Beromun

Każda fiolka zawiera 1 mg tazonerminy*, co odpowiada 3,0–6,0 x 107 j.m. (jednostek międzynarodowych).

*czynnik martwicy nowotworów alfa-1a (TNFα-1a) produkowany metodą rekombinacji DNA w komórkach E.coli.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 20,12 mg (0,87 mmol) sodu w fiolce. Po rozpuszczeniu produktu w 0,9% fizjologicznym roztworze chlorku sodu zawartość sodu wynosi 37,82 mg (1,64 mmol). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji (proszek do sporządzania płynu do infuzji). Proszek ma kolor od białego do białawego.

Beromun jest wskazany do stosowania u dorosłych, jako leczenie wspomagające przed planowanym chirurgicznym usunięciem guza w celu zapobieżenia lub odsunięcia w czasie amputacji lub jako leczenie paliatywne w przypadku nieoperacyjnych mięsaków tkanek miękkich kończyn, stosowane w połączeniu z melfalanem poprzez izolowaną perfuzję kończyny (ang. ILP) w łagodnej hipertermii.

Leczenie to powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach przez zespoły chirurgiczne z doświadczeniem w terapii mięsaków kończyn oraz w przeprowadzaniu zabiegów ILP, w warunkach bezpośredniej dostępności oddziału intensywnej terapii oraz metod ciągłego monitorowania wycieku produktu leczniczego do krążenia ogólnoustrojowego.

Dawkowanie Beromun: Kończyna górna: dawka całkowita 3 mg na ILP Kończyna dolna: dawka całkowita 4 mg na ILP

Melfalan: Dawka melfalanu powinna zostać wyliczona według metody litrowo-objętościowej Wieberdinka (Wieberdink J., Benckhuysen C., Braat R.P., van Slooten E.A., Olthius G.A.A., „Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions”, Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905–910.), nie przekraczając maksymalnej wartości 150 mg. 13 mg/l objętości perfundowanej kończyny górnej 10 mg/l objętości perfundowanej kończyny dolnej

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Beromun u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego W trakcie przygotowywania i podawania roztworu Beromun zaleca się użycie rękawiczek. W przypadku kontaktu proszku lub roztworu po rekonstytucji Beromun ze skórą lub błonami śluzowymi, należy przemyć je bieżącą wodą.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Beromun powinien być podawany poprzez ILP w łagodnej hipertermii. Układ perfuzyjny (pompa perystaltyczna, oksygenator z wmontowanym zbiornikiem, wymiennik ciepła, łączące dreny) powinien zostać przygotowany przed zabiegiem operacyjnym i napełniony około 700 do 800 ml perfuzatu, o hematokrycie 0,25 do 0,30.

Należy wybrać taki obszar perfuzji aby odpowiednio objął tkanki zajęte chorobą (wykorzystywanymi dojściami są zewnętrzne biodrowe, wspólne udowe, udowo-podkolanowe, podkolanowe, pachowe i ramienne) i wprowadzić cewnik. Należy zapobiegać zewnętrznej utracie ciepła z kończyny poprzez założenie osłon termoizolacyjnych i stałe monitorowanie temperatury kończyny za pomocą sondy termistorowej wprowadzonej do tkanki podskórnej i mięśniowej. Ręka i stopa, jeśli nie są zajęte chorobą, powinny być zabezpieczone bandażem (opaską) Esmarcha. Na część proksymalną kończyny należy założyć opaskę uciskową.

Po podłączeniu kończyny do krążenia pozaustrojowego, należy ustalić przepływ na 35 do 40 ml/litr objętości kończyny/minutę oraz sprawdzić przeciek z kończyny do krążenia ogólnego używając do tego technik radiometrycznych (patrz punkt 4.4). Aby zapewnić stabilny przeciek z układu perfuzyjnego do krążenia ogólnego (gdy poziom radioaktywności w krążeniu ogólnym osiągnie plateau) i nieprzekraczający 10%, może być konieczne dostosowanie prędkości przepływu i siły ucisku opatrunku uciskowego. Beromun powinien być podawany tylko wtedy, gdy przeciek jest mniejszy niż 10%.

