czynnika IX w czasie, w zależności od testu, przedstawiono w tabeli 9. u t o W 15. miesiącu u 85% (33 z 39) pacjentów uzyskano łagodne lub wyższe niedobory czynnika IX r (aktywność FIX ≥ 5%) na podstawie jednoetapowego testu SynthASil oraz odpowiednio u 67% i 71% oᵇ na podstawie jednoetapowego testu Actin FSL i testu z substratem chromogennym. W 24. miesiącu u 82% (32 z 39) pacjentów uzyskano łagodne lub wyższe niedobory czynnika IX (aktywność FIX dᵒ

≥ 5%) na podstawie jednoetapowego testu SynthASil oraz odpowiednio u 71% i 69% na podstawie jednoetapowego testu Actin FSL i testu z substratem chromogennym. e i n Tabela 9. Uczestnicy, u których z czasem uzyskano określoną kategorię aktyweności czynnika IX z w badaniu C0371002

						BEQVEZ z (N = 45) uˢ
Wizyta	Kategoria FIX:C			Test jednoetapowy (odczynnik SynthASil)* n (%)			Test jednoetapowy (odczyoniknᵖ Actin FSL)d n (%)		Test z substratem chromatogennym n (%)
12. tydzień	Ogółem				44		nᵃ 44			44
	0	– <	5%	1 (2,3)			a	8 (18,2)		9 (20,5)
	5 –	<	15%		8 (18,2)		i n	19 (43,2)		19 (43,2)
	15	– <	40%		25 (56,8)	e		17 (38,6)		16 (36,4)
	40 –	<	150%		10 (22,7)	oˡ	0		0
	≥	150%		0 w			0		0
6. miesiąc	Ogółem				39			41		40
	0	– <	5%		4 (10,3)oᶻ			9 (22,0)		8 (20,0)
	5 –	<	15%		2 45 (p0,3)1			22 (53,7)		19 (47,5)
	15	– <	40%		o (64,1)			8 (19,5)		10 (25,0)
	40 –	<	150%		6 (15,4)		2 (4,9)		3 (7,5)
	≥	150%		eᵍ 0 n			0		0
15. miesiąc	Ogółem		ż		39			39		38
	0	– <	5% a		6 (15,4)			13 (33,3)		11 (28,9)
	5 –	<	15%w		9 (23,1)			12 (30,8)		14 (36,8)
	15	– <	40%		15 (38,5)			12 (30,8)		10 (26,3)
	40 –	<	15ᶻ%e 0		9 (23,1)		2 (5,1)		3 (7,9)
	≥	1b0%5		0			0		0
24. miesiąc	Ogó₅emły				39			38		39
	z0	– <	5%		7 (17,9)			11 (28,9)		12 (30,8)
	c₁₅ i –	<	15%		7 (17,9)			12 (31,6)		14 (35,9)
z	n	– <	40%		18 (46,2)			13 (34,2)		10 (25,6)
c	40 –	<	150%		7 (17,9)		2 (5,3)		3 (7,7)
e l	≥	150%		0			0		0
36. miesiąc	Ogółem				13			13		13
kᵗ	0	– <	5%		2 (15,4)			2 (15,4)		4 (30,8)
u	5 –	<	15%		3 (23,1)			6 (46,2)		6 (46,2)
oᵈ	15	– <	40%		7 (53,8)			4 (30,8)		2 (15,4)
	40 –	<	150%	1 (7,7)			1 (7,7)		1 (7,7)
	≥	150%		0			0		0

Pʳ

Żadne próbki pobrane w ciągu 7 dni (14 dni, jeśli stosowano produkt leczniczy o przedłużonym okresie półtrwania) terapii zastępczej egzogennym FIX nie kwalifikowały się do analizy.

Jeśli uczestnik wycofał zgodę, przedwcześnie zrezygnował z udziału w badaniu lub wznowił terapię profilaktyczną FIX, wówczas oceny przeprowadzane podczas wizyt po wycofaniu/rezygnacji/wznowieniu były przypisywane na podstawie wyjściowego nasilenia jego choroby (0,9% przy ciężkim i 1,9% przy umiarkowanie ciężkim).

Jednoetapowy test na bazie krzemionki

Efekt długoterminowy u W badaniu C0371002 skuteczność terapii utrzymywała się na stałym poziomie od 2 do 4 roku po infuzji oᵗ fidanakogenu elaparwowek (tabela 10).

ʳ oᵇ Tabela 10. Podsumowanie wskaźników ABRₜₒₜₐₗ, AIR oraz rocznego zużycia czynnika IX w różnych punktach czasowych*

	Rok 2. (od 15. miesiąca do 24. miesiąca) (N = 44)	Rok 3. (od 24. miesiąca do 36. miesiąca) (N = 40)	Rok 4. (od 36. miesiąca do 48. miesiąca) (N = 15) eⁿ	dᵒ Ogólny okres e obserwacji# ⁱ (N = 45)
ABRₜₒₜₐₗ			z c
Liczba (%) pacjentów bez krwawień	33 (84,6)	27 (79,4)	z 13 (86,7) uˢ	27 (60,0)
Średnia (SD)	0,39 (1,110)	0,61 (1,624)	0,29 (0,776)	1,09 (2,208)
Mediana (min., maks.)	0,00 (0,0; 5,6)	0,00 (0,0; 8,2)	0,00ᵖ0,0; 2,6) ( dᵒ	0,00 (0,0; 9,9)
AIR
Liczba (%) pacjentów bez infuzji	33 (75,0)	29 (72,5)	nᵃ 12 (80,0)	25 (55,6)
Średnia (SD)	6,52 (18,697)	4,90 (14,871a₎) i	1,40 (4,691)	4,84 (11,085)
Mediana (min., maks.)	0,00 (0,0; 92,4)	0,00 (0,0; 81,2 eⁿ	0,00 (0,0; 18,3)	0,00 (0,0; 53,3)
Roczne zużycie FIX (IU/kg mc.)
Średnia (SD)	301,34 (852,206)	oˡ 219,01 (570,946) w	56,28 (186,122)	230,51 (498,669)
Mediana (min., maks.)	0,00 (0,0; 4402,7)	0,00 (0,0; 2752,5)	0,00 (0,0; 724,7)	0,00 (0,0; 2304,8)
Liczba uczestników, u których wznowiono profilaktykę FIX (n)	1 o	oᶻ p 0	0	6$

Okres obserwacji pacjentów po infuzji fidanakogenu elaparwowek był różny, a częstość krwawień i infuzji była obliczana w ujęciu rocznym w każdyᵍm okresie.

Od 12. tygodnia do 30 sierpnia 2023 nᵉ

$ U pięciu (5) uczestników wznowion

ż o terapię profilaktyczną FIX między 5. a 15. miesiącem.

Jeśli u pacjenta wznowiono schemat terapii profilaktycznej FIX, wówczas okres po takim wznowieniu został wᵃ

wyłączony z obliczeń dotyczących punktu końcowego ABR, jednak był on uwzględniony w obliczeniach dotyczących AIR.

ᶻ Dzieci i młodzież bᵉ

y Europejska Agencja z Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego c BEQVEZ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wrodzonego nⁱ

niedoboru czynnika IX (hemofilii B) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Zatwierdzeniez

e warunkowe

l Ten prodᵗukt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznaucᵏza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

oᵈ

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym Pʳprodukcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Poziomy DNA wektora fidanakogenu elaparwowek zmierzono i określono ilościowo we krwi i różnych biologicznych matrycach wydalania za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy. Oznaczenie to jest czułe i swoiste wobec DNA wektora fidanakogenu elaparwowek, ale umożliwia też wykrywanie fragmentów DNA.

Farmakokinetyka kliniczna i wydalanie

u Wydalanie wektora po infuzji fidanakogenu elaparwowek oceniano u 60 pacjentów w wielu punktachoᵗ czasowych w badaniach klinicznych (C0371005/C0371003 i C0371002). DNA wektora zostało bʳ wykryte w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej, ślinie, moczu, nasieniu i surowicy/osoczu.

o Na ogół szczytowe stężenia DNA wektora obserwowano w ciągu pierwszych dwóch tygodni po infuzji. Najwyższe szczytowe stężenia DNA wektora stwierdzano w surowicy/osoczu, w porównaniu dᵒ

z innymi płynnymi matrycami (śliną, moczem, nasieniem). W osoczu (oznaczenia przeprowadzono e wyłącznie w badaniu C0371002) zaobserwowano średnie maksymalne stężenie DNA wiektora

2,008 × 10⁹ vg/ml. Średnie szczytowe stężenie DNA wektora w każdej matrycy wydanlania wynosiło e 6,261 × 10⁶ vg/ml.

z c Proces całkowitej eliminacji DNA wektora zdefiniowano jako uzyskanie 3 kolzejnych wyników nasjwolniej ujemnych (tj. poniżej granicy oznaczalności). DNA wektora było całkowicie eliminowane z surowicy, u osocza, śliny i nasienia średnio w ciągu 1–4 miesięcy po infuzji, natomiaspt usuwane było z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej, w przypadku których czaos całkowitej eliminacji wynosił d średnio 12 miesięcy. Szczytowe stężenie DNA wektora w moczu było bardzo małe, w porównaniu ze stężeniem w osoczu, i ulegało stopniowemu zmniejszaniu do całkowitego usunięcia w ciągu średnio 4 tygodni po infuzji. We wszystkich badaniach maksymalny obsnerᵃwowany czas całkowitej eliminacji DNA wektora ze śliny, moczu i nasienia wynosił odpowiedniao 105 dni, 87 dni i 154 dni.

i W celu dokładniejszego scharakteryzowania wydalanegoe mⁿateriału, próbki śliny, nasienia i moczu, pochodzące od podgrupy 17 pacjentów w badaniu C0371002, przed ekstrakcją DNA przetestowano oˡ

przy użyciu nukleazy (MN-azy). Traktowanie nukleazą to proces trawienia swobodnie unoszącego się w toczone

DNA wektora, nie można więc określić go ilościozwo, co gwarantuje, że materiał oznaczany ilościowo po zakończeniu trawienia to jedynie wirusowe DNA o kapsydem. Po zakończeniu traktowania pᵒ

nukleazą i późniejszej ekstrakcji DNA ilość fidanakogenu elaparwowek została oznaczona za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy.o W ślinie do 2. tygodnia średnie stężenia były podobne w podgrupie leczonej MN-azą i po MdgNru-apziąe nieleczonej MN-azą, natomiast do 9. tygodnia u wszystkich eᵍ

uczestników stężenie spadło poniżej granicy oznaczalności. W nasieniu średnie stężenia były o około n 33% niższe w podgrupie leczonej ż do 3. tygodnia, a do 11. tygodnia u wszystkich uczestników stężenie spadło poniżej granicy ozanaczalności. W moczu średnie stężenia były około 30% niższe w podgrupie leczonej MN-azą dwo 72 godzin po infuzji, a do 2. tygodnia u wszystkich uczestników stężenie spadło poniżej granicy oznaczalności.

z e 5.3 Przedkliniczne dabne o bezpieczeństwie

y Toksyczność ogólnaz

c W trwającym 90n dⁱni badaniu toksyczności ogólnej po podaniu jednej dawki dożylnej małpom z cynomolgus w zakresie dawek do 5 × 10¹² vg/kg mc. (10-krotność dawki zalecanej u ludzi) nie zaobserwoweaᶜno działań niepożądanych. W badaniu biodystrybucji na małpach pobrano próbki l 22 tkanek po 30 i 92 dniach od zakończenia leczenia. Najwyższe stężenia DNA wektora stwierdzono wątrkoᵗbie, gdzie były one około 20-krotnie większe niż w śledzionie, narządzie o drugim co do ʷ stężeniu genomowego DNA. Biodystrybucja do jąder była bardzo niewielka.

widelᵘkości

o Genotoksyczność

Pʳ

W trwającym 2 lata badaniu dotyczącym integracji wektora u małp cynomolgus, którym podawano dawkę 5 × 1012 vg/kg mc. (10-krotność dawki zalecanej u ludzi), nie stwierdzono, aby integracja DNA wektora do DNA komórek gospodarza powodowała zmiany czynności wątroby albo hiperplazję lub raka wątrobowokomórkowego w okresie do 2 lat. Profil integracji został uznany za łagodny, gdyż integracje te były zasadniczo losowe i występowały rzadko – z niższą częstością niż opublikowane dane szacunkowe dotyczące spontanicznych mutacji dla wątroby, oraz ze względu na brak istotnej ekspansji klonalnej. Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa dostępne po upływie 2 lat nie zostały ustalone.

u Rakotwórczość

t o Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Wyniki analizy miejsca integracji bʳ dokonanej u małp cynomolgus i psów z hemofilią B wykazały łagodny profil i nie znaleziono o dowodów na ekspansję klonalną. Nie stwierdzono rozrostu komórek wątrobowych u małp, które poddano sekcji zwłok w 92. dniu lub po 2 latach, ani u myszy w badaniu trwającym 1 rok.

dᵒ

e Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących toksycznego wpływu fidaneakₑⁿⱼogenu z elaparwowek na reprodukcję i rozwój potomstwa, w tym oceny embrionalno-płodow i płodności, c gdyż większą część populacji chorych, którzy mają być leczeni fidanako kgróelniekmaz elaparwowek, stanowią s mężczyźni. Ryzyko transmisji do linii germinalnej oceniano u samców – wektor nie był już u wykrywalny w nasieniu po 5 miesiącach od podania.

ᵖ dᵒ

6.1 Substancje pomocnicze

nᵃ

a i Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339)

eⁿ

Disodu wodorofosforan siedmiowodny (E339)

oˡ

Sodu chlorek

w Poloksamer 188

z Woda do wstrzykiwań

pᵒ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

o g Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywnaᵉno badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

wᵃ

Nieotwarte zamrożone fiolkiz

bᵉ

3 lata

y fiolki

z Nieotwarte rozmrożone

i n Rozmrożenie fziolek opakowaniu wewnętrznym w temperaturze pokojowej (do 30°C) zajmie do 1 godziny. Wc temperaturze pokojowej całkowity czas od wyjęcia fiolek z zamrażarki do rozpoczęcia e przygotowlywania dawki nie powinien przekraczać 3 godzin.

t rozmrożeniu produkt leczniczy nie powinien być zamrażany i może być przechowywany w lodówce uᵏ

opakowaniu wewnętrznym w temperaturze od 2°C do 8°C przez 24 godziny.

ᴾʷᵒ

oᵈ

Rozcieńczony roztwór do infuzji

Pʳ

Po rozcieńczeniu w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań z dodatkiem 0,25% albuminy surowicy ludzkiej (ang. human serum albumin, HSA) wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 30°C. Podawanie pacjentowi dawki fidanakogenu elaparwowek należy zakończyć w ciągu 24 godzin od jej przygotowania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania u Przechowywać w temperaturze od -90°C do -60°C i transportować w temperaturze od -100°C oᵗ do -60°C. Oryginalne opakowania wyjęte z zamrażarki (od -90 do -60°C) można przechowywać bʳ w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez maksymalnie 5 minut w celu przeniesienia do innego o środowiska o bardzo niskiej temperaturze.

dᵒ Przechowywać w pozycji pionowej w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

e i Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

eⁿ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

2 ml, z elastomerowym korkiem i plastikowym wieczkiem zatrzaskowym. Każda fiolka zawiera objętość koncentratu wystarczającą do pobrania1 ml . dᵒ

Całkowita liczba fiolek w każdym gotowym zestawie odpowiada wymaganemu dawkowaniu dla n danego pacjenta, w zależności od masy ciała oraz rzeczywistego stᵃężenia, i jest podana na opakowaniu aw oraz w arkuszu LIS. Gotowy zestaw będzie składać się z fiolek w pudełku wewnętrznym i umieszczonym w tekturowym opakowaniu zewnętrznym (zesta dla konkretnego pacjenta).

eⁿ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyci lub podaniem produktu leczniczego

pᵒ

Produkt leczniczy BEQVEZ musi być transportowany w obrębie placówki w zamkniętym, odpornym gᵒ

na uszkodzenia i szczelnym pojemniku.

e n Ten produkt leczniczy zawiera organżizmy zmodyfikowane genetycznie.

a Przy obchodzeniu się z produktewm BEQVEZ stosować techniki aseptyczne, w warunkach sterylnych.

z Przy obchodzeniu się z produktem BEQVEZ lub jego podawaniu należy nosić środki ochrony osobistej (w tym rękawice, gogle obchᵉronne, fartuch laboratoryjny i rękawy).

y Rozmr Parżzaenciheowywaćzw

c słonecznenⁱⁿᵃ

oryginalnym opakowaniu, aby uniknąć ekspozycji na bezpośrednie światło z i promieniowanie ultrafioletowe.

c e l

Produkt BEQVEZ należy przechowywać w pozycji pionowej w oryginalnym opakowaniu.

kᵗ

Wyjąć pudełko wewnętrzne z opakowania zewnętrznego.

dᵘ

Rozmrażać fiolki z produktem BEQVEZ w pozycji pionowej w pudełku wewnętrznym przez Pʳ 1 godzinę w temperaturze pokojowej (od 15°C do 30°C).
Fiolki można delikatnie obracać, ale nie należy nimi wstrząsać ani ich odwracać.
W temperaturze pokojowej całkowity czas od wyjęcia fiolek z zamrażarki do rozpoczęcia przygotowywania dawki nie powinien przekraczać 3 godzin.
Przed użyciem sprawdzić wzrokowo fiolki pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Należy upewnić się, że w roztworze nie ma widocznych kryształków lodu. Nie używać fiolek zawierających widoczne cząstki stałe. Rozmrożony roztwór w fiolce powinien być przezroczysty u do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowego.

t o

Fiolek nie należy ponownie zamrażać. r

oᵇ Przygotowanie przed podaniem

o d Ten produkt leczniczy przygotowuje się do infuzji dożylnej poprzez rozcieńczenie w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań z dodatkiem 0,25% albuminy surowicy ludzkieej (ang. human serum albumin, HSA). nⁱ e z Przygotowywanie roztworu rozcieńczającego [0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań

c z dodatkiem 0,25% HSA] z być

uˢ

HSA stosowany do przygotowania tego produktu leczniczego musi dostępny w sprzedaży.

p Zalecany jest roztwór HSA o stężeniu wagowo-objętościowym 20%ᵢₐlub 25%.

dᵒ

Obliczyć objętość HSA wymaganą do uzyskania końcowego stężen wagowo-objętościowego 0,25% HSA w końcowej objętości infuzji wynoszącej 200 mnlᵃ.

Obliczyć objętość produktu leczniczego wymaganą do lieczenia danego pacjenta.

wektora

eⁿ

Informacje dotyczące stężenia genomów arkuszul na fiolkę oraz etapów obliczania produktu o leczniczego znajdują się w dołączonym LIS.

w z

Uwaga: Stężenie genomów wektora w arkuszu LIS jest rzeczywistym stężeniem w każdej o fiolce, które powinno być stosowane p do obliczania dawki.

wynoszącej

Obliczyć objętość 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań potrzebną do uzyskania gᵒ końcowej objętości infuzji 200 ml razem z produktem leczniczym i HSA.

HSAnᵉᶻ

odpowiednim

Połączyć obliczoną objętość obliczoną objętością 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu aż do wstrzykiwań w pojemniku do infuzji dożylnej.

Delikatnie wymieszać rozztwór rozcieńczalnika. Nie wstrząsać. Przed dodaniem produktu BEQVEZ ⱼ inkubować roztwór rozcieńczalnika w pojemniku infuzyjnym w temperaturze pokojowej (od 15 do bᵉ 30°C) przez co najmnie 10 minut.

y z Przygotowanie roztcworu do infuzji

podaniiem

używaćn

Przed z rozmrożony produkt sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych. Nie c fiolek zawierających widoczne cząstki stałe.

eᵢₒₗₖₐ

Każdla

f jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

ᵢ kᵗ

u Pobrać obliczoną objętość produktu BEQVEZ z fiolek przy użyciu techniki aseptycznej

oᵈ sterylnych narzędzi.

Pʳ

Połączyć pobraną objętość produktu BEQVEZ z roztworem rozcieńczającym (0,9% chlorku sodu z dodatkiem 0,25% HSA), uzyskując całkowitą objętość infuzji wynoszącą 200 ml.
Delikatnie wymieszać roztwór do infuzji. Nie wstrząsać.
Przed podaniem pacjentowi roztwór do infuzji doprowadzić do temperatury otoczenia.

Podawanie roztworu do infuzji

Podanie dożylne.

t o r

Nie podawać w postaci szybkiego wlewu dożylnego ani bolusa.

oᵇ

Do podawania można w linii infuzyjnej użyć filtra o wielkości porów 0,2 µm.

dᵒ

Roztwór do infuzji należy podawać pacjentowi przez około 60 minut.

e i

W przypadku reakcji na infuzję podczas podawania należy zmniejszyć szybkość infuzji lub eⁿ ją zatrzymać (patrz punkt 4.4).

z c Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia z s

Unikać przypadkowego narażenia na produkt leczniczy BEQVEZ. W przpypᵘadku kontaktu ze skórą dotknięty obszar dokładnie umyć wodą z mydłem, zgodnie z lokalnymi procedurami. W przypadku kontaktu z oczami dotknięty obszar dokładnie przemywać wodą przezd cᵒo najmniej 15 minut.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego nᵃ a ᵢₑ

Niewykorzystany produkt leczniczy oraz materiały jednorazoiwego użytku, które mogły mieć kontakt z produktem leczniczym BEQVEZ (na przykład fiolki, wszystk materiały używane do wstrzyknięcia, eⁿ

w tym igły i cały niezużyty produkt), należy oddać do utlylizacji, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

wᵒ

z Wszelkie wycieki produktu leczniczego BEQVEoZ wytrzeć chłonną gazą, po czym obszar wycieku zdezynfekować roztworem wybielacza, a następpnie ściereczkami nasączonymi alkoholem. Wszystkie materiały użyte do czyszczenia muszą zostać zapakowane w podwójne worki i oddane do utylizacji, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczągcyᵒmi postępowania z odpadami farmaceutycznymi.

nᵉNY

7. Podmiot odpowiedzialny

wᵃ

z Pfizer Europe MA EEIG

e Boulevard de la Plaine 17b

1050 Bruxelles

y Belgia

z c i n

8. Numer pozwolenia

c e EU/1/24/1l838/001

kᵗ

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. oᵈ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Pʳ

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 lipca 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu. u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SeUⁿBSTANCJI CZYNNEJ l ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA

ZWOLNIENIE SERII wᵒ

z B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE pᵒ

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

gᵒ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

nᵉ

D. WARUNKI LaUżB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZwNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

E. SZCZbEᵉGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPyROWADZENIU DO OBROTU, GDY POZWOLENIE NzA PWROPRCOEDWUARDZZEENIE DO OBROTU JEST UDZIELONE c W DOPUSZCZENIA WARUNKOWEGO nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej

u t Wyeth Holdings LLC o

4300 Oak Park Road r

Sanford NC 27330-9550

oᵇ Stany Zjednoczone

dᵒ

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

e i Wyeth Farma S.A.

Autovia del Norte A-1 Km. 23. Desvio Algete Km. 1 eⁿ

28700 San Sebastian de los Reyes z

c Madrid z

Hiszpania s

pᵘ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA dᵒ

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka nᵃ

Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

a nⁱ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄeCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU oᵢˡₐ

Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowwan (ang. Periodic safety update reports, PSURs) z

pᵒ

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w art. 9 Rozporząodzenia (WE) Nr 507/2006, zgodnie z którym podmiot g odpowiedzialny powinien przedkładać okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (PSURs) tego produktu co 6 miesięcy.

nᵉ

Wymagania do przedłożenia okresaożwych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w wykwazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczeącᶻej leków.

odpowiedzialnybowinien

Podmiot y p przedłożyć pierwszy okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) tego produkztu w ciągu 6 miesięcy po dopuszczeniu do obrotu.

c WARUNnKⁱI

z D. LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I eᶜ STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

SKUl TECZNEGO

Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) uᵏ

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad boeᵈzpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 Pʳdokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku

uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka u t Przed wprowadzeniem produktu leczniczego BEQVEZ do obrotu w każdym państwie członkowskimo podmiot odpowiedzialny musi uzgodnić z właściwym organem krajowym treść i format programu r edukacyjnego, w tym środki komunikacji, sposoby dystrybucji oraz wszelkie inne aspekty progra omᵇu.

Program edukacyjny ma na celu dostarczenie informacji na temat bezpiecznego stosowania produktu dᵒ leczniczego BEQVEZ, jak również poinformowanie o istotnych zagrożeniach związanych z produktem leczniczym BEQVEZ. e nⁱ

Podmiot odpowiedzialny zobowiązany jest zapewnić, by w każdym państwie członkeowskim, w którym produkt leczniczy BEQVEZ jest wprowadzony do obrotu, wszystkie osoby należązce do fachowego c personelu medycznego, które mają przepisywać, stosować lub nadzorować podawanie produktu z leczniczego BEQVEZ, jak również pacjenci go przyjmujący i ich opiekunowsie mieli dostęp do

ₕ

następującego pakietu edukacyjnego lub go otrzymali. Dokumenty te zostaną przetłumaczone na język pᵘ

lokalny, aby zapewnić zrozumienie proponowanych środków ograniczającyc ryzyko przez lekarzy i pacjentów:

dᵒ

Materiały edukacyjne dla lekarzy nᵃ a
Pakiet informacyjny dla pacjenta i

Materiały edukacyjne dla lekarzy obejmują: eⁿ oˡ

Charakterystykę Produktu Leczniczego w z
Przewodnik dla fachowego personelu medycznego pᵒ
Przewodnik dla pacjenta gᵒ

nᵉ

Kartę pacjenta ₗᵤ aż

Przewodnik dla fachowego pewrsone medycznego:

Pacjenci powinni być wybierani do leczenia produktem leczniczym BEQVEZ na podstawie braku bᵉ przeciwciał wobec AAVRh74var, potwierdzonego zwalidowanym testem, jak również na podstawie stanu zdyrowia wątroby, ocenianego w oparciu o wyniki badań laboratoryjnych z i obrazowych.

c i

z Ndaalrezżeyn piaomininfoarmkrozewpaoćwpoa-czjaetnotrao ow iysmtoit,n ryyczhyk ziiedmentyfikowanych zagrożeniach hepatotoksycznością, z jak też o c istotnych potencjalnych zagrożeniach związanych z rozwojem inhibitorów czynnika IX, ez z nowotworu złośliwego w związku z integracją l DNA komórek organizmu, przeniesieniem na osoby trzecie (transmisją poziomą) wekttora ᵒʳkᵃᶻ transmisją do linii germinalnej, a także przekazać informacje na temat długoterminowego oraz szczegóły na temat sposobów minimalizacji tych zagrożeń.

dbPᵘerzzepdieczeństwa

podjęciem decyzji o leczeniu fachowy personel medyczny powinien przedstawić pacjentowi Pʳ produkt leczniczy BEQVEZ jako opcję leczenia i omówić zagrożenia, korzyści oraz wątpliwości związane ze stosowaniem tego produktu, uwzględniając:
- Informację, że nie zidentyfikowano czynników predykcyjnych dla osób, u których nie uzyskano odpowiedzi lub uzyskano słabą odpowiedź na leczenie. Informacja, że pacjenci niewykazujący odpowiedzi na leczenie są nadal narażeni na długoterminowe zagrożenia.
Informację, że nie można przewidzieć długoterminowych skutków leczenia.
Informację, że nie planuje się ponownego podawania produktu leczniczego pacjentom, którzy nie wykazują odpowiedzi na leczenie lub przestali ją wykazywać.

Przypomnienie pacjentom o znaczeniu wpisania się do rejestru w celu kontroli skutków t o długoterminowych.

Informację, że stosowanie produktu leczniczego BEQVEZ będzie w niektórych oᵇ przypadkach wymagało jednoczesnego podawania kortykosteroidów w celu przeciwdziałania uszkodzeniu wątroby, które może wywołać ten produkt lecznicdzᵒy.

Wymaga to odpowiedniego monitorowania pacjenta oraz dokładnego rozważenia e stosowanych przez niego innych leków, ziołowych suplementów diety i (lubi) alkoholu, aby zminimalizować ryzyko hepatotoksyczności oraz potencjalnego zmniejsezeⁿnia działania terapeutycznego produktu leczniczego BEQVEZ. z c z

Informację, że u pacjenta należy rutynowo wykonywać badania pod kątem rozwoju s inhibitorów czynnika IX po zakończeniu leczenia produktem leczniczym BEQVEZ.

pᵘ

Informację, że fachowy personel medyczny powinien przekazać pacjentowi „Przewodnik dla pacjenta” i „Kartę pacjenta”. dᵒ

nᵃ

Pakiet informacyjny dla pacjenta zawiera:

Ulotkę informacyjną dla pacjenta i

eⁿ

Przewodnik dla pacjenta oˡ w
Kartę pacjenta z

pᵒ

Przewodnik dla pacjenta:

gᵒ

Znaczenie pełnego zrozumienia korzyści i zagrożeń wynikających z leczenia produktem leczniczym BEQVEZ oraz tego, co wiadomo, i tego, czego jeszcze nie wiadomo na temat nᵉ długoterminowych skutków związanych zarówno z bezpieczeństwem jego stosowania, ż jak i skutecznością.

