Betmiga

Jedna butelka zawiera 8,3 g granulatu mirabegronu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu (830 mg mirabegronu).

Po rekonstytucji jedna butelka zawiera 105 ml zawiesiny doustnej. Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 8 mg mirabegronu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 0,5 mg etylu parahydroksybenzoesanu (E214). Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 1,4 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu.

Żółtawo-biały granulat.

Produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.

Dawkowanie

Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu lub produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta.

Zalecaną dawkę produktu leczniczego Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu ustala się na podstawie masy ciała pacjenta i powinno się ją podawać raz na dobę z posiłkiem. Leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce początkowej. Następnie dawkę można zwiększyć do najmniejszej skutecznej dawki. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej. Pacjenci, którzy podczas leczenia ważą 35 kg lub więcej, mogą zamiast zawiesiny doustnej przyjmować tabletki, jeżeli są w stanie je połykać. Pacjentom, którym podaje się dawkę 6 ml zawiesiny doustnej, można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 25 mg, a pacjentom, którym podaje się dawkę 10 ml zawiesiny doustnej, można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 50 mg.W trakcie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki.

W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dobowej dawki zawiesiny doustnej w zależności od masy ciała.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO w zależności od masy ciała pacjenta

Zakres masy ciała (kg)	Dawka początkowa (ml)	Dawka maksymalna (ml)
11 do <22	3	6
22 do <35	4	8
≥35	6	10

Pominięcie dawki

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu leczniczego Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) (eGFR <15 ml/min/1,73 m2pc.), u pacjentów wymagających hemodializy ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w zależności od masy ciała (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki dobowej zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w zależności od masy ciała pacjenta

Parametr	Klasyfikacja	Zakres masy ciała (kg)	Dawka początkowa (ml)	Dawka maksymalna (ml)
Zaburzenia czynności nerek(1)	Łagodne/umiarkowane*	11 do <22	3	6
		22 do <35	4	8
		≥35	6	10
	Ciężkie**	11 do <22	3	3
		22 do <35	4	4
		≥35	6	6
	ESRD	Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2)	Łagodne*	11 do <22	3	6
		22 do <35	4	8
		≥35	6	10
	Umiarkowane**	11 do <22	3	3
		22 do <35	4	4
		≥35	6	6
	Ciężkie	Niezalecane

1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m2pc.; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2pc.;

ESRD: eGFR <15 ml/min/1,73 m2pc. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.

2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie:

klasa C wg skali Childa-Pugha.

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A.

Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci.

Dzieci i młodzież

Zespół pęcherza nadreaktywnego Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Sposób podawania

Mirabegron w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu przeznaczony jest do podawania doustnego i należy go przyjmować raz na dobę z posiłkiem.

Przed podaniem granulat należy rozpuścić w 100 ml wody. Jeżeli w opakowaniu produktu leczniczego znajduje się miarka, należy ją stosować do odmierzenia objętości wody potrzebnej do sporządzenia zawiesiny doustnej. Instrukcje dotyczące rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem są w punkcie 6.6. Po rekonstytucji zawiesina doustna ma kolor bladobrązowo-żółty.

Do odmierzania i podawania odpowiedniej dawki produktu leczniczego Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu należy stosować strzykawkę doustną i nasadkę dostarczone wraz z produktem.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥110 mm Hg).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m2pc.) ani u pacjentów wymagających hemodializy, z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2pc.) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie dawki nie większej niż dawka początkowa. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).

Nadciśnienie tętnicze

Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat). Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia.

Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT

W badaniach klinicznych mirabegron, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów.

Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący przeciwmuskarynowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang. bladder outlet obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących mirabegron. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując mirabegron u pacjentów z istotnym klinicznie BOO i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.

Substancje pomocnicze

Mirabegron w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu zawiera etylu parahydroksybenzoesan (E214) i metylu parahydroksybenzoesan (E218). Może to spowodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 10 ml zawiesiny doustnej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Dane pochodzące z badań in vitro

Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P.

Dane pochodzące z badań in vivo

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych. Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR).

Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450(CYP).

Wpływ inhibitorów enzymu U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 razy w obecności silnego inhibitora CYP3A/P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania mirabegronu z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp. Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m2pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka jest nie większa niż dawka początkowa (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15– 29 ml/min/1,73 m2pc.) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wpływ induktorów enzymu Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp, zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp.

Polimorfizm CYP2D6 Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.

Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany, a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości początkowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% Cmax i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% Cmax i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.

Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie.

Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał Cmax i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy mirabegron jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran.

Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki.

Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią.

Produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci tabletek oceniano u 8 433 dorosłych pacjentów z OAB, z których 5 648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego 2./3. fazy, a 622 pacjentów otrzymywało mirabegron przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie tym produktem leczniczym, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów, którym podawano mirabegron w dawce 50 mg, w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością 1,2% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%).

Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu, jak działania niepożądane zgłaszane w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu u dorosłych pacjentów z OAB w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo.

Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego	Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia psychiczne					Bezsenność* Stan splątania*
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy* Zawroty głowy*
Zaburzenia oka			Obrzęk powiek
Zaburzenia serca	Tachykardia	Kołatanie serca Migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe				Przełom nadciśnieniowy*
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności* Zaparcia* Biegunka*	Niestrawność Zapalenie żołądka	Obrzęk warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności GGT Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowa Świąd	Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń Plamica Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Obrzęk stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu*
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Świąd pochwy i sromu
Badania diagnostyczne		Wzrost ciśnienia tętniczego

*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci zawiesiny doustnej i tabletek oceniono u 86 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu klinicznym stopniowego zwiększania dawki. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zakażenie dróg moczowych, zaparcia i nudności.

U dzieci i młodzieży z NDO nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych.

Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono u 26 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 5 do mniej niż 18 lat z pęcherzem nadreaktywnym w 12-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z sekwencyjnym dostosowywaniem dawki. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były zapalenie nosogardła, zmęczenie i wahania nastroju.

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Mirabegron podawano zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi.

W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia tętniczego krwi oraz EKG.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, produkty lecznicze stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu, kod ATC: G04BD12.

Mechanizm działania

Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β3-adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym.

W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß3-adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß3-adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu. Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego.

Działanie farmakodynamiczne

Parametry urodynamiczne Mirabegron w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. lower urinary tract symptoms, LUTS) oraz przeszkodą podpęcherzową (ang. bladder outlet obstruction, BOO) nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO. Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg.

Wpływ na odstęp QT

Mirabegron w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta, jak i w analizach dla grupy ogólnej.

W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n=164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n=153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata), oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI. Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5 krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy w stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms). Dla dawki mirabegronu 200 mg długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5. godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI.

W omawianym badaniu TQT mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę - w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę -w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.

Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u dorosłych pacjentów z OAB U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12 tygodni, badań klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mm Hg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży z NDO Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat). Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia.

Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP) Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu IOP u zdrowych, dorosłych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym 1. fazy, w którym oceniano wpływ mirabegronu na IOP u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany IOP od początku badania do 56. dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95% CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mm Hg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych pacjentów

Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średniej wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48% stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami przeciwmuskarynowymi, a w około 52% pacjenci, u których wcześniej stosowano przeciwmuskarynowe produkty lecznicze. W jednym badaniu grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów.

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta. Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabele 3 i 4).

Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań u dorosłych pacjentów)

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074)
	Placebo	Mirabegron 50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	878	862
Średnia wartość początkowa	2,73	2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-1,10	-1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95% CI)	--	-0,40 (-0,58; -0,21)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	1 328	1 324
Średnia wartość początkowa	11,58	11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-1,20	-1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95% CI)	--	-0,55 (-0,75; -0,36)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 328	1 322
Średnia wartość początkowa	159,2	159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	9,4	21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95% CI)	--	11,9 (8,3; 15,5)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 325	1 323
Średnia wartość początkowa	2,39	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,15	-0,26
Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074)
	Placebo	Mirabegron 50 mg
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95% CI)	--	-0,11 (-0,16; -0,07)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	858	834
Średnia wartość początkowa	2,42	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,98	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95% CI)	--	-0,40 (-0,57; -0,23)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 324	1 320
Średnia wartość początkowa	5,61	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-1,29	-1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95% CI)	--	-0,64 (-0,89; -0,39)
Wartość p	--	<0,001‡
Poziom satysfakcji z leczenia — Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 195	1 189
Średnia wartość początkowa	4,87	4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	1,25	2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95% CI)	--	0,76 (0,52; 1,01)
Wartość p	--	<0,001†

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA).

• Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania. † Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności

Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074) u dorosłych pacjentów

Parametr	Badanie 046			Badanie 047		Badanie 074
	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	291	293	300	325	312	262	257
Parametr	Badanie 046			Badanie 047		Badanie 074
	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg
Średnia wartość początkowa	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42
95% przedział ufności	--	(-0,72; -0,09)	(-0,42; 0,21)	--	(-0,66; -0,03)	--	(-0,76; -0,08)
Wartość p	--	0,003‡	0,11	--	0,026‡	--	0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	480	473	475	433	425	415	426
Średnia wartość początkowa	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
95% przedział ufności	--	(-0,90; -0,29)	(-0,55; 0,06)	--	(-0,98; -0,24)	--	(-0,76; -0,08)
Wartość p	--	<0,001‡	0,11	--	0,001‡	--	0,015‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	475	433	424	415	426
Średnia wartość początkowa	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
95% przedział ufności	--	(6,3; 17,4)	(7,1; 18,2)	--	(4,4; 17,9)	--	(6,3; 18,6)
Wartość p	--	<0,001‡	<0,001†	--	0,001‡	--	<0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	473	432	425	413	426
Średnia wartość początkowa	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Parametr	Badanie 046			Badanie 047		Badanie 074
	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
95% przedział ufności	--	(-0,17; -0,02)	(-0,15; 0,01)	--	(-0,18; -0,04)	--	(-0,22; -0,06)
Wartość p	--	0,018†	0,085	--	0,004†	--	<0,001§
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	283	286	289	319	297	256	251
Średnia wartość początkowa	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
95% przedział ufności	--	(-0,65; -0,05)	(-0,38; 0,23)	--	(-0,72; -0,15)	--	(-0,69; -0,08)
Wartość p	--	0,003†	0,26	--	0,005†	--	0,002§
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	479	470	472	432	424	413	426
Średnia wartość początkowa	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
95% przedział ufności	--	(-1,02; -0,18)	(-0,84; -0,00)	--	(-1,20; -0,30)	--	(-1,01; -0,16)
Wartość p	--	0,005†	0,050†	--	0,001†	--	0,007§
Poziom satysfakcji z leczenia — Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	428	414	425	390	387	377	388
Średnia wartość początkowa	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Średnia wartość zmiany w stosunku do	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Parametr	Badanie 046			Badanie 047		Badanie 074
	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg
wartości początkowej*
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
95% przedział ufności	--	(0,25; 1,07)	(0,14; 0,95)	--	(0,4; 1,3)	--	(0,41; 1,25)
Wartość p	--	0,001†	0,008†	--	<0,001†	--	<0,001†

• Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego. † Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). § Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

Mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym - w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12 tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok.

Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia W omawianych trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.

Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia przeciwmuskarynowego OAB Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię przeciwmuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami przeciwmuskarynowymi, ze względu na niezadowalające wyniki leczenia (patrz tabela 5).

Tabela 5: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe u dorosłych pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074)		Badanie 046
	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Średnia wartość początkowa	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074)		Badanie 046
	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,57	--	-0,48	-0,10
95% przedział ufności	--	(-0,81; -0,33)	--	(-0,90; -0,06)	(-0,52; 0,32)
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n	704	688	238	240	231
Średnia wartość początkowa	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,74	--	-0,68	-0,20
95% przedział ufności	--	(-1,01; -0,47)	--	(-1,12; -0,25)	(-0,64; 0,23)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi i którzy przerwali leczenie ze względu na niezadowalające wyniki leczenia
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	336	335	112	105	102
Średnia wartość początkowa	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,70	--	-0,76	-0,06
95% przedział ufności	--	(-1,01; -0,38)	--	(-1,32; -0,19)	(-0,63; 0,50)
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n	466	464	159	160	155
Średnia wartość początkowa	11,60	11,67	11,89	11,49	11,99
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,86	-1,54	-1,03	-1,62	-1,11
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,67	--	-0,59	-0,08
95% przedział ufności	--	(-0,99; -0,36)	--	(-1,15; -0,04)	(-0,64; 0,47)

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA).

• średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046. FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Skuteczność mirabegronu w postaci zawiesiny doustnej i tabletek oceniono w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu stopniowego zwiększania dawki w leczeniu NDO u dzieci i młodzieży. U pacjentów rozpoznano NDO z mimowolnymi skurczami wypieracza ze wzrostem ciśnienia wypieracza o ponad 15 cm H2O oraz przeprowadzono czyste przerywane cewnikowanie (ang. clean intermittent catheterization, CIC). Pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymali tabletki, a pacjenci o masie ciała <35 kg (lub ≥35 kg, ale nietolerujący tabletek) otrzymali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawkę początkową wynoszącą 25 mg podawano w postaci tabletki lub jako zawiesinę doustną w ilości 3–6 ml (zależnie od masy ciała pacjenta). Dawkę tę zwiększano do tabletki 50 mg lub 6–11 ml zawiesiny doustnej (zależnie od masy ciała). Okres stopniowego zwiększania dawki wynosił maksymalnie 8 tygodni, po czym następował okres podtrzymywania dawki przez co najmniej 52 tygodnie.

Mirabegron otrzymało łącznie 86 pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Spośród nich 71 pacjentów zakończyło 24 tygodnie leczenia, a 70 ukończyło 52 tygodnie leczenia. Łącznie 68 pacjentów miało miarodajne pomiary urodynamiczne umożliwiające ocenę skuteczności. Badana populacja obejmowała 39 (45,3%) mężczyzn i 47 (54,7%) kobiet. Zoptymalizowana dawka podtrzymująca w tej populacji obejmowała 94% pacjentów, którym podawano dawkę maksymalną i 6% pacjentów przyjmujących dawkę początkową.

U dzieci i młodzieży z NDO włączonych do badania najczęściej występującymi (u ponad 10% wszystkich pacjentów) podstawowymi chorobami były: wrodzone wady ośrodkowego układu nerwowego (odpowiednio 54,5% oraz 48,4%), przepuklina oponowo-rdzeniowa (odpowiednio 27,3% oraz 19,4%) i rozszczep kręgosłupa (odpowiednio 10,9% oraz 12,9%). Wśród młodzieży 12,9% miało uraz rdzenia kręgowego.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana maksymalnej pojemności cystometrycznej (ang. maximum cystometric capacity, MCC) po 24 tygodniach leczenia mirabegronem w stosunku do wartości początkowej. Poprawę pod względem MCC obserwowano we wszystkich grupach pacjentów (patrz tabela 6).

Tabela 6: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

Parametr	Dzieci w wieku od 3 do <12 lat (N=43)* Średnia (SD)	Młodzież w wieku od 12 do <18 lat (N=25)* Średnia (SD)
Maksymalna pojemność cystometryczna (ml)
Wartość początkowa Tydzień 24. Wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej 95% przedział ufności	158,6 (94,5) 230,7 (129,1) 72,0 (87,0) (45,2; 98,8)	238,9 (99,1) 352,1 (125,2) 113,2 (82,9) (78,9; 147,4)

• N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania.

Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były wartości zmian w stosunku do wartości początkowej w podatności pęcherza moczowego, liczbie skurczów nadreaktywnego wypieracza, ciśnieniu wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego, objętości pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza, maksymalnej cewnikowanej objętości moczu na dobę i liczbie epizodów wycieku na dobę po 24 tygodniach leczenia mirabegronem (patrz tabela 7).

Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

Parametr	Dzieci w wieku od 3 do <12 lat (N=43)* Średnia (SD)	Młodzież w wieku od 12 do <18 lat (N=25)* Średnia (SD)
Podatność pęcherza (ml/cm H2O)†
Wartość początkowa Tydzień 24. Wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej 95% przedział ufności	14,5 (50,7) 29,6 (52,8) 14,6 (42,0) (-0,3; 29,5)	11,0 (10,0) 23,8 (15,3) 13,5 (15,0) (6,7; 20,4)
Parametr	Dzieci w wieku od 3 do <12 lat (N=43)* Średnia (SD)	Młodzież w wieku od 12 do <18 lat (N=25)* Średnia (SD)
Podatność pęcherza (ml/cm H2O)†
Liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza (>15 cm H2O)†
Wartość początkowa Tydzień 24. Wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej 95% przedział ufności	3,0 (3,8) 1,0 (2,2) -1,8 (4,1) (-3,2; -0,4)	2,0 (2,9) 1,4 (2,3) -0,7 (3,8) (-2,4; 0,9)
Ciśnienie wypieracza (cm H2O) pod koniec napełniania pęcherza moczowego†
Wartość początkowa Tydzień 24. Wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej 95% przedział ufności	42,2 (26,2) 25,6 (21,2) -18,1 (19,9) (-24,8; -11,3)	38,6 (17,9) 27,8 (27,8) -13,1 (19,9) (-22,0; -4,3)
Objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza (>15 cm H2O)†
Wartość początkowa Tydzień 24. Wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej 95% przedział ufności	115,8 (87,0) 207,9 (97,8) 93,1 (88,1) (64,1; 122,1)	185,2 (121,2) 298,7 (144,4) 121,3 (159,8) (53,8; 188,8)
Maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę (ml)†
Wartość początkowa Tydzień 24. Wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej 95% przedział ufności	300,1 (105,7) 345,9 (84,6) 44,2 (98,3) (13,2; 75,2)	367,5 (119,0) 449,9 (146,6) 81,3 (117,7) (30,4; 132,3)
Liczba epizodów wycieku na dobę†
Wartość początkowa Tydzień 24. Wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej 95% przedział ufności	3,2 (3,7) 0,7 (1,2) -2,0 (3,2) (-3,2; -0,7)	1,8 (1,7) 0,9 (1,2) -1,0 (1,1) (-1,5; -0,5)

• N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24; podatność pęcherza: N=33/21; liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza: N=36/22; Ciśnienie wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego: N=36/22; objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza: N=38/24; maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę: N=41/23; Liczba epizodów wycieku na dobę: N=26/21.

Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania moczu (ang. Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q) obejmowały akceptowalność, zmianę względem wartości początkowej, zmianę względem wartości początkowej w skali ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (ang. Global Impression of Severity Scale, PGI-S) oraz ocenę ogólnego wrażenia zmiany w ocenie lekarza (ang. Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (patrz tabela 8).

Tabela 8: Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w kwestionariuszu u dzieci i młodzieży z NDO

Parametr	Dzieci w wieku od 3 do <12 lat (N=43)* Średnia (SD)	Młodzież w wieku od 12 do <18 lat (N=25)* Średnia (SD)
Punktacja w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania (PIN-Q)†
Wartość początkowa Tydzień 24. Zmiana względem wartości początkowej 95% przedział ufności	30,8 (15,7) 30,6 (15,2) 2,0 (10,5) (-2,4; 6,4)	29,4 (14,6) 25,2 (15,5) -4,9 (14,1) (-11,3; 1,5)
Punktacja skali całkowitego ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (PGI-S)†
Wartość początkowa Tydzień 24. Zmiana względem wartości początkowej 95% przedział ufności	2,2 (0,8) 2,6 (0,8) 0,3 (1,2) (-0,1; 0,8)	2,3 (0,9) 3,0 (0,7) 0,6 (1,0) (0,1; 1,0)
Ogólne wrażenie zmiany w ocenie lekarza (CGI-C) w tygodniu 24, N (%)†
Bardzo znaczna poprawa Znaczna poprawa Minimalna poprawa Bez zmian Minimalne pogorszenie Znaczne pogorszenie Bardzo znaczne pogorszenie	6 (14,6%) 24 (58,5%) 6 (14,6%) 4 (9,8%) 1 (2,4%) 0 0	10 (41,7%) 7 (29,2%) 5 (20,8%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 0 0

• N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24. Punktacja PIN-Q: n=24/21, całkowita punktacja PGI-S: n=25/22; całkowita punktacja CGI-C w 24. tygodniu: n=41/24.

Dzieci i młodzież

Pęcherz nadreaktywny Skuteczność mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono w 12 tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z sekwencyjnym dostosowywaniem dawki z udziałem dzieci i młodzieży z pęcherzem nadreaktywnym (w wieku od 5 do mniej niż 18 lat). Pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki, a pacjenci o masie ciała < 35 kg (lub ≥35 kg, ale którzy nie są w stanie połknąć tabletek) otrzymywali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawką początkową była tabletka 25 mg lub 3–6 ml zawiesiny doustnej (w zależności od masy ciała pacjenta). Dawka była stopniowo zwiększana do tabletki 50 mg lub 6–11 ml zawiesiny doustnej (w zależności od masy ciała pacjenta). Stopniowe zwiększanie dawki zastosowano po 4 tygodniach leczenia, chyba że badacz podjął inną decyzję.

Łącznie 23 dzieci (w wieku od 5 mniej niż 12 lat) i 3 nastolatków (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) otrzymało badany lek: 13 uczestników otrzymywało placebo i 13 uczestników otrzymywało mirabegron. 10 z 12 uczestników w grupie placebo i 9 z 11 uczestników w grupie otrzymującej mirabegron ukończyło badanie i 12 tygodni leczenia,

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana w stosunku do wartości początkowej w średniej liczbie mikcji na 24 godziny po 12 tygodniach leczenia, która była oceniana tylko u dzieci (w wieku od 5 do mniej niż 12 lat). Ze względu na niewielką liczbę uczestników badania właściwa ocena punktów końcowych oceny skuteczności nie była możliwa, a zaobserwowane wyniki były nierozstrzygające.

Skorygowana średnia zmiana w częstości oddawania moczu na 24 godziny liczona metodą najmniejszych kwadratów (SEM) względem wartości początkowej oceniana w tygodniu 12. / na zakończenie leczenia wyniosła -3,84 (0,89) u dzieci otrzymujących placebo i -1,62 (0,89) u dzieci otrzymujących mirabegron. Średnia różnica liczona metodą najmniejszych kwadratów (SEM) pomiędzy grupami leczenia (placebo minus mirabegron) nie była statystycznie znacząca: 2,22 (1,34) (90% CI: -0,15, 4,59; P=0,121).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Tabletki

Dorośli

Po podaniu doustnym u zdrowych, dorosłych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości Cmax i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej dorosłych mężczyzn i kobiet dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości Cmax i AUCtau, podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości Cmax i AUCtau. Stężenie w stanie stacjonarnym występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę. Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie stacjonarnym, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu z ekspozycją po podaniu dawki pojedynczej.

Tabletki lub granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

Dzieci i młodzież

Mediana Tmax mirabegronu po podaniu doustnym pojedynczej dawki w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek po posiłku, wynosiła 4–5 godzin. Analiza farmakokinetyczna populacji przewidywała, że mediana Tmax mirabegronu w stanie stacjonarnym po podaniu go w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek wyniesie 3–4 godziny.

Dostępność biologiczna postaci zawiesiny doustnej była mniejsza niż tabletki. Stosunek populacyjnej średniej ekspozycji (AUCtau) zawiesiny doustnej do tabletki wynosi około 45%.

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Tabletki

Dorośli

Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%. Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości Cmax i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych 3. fazy mirabegron podawano niezależnie od posiłku, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków.

Tabletki lub granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

Dzieci i młodzież

Model farmakokinetyczny populacji przewidywał, że AUCtau w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujący mirabegron po posiłku wyniesie 44,7% AUCtau w stosunku to takiej samej dawki podanej na czczo. Wartość ta jest spójna z wynikami AUCinf obserwowanymi w badaniach dotyczących wpływu posiłku po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu. W badaniu pediatrycznym 3. fazy mirabegron podawano z posiłkiem i wykazano zarówno bezpieczeństwo jego stosowania, jak i skuteczność. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się na ekspozycji spodziewanej w stanie po posiłku. Dlatego dzieci i młodzież powinni przyjmować zalecaną dawkę mirabegronu z posiłkiem.

Dystrybucja

Tabletki

Dorośli

Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi w przybliżeniu 1 670 l. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α1. Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C14 mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu.

Tabletki lub granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

Dzieci i młodzież

Objętość dystrybucji mirabegronu była stosunkowo duża i zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Wiek, płeć i populacja pacjentów nie miały wpływu na objętość dystrybucji po uwzględnieniu potencjalnych różnic w masie ciała.

Metabolizm

Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej), i hydrolizy grupy amidowej. Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C14. W osoczu ludzkim u dorosłych obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie.

Na podstawie badań in vitro nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów. Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT.

Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu. Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinoesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa, biorą udział w metabolizmie mirabegronu.

Polimorfizm CYP2D6 U zdrowych, dorosłych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości Cmax i AUCinf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o 14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu. Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u dorosłych pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.

Eliminacja

Tabletki

Dorośli

Całkowity klirens osoczowy (CLtot) wynosi około 57 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CLR) wynosi około 13 l/h, co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6,0% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2% po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu, a 34% z kału. Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów. Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale.

Tabletki lub granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

Dzieci i młodzież

Przewidywano, że klirens mirabegronu będzie się zwiększał wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na parametr pozornego klirensu istotny wpływ miały dawka, postać farmaceutyczna i wpływ pokarmu na względną dostępność biologiczną. Wartości pozornego klirensu były bardzo zmienne, ale ogólnie podobne u dzieci i młodzieży mimo różnic masy ciała z powodu powyższych czynników wpływających na dostępność biologiczną.

Wiek

Tabletki

Dorośli

Wartości Cmax i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych ochotników (18–45 lat).

Tabletki lub granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

Dzieci i młodzież

U pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat nie przewidywano, aby wiek miał jakikolwiek wpływ na kluczowe parametry farmakokinetyczne mirabegronu po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Modele uwzględniające wiek nie powodowały znaczącej poprawy w modelu farmakokinetycznym dzieci i młodzieży, co wskazuje, że uwzględnienie masy ciała było wystarczające, aby uwzględnić różnice w farmakokinetyce mirabegronu związane z wiekiem.

Płeć

Tabletki

Dorośli

Wartości Cmax i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości Cmax i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności.

Tabletki lub granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

Dzieci i młodzież

Płeć nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę mirabegronu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.

Rasa

Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu u dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił 60–89 ml/min/1,73 m2pc.), średnie wartości Cmax i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu zo dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m2pc.), wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 23% i 66%. U dorosłych ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 15– 29 ml/min/1,73 m2pc.), średnie wartości Cmax i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m2pc.) ani u pacjentów wymagających hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), średnie wartości Cmax i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), średnie wartości Cmax i AUC były większe o 175% i 65%. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu) oraz odnotowano zmniejszone stężenia leptyny w osoczu. U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały właściwości genotoksycznych ani rakotwórczych mirabegronu in vivo.

Mirabegron nie miał zauważalnego wpływu na stężenia hormonów gonadotropowych lub płciowych. Ponadto, po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum human recommended dose - MHRD) nie obserwowano wpływu na płodność. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD. Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora β1-adrenergicznego.

Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u młodych szczurów był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. U młodych szczurów otrzymujących mirabegron doustnie przez 13 tygodni zaobserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i zwiększenie masy wątroby bez zmian histopatologicznych przy ekspozycji ogólnoustrojowej około 12-krotnie większej niż przewidywana ekspozycja ogólnoustrojowa u dzieci. W badaniach bezpieczeństwa po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów nie wykazano wpływu na rozwój fizyczny lub dojrzewanie płciowe. Podawanie mirabegronu od odsadzenia młodych szczurów do osiągnięcia przez nie dojrzałości płciowej nie miało wpływu na zdolność do kopulacji, płodność ani na rozwój zarodka i płodu. Podawanie mirabegronu zwiększało lipolizę i spożycie pokarmu oraz zmniejszało przyrost masy ciała u młodych szczurów.

Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu polistyrenosulfonian Kwas solny, rozcieńczony Guma ksantan Hypromeloza Mannitol (E421) Magnezu stearynian Acesulfam potasowy Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Etylu parahydroksybenzoesan (E214) Symetykon Krzemionka koloidalna, uwodniona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta butelka 3 lata.

Po rekonstytucji

Rekonstytuowaną zawiesinę przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez maksymalnie 28 dni od daty przygotowania. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Butelkę przechowywać w nieotwartej torebce w celu ochrony przed wilgocią do czasu rekonstytucji.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Dostępne są dwa rodzaje opakowania produktu leczniczego Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu i oba zawierają kilka elementów potrzebnych do rekonstytucji. Jeden rodzaj opakowania zawiera:

• W tekturowym pudełku: torebkę, strzykawkę doustną o pojemności 5 ml, nasadkę i ulotkę dla pacjenta
• W torebce: miarkę, oranżową butelkę (118 ml) z politereftalanu etylenu (PET) z nakrętką z polipropylenu (PP) i środkiem pochłaniającym wilgoć

Drugi rodzaj opakowania zawiera:

• W tekturowym pudełku: torebkę, strzykawkę doustną o pojemności 5 ml, nasadkę i ulotkę dla pacjenta
• W torebce: oranżową butelkę (118 ml) z politereftalanu etylenu (PET) z nakrętką z polipropylenu (PP) i środkiem pochłaniającym wilgoć

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Miarka ma podziałkę co 10 ml (maks. 60 ml), a strzykawka doustna ma podziałkę co 0,1 ml i 0,5 ml (maks. 5 ml).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Strzykawkę doustną i nasadkę przechowywać w czystym i suchym miejscu oraz chronić przed światłem słonecznym i źródłem ciepła.

Użyć miarki (jeżeli znajduje się w opakowaniu) w celu rekonstytucji granulatu przed podaniem (instrukcje rekonstytucji, patrz poniżej). Po rekonstytucji z użyciem 100 ml wody zawiesina doustna ma kolor bladobrązowo-żółty.

Po rekonstytucji granulatu należy energicznie wstrząsać butelką przez 1 minutę przed każdym użyciem. Strzykawka doustna dostarczona z produktem leczniczym Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu musi być używana z nasadką w celu odmierzenia i podania właściwej dawki.

Instrukcje rekonstytucji

1. Otworzyć tekturowe pudełko i wyjąć torebkę, strzykawkę i nasadkę. Butelkę przechowywać w

nieotwartej torebce do czasu rekonstytucji.

2. Bezpośrednio przed rekonstytucją otworzyć torebkę i wyjąć butelkę oraz miarkę.

3. Wyrzucić pustą torebkę i środek pochłaniający wilgoć. Nie połykać środka pochłaniającego

wilgoć.

4. Postukać kilka razy górną część zamkniętej butelki, aby granulat stał się bardziej sypki.

5. Umieścić butelkę na płaskiej powierzchni i zdjąć nakrętkę.

6. Odmierzyć łącznie 100 ml wody i wlać ją do butelki. Jeżeli w opakowaniu znajduje się miarka,

użyć jej, aby najpierw odmierzyć 50 ml wody i wlać do butelki. Użyć miarki ponownie, aby odmierzyć kolejne 50 ml wody i wlać do butelki.

7. Założyć nakrętkę na butelkę. Natychmiast energicznie wstrząsać przez 1 minutę, a następnie

odstawić na 10 do 30 minut. Ponownie energicznie wstrząsać przez 1 minutę.

8. Zanotować na etykiecie butelki datę przypadającą 28 dni od daty rekonstytucji.

9. Umieścić butelkę na płaskiej powierzchni i zdjąć nakrętkę.

10. Mocno wcisnąć nasadkę w szyjkę butelki.

11. Upewnić się, że górna część nasadki jest równa z górną częścią szyjki butelki. Nasadka powinna

pozostać w szyjce butelki do końca 28-dniowego okresu ważności.

12. Założyć nakrętkę na butelkę.

Czyszczenie strzykawki doustnej Po użyciu umyć strzykawkę doustną ciepłą wodą. Strzykawki doustnej można używać przez cały 28-dniowy okres ważności po pierwszym otwarciu (patrz punkt 6.3).

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wyrzucić wszelkie resztki produktu leczniczego po upływie 28 dni od rekonstytucji.

7. Podmiot odpowiedzialny

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/809/019 EU/1/12/809/020

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 grudnia 2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 września 2017

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.