W chwili, gdy temperatura tkanki podskórnej w dystalnych częściach kończyny wzrośnie do >38°C (lecz nie przewyższy 39°C), a pH płynu perfuzyjnego znajdzie się w zakresie 7,2–7,35, należy wstrzyknąć Beromun w postaci bolusa do cewnika tętniczego krążenia perfuzyjnego. Po 30 minutach perfuzji samym produktem Beromun należy podać melfalan w postaci bolusa do zbiornika rezerwuarowego krążenia perfuzyjnego, lub też powoli do cewnika tętniczego krążenia perfuzyjnego. Następnie należy podnieść temperaturę do >39°C (lecz nie powyżej 40°C), kierując się pomiarami z dwóch różnych lokalizacji w okolicy guza. Czas trwania perfuzji po dołączeniu melfalanu powinien wynosić 60 minut. Tak więc całkowity czas perfuzji powinien wynosić 90 minut.

Po zakończeniu perfuzji płyn perfuzyjny powinien zostać odprowadzony do zbiornika rezerwuarowego. Jednocześnie do krążenia perfuzyjnego należy podać płyn płuczący, który powinien krążyć z tą samą prędkością przepływu 35–40 ml/litr objętości kończyny/minutę. Płukanie należy kontynuować aż do uzyskania klarownego, czysto różowego koloru perfuzatu (patrz punkt 4.4).

W każdym przypadku, gdy to możliwe, należy dokonać chirurgicznego usunięcia pozostałości guza. W razie konieczności powtórny zabieg ILP może być wykonany po upływie 6–8 tygodni od pierwszego zabiegu ILP (patrz punkt 4.4).

do izolowanej perfuzji (ILP) produktem Beromun podzielone w zależności od składowych zabiegu:

Przeciwwskazania do stosowania produktu Beromun:

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Znacząca choroba układu sercowo-naczyniowego np. zastoinowa niewydolność serca (klasa II, III lub IV wg NYHA), ciężka postać dławicy piersiowej, arytmie serca, zawał mięśnia sercowego przebyty w okresie 3 miesięcy przed leczeniem, zakrzepica żylna, choroba zarostowa obwodowych tętnic, przebycie w ostatnim czasie zatorowości płucnej.

Ciężkie zaburzenie wydolności oddechowej.

Czynna choroba wrzodowa lub rozpoznanie takiej choroby w ostatnim czasie.

Wodobrzusze znacznego stopnia.

Znaczące zaburzenia hematologiczne np. liczba leukocytów <2,5 x 109/l, stężenie hemoglobiny <9 g/dl, liczba płytek krwi <60 x 109/l, skaza krwotoczna lub czynne zaburzenia krzepnięcia.

Znaczące zaburzenia czynności nerek np. zespół nerczycowy, stężenie kreatyniny >150 µmol/l lub klirens kreatyniny <50 ml/minutę.

Znaczące zaburzenia czynności wątroby np. >2 x przekroczenie normy aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej lub fosfatazy alkalicznej lub stężenie bilirubiny >1,25 x górna granica normy.

Hiperkalcemia >12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania substancji obkurczających naczynia.

Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania leków przeciwzakrzepowych.

Jednoczesne leczenie lekami kardiotoksycznymi (np. antracyklinami).

Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

Przeciwskazania do stosowania produktów melfalanu:

Informacje te są zawarte w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktów melfalanu.

Przeciwwskazania do zabiegu ILP:

Wodobrzusze znacznego stopnia.

Limfatyczny obrzęk kończyny znacznego stopnia.

Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania substancji obkurczających naczynia.

Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania leków przeciwzakrzepowych.

Pacjenci z przeciwwskazaniami do wykonania scyntygrafii.

Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania hipertermii kończyny.

Pacjenci, u których podejrzewa się, że ukrwienie kończyny położonej dystalnie od guza jest w wysokim stopniu zależne od unaczynienia guza. Można to wyjaśnić poprzez wykonanie arteriogramu.

Ciąża i laktacja.

ILP powinna być wykonywana w wyspecjalizowanych ośrodkach przez zespoły chirurgiczne posiadające doświadczenie w leczeniu mięsaków kończyn i zabiegach ILP, z dostępem do oddziału intensywnej opieki i aparatury zapewniającej stałe monitorowanie przecieku produktu leczniczego do krążenia ogólnego. Produktu Beromun nie wolno podawać do krążenia ogólnego.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego melfalanu przed rozpoczęciem zabiegu ILP.

Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego i dalsza mechaniczna wentylacja powinna być prowadzona zgodnie ze standardami. Ważne jest utrzymanie stałego poziomu znieczulenia w celu zapobieżenia dużym wahaniom ciśnienia tętniczego krwi, co może wpłynąć na przeciek pomiędzy krążeniem ogólnym i obiegiem perfuzyjnym.

Podczas zabiegu ILP zalecane jest monitorowanie ośrodkowego ciśnienia żylnego i ciśnienia tętniczego. Ponadto należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi, diurezę i zapis elektrokardiograficzny w ciągu pierwszych 24 do 48 godzin po zabiegu ILP lub dłużej, jeśli istnieją wskazania. Można rozważyć założenie cewnika Swana-Ganza w celu monitorowania ciśnienia w tętnicy płucnej i ciśnienia zaklinowania podczas ILP i w okresie pooperacyjnym.

Profilaktyka i leczenie gorączki, dreszczy i innych grypopodobnych objawów związanych z stosowaniem produktu Beromun polega na podaniu przed zabiegiem ILP paracetamolu (doustnie lub w czopku) lub innego leku przeciwbólowego/przeciwgorączkowego.

Jako profilaktykę wstrząsu stosuje się maksymalne nawodnienie pacjenta przed, podczas i po zabiegu perfuzji. Zapewnia to optymalne warunki hemodynamiczne i dużą diurezę, zwłaszcza po zabiegu perfuzji i pozwala na szybkie wypłukanie ewentualnych pozostałości tazonerminy. Dodatkowe płyny infuzyjne (krystaloidy i roztwory koloidów) powinny być podane w celu zwiększenia objętości krwi krążącej w przypadku znaczącego spadku ciśnienia tętniczego. Preferowane są koloidy i dekstrany, ponieważ dłużej pozostają one w krwioobiegu. Dodatkowo w razie potrzeby można stosować leki wazopresyjne np. można rozważyć stosowanie dopaminy w czasie zabiegu ILP jak również w okresie pooperacyjnym. W przypadku ciężkiego wstrząsu przed końcem zabiegu ILP, należy przerwać perfuzję kończyny i zastosować odpowiednią terapię.

W celu zminimalizowania ryzyka przecieku perfuzatu do krążenia ogólnego, szybkość przepływu perfuzji nie powinna przekraczać 40 ml/litr objętości kończyny/minutę. Potencjalny przeciek powinien być mierzony za pomocą radioaktywnie znakowanych albumin lub erytrocytów podawanych do obiegu perfuzji z odpowiednimi pomiarami w celu ciągłego monitorowania przecieku radioaktywności do krążenia ogólnego. Dostosowanie szybkości przepływu i siły ucisku może być wymagane do osiągnięcia stałej wielkości przecieku (radioaktywność w krążeniu ogólnym osiąga poziom stały) nie przekraczającego 10%. Perfuzja powinna zostać zakończona, jeśli skumulowany przeciek do krążenia ogólnego wynosi >10%. W takich przypadkach, należy wykonać standardowy zabieg płukania, używając przynajmniej 2 litrów dekstranu 70 podanego w dożylnej infuzji lub innego płynu o podobnym działaniu.

Po zakończeniu zabiegu ILP należy wykonać standardowe procedury płukania, używając dekstranu 70 podanego w dożylnej infuzji lub innego płynu o podobnym działaniu. Po perfuzji kończyny dolnej należy zużyć 3 do 6 litrów, a po perfuzji kończyny górnej 1 do 2 litrów. Perfuzje podkolanowe i ramienne nie wymagają więcej płynu niż 1 litr. Płukanie należy kontynuować aż do uzyskania czystego (różowego, przezroczystego) płynu z wypływu żylnego.

Należy dokonywać pomiarów w celu upewnienia się, że czas trwania zmniejszonej podaży tlenu do kończyny był tak krótki jak to możliwe (maksymalnie 20 minut).

W każdym przypadku, gdy to możliwe, należy dokonać chirurgicznego usunięcia pozostałości guza. W razie konieczności powtórny zabieg ILP może być wykonany po upływie 6–8 tygodni od pierwszego zabiegu ILP.

Jeśli wskazane jest wykonanie drugiego ILP, lekarz powinien wziąć pod uwagę wielkość przecieku podczas poprzedniego ILP.

Maksymalna dawka tolerowana (MDT) tazonerminy do ILP wynosi 4 mg, co stanowi 10-krotną ogólnoustrojową MDT. Dlatego też w przypadku znaczącego przecieku tazonerminy do krążenia ogólnego, można spodziewać się poważnych działań niepożądanych. Podczas ILP podawano inne produkty TNFα w dawkach większych niż 6 mg, ale uznano, że te dawki są niedopuszczalne ze względu na miejscową toksyczność.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z substancjami kardiotoksycznymi (np. z antracyklinami), ponieważ istnieje możliwość, że tazonermina może nasilać ich działania kardiotoksyczne, jak obserwowano w 13-tygodniowych nieklinicznych badaniach toksykologicznych. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków o silnym działaniu hipotensyjnym (patrz punkt 4.5).

W trakcie zabiegu ILP oraz w bezpośrednim okresie pooperacyjnym stosuje się szereg rutynowych metod terapeutycznych. Należy do nich podawanie standardowych leków anestetycznych, przeciwbólowych, przeciwgorączkowych, płynów dożylnych, leków przeciwzakrzepowych oraz wazopresyjnych. Nie ma dowodów, by którykolwiek z tych leków wpływa na działania farmakodynamiczne tazonerminy. Dotychczas nie obserwowano istotnych interakcji, jednak zawsze należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności ogólnej, na przykład gorączki, arytmii serca, wstrząsu (niedociśnienia), zespołu ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS), należy podjąć ogólne leczenie podtrzymujące, a pacjenta natychmiast przetransportować do oddziału intensywnej terapii i monitorować. Zalecane są środki zwiększające objętość krwi krążącej i leki obkurczające naczynia. Może być konieczna sztuczna wentylacja w przypadku rozwoju ARDS. Należy stale monitorować czynność nerek i wątroby. Mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne, w szczególności leukopenia, trombocytopenia i zaburzenia krzepnięcia.

Obserwowano nieliczne przypadki zespołu ciasnoty przedziałów międzypowięziowych, charakteryzującego się bólem, obrzękiem i objawami neurologicznymi oraz uszkodzeniem mięśni zaatakowanej kończyny u pacjentów leczonych produktem Beromun. Dlatego należy monitorować pacjentów podczas pierwszych trzech dni po ILP. W przypadku diagnozy zespołu ciasnoty przedziałów międzypowięziowych, należy rozważyć następujące leczenie: Nacięcie powięzi wszystkich przedziałów mięśniowych zajętej kończyny, Forsowna diureza i alkalizacja moczu, jeśli uszkodzeniu mięśni towarzyszy zwiększenie stężenia mioglobiny w surowicy krwi i moczu.

Odtworzony produkt leczniczy zawiera do 151,27 mg (6,58 mmol) sodu na zalecaną dawkę, należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Opakowanie leku zawiera gumę lateksową. Może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Beromun był stosowany jednocześnie z interferonem gamma w czasie ILP, ale nie zaobserwowano dodatkowych korzyści. Dodanie interferonu gamma do perfuzatu tazonerminy nie wydaje się łączyć ze znaczącym zwiększeniem produkcji endogennej tazonerminy lub innych cytokin zapalnych, jak wykazano na przykładzie pacjentów z ciężkim urazem. Jednakże dane kliniczne wskazują, że całkowita częstość działań niepożądanych rośnie u pacjentów jednocześnie leczonych tazonerminą i interferonem gamma.

Należy unikać połączenia z substancjami kardiotoksycznymi (np. antracyklinami), ponieważ możliwe jest, że tazonermina może zwiększać kardiotoksyczność, jak zaobserwowwano w przedklinicznych 13-tygodniowych badaniach toksykologicznych (patrz punkt 4.4).

Podczas ILP i w okresie bezpośrednio po operacji rutynowo stosuje się wiele środków terapeutycznych. Obejmują one standardowe leki znieczulające, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, płyny dożylne, substancje obkurczające naczynia i leki przeciwzakrzepowe. Nie ma dowodów, że którykolwiek z tych leków przeciwdziała farmakodynamicznym działaniom tazonerminy. Jak dotąd nie zaobserwowano znaczących interakcji, ale należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie środków, które mogą spowodować znaczące niedociśnienie, nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Charakterystyka produktu leczniczego zawierającego melfalan zawiera informacje dotyczące interakcji melfalanu.

Ciąża Brak adekwatnych danych dotyczących stosowania tazonerminy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach są niewystarczające pod względem wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu oraz rozwój dziecka po narodzeniu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Beromun jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tazonermina przenika do mleka ludzkiego. Z powodu nieznanego ryzyka dla dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane w ciągu 7 dni od wykonania ILP (patrz punkt 4.3).

Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność u kobiet i mężczyzn.

Nie dotyczy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane mogą być związane z produktem leczniczym Beromun, z melfalanem lub z zabiegiem ILP i towarzyszącymi pomiarami, lub z kombinacją tych czynników.

Najczęściej raportowanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były: gorączka, nudności, wymioty, zmęczenie, zaburzenia rytmu serca, dreszcze, ból, zakażenia ran i reakcje skórne. Działania niepożądane mogą być miejscowe, dotyczące kończyny poddanej zabiegowi ILP lub uogólnione. Uogólnione działania niepożądane obejmują łagodne ogólnoustrojowe reakcje i działanie toksyczne na różne organy.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Objawy niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania z zastosowaniem poniższego systemu:

Bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenie, zakażenie ran Niezbyt często: Posocznica

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Leukopenia, trombocytopenia,

Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia układu nerwowego Często: Uszkodzenie nerwów, neurotoksyczność obwodowa, zaburzenia świadomości, ból głowy

Zaburzenia serca Bardzo często: Zaburzenia rytmu serca Często: Zaburzenia pracy serca

Zaburzenia naczyniowe Często: Zakrzepica żylna, zakrzepica tętnic, wstrząs, niedociśnienie Niezbyt często: Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych Niezbyt często: Obrzęk płucny

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, wymioty Często: Biegunka, zaparcia Niezbyt często: Ból w nadbrzuszu, nadżerka śluzówki żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Toksyczny wpływ na wątrobę

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Reakcje skórne Często: Martwica skóry, obrzęk obwodowy Niezbyt często: Złuszczenie płytki paznokciowej (utrata paznokci)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Zespół ciasnoty przedziałów międzypowięziowych, bóle mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz Niezbyt często: Ostra niewydolność nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka, dreszcze, ból,zmęczenie, Często: Nocne poty

Badania diagnostyczne Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Procedury medyczne i chirurgiczne Często: Martwica kończyny o nasileniu wystarczającym jako wskazanie do amputacji.

Opis wybranych działań niepożądanych

Martwica kończyny i zespół ciasnoty przedziałów międzypowięziowych mogą osiągnąć taki stopień ciężkości, który będzie wskazaniem do amputacji.

Opóźnione wystąpienie miażdżycy zarostowej kończyn dolnych, obserwowano u chorych kilka lat po zabiegu ILP, głównie u chorych z ustalonymi czynnikami ryzyka dotyczącymi układu sercowo naczyniowego, lub poddanych dodatkowej radioterapii zajętej kończyny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Gdy lek zostanie przypadkowo przedawkowany, należy natychmiast zakończyć zabieg ILP oraz przepłukać kończynę używając co najmniej 2 litrów dekstranu 70 w infuzji dożylnej lub płynu o podobnym działaniu (patrz także punkt 4.4).

Jeśli wystąpią objawy toksyczności ogólnej, na przykład gorączka, zaburzenia rytmu serca, wstrząs (niedociśnienie), zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS) należy podjąć ogólne środki zapobiegawcze i natychmiast umieścić pacjenta w oddziale intensywnej terapii i monitorować. Zalecane są płyny zwiększające objętość krwi krążącej oraz substancje obkurczające naczynia. Jeśli rozwinie się zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, może być wymagane sztuczne oddychanie wspomagane. Powinno się dokładnie monitorować czynność nerek i wątroby. Mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne, w szczególności leukopenia, trombocytopenia i zaburzenia krzepnięcia.

Obecnie nie jest dostępna specyficzna odtrutka na tazonerminę. Leczenie z użyciem przeciwciała anty-TNFα nie jest zalecane.

Więcej informacji na temat przedawkowania melfalanu znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego melfalanu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne immunomodulatory, kod ATC: L03A X11

Mechanizm działania Aktywność przeciwnowotworowa in vivo opiera się prawdopodobnie na działaniach bezpośrednich i pośrednich.

Bezpośrednie zahamowanie proliferacji komórek nowotworu: tazonermina wykazuje działanie cytotoksyczne i cytostatyczne in vitro na szereg linii komórek nowotworowych o odmiennej histiogenezie.

Bezpośredni wpływ na unaczynienie guza: tazonermina wpływa na morfologię i zmniejsza proliferację komórek śródbłonka oraz modyfikuje ekspresję swoistych białek błonowych i sekrecyjnych (w tym białek adhezyjnych, białek regulujących krzepnięcie krwi, interleukin oraz krwiotwórczych czynników wzrostowych). Te zmiany prowadzą z kolei do wytworzenia się tendencji prozakrzepowej, której efektem jest powstawanie zakrzepów w mikrokrążeniu. Ponadto nasileniu ulegają procesy adhezji i diapedezy leukocytów, co prowadzi do naciekania nowotworu przez limfocyty, monocyty i granulocyty. Przyczyny odmiennej wrażliwości naczyń nowotworu (wysoka) i naczyń zdrowych tkanek (niska) nie są obecnie znane.

Pośrednia i bezpośrednia immunomodulacja: Tazonermina ma duży wpływ na składowe komórkowe układu immunologicznego. Proliferacja zaktywowanych limfocytów B i T, powstawanie cytotoksycznych limfocytów T i komórek wydzielajacych immunoglobuliny jest nasilona, aktywacji ulegają monocyty/makrofagi zabijające komórki guza, jak również pobudzeniu ulegają zdolności fagocytarne granulocytów, rozrywanie lizozymów zawierających enzymy łańcucha oddechowego oraz degranulacja i przyleganie do śródbłonka. Ponadto, dodatkowo do tych działań bezpośrednich, tazonermina moduluje odpowiedź immunologiczną poprzez indukowanie produkcji cytokin jak również mediatorów o małej masie molekularnej (prostaglandyn, czynnika aktywującego płytki). Niektóre badania sugerują, że ta aktywność immunomodulacyjna ma istotne znaczenie dla działań przeciwnowotworowych np. aktywność przeciwnowotworowa tazonerminy jest znacznie mniej wyrażona u zwierząt z niedoborami odporności. Ponadto u zwierząt, które odrzucały guzy eksperymentalne po leczeniu tazonerminą, może rozwinąć się specyficzna odporność na ten rodzaj komórek guza.

Działanie farmakodynamiczne: Wykazano, że tazonermina jest aktywna w klasycznym teście dla czynnika martwicy nowotworów i wywołuje martwicę krwotoczną guzków nowotworowych w mysich syngenicznych oraz w ludzkich ksenogenicznych modelach nowotworów po wstrzyknięciu miejscowym oraz ogólnoustrojowym. Podawanie ogólnoustrojowe tazonerminy jest ograniczone poprzez jej działania niepożądane – skuteczna dawka tazonerminy przewidziana na podstawie badań nieklinicznych znamiennie przewyższa rejestrowaną maksymalną tolerowaną dawkę u ludzi.

Skuteczność kliniczna Wykazano, że miejscowe podanie produktu Beromun jednocześnie z melfalanem ma dużą skuteczność w miejscowym opanowaniu nieoperacyjnych mięsaków tkanek miękkich kończyn. Jednakże leczenie to jest leczeniem wyłącznie miejscowym i nie jest spodziewane, aby miało ono wpływ na przeżycie. Analiza porównawcza przeżycia pacjentów leczonych produktu Beromun i melfalanem w ILP w porównaniu z historyczną grupą kontrolną nie wykazała różnicy w długości przeżycia w obu grupach (p=0,5).

5.2 Farmakokinetyka

Ogólna farmakokinetyka: Informacje na temat ogólnej farmakokinetyki tazonerminy są skąpe. Wraz ze zwiększeniem dawek obserwowano zmniejszenie klirensu i wydłużenie okresu półtrwania. Końcowy okres półtrwania maksymalnej tolerowanej dawki dożylnej (150 µg/m2) wynosił 15-30 minut.

Farmakokinetyka w ILP: ILP pozwala na osiągnięcie dużego i dość stabilnego stężenia tazonerminy w kończynie. Dane otrzymane z obserwacji 51 ILP przeprowadzonych u pacjentów wykazały, że maksymalne stężenie w układzie perfuzyjnym tazonermina osiąga po 30 minutach od rozpoczęcia zabiegu ILP, i osiąga ono wartości w zakresie 3 000 do 4 000 ng/ml. W warunkach mniejszego niż 2% przecieku do krążenia ogólnego (obserwowanego u 38 z 51 pacjentów), maksymalne stężenie w krążeniu ogólnym tazonermina osiągnęła w 5 minut po rozpoczęciu ILP i było ono około 200 razy mniejsze niż w obiegu perfuzyjnym. W warunkach większego niż 2% przecieku do krążenia ogólnego (obserwowanego u 13 z 51 pacjentów) maksymalne stężęnie w krążeniu ogólnym tazonerminy było nadal przynajmniej dziesięć razy mniejsze niż w obiegu perfuzyjnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil toksykologiczny tazonerminy został zbadany w badaniach nieklinicznych na myszach, szczurach, królikach, psach i małpach. Zmiany hematologiczne i w układzie krążenia, pogorszenie samopoczucia i utrata masy ciała, jak również zaburzenia czynności wątroby i nerek były głównymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po powtarzanym podawaniu tazonerminy. Zmiany hematologiczne dotyczyły anemii, zmniejszenia hematokrytu i zwiększenia lub zmniejszenia liczby leukocytów i płytek w zależności od gatunku i czasu trwania leczenia. Zmiany w układzie krążenia dotyczyły obniżenia ciśnienia tętniczego krwi i w niektórych badaniach przyspieszenia akcji serca oraz zmniejszenia jego kurczliwości. Zdolność wątroby do syntezy była obniżona, co objawiało się podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych. Zmiana czynności nerek polegała na zwiększeniu wydalania wody i sodu jak również na zwiększeniu stężenia mocznika i kreatyniny. W badanich przedklinicznych nie można było ustalić NOTEL (ang. No Observed Toxic Effect Level) z wyjątkiem 7-dnia podawania leku w dawce 0,1 µg/kg u małp. Zmiany obserwowane po podaniu leku w małej dawce w czasie 13-tygodniowych badań, mogą zostać zaklasyfikowane jako minimalne i przemijające.

Tazonermina u myszy nie przenika bariery krew-mózg w znaczący sposób. U małp rezus radiografia całego ciała po podaniu znakowanej radioaktywnie tazonerminy nie wykazała specyficznego sposobu dystrybucji. Tazonermina nie przenikała bariery łożyskowej ani nie przenikała do obszarów martwicy w guzie. Badanie farmakokinetyki po wstrzyknięciu dożylnym tazonerminy, u małp Rhezus, wykazało niespecyficzne i nie ulegajce wysyceniu wydalanie przez nerki w wyniku filtracji kłębuszkowej. Jest prawdopodobne, że mogą zachodzić wtórne, specyficzne i ulegajce wysyceniu mechanizmy eliminacji z udziałem receptorów dla tazonerminy.

Nie znaleziono dowodów na działanie mutagenne ani w badaniach in vivo ani in vitro. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rakotwórczość z tego powodu, że takie testy byłyby nieodpowiednie do zakładanego klinicznego zastosowania produktu Beromun, jako sposobu leczenia mięsaków tkanek miękkich w zabiegach ILP.

W celu potwierdzenia założonego klinicznego zastosowania produktu Beromun, eksperymenty z użyciem zabiegu ILP przeprowadzano w obrębie tylnych kończyn zdrowych szczurów, używając różnych dawek tazonerminy w takim samym stężeniu jak w klinicznych przypadkach u ludzi. Za wyjątkiem nieznacznego zwiększenia niedokrwienia po zastosowaniu większych dawek, standardowe badania histologiczne skóry, mięśni, kości, nerwów i naczyń nie ujawniły różnicy pomiędzy zwierzętami leczonymi tazonerminą i grupą kontrolną. Nie obserwowano późnych szkodliwych działań tazonerminy.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu fosforan dwunastowodny Ludzka albumina.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W czasie ILP nie są znane niezgodności z innymi składnikami perfuzatu, z hipertermią lub z natleniaczem membranowym i silikonowymi drenami. Próbki perfuzatu z kilku zabiegów ILP wykazały stabilne stężenie tazonerminy (mierzone metodą ELISA) aż do 100 minut po rozpoczęciu perfuzji, bez rozkładu wynikającego z degradacji.

Więcej informacji o niezgodnościach farmaceutycznych melfalanu znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego melfalan.

6.3 Okres ważności

4 lata

Roztwór: Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu do stosowania została udowodniona przez 48 godzin przechowywania w temperaturze 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, powstający poprzez rozpuszczenie produkt powinien zostać zużyty natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, czas i warunki przechowywania roztworu przed użyciem obciążają własną odpowiedzialność stosującego, czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8 °C, jeżeli rozpuszczanie ma miejsce w kontrolowanych i jałowych warunkach.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu roztworu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z proszkiem Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym wieczkiem.

Każde opakowanie zawiera 4 fiolki.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja przygotowywania roztworu Zawartość jednej fiolki produktu Beromun w postaci proszku należy rozpuścić w 5,3 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Jednorodny roztwór otrzymuje się poprzez delikatne wstrząsanie. Roztwór powinien przed zastosowaniem zostać sprawdzony wzrokowo czy nie zawiera cząstek stałych. Roztwór jest przejrzysty, o jasnożółtawym zabarwieniu. W składzie roztworu nie ma konserwantów i jest on wyłącznie do jednorazowego użycia. Zawartość otwartej już fiolki należy w warunkach normalnych natychmiast zużyć (zobacz punkt 6.3). Instrukcje dotyczące podawania, patrz punkt 4.2

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

BELPHARMA s.a. 2, Rue Albert 1er L-1117 Luksembourg Wielka księżna Luksemburga

8. Numer pozwolenia

EU/1/99/097/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 kwiecień 1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 kwiecień 2009

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.