wᵃ

Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia lekarz omówi z pacjentem następujące kwestie:

eᶻ

W niektórych pbrzypadkach stosowanie produktu leczniczego BEQVEZ będzie wymagać jednoczesnego podawania kortykosteroidów, żeby przeciwdziałać uszkodzeniu wątroby, y które możze wywołać ten produkt leczniczy. Lekarz dopilnuje, aby pacjent był poddawany regularnycm badaniom krwi w celu sprawdzenia odpowiedzi na produkt leczniczy BEQVEZ i ocenny ₙstᵢaₑnu wątroby. Pacjent powinien informować fachowy personel medyczny akztualnym stosowaniu kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli ⁱᵒ pacjent może przyjmować kortykosteroidów, lekarz może zalecić inne leki stosowane eᶜ lw leczeniu zaburzeń czynności wątroby.

t k Informacja, że nie wszyscy pacjenci mogą odnieść korzyści z leczenia produktem leczniczym u ᵒ BEQVEZ, a przyczyny tego nie zostały ustalone. Informacja, że pacjenci niereagujący na leczenie nadal będą narażeni na długoterminowe ryzyko związane ze stosowaniem produktu oᵈ

leczniczego BEQVEZ.

Pʳ

Szczegółowe informacje na temat sposobów rozpoznawania i zmniejszania istotnego ryzyka rozwoju inhibitorów czynnika IX, zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, nowotworu złośliwego wskutek integracji wektora z DNA komórek organizmu, przeniesienia na osoby trzecie (transmisji poziomej) oraz transmisji do linii germinalnej, poprzez regularne monitorowanie zgodnie z zaleceniami lekarzy.
Pacjent powinien niezwłocznie zasięgnąć porady lekarskiej w przypadku pojawienia się objawów sugerujących zdarzenie zakrzepowo-zatorowe.
Pacjenci płci męskiej lub ich partnerki powinni stosować antykoncepcję barierową przez sześć miesięcy po podaniu produktu leczniczego BEQVEZ.

u t

Informacja, że produkt leczniczy BEQVEZ zawiera wektor wirusowy. Stosowanie o tego produktu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nowotworu złośliwego.

bʳ U pacjentów z już istniejącymi czynnikami ryzyka raka wątrobowokomórkowego o konieczne jest regularne monitorowanie czynności wątroby przez co najmniej 5 lat po zakończeniu leczenia produktem leczniczym BEQVEZ.

dᵒ

Pacjenci nie mogą być dawcami krwi, nasienia ani narządów, tkanek i komórek e do przeszczepień. i
Informacja, że Karta pacjenta powinna być noszona przez cały czas i udoestⁿępniana z lekarzowi lub pielęgniarce podczas każdej wizyty.

c z

Znaczenie wpisu do rejestru pacjentów w celu długoterminowego (s15-letniego) nadzoru.

pᵘ

Karta pacjenta:

dᵒ

Karta ta ma na celu poinformowanie fachowego personelu medycznego, że pacjent otrzymał produkt leczniczy BEQVEZ stosowany w leczeniu hemofilii B.

nᵃ

Pacjent powinien okazywać tę kartę lekarzowi lub pielęgnaiarce podczas każdej wizyty. przypadkuizaobserwowania
Pacjent powinien zasięgnąć porady lekarza w objawów sugerujących eⁿ zdarzenie zakrzepowo-zatorowe.

oˡ

Informacja, że pacjent powinien poddawać się rwegularnym badaniom krwi oraz innym badaniom, zgodnie z zaleceniami lekarza. z ᵢₐ
Karta powinna zawierać ostrzeżenie dla fapchᵒowego personelu medycznego, że pacjent może być leczony kortykosteroidami w celu zmnioejszen ryzyka hepatotoksyczności w związku ze stosowaniem produktu leczniczego BEQVEZ.

eᵍ

Pacjent nie może być dawcą krwi, nasienia, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepień.

ż a

Pacjenci płci męskiej powiwnni stosować barierową metodę antykoncepcji przez 6 miesięcy po otrzymaniu produktu leczniczego BEQVEZ.

Zobowiązania do wybpᵉełnienia po wprowadzeniu do obrotu y Podmiot odpowiedzialny wykona, zgodnie z określonym harmonogramem, następujące czynności:

c
Opis i
celunalszego

Termin

Badanie dotyczące skuteczności stosowania produktu leczniczego
z
przeprowadzcne po wydaniu pozwolenia (ang. Post-authorisation efficacy study,a
PAES): We d scharakteryzowania długoterminowej skuteczności
l
i bezpieczeństwa produktu leczniczego BEQVEZ u dorosłych pacjentów z ciężką
i umiakkowanie ciężką postacią hemofilii B (wrodzony niedobór czynnika IX),rᵗ
inhibitorów czynnika IX w wywiadzie i bez wykrywalnych przeciwciał
ᵇᵉdᵘ serotypowi Rh74 wariantu AAV, podmiot odpowiedzialny powinienᶻ
o
przepiwwodzić analizę i przedłożyć ostateczne wyniki badania C0371007przecro ka
Pʳ opartego na rejestrze, zgodnie z uzgodnionym protokołem.

31 grudnia 2045

Badanie dotyczące skuteczności stosowania produktu leczniczego
przeprowadzane po wydaniu pozwolenia (PAES): W celu dalszego
scharakteryzowania długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa produktu
leczniczego BEQVEZ u osób dorosłych z ciężką i umiarkowanie ciężką postacią
hemofilii B, podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć ostateczne wyniki
badania C0371017, które uwzględniają pacjentów leczonych produktem
leczniczym BEQVEZ we wszystkich badaniach klinicznych sponsorowanych
przez podmiot odpowiedzialny.

31 marca 2040

u t E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPROWADZENIU o r DO OBROTU, GDY POZWOLENIE NA WPROWADZENIE DO OBROTU JEST

UDZIELONE W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA WARUNKOWEGO oᵇ

To pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało udzielone w procedurze dopuszczenia warunkowego dᵒ

i zgodnie z art. 14-a rozporządzenia (WE) nr 726/2004 podmiot odpowiedzialny wykona następujące e czynności, zgodnie z określonym harmonogramem:

nⁱ

Opis
z

e
Termin

W celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu c
leczniczego BEQVEZ u osób dorosłych z ciężką i umiarkowanie ciężką postaziąc
s
hemofilii B (wrodzony niedobór czynnika IX), bez inhibitorów czynnika IuX
w wywiadzie i bez wykrywalnych przeciwciał przeciwko serotypowi Rh74
wariantu AAV, podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć wstępnoᵖʸⁿⁱᵏⁱe ʷ
(dane z 6 lat) kluczowego badania C0371002 z udziałem 45 uczestndów, którzyik
otrzymywali dawkę obliczoną na podstawie rzeczywistego stężenia w serii oraz
dane z co najmniej 34 miesięcy dotyczące pacjentów, którzy otnᵃmali dawkę wrzy
oparciu o dawkowanie w stężeniu nominalnym.
a

31 grudnia
2028

W celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktui
leczniczego BEQVEZ u osób dorosłych z ciężką i umiarkowanie ciężką postacią
eⁿ
hemofilii B (wrodzony niedobór czynnika IX), bez inhibitorów czynnika IX
oˡ
w wywiadzie i bez wykrywalnych przeciwciał przeciwko serotypowi Rh74
w
wariantu AAV, podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć ostateczne wyniki
z
(dane z 5 lat) długoterminowego badania obserwacyjnego C0371003 z udziałem
14 uczestników otrzymujących 5 × 10¹¹ genopᵒw wektora na kg masy ciałamó
(vg/kg mc.).
o

31 stycznia
2025

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III

ⁱ

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I UeLⁿOTKA DLA PACJENTA l

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE

u t o 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ʳ oᵇ BEQVEZ 0,79 – 1,21 × 10¹³ genomów wektora/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji fidanakogen elaparwowek dᵒ e i 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

eⁿ

z Każda fiolka zawiera 0,79 – 1,21 × 10¹³ genomów wektorowych fidanakogenu eclaparwowek w 1 ml.

uˢ

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH oᵖ

d Zawiera również sodu diwodorofosforan jednowodny (E339), disodu wodorofosforan siedmiowodny (E339), sodu chlorek, poloksamer 188 i wodę do wstrzykiwań. Więcej informacji, patrz: Ulotka nᵃ

dołączona do opakowania.

a i

eⁿ

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA oˡ

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w z Aby obliczyć dawkę dla pacjenta, patrz rzeczywiste stężenie i arkusz informacyjny dla serii (LIS).

pᵒ

Rzeczywiste stężenie vg/ml

gᵒ

Liczba fiolek fiolek. Każda fiolka zawnieᵉra 1 ml dostarczanej objętości.

aż

Opakowanie przeznaczone dla indywidualnego pacjenta, zawierające wystarczającą liczbę fiolek do w podania dawki danemu pacjentowi.

z e b 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

z Należy zapoznać się treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

c Podanie dożylne pio rozcieńczeniu.

n Wyłącznie do jednorazowego użycia.

	eᶜ l
6.	OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO kWᵗ MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek	u

oᵈ przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Pʳ

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

u t 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA o r

Przechowywać w temperaturze od -90°C do -60°C i transportować w temperaturze od -100°C oᵇ do -60°C.

dᵒ Przechowywać w pozycji pionowej w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

e i n Po rozmrożeniu nie zamrażać ponownie. Dodatkowe informacje dotyczące przechowywania znajdują e się w ulotce dołączonej do opakowania.

z USUWANIAc

z 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE uˢ NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIpEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

dᵒ

Ten produkt leczniczy zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie.

nᵃ

Zutylizować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

a i

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZeIⁿALNEGO oˡ

Pfizer Europe MA EEIG w

Boulevard de la Plaine 17 z

1050 Bruxelles

pᵒ

Belgia

gᵒ

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU nᵉ

ż EU/1/24/1838/001

wᵃ

z 13. NUMER SERII

bᵉ

Nr serii (Lot) y

z c i n

OGÓLNzA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

eᶜ

l 15. INSTRUKCJA UŻYCIA

ᵗ uᵏ

d 1o6. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pʳ

Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a.

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

u 18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA oᵗ

ʳ PC oᵇ

NN dᵒ e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

WEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE

u t o 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ʳ oᵇ BEQVEZ 0,79 – 1,21 × 10¹³ genomów wektora/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji fidanakogen elaparwowek dᵒ e i 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

eⁿ

z Każda fiolka zawiera 0,79 – 1,21 × 10¹³ genomów wektorowych fidanakogenu eclaparwowek w 1 ml.

uˢ

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH oᵖ

d Zawiera również sodu diwodofosforan jednowodny (E339), disodu wodorofosforan siedmiowodny (E339), sodu chlorek, poloksamer 188 i wodę do wstrzykiwań. Więcej informacji, patrz: Ulotka nᵃ

dołączona do opakowania.

a i

eⁿ

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA oˡ

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w z Aby obliczyć dawkę dla pacjenta, patrz rzeczywiste stężenie i arkusz informacyjny dla serii (LIS).

pᵒ

Rzeczywiste stężenie vg/ml

gᵒ

Liczba fiolek fiolek. Każda fiolka zawnieᵉra 1 ml dostarczanej objętości.

aż

Opakowanie przeznaczone dla indywidualnego pacjenta, zawierające wystarczającą liczbę fiolek do w podania dawki danemu pacjentowi.

z e b 5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

z Należy zapoznać się treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

c Podanie dożylne pio rozcieńczeniu.

n Wyłącznie do jednorazowego użycia.

	eᶜ l
6.	OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO kWᵗ MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek	u

oᵈ przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Pʳ

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

u t 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA o r

Przechowywać w temperaturze od -90°C do -60°C i transportować w temperaturze od -100°C oᵇ do -60°C.

dᵒ Przechowywać w pozycji pionowej w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

e i n Po rozmrożeniu nie zamrażać ponownie. Dodatkowe informacje dotyczące przechowywania znajdują e się w ulotce dołączonej do opakowania.

z USUWANIAc

z 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE uˢ NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIpEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

dᵒ

Ten produkt leczniczy zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie.

nᵃ

Zutylizować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

a i

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZeIⁿALNEGO oˡ

Pfizer Europe MA EEIG w

Boulevard de la Plaine 17 z

1050 Bruxelles

pᵒ

Belgia

gᵒ

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU nᵉ

ż EU/1/24/1838/001

wᵃ

z 13. NUMER SERII

bᵉ

Nr serii (Lot) y

z c i n

OGÓLNzA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

eᶜ

l 15. INSTRUKCJA UŻYCIA

ᵗ uᵏ

d 1o6. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pʳ

Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a.

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

ETYKIETA FIOLKI (KONCENTRAT)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA	oᵗ ʳ
	oᵇ
BEQVEZ 0,79 – 1,21 × 10¹³ genomów wektora/ml jałowego koncentratu
fidanakogen elaparwowek iv. po rozcieńczeniu	dᵒ e ⁱ eⁿ
2. SPOSÓB PODAWANIA	z

c z

3.	TERMIN WAŻNOŚCI uˢ
	ᵖ
EXP	dᵒ nᵃ
4.	NUMER SERII a
Lot	ⁱ eⁿ l
	wᵒ
5.	ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK ᶻ
	pᵒ
1 ml	o ᵍ
6.	INNE nᵉ ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE W ARKUSZU INFORMACYJNYM DLA SERII (LIS) ZAŁĄCZONYM DO KAŻDEJ WYSYŁKI DLA POJEDYNCZEGO PACJENTA

u t o

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ʳ

oᵇ BEQVEZ 0,79 – 1,21 × 10¹³ genomów wektora/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji fidanakogen elaparwowek dᵒ e i

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ eⁿ

z c Każda fiolka zawiera 0,79 – 1,21 × 10¹³ genomów wektorowych fidanakogenu elaparwowek w 1 ml.

Do obliczenia dawki dla pacjenta należy użyć rzeczywistego stężenia wskauzaˢnego poniżej.

oᵖ

3. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK ORAZ DAWKA PRODUKTU LECZNICZEGO nᵃ

a OBLICZENIE DAWKI DLA PACJENTA

Każda fiolka zawiera 1 ml dostarczanej objętości. eⁿ oˡ

Zalecaną dawką produktu leczniczego BEQVEZ jeswt jednorazowa dawka wynosząca

5 × 10¹¹ genomów wektora na kg masy ciała (vg/kzg mc.), podawana we wlewie dożylnym po rozcieńczeniu.

pᵒ

o Masa ciała pacjenta (kg): _______ Wzrost (m): _________ BMI (kg/m²): _________ eᵍ

Aby określić dawkę dla danego pacjennta, należy wykonać następujące obliczenia:

ₐ

aż

1. Obliczenie dawki według maswy ciał pacjenta

Dawka produktu leczniczego BEQVEZ jest ustalana na podstawie wskaźnika masy ciała (ang. body z mass index, BMI) pacjenta, w kg/m².

e dob

Dostosowanie dawki y masy ciała pacjenta według BMI z

c BMI pacjentai	Dostosowanie dawki do masy ciała pacjenta
n ≤ 30 kg/m² z	masa ciała do ustalenia dawki = rzeczywista masa ciała
> 30 kg/c ²m e l	Obliczyć za pomocą następującego wzoru: masa [kg] ciała do ustalenia dawki = 30 kg/m² × (wzrost [m])²

Uwaga:

Pokśrᵗednie obliczenie dla wzrostu (m²) NIE powinno być zaokrąglane.

u Masę ciała do ustalenia dawki należy zaokrąglić do 1. miejsca po przecinku.

oᵈ

2. Obliczenie objętości dawki dla danego pacjenta, w mililitrach (ml)

Pʳ

Masa ciała pacjenta do celów dawki w kg × dawka na kg (5 × 10¹¹ vg/kg) = dawka w vg do podania

___________________ kg × 5 × 10¹¹ vg/kg = _____________________ vg

Dawka w vg do podania ÷ rzeczywiste stężenie (vg/ml) = objętość dawki dla pacjenta, w ml

______________________ vg ÷ _________________ (vg/ml) = __________________ ml u

4. SPOSÓB I DROGA PODANIA	t o r
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.	oᵇ dᵒ
5. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE	e

i Należy zachować ten dokument i mieć go pod ręką podczas przygotowywania produktu leczniczego eⁿ

BEQVEZ do podania. z c z s 6. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

pᵘ

dᵒ

7. TERMIN WAŻNOŚCI I INNE INFORMACJE DOTYCZĄCE SERII nᵃ

INFORMACJE DOTYCZĄCE DOSTARCZONEJ SERII a i Poniższa seria została wyprodukowana i zawarta w tej przesyłce:

eⁿ

Numer serii (Lot) oˡ

Liczba fiolek w

Rzeczywiste stężenie (genomy wektora/ml) z

EXP

pᵒ

o g 8. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO e PRODUKTU LECZNICZEGnO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

aż

w Ten produkt leczniczy zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie.

Zutylizować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

ᶻ bᵉ

y 9. NUMER SERII, KODY DONACJI I PRODUKTU z c i n

NAZWAz I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

c e Pfizer Eurol pe MA EEIG

Boulevatrd de la Plaine 17

k Bruxelles

¹ᴮ⁰ᵉ⁵ˡᵍ⁰ᵘⁱᵃ

oᵈ

Pʳ

11. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/24/1838/001

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a B. ULOTKA DLA PACJENTA

ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

5 Właściwości farmakologiczne

Od 12. tygodnia do 30 sierpnia 2023 nᵉ

6 Dane farmaceutyczne

u Pobrać obliczoną objętość produktu BEQVEZ z fiolek przy użyciu techniki aseptycznej

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty