Podmiot odpowiedzialny: Pfizer europe ma eeig

Besponsa

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 1 mg

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 1 mg
Opakowanie
1 fiol. 1 mg proszku	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: w cyklu 1. całkowita dawka 1,8 mg/m2 pc. w 3 dawkach podzielonych – dzień 1. (0,8 mg/m2 pc.), dzień 8. (0,5 mg/m2 pc.) i dzień 15. (0,5 mg/m2 pc.), we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę; cykl trwa 21 dni (możliwość wydłużenia do 28 dni). W kolejnych cyklach 1,5 mg/m2 pc. na cykl u pacjentów z CR/CRi lub 1,8 mg/m2 pc. u pacjentów bez CR/CRi, w cyklach 28-dniowych.

Dzieci

Dzieci i młodzież (≥ 1. roku życia): dawkowanie jak u dorosłych – w cyklu 1. całkowita dawka 1,8 mg/m2 pc. w 3 dawkach podzielonych (dzień 1.: 0,8 mg/m2 pc.; dzień 8. i 15.: po 0,5 mg/m2 pc.), we wlewie dożylnym; u dzieci o masie ciała < 35 kg czas infuzji wydłużyć do 1,5 godziny. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku < 1 roku.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy BESPONSA należy podawać pod nadzorem lekarza specjalizującego się w stosowaniu leków przeciwnowotworowych oraz w miejscu, w którym istnieje możliwość natychmiastowego skorzystania z pełnego wyposażenia reanimacyjnego. Leczenie produktem leczniczym BESPONSA pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B można rozważać, jeśli wynik ekspresji antygenu CD22 przed rozpoczęciem terapii, uzyskany po przeprowadzeniu oznaczenia zwalidowaną i czułą metodą, wynosi > 0% (patrz punkt 5.1).

U pacjentów, u których stwierdzono krążące limfoblasty, przed podaniem pierwszej dawki zaleca się przeprowadzenie cytoredukcji z zastosowaniem skojarzonego leczenia hydroksymocznikiem, steroidami i (lub) winkrystyną do uzyskania liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej ≤ 10 000/mm3.

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się zastosowanie premedykacji kortykosteroidem, lekiem przeciwgorączkowym oraz lekiem przeciwhistaminowym (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z dużą masą nowotworu przed rozpoczęciem podawania zaleca się zastosowanie premedykacji w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego i nawodnienia (patrz punkt 4.4).

W trakcie wlewu oraz przez co najmniej 1 godzinę po jego zakończeniu pacjentów należy monitorować w kierunku reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Produkt leczniczy BESPONSA należy podawać w 3- lub 4-tygodniowych cyklach.

U pacjentów, którzy zostaną poddani HSCT zaleca się zastosowanie 2 cykli leczenia. Trzeci cykl terapii można rozważyć u pacjentów, u których po 2 cyklach leczenia nie uzyskano całkowitej remisji (CR, ang. complete remission) ani całkowitej remisji z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi, ang. complete remission with incomplete haematological recovery) i stwierdzono minimalną chorobę resztkową (MRD, ang. minimal residual disease) (patrz punkt 4.4). U pacjentów, którzy nie będą poddawani HSCT, można zastosować maksymalnie 6 cykli. Leczenie pacjentów, którzy nie osiągnęli CR lub CRi po 3 cyklach terapii, należy przerwać.

W tabeli 1 przedstawiono zalecane schematy dawkowania.

W pierwszym cyklu leczenia zalecana całkowita dawka produktu leczniczego BESPONSA dla wszystkich pacjentów wynosi 1,8 mg/m2 pc. na cykl, podawana w 3 dawkach podzielonych: w dniu 1. (0,8 mg/m2 pc.), dniu 8. (0,5 mg/m2 pc.) i dniu 15. (0,5 mg/m2 pc.). Pierwszy cykl leczenia powinien trwać 3 tygodnie, ale można go przedłużyć do 4 tygodni, jeśli u pacjenta wystąpi CR lub CRi oraz (albo) w celu umożliwienia ustąpienia objawów toksyczności.

W kolejnych cyklach zalecana dawka produktu leczniczego BESPONSA to 1,5 mg/m2 pc. na cykl, podawana w 3 dawkach podzielonych: w dniu 1. (0,5 mg/m2 pc.), dniu 8. (0,5 mg/m2 pc.) i dniu 15. (0,5 mg/m2 pc.) u pacjentów, którzy uzyskali CR lub CRi, lub 1,8 mg/m2 pc. na cykl, podawana w 3 dawkach podzielonych: w dniu 1. (0,8 mg/m2 pc.), dniu 8. (0,5 mg/m2 pc.) i dniu 15. (0,5 mg/m2 pc.) u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi. Kolejne cykle leczenia powinny trwać 4 tygodnie.

Tabela 1. Schemat dawkowania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w cyklu 1. i kolejnych cyklach w zależności od odpowiedzi na leczenie Dzień 1 Dzień 8a Dzień 15a Schemat dawkowania w cyklu 1 Wszyscy pacjenci: Dawka (mg/m2 pc.) 0,8 0,5 0,5 Długość cyklu 21 dnib Schemat dawkowania w kolejnych cyklach w zależności od odpowiedzi na leczenie Pacjenci, którzy uzyskali CRc lub CRid: Dawka (mg/m2 pc.) 0,5 0,5 0,5 Długość cyklu 28 dnie Pacjenci, którzy nie uzyskali CRc lub CRid: Dawka (mg/m2 pc.) 0,8 0,5 0,5 Długość cyklu 28 dnie Skróty: ANC = bezwzględna liczba neutrofili; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną a +/- 2 dni (zachować odstęp co najmniej 6 dni pomiędzy dawkami). b Długość cyklu można wydłużyć do 28 dni (tzn. zastosować 7-dniową przerwę w leczeniu, rozpoczynając od 21. dnia) u pacjentów, u których uzyskano CR lub CRi, i (lub) w celu umożliwienia ustąpienia objawów toksyczności. c CR definiuje się jako < 5% blastów w szpiku kostnym oraz brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej, pełna regeneracja hematologiczna krwi obwodowej (liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l i ANC ≥ 1 × 109/l) oraz brak objawów wznowy pozaszpikowej. d CRi definiuje się jako < 5% blastów w szpiku kostnym oraz brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej, częściowa regeneracja hematologiczna krwi obwodowej (liczba płytek krwi < 100 × 109/l i (lub) ANC < 1 × 109/l) oraz brak objawów wznowy pozaszpikowej. e 7-dniowa przerwa w leczeniu, rozpoczynając od dnia 21.

Modyfikacje dawki

Może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego BESPONSA ze względu na bezpieczeństwo i tolerancję u danego pacjenta (patrz punkt 4.4). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać przerwania i (lub) zmniejszenia dawkowania bądź całkowitego zaprzestania podawania produktu BESPONSA (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli dawka zostanie zmniejszona z powodu toksyczności związanej ze stosowaniem produktu leczniczego BESPONSA, dawki tej nie należy ponownie zwiększać.

W tabelach 2 i 3 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dla toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Nie ma konieczności przerywania dawkowania produktu leczniczego BESPONSA w trakcie cyklu leczenia (w dniu 8. i (lub) 15.) z powodu neutropenii lub małopłytkowości, zaleca się jednak je przerwać w przypadku toksyczności niehematologicznej.

Tabela 2. Modyfikacje dawki z powodu toksyczności hematologicznej na początku cyklu leczenia (w dniu 1.)
Toksyczność hematologiczna	Toksyczność oraz modyfikacja(e) dawki
Poziomy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym BESPONSA:
ANC ≥ 1 × 109/l	W przypadku zmniejszenia ANC należy przerwać kolejny cykl leczenia aż do powrotu do wartości ≥ 1 × 109/l.
Liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/la	W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi należy przerwać kolejny cykl leczenia aż do powrotu do wartości ≥ 50 × 109/la.
ANC < 1 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi < 50 × 109/la	W przypadku zmniejszenia ANC i (lub) liczby płytek krwi należy przerwać kolejny cykl leczenia aż do chwili, gdy spełniony zostanie przynajmniej jeden z poniższych warunków: - ANC i liczba płytek krwi powrócą przynajmniej do wartości na poziomie wyjściowym z poprzedniego cyklu lub - ANC powróci do wartości ≥ 1 × 109/l i liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 50 × 109/la lub - stan zdrowia pacjenta ustabilizuje się lub poprawi (w oparciu o ostatnie wyniki badania szpiku kostnego) oraz uzna się, że przyczyną zmniejszenia ANC i liczby płytek krwi jest choroba podstawowa (nie zaś toksyczność związana ze stosowaniem produktu leczniczego BESPONSA).
Skróty: ANC = bezwzględna liczba neutrofili a Liczba płytek krwi stosowana do ustalania schematu dawkowania musi być niezależna od transfuzji krwi.
Tabela 3. Modyfikacje dawki z powodu toksyczności niehematologicznej w dowolnym punkcie czasowym w trakcie leczenia
Toksyczność niehematologiczna	Modyfikacja(e) dawki
VOD/SOS lub inne ciężkie toksyczne uszkodzenie wątroby	Należy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.4).
Bilirubina całkowita > 1,5 × GGN oraz AspAT/AlAT > 2,5 × GGN	Przerwać dawkowanie aż do powrotu bilirubiny całkowitej do wartości ≤ 1,5 × GGN i AspAT/AlAT ≤ 2,5 × GGN przed podaniem każdej dawki, chyba że wartości te związane są z zespołem Gilberta lub hemolizą. Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej nie powróci do wartości ≤ 1,5 × GGN lub AspAT/AlAT nie powrócą do wartości ≤ 2,5 × GGN, należy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.4).
Reakcje spowodowane infuzją	Przerwać infuzję i podjąć odpowiednie postępowanie. W zależności od nasilenia reakcji związanych z infuzją należy rozważyć zaprzestanie jej podawania lub zastosowanie steroidów i leków przeciwhistaminowych. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją należy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.4).
Toksyczność niehematologiczna w stopniu ≥ 2a (związana z produktem leczniczym BESPONSA)	Przerwać leczenie i odczekać do zmniejszenia objawów toksyczności do stopnia 1 lub powrotu zdrowia pacjenta do stanu sprzed leczenia, przed podaniem każdej dawki.
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy; VOD/SOS = choroba zarostowa żył wątrobowych / zespół niewydolności zatokowej wątroby a Stopień nasilenia według kryteriów terminologii zdarzeń niepożądanych opracowanych przez Narodowy Instytut Nowotworów (NCI CTCAE, ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0.

W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki w zależności od czasu trwania przerw w dawkowaniu z powodu toksyczności.

Tabela 4. Modyfikacje dawki w zależności od czasu trwania przerwy w dawkowaniu z powodu toksyczności
Czas trwania przerwy w dawkowaniu z powodu toksyczności	Modyfikacja(e) dawki
< 7 dni (w trakcie cyklu)	Przerwać kolejną dawkę (zachować odstęp co najmniej 6 dni między kolejnymi dawkami).
≥ 7 dni	Pominąć kolejną dawkę w trakcie cyklu.
≥ 14 dni	Po normalizacji stanu zdrowia pacjenta zmniejszyć całkowitą dawkę o 25% w kolejnym cyklu. Jeśli zajdzie konieczność dalszej modyfikacji dawki, należy zredukować liczbę dawek do 2 na cykl w kolejnych cyklach. Gdy zmniejszenie całkowitej dawki o 25% a następnie redukcja do 2 dawek na cykl nie będzie tolerowane, należy całkowicie zaprzestać leczenia.
≥ 28 dni	Rozważyć całkowite zaprzestanie podawania produktu leczniczego BESPONSA.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 1,5 × GGN, a aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) ≤ 2,5 × GGN (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów, u których przed rozpoczęciem dawkowania stężenie bilirubiny całkowitej wynosiło > 1,5 × GGN i AspAT/AlAT > 2,5 × GGN, są ograniczone. Należy przerwać stosowanie produktu aż do powrotu bilirubiny całkowitej do wartości ≤ 1,5 × GGN i AspAT/AlAT ≤ 2,5 × GGN przed podaniem każdej dawki, chyba że wartości te są związane z zespołem Gilberta lub hemolizą. Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej nie powróci do wartości ≤ 1,5 × GGN lub AspAT/AlAT nie powrócą do wartości ≤ 2,5 × GGN, należy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz tabela 3 i punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CLcr] 60–89 ml/min, 30–59 ml/min lub 15–29 ml/min, odpowiednio) (patrz punkt 5.2). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego BESPONSA u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BESPONSA u dzieci w wieku < 1 roku.

Sposób podawania

Produkt leczniczy BESPONSA przeznaczony jest do stosowania dożylnego. Infuzję należy podawać przez 1 godzinę. W celu zmniejszenia ryzyka wydłużenia odstępu QT czas infuzji należy wydłużyć do 1,5 godziny u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg.

Produktu leczniczego BESPONSA nie należy podawać we wstrzyknięciu ani bolusie dożylnym.

Przed podaniem produkt leczniczy BESPONSA należy rozpuścić i rozcieńczyć. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego BESPONSA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Hepatotoksyczność, w tym VOD/SOS

Hepatotoksyczność, w tym ciężkie, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki VOD/SOS, zgłaszano u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL otrzymujących produkt leczniczy BESPONSA (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy BESPONSA znacznie zwiększał ryzyko VOD/SOS w porównaniu ze standardowymi schematami chemioterapii stosowanymi w tej populacji pacjentów. Ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów, którzy zostali poddani HSCT po zakończeniu terapii.

Zgłaszana częstość VOD/SOS po HSCT wynosiła ≥ 50% w następujących podgrupach pacjentów:

u pacjentów, u których zastosowano schemat kondycjonowania HSCT zawierający 2 środki alkilujące,
u pacjentów w wieku ≥ 65 lat, oraz
u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy ≥ GGN przed HSCT.

Należy unikać schematów kondycjonowania HSCT zawierających 2 środki alkilujące. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed podaniem produktu leczniczego BESPONSA pacjentom, u których zastosowanie w przyszłości schematów kondycjonowania HSCT zawierających 2 środki alkilujące będzie prawdopodobnie nieuniknione.

U pacjentów, u których przed HSCT stężenie bilirubiny w surowicy ≥ GGN można przeprowadzić HSCT po zakończeniu leczenia produktem leczniczym BESPONSA jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Jeżeli pacjenci zostaną poddani HSCT, należy ich uważnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych VOD/SOS (patrz punkt 4.2).

Do innych czynników, które wydają się zwiększać ryzyko VOD/SOS u pacjentów po HSCT należą: wcześniej przebyta HSCT, wiek ≥ 55 lat, choroba wątroby w wywiadzie i (lub) zapalenie wątroby przed rozpoczęciem leczenia, kolejne rzuty chemioterapii ratunkowej oraz większa liczba cykli leczenia.

Należy dokładnie rozważyć, czy podać produkt leczniczy BESPONSA pacjentom, którzy zostali wcześniej poddani HSCT. Żaden z pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL leczonych produktem leczniczym BESPONSA w badaniach klinicznych nie został poddany HSCT w ciągu 4 miesięcy poprzedzających leczenie.

U pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym BESPONSA należy przeprowadzić dokładne badania (np. badanie USG, badanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby) w celu wykluczenia ciężkiej czynnej choroby wątroby (patrz punkt 4.3).

Ze względu na ryzyko VOD/SOS u pacjentów przygotowywanych do HSCT zaleca się zastosowanie 2 cykli leczenia inotuzumabem ozogamycyny; a zastosowanie trzeciego cyklu można rozważyć u pacjentów, uktórych po 2 cyklach nie osiągnięto CR lub CRi i nie wykluczono MRD (patrz punkt 4.2).

Wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów po HSCT należy ściśle monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych VOD/SOS, w tym zwiększonych wartości bilirubiny całkowitej, powiększenia wątroby (które może być bolesne), szybkiego zwiększenia masy ciała oraz wodobrzusza. Kontrolowanie wyłącznie parametru bilirubiny całkowitej może nie wystarczyć do zidentyfikowania wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem VOD/SOS. U wszystkich pacjentów przed podaniem oraz po podaniu każdej dawki produktu leczniczego BESPONSA należy monitorować wyniki prób wątrobowych, w tym AlAT, AspAT, bilirubinę całkowitą oraz fosfatazę alkaliczną. W przypadku nieprawidłowych wartości prób wątrobowych należy częściej monitorować wyniki prób wątrobowych oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne hepatotoksyczności. U pacjentów, którzy są przygotowywani do HSCT, należy ściśle monitorować próby wątrobowe w pierwszym miesiącu po HSCT, a następnie rzadziej, zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Zwiększenie wartości parametrów prób wątrobowych może wymagać przerwania lub zmniejszenia dawkowania lub całkowitego zaprzestania podawania produktu leczniczego BESPONSA (patrz punkt 4.2).

Należy całkowicie zaprzestać leczenia, jeśli wystąpi VOD/SOS (patrz punkt 4.2). Jeżeli VOD/SOS będzie o ciężkim nasileniu, należy podjąć standardowe leczenie kliniczne.

Mielosupresja/cytopenie

U pacjentów, którzy otrzymywali inotuzumab ozogamycyny zgłaszano przypadki neutropenii, małopłytkowości, niedokrwistości, leukopenii, gorączki neutropenicznej, limfopenii i pancytopenii. Niektóre z nich stanowiły zagrożenie dla życia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, którzy otrzymywali inotuzumab ozogamycyny zgłaszano powikłania związane z neutropenią i małopłytkowością (w tym odpowiednio zakażenia i krwawienia/krwotoki) (patrz punkt 4.8).

Przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego BESPONSA u pacjentów należy wykonać pełną morfologię krwi. W czasie leczenia należy monitorować pacjentów w kierunku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia w czasie leczenia i po HSCT (patrz punkt 5.1), krwawienia/krwotoku oraz innych objawów mielosupresji. W stosownych przypadkach należy podawać pacjentom profilaktyczne leki przeciwinfekcyjne i przeprowadzać badania kontrolne w trakcie leczenia i po jego zakończeniu.

Leczenie ciężkich zakażeń, krwawienia/krwotoku oraz innych objawów mielosupresji, w tym ciężkiej neutropenii lub małopłytkowości, może wymagać przerwania dawkowania, zmniejszenia dawki lub całkowitego zaprzestania leczenia (patrz punkt 4.2).

Reakcje spowodowane infuzją

U pacjentów, którzy otrzymywali inotuzumab ozogamycyny zgłaszano przypadki reakcji spowodowanych podaniem infuzji (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem podawania zaleca się poddanie pacjentów premedykacji kortykosteroidami, lekami przeciwgorączkowymi oraz przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.2).

Pacjentów należy ściśle monitorować w czasie wlewu i co najmniej przez 1 godzinę po jego zakończeniu w kierunku reakcji związanych z wlewem, w tym niedociśnienia tętniczego, uderzeń gorąca lub problemów z oddychaniem. W przypadku pojawienia się reakcji związanych z infuzją należy przerwać infuzję i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną. W zależności od nasilenia reakcji związanych z infuzją należy rozważyć przerwanie infuzji lub podanie steroidów i leków przeciwhistaminowych (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją należy całkowicie zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).

Zespół rozpadu guza (TLS, ang. tumor lysis syndrome)

U pacjentów otrzymujących inotuzumab ozogamycyny zgłaszano TLS o nasileniu potencjalnie zagrażającym życiu lub śmiertelnym (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z dużą masą nowotworu przed rozpoczęciem dawkowania zaleca się zastosowanie premedykacji w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego i nawodnienia (patrz punkt 4.2).

Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS i leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów otrzymujących inotuzumab ozogamycyny obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego BESPONSA pacjentom z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z predyspozycją do wydłużenia odstępu QT, którzy przyjmują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5) oraz pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi. U osób tych należy wykonać EKG oraz badanie elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Zwiększona aktywność amylazy i lipazy

U dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży otrzymujących inotuzumab ozogamycyny zgłaszano zwiększoną aktywność amylazy i lipazy (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować w kierunku zwiększonej aktywności amylazy i lipazy oraz badać w kierunku choroby wątroby i dróg żółciowych, i leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Szczepienia

Nie badano bezpieczeństwa stosowania żywych szczepionek wirusowych w trakcie leczenia produktem leczniczym BESPONSA lub po jego zakończeniu. Szczepienie żywymi szczepionkami wirusowymi nie jest zalecane przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym BESPONSA, w trakcie leczenia oraz do czasu uzyskania regeneracji limfocytów B po ostatnim cyklu leczenia.

Substancje pomocnicze

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 mg inotuzumabu ozogamycyny, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 i 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny nie zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego BESPONSA.

Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym BESPONSA i co najmniej przez 8 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Mężczyźni, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym BESPONSA i co najmniej przez 5 miesięcy po podaniu jego ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania inotuzumabu ozogamycyny u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o dane z badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa inotuzumab ozogamycyny może wywierać szkodliwy wpływ na zarodek i płód podczas stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego BESPONSA nie stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w ciąży, pacjentki, które zajdą w ciążę podczas stosowania inotuzumabu ozogamycyny oraz leczonych mężczyzn mających ciężarne partnerki należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania inotuzumabu ozogamycyny lub jego metabolitów do mleka ludzkiego, wpływu na dzieci karmione piersią ani wpływu na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym BESPONSA i przez co najmniej 2 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki (patrz punkt 5.3).

Płodność

Z badań nieklinicznych inotuzumabu ozogamycyny wynika, że może on zmniejszać płodność męską i żeńską (patrz punkt 5.3). Brak jest danych na temat płodności u pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia zarówno kobiety, jak i mężczyźni powinni zasięgnąć informacji na temat metod zachowania płodności.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów

Najczęściej występującymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi u dorosłych pacjentów były: małopłytkowość (51%), neutropenia (49%), zakażenia (48%), niedokrwistość (36%), leukopenia (35%), zmęczenie (35%), krwawienie (33%), gorączka (32%), nudności (31%), ból głowy (28%), gorączka neutropeniczna (26%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (26%), ból brzucha (23%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (21%) oraz hiperbilirubinemia (21%).

U dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy BESPONSA najczęstszymi (≥ 2%) ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (23%), gorączka neutropeniczna (11%), krwotok (5%), ból brzucha (3%), gorączka (3%), VOD/SOS (2%) i zmęczenie (2%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 5 wyszczególniono działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL, którzy otrzymywali produkt leczniczy BESPONSA.

Działania niepożądane zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następującej częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 5. Działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B, którzy otrzymywali produkt leczniczy BESPONSA

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażeniea (48%) (w tym posocznica i bakteriemia) [17%] Zakażenia grzybicze [9%] Zakażenia dolnych dróg oddechowych [12%] Zakażenia górnych dróg oddechowych [12%] Zakażenia bakteryjne [1%] Zakażenia wirusowe [7%] Zakażenia przewodu pokarmowego [4%] Zakażenia skóry [4%]
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna (26%) Neutropenia (49%) Małopłytkowość (51%) Leukopenia (35%) Limfopenia (18%) Niedokrwistość (36%)	Pancytopeniab (2%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (1%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszony apetyt (12%)	Zespół rozpadu guza (2%) hiperurykemia (4%)
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy (28%)
Zaburzenia naczyniowe	Krwotokc (33%) (w tym krwawienie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [1%], krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego [6%], krwawienie z dolnej części przewodu pokarmowego [4%], krwawienie z nosa [15%])
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha (23%) Wymioty (15%) Biegunka (17%) Nudności (31%) Zapalenie jamy ustnej (13%) Zaparcia (17%)	Wodobrzusze (4%) Wzdęcie brzucha (6%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hiperbilirubinemia (21%) Zwiększenie aktywności aminotransferaz (26%) Zwiększenie aktywności GGT (21%)	VOD/SOS (3% [przed HSCT] d)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka (32%) Zmęczenie (35%) Dreszcze (11%)
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej (13%)	Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG (1%) Zwiększona aktywność amylazy (5%) Zwiększona aktywność lipazy (9%)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje spowodowane podaniem infuzji (10%)

Działania niepożądane obejmowały zdarzenia niepożądane zaistniałe bez względu na przyczynę w trakcie leczenia, które wystąpiły w lub po 1. dniu 1. cyklu terapii w ciągu 42 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego BESPONSA, ale przed rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej (w tym HSCT). Preferowane terminy zastosowano na podstawie słownika Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) w wersji 19.1. Skróty: ALL = ostra białaczka limfoblastyczna; VOD/SOS = choroba zarostowa żył wątrobowych / zespół niewydolności zatokowej wątroby; EKG = elektrokardiografia; GGT = gamma-glutamylotransferaza; HSCT = transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych a Do zakażenia zaliczono również inne typy infekcji (11%). Uwaga: u pacjentów mógł występować więcej niż jeden rodzaj zakażenia. b Do pancytopenii zaliczono następujące zgłoszone działania niepożądane (stosując preferowaną terminologię): niewydolność szpiku kostnego, aplazję szpiku kostnego z gorączką oraz pancytopenię. c Do krwotoku zaliczono również inne rodzaje krwawień (17%). Uwaga: u pacjentów mógł występować więcej niż jeden rodzaj krwawienia. d Przy VOD/SOS uwzględniono 1 dodatkowego pacjenta z VOD, która wystąpiła w 56. dniu bez interwencyjnej HSCT. VOD/SOS zgłoszono również u 18 pacjentów po późniejszej HSCT.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Stosowanie produktu leczniczego BESPONSA oceniano w kohortach fazy I i fazy II badania ITCC-059 z udziałem 53 pacjentów pediatrycznych w wieku od ≥ 1 roku do < 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B, z ekspresją antygenu CD22 (patrz punkt 5.1).

Najczęściej występującymi (> 30%) działaniami niepożądanymi w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (N = 53) były: małopłytkowość (51%), gorączka (49%), niedokrwistość (45%), wymioty (45%), neutropenia (40%), zakażenie (38%), krwotok (36%), leukopenia (32%) oraz nudności (32%).

Najczęściej występującymi (≥ 2%) ciężkimi działaniami niepożądanymi w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży były: gorączka neutropeniczna (15%), choroba zarostowa żył wątrobowych (VOD) (15%) oraz zakażenie (13%).

W kohorcie 3 fazy II badania ITCC-059 u trzydziestu pięciu pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka (VHR) z pierwszym nawrotem BCP-ALL wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane o stopniu nasilenia ≥ 3. Najczęściej występującym niehematologicznym działaniem niepożądanym była gorączka (57%). U 4 spośród 23 pacjentów poddanych przeszczepieniu zgłoszono przypadki zespołu niewydolności zatokowej wątroby (SOS) (17,4%) (patrz punkt 5.1).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 6 wyszczególniono działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie ALL, którzy otrzymywali produkt leczniczy BESPONSA.

Tabela 6. Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B, którzy * otrzymywali produkt leczniczy BESPONSA

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażeniea** (38%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Małopłytkowość (51%) Niedokrwistość (45%) Neutropeniab (40%) Leukopeniac (32%) Gorączka neutropeniczna (28%) Limfopeniad (13%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszony apetyt (11%) Zespół rozpadu guza (11%)
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowye (21%)
Zaburzenia naczyniowe	Krwotokf** (36%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty (45%) Nudności (32%) Ból brzucha (25%) Zaparcia (19%) Zapalenie jamy ustnej** (17%) Biegunka (11%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Choroba zarostowa żył wątrobowychg (15%)	Hiperbilirubinemiah (9%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka (49%) Zmęczeniei** (17%)	Dreszcze (7,5%)
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazj (25%) Zwiększona aktywność gamma glutamylotransferazy (17%)	Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKGk (1,9%)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Reakcje związane z infuzjąl (8%)

Działania niepożądane obejmowały zdarzenia, które wystąpiły, niezależnie od przyczyny, w trakcie leczenia, w lub po 1. dniu 1. cyklu terapii, jednakże w okresie 10 tygodni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego BESPONSA lub na 1 dzień przed rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej, w zależności od tego, które zdarzenie nastąpiło w ciągu 1 roku od podania pierwszej dawki, niezależnie od podłoża przyczynowego. Preferowane terminy zastosowano na podstawie słownika Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) w wersji 25.1.

Działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii w badaniach fazy I i II przedstawiono w tabeli. ** Pojedyncze zdarzenie. a Termin „zakażenie” obejmuje wszystkie zgłoszone preferowane terminy w obrębie klasyfikacji układów i narządów „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze”. Obejmowały one szerokie spektrum zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, dotyczących wielu narządów i układów, w tym ciężkie przypadki, które postępowały do sepsy. b Termin „neutropenia” obejmuje następujące preferowane terminy: neutropenia oraz zmniejszona liczba neutrofili. c Termin „leukopenia” obejmuje następujące preferowane terminy: leukopenia, monocytopenia i zmniejszona liczba krwinek białych. d Termin „limfopenia” obejmuje następujące preferowane terminy: limfopenia i zmniejszona liczba limfocytów. e Termin „ból głowy” obejmuje następujące preferowane terminy: ból głowy, migrena i ból zatokowy. f Termin „krwotok” obejmuje wszystkie zgłoszone preferowane terminy w obrębie terminów dotyczących krwotoku (z wyłączeniem terminów laboratoryjnych) (SMQ) w wersji wąskiej, obejmując szerokie spektrum krwawień dotyczących wielu narządów i układów. g Termin „choroba zarostowa żył” obejmuje następujące preferowane terminy: choroba zarostowa żył oraz choroba zarostowa żył wątroby. h Termin „hiperbilirubinemia” obejmuje następujące preferowane terminy: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi oraz hiperbilirubinemia. i Termin „zmęczenie” obejmuje następujące preferowane terminy: osłabienie (astenia) oraz zmęczenie. j Termin „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, uszkodzenie komórek wątroby i hipertransaminazemia. k Obserwacje dotyczące odstępu QT skorygowanego dla częstości akcji serca według wzoru Fridericia (QTcF) obejmujące maksymalne wydłużenie w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 60 ms oraz maksymalną bezwzględną wartość QTcF podczas leczenia > 500 ms, bez występowania istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, przedstawiono w kontekście wydłużenia odstępu QT. l Termin „reakcja związana z infuzją” obejmuje następujące preferowane terminy: reakcja związana z infuzją i nadwrażliwość.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hepatotoksyczność, w tym VOD/SOS

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) przypadki VOD/SOS zgłoszono u 23 (14%) pacjentów, w tym u 5 (3%) pacjentów podczas terapii w ramach badania lub w okresie kontrolnym, u których nie przeprowadzano interwencyjnego HSCT. Spośród 79 pacjentów, którzy zostali poddani HSCT po zakończeniu terapii (przy czym 8 z nich przed przystąpieniem do HSCT poddano dodatkowej terapii ratunkowej po zakończeniu leczenia produktem leczniczym BESPONSA), VOD/SOS zgłoszono u 18 (23%) pacjentów. Pięć z 18 przypadków VOD/SOS, które wystąpiły po HSCT, zakończyło się zgonem (patrz punkt 5.1).

VOD/SOS zgłaszano do 56 dni po podaniu ostatniej dawki inotuzumabu ozogamycyny pacjentom, u których nie przeprowadzono HSCT. Mediana czasu od przeprowadzenia HSCT do wystąpienia VOD/SOS wynosiła 15 dni (zakres: 3–57 dni). Spośród 5 pacjentów, u których wystąpiła VOD/SOS w trakcie leczenia inotuzumabem ozogamycyny, ale niepoddawanych interwencyjnemu HSCT, u 2 pacjentów przeprowadzono HSCT przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym BESPONSA.

Spośród pacjentów, którzy zostali poddani HSCT po zakończeniu leczenia produktem leczniczym BESPONSA, przypadki VOD/SOS zgłoszono u 5/11 (46%) pacjentów poddanych HSCT zarówno przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym BESPONSA, jak i po jego zakończeniu oraz u 13/68 (19%) pacjentów poddanych HSCT jedynie po zakończeniu terapii produktem leczniczym BESPONSA.

Biorąc pod uwagę inne czynniki ryzyka, VOD/SOS zgłoszono u 6/11 (55%) pacjentów, u których zastosowano schematy kondycjonowania HSCT zawierające 2 środki alkilujące, i u 9/53 (17%) pacjentów, u których zastosowano schematy kondycjonowania HSCT zawierające 1 środek alkilujący, u 7/17 (41%) pacjentów, którzy byli w wieku ≥ 55 lat, i u 11/62 (18%) pacjentów, którzy byli w wieku

< 55 lat, u 7/12 (58%) pacjentów, u których stężenie bilirubiny w surowicy przed HSCT było ≥ GGN, i u 11/67 (16%) pacjentów, u których stężenie bilirubiny w surowicy przed HSCT było < GGN.

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) przypadki hiperbilirubinemii i zwiększonej aktywności aminotransferaz wystąpiły u odpowiednio 35 (21%) i 43 (26%) pacjentów. Przypadki hiperbilirubinemii stopnia ≥ 3. i zwiększonej aktywności aminotransferaz zgłoszono u odpowiednio 9 (6%) oraz 11 (7%) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia hiperbilirubinemii i zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła odpowiednio 73 dni i 29 dni.

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży (N = 53) VOD wystąpiła u 8 (15%) pacjentów leczonych produktem leczniczym BESPONSA w monoterapii. Wśród 26 dzieci i młodzieży poddanych HSCT VOD wystąpiła u 5 (19%) pacjentów.

U dzieci i młodzieży nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby o nasileniu stopnia 3. lub 4., które obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz stężenia bilirubiny we krwi, wystąpiły u, odpowiednio, 11/53 (21%), 11/53 (21%) oraz 5/53 (9%) pacjentów.

Informacje na temat klinicznego leczenia toksycznego uszkodzenia wątroby, w tym VOD/SOS, patrz punkt 4.4.

Mielosupresja/cytopenie

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) przypadki małopłytkowości i neutropenii zgłoszono u odpowiednio 83 (51%) i 81 (49%) pacjentów. Małopłytkowość i neutropenię 3. stopnia zgłoszono u odpowiednio 23 (14%) i 33 (20%) pacjentów. Małopłytkowość i neutropenię 4. stopnia zgłoszono u odpowiednio 46 (28%) i 45 (27%) pacjentów. Gorączkę neutropeniczną potencjalnie zagrażającą życiu zgłoszono u 43 (26%) pacjentów.

W badaniu kliniczym z udziałem dzieci i młodzieży (N = 53) niedokrwistość 3. stopnia i gorączka neutropeniczna 3. stopnia wystąpiły odpowiednio u 20 (38%) i 15 (28%) pacjentów. Zmniejszenie liczby płytek krwi [n = 27 (51%)] 4. stopnia wystąpiło u 22 (42%) pacjentów. Zmniejszenie liczby neutrofili [n = 21 (40%)] 4. stopnia wystąpiło u 17 (32%) pacjentów.

Informacje na temat klinicznego leczenia mielosupresji/cytopenii, patrz punkt 4.4.

Zakażenia

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) zakażenia, w tym ciężkie, z których niektóre mogą stanowić zagrożenie życia lub prowadzić do zgonu zgłoszono u 79 (48%) pacjentów. Częstość występowania poszczególnych rodzajów zakażeń była następująca: posocznica i bakteriemia (17%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (12%), zakażenia górnych dróg oddechowych (12%), zakażenia grzybicze (9%), zakażenia wirusowe (7%), zakażenia przewodu pokarmowego (4%), zakażenia skóry (4%) i zakażenia bakteryjne (1%). Zakażenia zakończone zgonem, w tym zapalenie płuc, posocznicę neutropeniczną, posocznicę, wstrząs septyczny oraz posocznicę wywołaną przez pałeczkę ropy błękitnej, zgłoszono u 8 (5%) pacjentów.

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży (N = 53) u 23 (43%) pacjentów wystąpiły zakażenia. Częstość występowania poszczególnych rodzajów zakażeń była następująca: nieżyt nosa stopnia 1./2., posocznica stopnia 3. i wyższego [n = 4 (8%) w przypadku każdego działania niepożądanego], zakażenie związane ze stosowaniem wyrobu medycznego stopnia 3./4. i zakażenie skóry stopnia 1./3. [n = 3 (6% w przypadku każdego działania niepożądanego)].

Informacje na temat klinicznego leczenia zakażeń, patrz punkt 4.4.

Krwawienie/krwotok

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) krwawienia/krwotoki, głównie o nasileniu łagodnym, zgłoszono u 54 (33%) pacjentów. Częstość występowania poszczególnych rodzajów krwawienia/krwotoków była następująca: krwawienie z nosa (15%), krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego (6%), krwawienie z dolnej części przewodu pokarmowego (4%) oraz krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (1%). Krwawienia/krwotoki 3./4. stopnia zgłoszono u 8/164 (5%) pacjentów. Zgłoszono jeden przypadek krwawienia/krwotoku 5. stopnia (krwotok wewnątrzbrzuszny).

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży (N = 53) u 22 (42%) pacjentów wystąpił krwotok. Częstość występowania poszczególnych rodzajów krwawienia/krwotoków była następująca: krwiak zgłoszono u 8 (15%) pacjentów, krwotok z jamy ustnej wystąpił u 6 (11%) pacjentów, a krwawienie z nosa - u 6 (11%).

Informacje na temat klinicznego leczenia krwawienia/krwotoków, patrz punkt 4.4.

Reakcje związane z infuzją

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) reakcje związane z podaniem infuzji zgłoszono u 17 (10%) pacjentów. Wszystkie przypadki były o nasileniu stopnia ≤ 2. Reakcje związane z infuzją zdarzały się głównie w cyklu 1. i ustępowały samoistnie wkrótce po zakończeniu infuzji inotuzumabu ozogamycyny lub po wdrożeniu leczenia farmakologicznego.

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (N = 53) reakcje związane z infuzją zgłoszono u 23 (43%) pacjentów. Najczęściej zgłaszaną reakcją była gorączka [n = 17 (32%)], wszystkie przypadki miały stopień nasilenia 1. lub 2.

Informacje na temat klinicznego leczenia reakcji związanych z infuzją, patrz punkt 4.4.

Zespół rozpadu guza (TLS)

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) przypadki TLS o przebiegu potencjalnie zagrażającym życiu lub śmiertelnym zgłoszono u 4/164 (2%) pacjentów. TLS o nasileniu 3./4. stopnia zgłoszono u 3 (2%) pacjentów. TLS występował wkrótce po zakończeniu infuzji inotuzumabu ozogamycyny i ustępował po wdrożeniu leczenia farmakologicznego.

Informacje na temat klinicznego leczenia TLS, patrz punkt 4.4.

Wydłużenie odstępu QT

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) maksymalne wydłużenie odstępu QTcF ≥ 30 ms i ≥ 60 ms w porównaniu do wartości wyjściowej zgłoszono odpowiednio u 30/162 (19%) i 4/162 (3%) pacjentów. Wydłużenie odstępu QTcF > 450 ms stwierdzono u 26/162 (16%) pacjentów. U żadnego z pacjentów nie odnotowano wydłużenia odstępu QTcF > 500 ms. Wydłużenie odstępu QT o nasileniu 2. stopnia zgłoszono u 2/164 (1%) pacjentów. Nie zgłoszono wydłużenia odstępu QT o nasileniu ≥ 3. stopnia ani częstoskurczu torsades de pointes.

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży (N = 53) wydłużenie odstępu QTcF o > 60 ms względem wartości wyjściowej wystąpiło u 7/49 (14%) pacjentów; nie zgłoszono istotnych klinicznie działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U 3/52 (6%) pacjentów stwierdzono wartości odstępu QTcF > 500 ms, również bez towarzyszących działań niepożądanych. W kohortach otrzymujących produkt leczniczy w monoterapii, u 1 (1,9%) uczestnika wystąpiło wydłużenie odstępu QT stopnia 1., które powróciło do normy tego samego dnia.

Informacje na temat okresowych badań EKG oraz poziomu elektrolitów, patrz punkt 4.4.

Zwiększona aktywność amylazy i lipazy

W głównym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów (N = 164) zwiększoną aktywność amylazy i lipazy zgłoszono u odpowiednio 8 (5%) i 15 (9%) pacjentów. Zwiększoną aktywność amylazy i lipazy stopnia ≥ 3. zgłoszono u odpowiednio 3 (2%) oraz 7 (4%) pacjentów.

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży (N = 53) u 1 pacjenta (2%) zgłoszono zwiększoną aktywność amylazy o nasileniu 1. stopnia.

Informacje na temat okresowych badań w kierunku zwiększonej aktywności amylazy i lipazy, patrz punkt 4.4.

Immunogenność

W badaniach klinicznych inotuzumabu ozogamycyny z udziałem dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciw inotuzumabowi ozogamycyny (ADA, ang. anti-drug antibodies) odnotowano u 7/236 (3%) pacjentów. U żadnego z pacjentów nie odnotowano dodatniego wyniku na obecność neutralizujących ADA. U pacjentów, u których dodatni wynik potwierdził obecność ADA, nie zaobserwowano żadnego wpływu na klirens produktu leczniczego BESPONSA na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej. Liczba pacjentów, u których uzyskano dodatni wynik badania na obecność ADA, była zbyt mała, aby można było ocenić wpływ ADA na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.

W badaniu klinicznym ITCC-059, w którym oceniano stosowanie inotuzumabu ozogamycyny u dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie ALL (N = 51), częstość występowania ADA przeciw inotuzumabowi ozogamycyny wynosiła 0%.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory CD22 (antygen różnicowania komórkowego 22), kod ATC: L01FB01.

Mechanizm działania

Inotuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) składającym się z przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw antygenowi CD22, które jest kowalencyjnie związane z dimetylohydrazydem N-acetylo-gamma-kalicheamycyny (CalichDMH). Inotuzumab jest humanizowanym przeciwciałem - immunoglobuliną klasy G podklasy 4 (IgG4), które swoiście rozpoznaje ludzki antygen CD22. Mała cząsteczka N-acetylo-gamma-kalicheamicyna jest produktem cytotoksycznym.

N-acetylo-gamma-kalicheamicyna jest kowalencyjnie przyłączona do przeciwciała za pomocą łącznika rozszczepialnego przez kwas. Na podstawie danych z badań nieklinicznych ustalono, że aktywność przeciwnowotworowa produktu leczniczego BESPONSA wynika z wiązania się koniugatu przeciwciało-lek (ADC) z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję antygenu CD22, a następnie internalizacji kompleksu ADC-CD22 i wewnątrzkomórkowego uwalniania dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamicyny przez hydrolityczne rozszczepienie łącznika. Aktywacja dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamicyny wywołuje pęknięcia dwuniciowego DNA, a następnie zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptotyczną śmierć komórki.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie ALL, którzy zostali poddani 1 lub 2 wcześniejszym schematom leczenia ALL – badanie 1

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego BESPONSA u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL z ekspresją antygenu CD22 badano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym III fazy (badanie 1), w którym pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt BESPONSA (N = 164 [164 otrzymało leczenie]) lub chemioterapię wybraną przez badacza (N = 162 [143 otrzymało leczenie]), w szczególności fludarabinę w skojarzeniu z cytarabiną i czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (FLAG) (N = 102 [93 otrzymało leczenie]), mitoksantron/cytarabinę (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 otrzymało leczenie]) lub duże dawki cytarabiny (HIDAC) (N = 22 [17 otrzymało leczenie]).

Zakwalifikowani pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat z nawracającą lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów linii limfocytów B, z ekspresją antygenu CD22, bez chromosomu Philadelphia (Ph-) lub z chromosomem Philadelphia (Ph+).

Ekspresję antygenu CD22 analizowano za pomocą cytometrii przepływowej na podstawie aspiratu szpiku kostnego. U pacjentów z niedostateczną jakością aspiratu szpiku kostnego zbadano próbkę krwi obwodowej. Alternatywnie u pacjentów z nieodpowiednim aspiratem szpiku kostnego oraz niewystarczającą ilością krążących blastów ekspresję antygenu CD22 analizowano w badaniu immunohistochemicznym.

W badaniu klinicznym okazało się, że czułość niektórych lokalnych metod była niższa niż metody stosowanej centralnie. Dlatego należy stosować wyłącznie zwalidowane metody wykazujące wysoką czułość.

U wszystkich uczestników badania liczba blastów w szpiku kostnym musiała wynosić ≥ 5% i każdy z pacjentów musiał być wcześniej poddany 1 lub 2 schematom chemioterapii indukcyjnej z powodu

ALL. Pacjenci z ALL wywodzącą się z prekursorów linii limfocytów B z Ph+ musieli być wcześniej poddani terapii co najmniej 1 TKI drugiej lub trzeciej generacji i standardowej chemioterapii, które się nie powiodły. W tabeli 1 (patrz punkt 4.2) przedstawiono schemat dawkowania, jaki zastosowano w leczeniu pacjentów.

Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi były CR lub CRi oceniane przez niezależną, nieświadomą szczegółów badania komisję orzekającą o osiągnięciu punktów końcowych (EAC, ang. Endpoint Adjudication Committee) oraz ogólne przeżycie (OS, ang. overall survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi było niestwierdzenie (wykluczenie) minimalnej choroby resztkowej (MRD, ang. minimal residual disease), czas trwania remisji (DoR, ang. duration of remission), odsetek HSCT oraz czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival). Zasadniczą analizę CR lub CRi oraz wykluczenia MRD przeprowadzono u pierwszych 218 pacjentów poddanych randomizacji, natomiast analizę OS, PFS, DoR i odsetka HSCT przeprowadzono u wszystkich 326 pacjentów poddanych randomizacji.

Wśród wszystkich 326 pacjentów poddanych randomizacji (populacja ITT) 215 (66%) pacjentów otrzymało 1 wcześniejszą terapię i 108 (33%) pacjentów otrzymało 2 wcześniejsze terapie z powodu ALL. Mediana wieku wynosiła 47 lat (zakres: 18-79 lat), u 206 (63%) pacjentów czas trwania pierwszej remisji < 12 miesięcy i 55 (17%) pacjentów zostało poddanych HSCT przed przyjęciem produktu BESPONSA lub chemioterapii wybranej przez badacza. Obie badane grupy były zasadniczo zrównoważone od początku pod względem parametrów demograficznych i charakterystyki choroby. Łącznie u 276 (85%) pacjentów występowała ALL Ph-. Spośród 49 (15%) pacjentów z ALL Ph+, 4 pacjentów nie otrzymało wcześniej TKI, 28 pacjentów otrzymało wcześniej 1 TKI i 17 pacjentów otrzymało wcześniej 2 TKI. Najczęściej stosowanym TKI był dasatynib (42 pacjentów), a następnie imatynib (24 pacjentów).

Wyjściowa charakterystyka była podobna u pierwszych 218 pacjentów poddanych randomizacji.

Spośród 326 pacjentów (populacja ITT) próbki od 253 pacjentów zostały zbadane na obecność CD22 zarówno przez lokalne, jak i centralne laboratoria. Według testów wykonanych przez centralne i lokalne laboratoria odpowiednio u 231/253 (91,3%) pacjentów i 130/253 (51,4%) pacjentów wystąpił dodatni wynik ekspresji antygenu CD22, którą wykazywało ≥ 70% blastów białaczkowych na początku badania.

W tabeli 7 przedstawiono wyniki skuteczności leczenia uzyskane w tym badaniu.

Tabela 7. Badanie 1: Wyniki skuteczności leczenia u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów linii komórek B, którzy zostali poddani 1 lub 2 wcześniejszym schematom leczenia ALL
	BESPONSA (N = 109)	HIDAC, FLAG lub MXN/Ara-C (N = 109)
CRa /CRib; n (%) [95% CI]	88 (80,7%) [72,1%–87,7%]	32 (29,4%) [21,0%–38,8%]
	2-stronna wartość p < 0,0001
CRa; n (%) [95% CI]	39 (35,8%) [26,8%–45,5%]	19 (17,4%) [10,8%–25,9%]
	2-stronna wartość p = 0,0022
CRib; n (%) [95% CI]	49 (45,0%) [35,4%–54,8%]	13 (11,9%) [6,5%–19,5%]
	2-stronna wartość p < 0,0001
Niestwierdzenie MRDc u pacjentów uzyskujących CR lub CRi; odsetekd (%) [95% CI]	69/88 (78,4%) [68,4%–86,5%]	9/32 (28,1%) [13,7%–46,7%]
	2-stronna wartość p < 0,0001
	BESPONSA (N = 164)	HIDAC, FLAG lub MXN/Ara-C (N = 162)
Mediana OS; miesiące [95% CI]	7,7 [6,0 do 9,2]	6,2 [4,7 do 8,3]
	Współczynnik ryzyka [95% CI] = 0,751 [0,588–0,959] 2-stronna wartość p = 0,0210
Mediana PFSe , f; miesiące [95% CI]	5,0 [3,9–5,8]	1,7 [1,4–2,1]
	Współczynnik ryzyka [95% CI] = 0,450 [0,348–0,581] 2-stronna wartość p < 0,0001
Mediana DoRg; miesiące [95% CI]	3,7 [2,8 do 4,6]	0,0 [-,-]
	Współczynnik ryzyka [95% CI] = 0,471 [0,366–0,606] 2-stronna wartość p < 0,0001

Skróty: ALL = ostra białaczka limfoblastyczna; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; Ara-C = cytarabina; CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną; DoR = czas trwania remisji; EAC = komisja orzekająca o osiągnięciu punktów końcowych; FLAG = fludarabina + cytarabina + czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; HIDAC = duże dawki cytarabiny; HSCT = transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych; ITT = pacjenci mający być leczeni; MRD = minimalna choroba resztkowa; MXN = mitoksantron; N/n = liczba pacjentów; OS = ogólne przeżycie; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby a CR przez EAC została zdefiniowana jako odsetek blastów w szpiku kostnym < 5% oraz brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej, pełna regeneracja hematologiczna krwi obwodowej (liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l i ANC ≥ 1 × 109/l) oraz brak objawów wznowy pozaszpikowej. b CRi przez EAC została zdefiniowana jako odsetek blastów w szpiku kostnym < 5% oraz brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej, częściowa regeneracja hematologiczna krwi obwodowej (liczba płytek krwi < 100 × 109/l i (lub) ANC < 1 × 109/l) oraz brak objawów wznowy pozaszpikowej. c Niestwierdzenie (wykluczenie) MRD badano za pomocą cytometrii przepływowej poprzez określenie komórek białaczkowych zawierających < 1 × 10-4 (< 0,01%) jądrzastych komórek szpiku kostnego. d Odsetek zdefiniowano jako liczbę pacjentów, u których nie stwierdzono MRD, podzieloną przez ogólną liczbę pacjentów, którzy uzyskali CR lub CRi według EAC. e PFS został zdefiniowany jako okres od daty randomizacji do najwcześniejszej daty wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: zgonu, progresji choroby (w tym obiektywnej progresji, nawrotu choroby u pacjentów z CR lub CRi, zaprzestania leczenia z powodu ogólnego pogorszenia stanu zdrowia) oraz rozpoczęcia nowej terapii indukcyjnej lub HSCT po zakończeniu leczenia bez uzyskania CR lub CRi. f Według standardowej definicji PFS to okres od daty randomizacji do najwcześniejszej daty wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: zgonu, progresji choroby (w tym obiektywnej progresji i nawrotu choroby u pacjentów z CR lub CRi), HR wyniósł 0,568 (2-stronna wartość p = 0,0002) i mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca i 3,7 miesiąca, odpowiednio w grupie przyjmującej produkt leczniczy BESPONSA i otrzymującej chemioterapie wybraną przez badacza. g Czas trwania remisji został zdefiniowany jako okres od uzyskania pierwszej odpowiedzi w formie CRa lub CRib według oceny badacza do daty zdarzenia PFS lub daty wyłączenia z obserwacji, jeżeli żadne zdarzenie PFS nie zostało udokumentowane. Analiza opierała się na populacji ITT, przy czym pacjentom bez remisji przypisano czas trwania remisji wynoszący zero i uznano to za zdarzenie.

Spośród pierwszych 218 pacjentów poddanych randomizacji u 64/88 (73%) i 21/88 (24%) pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie według oceny EAC, odnotowano CR lub CRi odpowiednio w cyklu 1 i 2 w grupie otrzymującej produkt leczniczy BESPONSA. U żadnego dodatkowego pacjenta nie uzyskano CR lub CRi po 3. cyklu w grupie otrzymującej produkt leczniczy BESPONSA.

Wyniki CR lub CRi oraz dotyczące niestwierdzenia (wykluczenia) MRD w grupie początkowych 218 pacjentów poddanych randomizacji były zgodne z wynikami uzyskanymi w grupie wszystkich 326 randomizowanych pacjentów.

Wśród 326 randomizowanych pacjentów prawdopodobieństwo przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 22,8% w grupie otrzymującej produkt leczniczy BESPONSA oraz 10% w grupie otrzymującej chemioterapię wybraną przez badacza.

Łącznie 79/164 (48,2%) pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy BESPONSA oraz 36/162 (22,2%) pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię wybraną przez badacza zostali poddani późniejszemu HSCT. Obejmuje to 70 i 18 pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej produkt leczniczy BESPONSA i w grupie otrzymującej chemioterapię wybraną przez badacza, którzy bezpośrednio zostali poddani HSCT. U pacjentów, którzy bezpośrednio zostali poddani HSCT, mediana czasu pomiędzy ostatnią dawką inotuzumabu ozogamycyny a HSCT wyniosła 4,8 tygodnia (zakres: 1-19 tygodni). Poprawę OS w grupie otrzymującej produkt leczniczy BESPONSA w stosunku do grupy otrzymującej chemioterapię wybraną przez badacza zaobserwowano u pacjentów, którzy przebyli HSCT. Chociaż w grupie otrzymującej produkt leczniczy BESPONSA wystąpiła wyższa częstość wczesnego zgonu po HSCT (w Dniu 100), korzyść z późnego przeżycia była ewidentna dla produktu leczniczego BESPONSA. U pacjentów, którzy zostali poddani późniejszemu HSCT, mediana OS wyniosła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,2; 20,6) dla produktu leczniczego BESPONSA wobec 19,8 miesiąca (95% CI: 14,6; 26,7) dla chemioterapii wybranej przez badacza. W 24. miesiącu prawdopodobieństwo przeżycia wynosiło 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5) wobec 35,5% (95% CI: 20,1; 51,3) odpowiednio dla produktu leczniczego BESPONSA wobec chemioterapii wybranej przez badacza. Ponadto w 24. miesiącu prawdopodobieństwo przeżycia w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy BESPONSA, którzy następnie zostali poddani HSCT wyniosło 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5), w porównaniu do 8,0% (95% CI: 3,3; 15,3) u pacjentów, którzy nie zostali poddani późniejszemu HSCT.

Stwierdzono poprawę w wynikach OS u pacjentów leczonych produktem leczniczym Besponsa w porównaniu do chemioterapii z wyboru badacza dla wszystkich czynników stratyfikacyjnych, w tym czasu trwania pierwszej remisji wynoszącym ≥ 12 miesięcy, pierwszej terapii ratunkowej i wieku < 55 lat podczas randomizacji. U pacjentów leczonych produktem leczniczym BESPONSA, u których występowały inne czynniki prognostyczne (Ph-, brak wcześniejszej HSCT, dodatni wynik ekspresji antygenu CD22, którą wykazywało ≥ 90% blastów białaczkowych na początku badania, brak blastów we krwi obwodowej na początku badania oraz stężenie hemoglobiny na początku badania ≥ 10 g/dl w oparciu o analizę eksploracyjną) stwierdzono również trend w kierunku poprawy w wynikach OS. Pacjenci z białaczką mieszanofenotypową, z rearanżacją w obrębie genu MLL (ang. mixed-lineage leukaemia), w tym (4;11), u których na ogół występowała mniejsza ekspresja antygenu CD22 przed rozpoczęciem leczenia, uzyskali gorsze wyniki OS po zakończeniu leczenia produktem leczniczym BESPONSA lub chemioterapeutykami wybranymi przez badacza.

W odniesieniu do oceny leczenia zgłaszanej przez pacjentów, większość wyników dotyczących funkcjonowania i objawów było bardziej korzystnych dla produktu leczniczego BESPONSA w porównaniu do chemioterapii z wyboru badacza. Wyniki oceny leczenia zgłaszane przez pacjentów, mierzonej za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 opracowanego przez Grupę Badawczą Jakości Życia powołaną przy Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów (ang. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire), były znacząco lepsze w przypadku produktu leczniczego BESPONSA pod względem średniej szacowanej punktacji po rozpoczęciu badania (biorąc pod uwagę odpowiednio produkt leczniczy BESPONSA oraz chemioterapię z wyboru badacza) w funkcjonowaniu w rolach społecznych i w pracy (64,7 wobec 53,4; mały stopień poprawy), funkcjonowaniu fizycznym (75,0 wobec 68,1; mały stopień poprawy), funkcjonowaniu społecznym (68,1 wobec 59,8; średni stopień poprawy) oraz utracie apetytu (17,6 wobec 26,3; mały stopień poprawy) w porównaniu z chemioterapią z wyboru badacza. W przypadku produktu leczniczego BESPONSA stwierdzono również trend w kierunku małego stopnia poprawy w średniej szacowanej punktacji po rozpoczęciu badania (porównując produkt leczniczy BESPONSA oraz chemioterapię z wyboru badacza) pod względem ogólnego stanu zdrowia / jakości życia (62,1 wobec 57,8), funkcjonowania poznawczego (85,3 wobec 82,5), duszności (14,7 wobec 19,4), biegunki (5,9 wobec 8,9), zmęczenia (35,0 wobec 39,4 Lepsze wyniki średniej szacowanej punktacji po rozpoczęciu badania w analizie przeprowadzanej z wykorzystaniem kwestionariusza EQ-5D (ang. EuroQoL 5 Dimension) uzyskano u pacjentów leczonych produktem leczniczym BESPONSA (porównując produkt leczniczy BESPONSA oraz chemioterapię z wyboru badacza) dla wskaźnika EQ-5D (0,80 wobec 0,76; minimalna istotna różnica dla nowotworów = 0,06).

Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie ALL, którzy zostali poddani co najmniej 2 wcześniejszym schematom leczenia ALL – badanie 2

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego BESPONSA oceniano w jednoramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu I/II fazy (badanie 2). Zakwalifikowani pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat z nawracającą lub oporną na leczenie ALL wywodząca się z prekursorów linii limfocytów B.

72 pacjentów spośród 93 pacjentów przydzielono do grupy leczonej produktem BESPONSA. Mediana wieku wyniosła 45 lat (zakres: 20-79 lat); 76,4% pacjentów miało ≥ 2 terapie ratunkowe; 31,9% było poddanych wcześniej HSCT i 22,2% miało Ph+. Najczęstszym powodem przerwania leczenia były: progresja/ nawrót choroby (30 [41,7%]), choroba oporna na leczenie (4 [5,6%]); HSCT (18 [25,0%]) oraz działania niepożądane (13 [18,1%]).

W fazie I badania 37 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy BESPONSA w całkowitej dawce 1,2 mg/m2 pc. (N = 3), 1,6 mg/m2 pc. (N = 12) lub 1,8 mg/m2 pc. (N = 22). Ustalono, że zalecaną dawką produktu leczniczego BESPONSA będzie 1,8 mg/m2 pc./cykl podawane w dawkach: 0,8 mg/m2 pc. w dniu 1. i 0,5 mg/m2 pc. w dniu 8. i 15. 28-dniowego cyklu, ze zmniejszeniem dawki po uzyskaniu CR lub CRi.

Pacjenci zakwalifikowani do fazy II badania musieli otrzymać wcześniej co najmniej 2 schematy leczenia z powodu ALL, a u pacjentów z ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B z Ph+ musiało nastąpić niepowodzenie leczenia co najmniej jednym TKI. Spośród 9 pacjentów z ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B z Ph+, 1 pacjent otrzymał wcześniej

1 TKI i 1 pacjent nie otrzymał wcześniej żadnego TKI.

W tabeli 8 przedstawiono wyniki skuteczności leczenia uzyskane w tym badaniu.

Tabela 8. Badanie 2: Wyniki skuteczności leczenia u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B, którzy zostali poddani co najmniej 2 wcześniejszym schematom leczenia ALL
	BESPONSA (N = 35)
CRa/CRib; n (%) [95% CI]	24 (68,6%) [50,7%–83,2%]
CRa; n (%) [95% CI]	10 (28,6%) [14,6%–46,3%]
CRib; n (%) [95% CI]	14 (40,0%) [23,9%–57,9%]
Mediana DoRf; miesiące [95% CI]	2,2 [1,0 do 3,8]
Niestwierdzenie MRDc u pacjentów, u których uzyskano CR lub CRi; odsetekd (%) [95% CI]	18/24 (75%) [53,3%–90,2%]
Mediana PFSe; miesiące [95% CI]	3,7 [2,6 do 4,7]
Mediana OS; miesiące [95% CI]	6,4 [4,5 do 7,9]
Skróty: ALL = ostra białaczka limfoblastyczna; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną; DoR = czas trwania remisji; HSCT = przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych; MRD = minimalna choroba resztkowa; N/n = liczba pacjentów; OS = przeżycie całkowite; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby
a ,b ,c ,d ,e ,f definicje, patrz Tabela 7 (poza CR/CRi, których nie określono według EAC dla badania 2)

W fazie II badania 8/35 (22,9%) pacjentów zostało poddanych HSCT.

Dzieci i młodzież

Badanie ITCC-059 przeprowadzono zgodnie z ustalonym planem badań pediatrycznych (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wieloośrodkowe, jednoramienne, otwarte badanie kliniczne fazy I/II było prowadzone z udziałem 53 pacjentów pediatrycznych w wieku od ≥ 1 do < 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B, z ekspresją antygenu CD22. Badanie to miało na celu określenie zalecanego dawkowania w fazie II (faza I) oraz przeprowadzenie dalszej oceny skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji wybranej dawki produktu leczniczego BESPONSA jako leku stosowanego w monoterapii (faza II). W badaniu oceniano też farmakokinetykę i farmakodynamikę produktu leczniczego BESPONSA w monoterapii (patrz punkt 5.2). Spośród 53 pacjentów włączonych do badania i leczonych w kohortach fazy I i fazy II, 67,9% było płci męskiej. Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: 1–17 lat), a mediana powierzchni ciała (BSA) wynosiła 1,18 m2 (zakres: 1–2 m2). Liczba pacjentów poddanych co najmniej jednemu wcześniejszemu HSCT wynosiła 12 (48%) w warstwie IA, 14 (50%) w fazie II oraz łącznie 26 (49,1%).

W kohorcie fazy I (N = 25) analizowano dwie wielkości dawek (dawkę początkową 1,4 mg/m2 pc. na cykl oraz dawkę początkową 1,8 mg/m2 pc. na cykl). W kohorcie fazy II (N = 28) pacjentów leczono dawką początkową 1,8 mg/m2 pc. na cykl (0,8 mg/m2 pc. w dniu 1. oraz 0,5 mg/m2 pc. w dniach 8. i 15.), a następnie dawkę zmniejszono do 1,5 mg/m2 pc. na cykl u pacjentów z remisją. W obu kohortach pacjenci otrzymali medianę 2 cykli leczenia (zakres: od 1 do 4 cykli). W kohorcie fazy I mediana wieku wynosiła 11 lat (zakres: od roku do 16 lat), a 52% pacjentów miało drugi lub kolejny nawrót ALL wywodzącej się z komórek prekursorowych limfocytów B. W kohorcie fazy II mediana wieku wynosiła 7,5 roku (zakres: od roku do 17 lat), a 57% pacjentów miało drugi lub kolejny nawrót ALL wywodzącej się z komórek prekursorowych limfocytów B.

Skuteczność oceniano na podstawie odsetka obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang. objective response rate), zdefiniowanego jako odsetek pacjentów z CR+CRi+CRp, w kohorcie fazy II. Główny cel badania został osiągnięty, wykazując że odsetek CR/CRi/CRp jest istotnie większy niż wartość 30% wskaźnika przewidywana w hipotezie zerowej, przy jednostronnej wartości p < 0,0019. Spośród 28 pacjentów objętych analizą odpowiedzi podlegających ocenie (ang. Response Evaluable Analysis Set) (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3) obiektywną odpowiedź (CR/CRi/CRp) uzyskano u 22 pacjentów, przy szacowanym ORR 78,6% (95% CI: 59,0–91,7). Po zakończeniu leczenia inotuzumabem ozogamycyny 18 (64,3%) pacjentów zostało poddanych HSCT. Dalsze wyniki skuteczności dotyczące 28 pacjentów poddawanych leczeniu produktem leczniczym BESPONSA w monoterapii przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9. Wyniki skuteczności leczenia u pacjentów w wieku ≥ 1 i < 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B

	BESPONSA (N=28)
ORR; n (%) [95% CI]	22 (78,6) [59,0; 91,7]
CRa; n (%)	18 (64,3%)
CRib; n (%)	3 (10,7%)
CRpc; n (%)	1 (3,6%)
Niestwierdzenie (wykluczenie) MRDc u pacjentów, u których uzyskano CR/CRi/CRp; n (%) [95% CI] na podstawie cytometrii przepływowej	22/22 [100% (95% CI: 84,6; 100,0)]
Niestwierdzenie (wykluczenie) MRDc u pacjentów, u których uzyskano CR/CRi/CRp; n (%) [95% CI] na podstawie RQ-PCR	19/22 [86,4% (65,1; 97,1)]
Mediana DoRd; miesiące (95% CI)	7,6 (3,3; NE)
Mediana DoCRe; miesiące (95% CI)	10,7 (3,0; NE)

Skróty: CI = przedział ufności; CR = całkowita remisja; CRi = całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną; CRp = całkowita remisja z niepełną regeneracją płytek krwi; DoCR = czas trwania całkowitej remisji; DoR = czas trwania remisji; MRD = minimalna choroba resztkowa; N/n = liczba pacjentów a CR zdefiniowano jako brak dowodów na obecność krążących blastów białaczkowych we krwi obwodowej lub choroby pozaszpikowej; odsetek blastów w szpiku kostnym < 5% oraz regeneracja krwi obwodowej (liczba płytek krwi > 50 000/μl i ANC > 500/μl). b CRi zdefiniowano jako brak dowodów na obecność krążących blastów białaczkowych we krwi obwodowej lub choroby pozaszpikowej; odsetek blastów w szpiku kostnym < 5% (szpik kostny - M1); ANC < 500/μl lub liczba płytek krwi ≤ 50 000/μl. c CRp zdefiniowano jako brak dowodów na obecność krążących blastów białaczkowych we krwi obwodowej lub choroby pozaszpikowej; odsetek blastów w szpiku kostnym < 5% (szpik kostny - M1); ANC > 500/μl, ale liczba płytek krwi ≤ 50 000/μl. d Czas trwania odpowiedzi zdefiniowano jako czas od uzyskania odpowiedzi (CR, CRi lub CRp) po rozpoczęciu leczenia w ramach badania do udokumentowanego nawrotu choroby lub zgonu. e Czas trwania całkowitej odpowiedzi zdefiniowano jako czas od uzyskaniem całkowitej odpowiedzi po rozpoczęciu leczenia do udokumentowanego nawrotu choroby lub zgonu.

Do kohorty 3 badania ITCC-059 włączono 37 pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka (VHR) z pierwszym nawrotem BCP-ALL, przy czym VHR zdefiniowano jako pacjentów z obecnością wysokiego ryzyka cech genetycznych (KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, niska hipodiploidia, TP53) i (lub) z bardzo wczesnym nawrotem (w ciągu 18 miesięcy od pierwotnego rozpoznania). Pacjenci byli leczeni inotuzumabem ozogamycyny w dawce początkowej 1,8 mg/m² w 1. cyklu. Została podana mediana 3 dawki na pacjenta (zakres: 2–9). Pacjenci po przeszczepieniu, zostali wykluczeni z kohorty 3. Spośród 37 pacjentów włączonych do badania i leczonych 59,5% stanowili mężczyźni. Mediana wieku wynosiła 11 lat (zakres: 1–17 lat).

Odsetek remisji po kursie 1 u pacjentów z VHR z pierwszym nawrotem ALL wynosił ORR 68% (25/37; 95% CI: 50,2–82,0). Ujemny status MRD (zdefiniowany jako poziom MRD < 1×10⁻⁴ oznaczony metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym [PCR MRD] lub wynik cytometrii przepływowej < 0,01%, gdy PCR-MRD był ujemny, ale zakres ilościowy [QR] przekraczał 10⁻⁴) jako najlepszą odpowiedź uzyskano u 49% pacjentów (18/37; 95% CI: 31,9–65,6) oraz u 72% pacjentów odpowiadających na leczenie (18/25; 95% CI: 50,6–87,9). Siedemnastu pacjentów uzyskało CR, 7 – CRi, a 1 – CRp.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BESPONSA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w monoterapii w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z ALL wywodzącą się z komórek prekursorowych limfocytów B, z ekspresją antygenu CD22 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL leczonych inotuzumabem ozogamycyny w zalecanej dawce początkowej 1,8 mg/m2 pc./cykl (patrz punkt 4.2) ekspozycję w stanie stacjonarnym osiągano przed cyklem 4. Średnie (SD) maksymalne stężenie (C ) inotuzumabu max ozogamycyny w surowicy wynosiło 308 ng/ml (362). Średnie (SD) symulowane całkowite pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) na cykl w stanie stacjonarnym wynosiło 100 µg•godz./ml (32,9).

Dystrybucja

W warunkach in vitro wiązanie dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny z białkami osocza ludzkiego wynosi około 97%. W warunkach in vitro dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma kalicheamycyny jest substratem glikoproteiny P (P-gp). U ludzi całkowita objętość dystrybucji inotuzumabu ozogamycyny wynosiła około 12 l.

Metabolizm

W warunkach in vitro dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny był głównie metabolizowany w wyniku redukcji nieenzymatycznej. U ludzi stężenia dimetylohydrazydu N- acetylo-gamma-kalicheamycyny w surowicy były zazwyczaj poniżej granicy oznaczenia ilościowego (50 pg/ml), choć u niektórych pacjentów sporadycznie stwierdzano mierzalne stężenia nieskoniugowanej kalicheamycyny sięgające 276 pg/ml.

Eliminacja

Farmakokinetyka inotuzumabu ozogamycyny została dokładnie scharakteryzowana za pomocą modelu dwukompartmentowego z liniowymi oraz zależnymi od czasu komponentami klirensu. U 234 pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL klirens inotuzumabu ozogamycyny w stanie stacjonarnym wynosił 0,0333 l/godz., a biologiczny okres półtrwania (t½) pod koniec cyklu 4. wynosił około 12,3 dnia. Po podaniu kilku dawek odnotowano 5,3-krotną kumulację inotuzumabu ozogamycyny pomiędzy cyklem 1. a 4.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na grupie 765 pacjentów ustalono, że powierzchnia ciała pacjenta znacząco wpływa na dystrybucję inotuzumabu ozogamycyny. Wielkość podawanej dawki inotuzumabu ozogamycyny jest zależna od powierzchni ciała pacjenta (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka w szczególnych grupach uczestników lub pacjentów

Wiek, rasa i płeć

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że wiek, rasa i płeć pacjentów nie mają znaczącego wpływu na dystrybucję inotuzumabu ozogamycyny.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 765 pacjentów ustalono, że klirens inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby określonymi według kryteriów klasyfikacji zaburzeń wątroby National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) jako kategoria B1 (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN; N = 133) lub B2 (bilirubina całkowita > 1,0–1,5 × GGN i AspAT o dowolnym stężeniu; N = 17) był podobny do klirensu występującego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina całkowita / AspAT ≤ GGN; N = 611) (patrz punkt 4.2). U 3 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby kategorii C określonymi według kryteriów NCI ODWG (bilirubina całkowita > 1,5–3 × GGN i AspAT o dowolnym stężeniu) i u 1 pacjenta z zaburzeniami czynności wątroby kategorii D określonymi według tych samych kryteriów klasyfikacji (bilirubina całkowita > 3 × GGN i AspAT o dowolnym stężeniu) nie odnotowano zmniejszenia klirensu inotuzumabu ozogamycyny.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 765 pacjentów ustalono, że klirens inotuzumab ozogamycyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 60– 89 ml/min; N = 237), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30–59 ml/min; N = 122) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15–29 ml/min; N = 4) był podobny do klirensu występującego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥ 90 ml/min, N = 402) (patrz punkt 4.2). Nie badano stosowania inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Podczas stosowania zalecanej dawki, ekspozycja u dzieci i młodzieży z ALL (w wieku ≥ 1 roku i < 18 lat) była ogólnie porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów z ALL. Jednak u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg oczekuje się zwiększonej wartości Cmax, co jest łagodzone poprzez wydłużenie czasu infuzji.

Elektrofizjologia serca

Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna populacji sugeruje korelację między zwiększeniem stężenia inotuzumabu ozogamycyny w surowicy a wydłużeniem odstępów QTc u pacjentów z ALL i NHL. Mediana (górna granica 95% CI) dla zmiany w odstępie QTcF przy stężeniu Cmax przekraczającym maksymalne stężenie terapeutyczne wyniosła 3,87 ms (7,54 ms).

W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ALL (badanie 1) maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o ≥ 30 ms i ≥ 60 ms w porównaniu do wartości wyjściowych odnotowano odpowiednio u 30/162 (19%) i 4/162 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej inotuzumab ozogamycyny oraz u 18/124 (15%) i 3/124 (2%) w grupie pacjentów poddawanych chemioterapii wybranej przez badacza. Wydłużenie odstępu QTcF o > 450 ms i o > 500 ms zaobserwowano odpowiednio u 26/162 (16%) i u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej inotuzumab ozogamycyny, natomiast w grupie leczonej chemioterapeutykami wybranymi przez badacza przypadki takie odnotowano odpowiednio u 12/124 (10%) pacjentów i u 1/124 (1%) pacjenta (patrz punkt 4.8).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

U zwierząt działania toksyczne obejmowały następujące główne narządy docelowe: wątrobę, szpik kostny i narządy limfatyczne z powiązanymi zmianami hematologicznymi, nerki i układ nerwowy. Do pozostałych zaobserwowanych zmian należał wpływ na męskie i żeńskie narządy rozrodcze (patrz poniżej) oraz występowanie przednowotworowych i nowotworowych zmian chorobowych w wątrobie (patrz poniżej). Większość działań była odwracalna lub częściowo odwracalna, z wyjątkiem działań niepożądanych występujących w wątrobie i układzie nerwowym. Znaczenie kliniczne nieodwracalnych zmian odnotowanych u zwierząt nie zostało określone.

Genotoksyczność

Inotuzumab ozogamycyny wykazywał działanie klastogenne w warunkach in vivo w szpiku kostnym samców myszy. Takie działanie jest zgodne ze znanymi przypadkami uszkodzeń DNA wywoływanymi przez kalicheamycynę. Dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny (substancja cytotoksyczna uwalniana z inotuzumabu ozogamycyny) wykazywał działanie mutagenne w teście odwrotnych mutacji w komórkach bakterii przeprowadzanym w warunkach in vitro (test Amesa).

Możliwe działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących działania rakotwórczego inotuzumabu ozogamycyny. W badaniach toksyczności u szczurów odnotowano rozrost komórek owalnych, zmienione ogniska komórek wątrobowych i gruczolaki wątrobowokomórkowe po ekspozycji odpowiadającej około 0,3-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC. U jednej małpy zmiany ogniskowe w komórkach wątroby wykryto po ekspozycji około 3,1 krotnie większej od ekspozycji klinicznej niż u ludzi określonej na podstawie wartości AUC pod koniec 26-tygodniowego okresu dawkowania. Nie określono klinicznego znaczenia zmian odnotowanych u zwierząt.

Toksyczność reprodukcyjna

Podawanie inotuzumabu ozogamycyny samicom szczurów w dawkach toksycznych dla matek (na poziomie ekspozycji około 2,3-krotnie większej od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC) przed kryciem i podczas pierwszego tygodnia ciąży powodowało szkodliwy wpływ na zarodek i płód, w tym zwiększenie resorpcji i zmniejszenie żywotności embrionów. Stosowanie dawek toksycznych dla matek (na poziomie ekspozycji około 2,3-krotnie większej od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC) skutkowało również opóźnieniem rozwoju płodu, w tym zmniejszeniem masy ciała płodu i opóźnionym kostnieniem szkieletu. Nieznaczne opóźnienie wzrostu płodów szczurów odnotowano również przy ekspozycji odpowiadającej około 0,4-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.6).

Na podstawie wyników badań nieklinicznych ustalono, że inotuzumab ozogamycyny potencjalnie powoduje zaburzenia funkcji rozrodczych i wpływa na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 4.6). W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp odnotowano zmiany związane z zaburzeniami narządów rozrodczych u samic, w tym zanik jajników, macicy, pochwy i gruczołów sutkowych. Poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwego wpływu (NOAEL) w odniesieniu do żeńskich narządów rozrodczych szczurów i małp, był o około odpowiednio 2,2 krotnie i 3,1-krotnie większy niż poziom klinicznej ekspozycji u ludzi, określony na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów odnotowano zmiany związane z zaburzeniami narządów rozrodczych samców, w tym zwyrodnienie jąder związane z hipospermią oraz zanik gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych. Nie określono poziomu NOAEL dla wpływu na męskie narządy rozrodcze, który odnotowano przy ekspozycji odpowiadającej około 0,3-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi, określonej na podstawie wartości AUC.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza Polisorbat 80 Sodu chlorek Trometamina

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 5 lat.

Roztwór po rekonstytucji

Produkt leczniczy BESPONSA nie zawiera środków konserwujących o działaniu bakteriostatycznym. Roztwór po sporządzeniu należy natychmiast zużyć. Jeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, może być przechowywany w lodówce (2°C–8°C) przez maksymalnie 4 godziny. Chronić przed światłem i nie zamrażać.

Roztwór po rozcieńczeniu

Rozcieńczony roztwór należy natychmiast zużyć lub przechowywać w temperaturze pokojowej

(20°C–25°C) lub w lodówce (2°C–8°C). Maksymalny okres od rekonstytucji do zakończenia podawania powinien wynosić ≤ 8 godzin, przy czym okres od rekonstytucji do rozcieńczenia ≤ 4 godziny. Chronić przed światłem i nie zamrażać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka wykonana ze szkła oranżowego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej zabezpieczonym kapslem z odrywanym wieczkiem zawierająca 1 mg proszku

Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcje dotyczące rekonstytucji, rozcieńczania i podawania

Podczas rekonstytucji i rozcieńczania należy stosować odpowiednią technikę aseptyczną. Inotuzumab ozogamycyny (który w temperaturze 20°C ma gęstość 1,02 g/ml) jest wrażliwy na światło i podczas rekonstytucji, rozcieńczania i podawania należy go chronić przed światłem ultrafioletowym.

Maksymalny czas od rekonstytucji do zakończenia podawania powinien wynosić ≤ 8 godzin, przy czym od rekonstytucji do rozcieńczenia ≤ 4 godziny.

Rekonstytucja

Obliczyć dawkę (mg) oraz liczbę wymaganych fiolek z produktem leczniczym BESPONSA.
Każdą fiolkę 1 mg rozpuścić w 4 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania roztworu do jednorazowego użycia produktu leczniczego BESPONSA o stężeniu 0,25 mg/ml.
Delikatnie obracać fiolką, aby ułatwić rozpuszczenie. Nie wstrząsać.
Roztwór sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Sporządzony roztwór musi być klarowny lub lekko mętny, bezbarwny i nie może zawierać widocznych ciał obcych. W przypadku zaobserwowania cząstek lub odbarwienia nie należy używać produktu.
Produkt leczniczy BESPONSA nie zawiera środków konserwujących o działaniu bakteriostatycznym. Roztwór po sporządzeniu należy natychmiast zużyć. Jeżeli roztwór po sporządzeniu nie zostanie natychmiast zużyty, można go przechowywać w lodówce (2°C–8°C) przez okres nie dłuższy niż 4 godziny. Chronić przed światłem i nie zamrażać.

Rozcieńczanie

Pobrać wymaganą objętość roztworu po rekonstytucji z fiolki(fiolek) potrzebną do uzyskania odpowiedniej dawki w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Chronić przed światłem. Wyrzucić niewykorzystaną resztę roztworu produktu leczniczego BESPONSA po rekonstytucji pozostałą w fiolce.
Rozcieńczyć roztwór produktu leczniczego BESPONSA po rekonstytucji w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) w odpowiednim pojemniku do infuzji, zgodnie z tabelą 10. Chronić przed światłem.

Tabela 10. Informacje dotyczące pojemnika do infuzji
Podawanie z zastosowaniem worka infuzyjnego	Podawanie z użyciem strzykawki
• W przypadku obliczonych dawek większych lub równych 0,5 mg • Upewnić się, że końcowe stężenie przygotowanego roztworu mieści się w zakresie 0,01–0,1 mg/ml w łącznej objętości 50 ml	• W przypadku obliczonych dawek mniejszych niż 0,5 mg • Upewnić się, że końcowe stężenie przygotowanego roztworu mieści się w zakresie 0,025–0,1 mg/ml w łącznej objętości od 2 ml do 50 ml

Ostrożnie odwrócić pojemnik infuzyjny, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie wstrząsać.
Rozcieńczony roztwór należy natychmiast zużyć, przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C–25°C) lub w lodówce (2°C–8°C). Maksymalny czas od rekonstytucji do zakończenia podawania powinien wynosić ≤ 8 godzin, przy czym od rekonstytucji do rozcieńczenia ≤ 4 godziny. Chronić przed światłem i nie zamrażać.

Podawanie

Jeżeli rozcieńczony roztwór przechowywano w lodówce (2°C–8°C), przed podaniem należy go pozostawić na około 1 godzinę do uzyskania temperatury pokojowej (20°C–25°C).
Nie ma potrzeby filtrowania rozcieńczonego roztworu. Jeśli jednak będzie przeprowadzana filtracja rozcieńczonego roztworu, zaleca się zastosowanie filtrów z polieterosulfonu (PES), fluorku poliwinylidenu (PVDF) lub polisulfonu hydrofilowego (HPS). Nie należy stosować filtrów wykonanych z nylonu lub mieszanych estrów celulozy (MCE).
W czasie infuzji chronić worek infuzyjny przed światłem za pomocą osłony nieprzepuszczającej promieniowania ultrafioletowego (tj. bursztynowej, ciemnobrązowej lub zielonej torby albo folii aluminiowej). Linia infuzyjna nie musi być chroniona przed światłem.
Rozcieńczony roztwór należy podawać w infuzji dożylnej przez 1 godzinę z szybkością 50 ml/godz. w temperaturze pokojowej (20°C–25°C). Chronić przed światłem. Zaleca się stosowanie rurek infuzyjnych wykonanych z PVC (zawierającego lub niezawierającego DEHP), poliolefin (polipropylenu i (lub) polietylenu) lub polibutadienu.
Do infuzji z użyciem strzykawki należy stosować strzykawkową pompę infuzyjną oraz przewód dożylny o małej średnicy (ang. micro-bore IV).

Nie wolno mieszać produktu leczniczego BESPONSA ani podawać go w infuzji razem z innymi produktami leczniczymi.

W tabeli 11 przedstawiono okresy oraz warunki przechowywania produktu leczniczego BESPONSA w przypadku rekonstytucji, rozcieńczania i podawania.

Tabela 11. Okresy oraz warunki przechowywania sporządzonego i rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego BESPONSA
Maksymalny okres od rekonstytucji do zakończenia podawania ≤ 8 godzina
Roztwór po rekonstytucji	Roztwór po rozcieńczeniu
	Po rozpoczęciu rozcieńczania	Podawanie
Roztwór po rekonstytucji należy natychmiast zużyć lub przechowywać w lodówce (2°C–8°C) przez maksymalnie 4 godziny. Chronić przed światłem. Nie zamrażać.	Roztwór po rozcieńczeniu należy natychmiast zużyć lub przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C–25°C) lub w lodówce (2°C–8°C). Maksymalny czas od rekonstytucji do zakończenia podawania powinien wynosić ≤ 8 godzin, przy czym od rekonstytucji do rozcieńczenia ≤ 4 godziny. Chronić przed światłem. Nie zamrażać.	Jeżeli rozcieńczony roztwór przechowywano w lodówce (2°C–8°C), przed podaniem należy go pozostawić na około 1 godzinę do uzyskania temperatury pokojowej (20°C–25°C). Rozcieńczony roztwór należy podawać w 1-godzinnej infuzji z szybkością 50 ml/godz. w temperaturze pokojowej (20°C–25°C). Chronić przed światłem.

a łącznie z ≤ 4 godzinami pomiędzy rekonstytucją a rozcieńczeniem

Usuwanie

Produkt BESONSA przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 1 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty