Bexsero

Jedna dawka (0,5 ml) zawiera:

Rekombinowane białko fuzyjne NHBA ze szczepów Neisseria meningitidis grupy B 1, 2, 3	50 mikrogramów
Rekombinowane białko NadA ze szczepów Neisseria meningitidis grupy B 1, 2, 3	50 mikrogramów
Rekombinowane białko fuzyjne fHbp ze szczepów Neisseria meningitidis grupy B 1, 2, 3	50 mikrogramów
Pęcherzyki błony zewnętrznej (OMV) ze szczepu NZ98/254 bakterii Neisseria meningitidis grupy B mierzone jako całkowita ilość białka zawierającego PorA P1.4 2	25 mikrogramów

1 wytwarzane w komórkach E. coli przy użyciu technologii rekombinacji DNA 2 adsorbowane na wodorotlenku glinu (0,5 mg Al3+)

3 NHBA (antygen Neisseria wiążący heparynę), NadA (adhezyna A ze szczepów Neisseria),

fHbp (białko wiążące czynnik H)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwań. Biała, opalizująca ciekła zawiesina.

Szczepionka Bexsero jest wskazana do czynnego uodparniania osób w wieku 2 miesięcy i starszych przeciw inwazyjnej chorobie meningokokowej wywoływanej przez Neisseria meningitidis grupy B. Przy szczepieniu należy rozważyć wpływ chorób inwazyjnych w różnych grupach wiekowych oraz zróżnicowanie antygenowe szczepów z grupy B występujących w różnych obszarach geograficznych. Informacje na temat ochrony przeciw poszczególnym szczepom grupy B, patrz punkt 5.1. Tę szczepionkę należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Tabela 1. Podsumowanie schematów dawkowania

Wiek w czasie podania pierwszej dawki	Szczepienie pierwotne	Odstępy między dawkami w ramach szczepienia pierwotnego	Dawka uzupełniająca
Niemowlęta, 2 do 5 miesięcy włączniea	Trzy dawki po 0,5 ml	Nie mniej niż 1 miesiąc	Tak, jedna dawka w wieku między 12 a 15 miesięcy, z zachowaniem odstępu co najmniej 6 miesięcy między cyklem szczepienia pierwotnego a dawką uzupełniającą b, c
	Dwie dawki po 0,5 ml	Nie mniej niż 2 miesiące
Niemowlęta, 6 do 11 miesięcy włącznie	Dwie dawki po 0,5 ml	Nie mniej niż 2 miesiące	Tak, jedna dawka w drugim roku życia, z zachowaniem odstępu co najmniej 2 miesięcy między cyklem szczepienia pierwotnego a dawką uzupełniającą c
Dzieci, 12 do 23 miesięcy włącznie	Dwie dawki po 0,5 ml	Nie mniej niż 2 miesiące	Tak, jedna dawka z zachowaniem odstępu od 12 do 23 miesięcy między cyklem szczepienia pierwotnego a dawką uzupełniającą c
	Dwie dawki po 0,5 ml	Nie mniej niż 1 miesiąc	U osób narażonych w sposób ciągły na ryzyko ekspozycji na chorobę meningokokową należy rozważyć podanie dawki uzupełniającej, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.d

Dzieci, 2 do 10 lat włącznie

Młodzież (od 11 lat) i dorośli* a Pierwszą dawkę należy podać nie wcześniej niż w wieku 2 miesięcy. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności szczepionki Bexsero u niemowląt w wieku poniżej 8 tygodni. Brak dostępnych danych. b W przypadku opóźnienia dawka uzupełniająca nie powinna być podana później niż w wieku 24 miesięcy. c Patrz punkt 5.1. Nie określono dotychczas potrzeby i schematu podawania kolejnych dawek uzupełniających. d Patrz punkt 5.1.

• Brak dostępnych danych dla dorosłych w wieku powyżej 50 lat.

Sposób podawania

Szczepionkę należy wstrzykiwać głęboko domięśniowo, najlepiej w przednio-boczną część uda u niemowląt lub w obszarze mięśnia naramiennego u starszych pacjentów.

W przypadku jednoczesnego podawania więcej niż jednej szczepionki należy zastosować oddzielne miejsca wstrzyknięć.

Szczepionki nie wolno wstrzykiwać dożylnie, podskórnie lub śródskórnie, a także nie wolno jej mieszać z innymi szczepionkami w tej samej strzykawce.

Instrukcje dotycząca przygotowywania szczepionki przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Podobnie jak w przypadku innych szczepionek, podanie szczepionki Bexsero należy odroczyć u pacjentów z ciężką chorobą przebiegającą z gorączką. Występowanie łagodnego zakażenia, na przykład przeziębienia, nie powinno być powodem odroczenia szczepienia.

Nie wstrzykiwać do naczyń krwionośnych.

Podobnie jak w przypadku wszystkich szczepionek podawanych przez wstrzyknięcie, należy zawsze zapewnić dostęp do właściwego leczenia i nadzoru medycznego na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej spowodowanej podaniem szczepionki.

W związku z podaniem szczepionki mogą wystąpić reakcje lękowe, w tym reakcje wazowagalne (omdlenie), hiperwentylacja lub reakcje związane ze stresem jako psychogenna odpowiedź na wkłucie igły (patrz punkt 4.8). Ważne jest, aby wykonywać szczepienie w miejscu pozwalającym uniknąć obrażeń w wyniku omdlenia.

Szczepionki nie należy podawać osobom cierpiącym na małopłytkowość lub jakiekolwiek inne zaburzenia krzepliwości krwi mogące stanowić przeciwwskazania dla wstrzyknięcia domięśniowego, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko związane z podaniem szczepionki.

Podobnie, jak w przypadku każdej szczepionki, podanie szczepionki Bexsero może nie zapewnić ochrony wszystkim zaszczepionym osobom. Nie można oczekiwać, że szczepionka Bexsero zapewni ochronę przeciw wszystkim istniejącym szczepom meningokoków z grupy B (patrz punkt 5.1).

Podobnie, jak w przypadku wielu szczepionek, fachowy personel medyczny powinien być świadomy, że po zaszczepieniu niemowląt i dzieci (w wieku poniżej 2 lat) może dojść do podwyższenia temperatury ciała. Profilaktyczne podanie środków przeciwgorączkowych w momencie szczepienia lub krótko po szczepieniu może zmniejszyć częstość i intensywność poszczepiennych reakcji gorączkowych. Podawanie leków przeciwgorączkowych należy rozpoczynać zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia niemowląt i dzieci (w wieku poniżej 2 lat).

U osób z upośledzeniem odpowiedzi immunologicznej, zarówno w wyniku stosowanej terapii immunosupresyjnej, jak i z powodu zaburzeń genetycznych lub innych przyczyn, odpowiedź immunologiczna po szczepieniu może być obniżona. Dostępne są dane dotyczące immunogenności u osób z zaburzeniami układu dopełniacza, asplenią lub zaburzeniami czynności śledziony (patrz punkt 5.1).

Osoby z wrodzonymi niedoborami składowych dopełniacza (na przykład niedobór składników C3 lub C5) oraz osoby, które otrzymują terapię hamującą końcowy etap aktywacji dopełniacza (np. ekulizumab) są w grupie zwiększonego ryzyka zachorowania na inwazyjną chorobę meningokokową wywoływaną przez Neisseria meningitidis grupy B, nawet wtedy, gdy po zaszczepieniu szczepionką Bexsero dojdzie u nich do wytworzenia przeciwciał.

Brak jest danych na temat stosowania szczepionki Bexsero u osób w wieku powyżej 50 lat i dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u osób przewlekle chorych.

Podczas podawania dawek szczepienia pierwotnego bardzo niedojrzałym wcześniakom (urodzonym ≤ 28. tygodniu ciąży), a zwłaszcza niemowlętom ze stwierdzoną w wywiadzie niedojrzałością układu oddechowego, należy mieć na uwadze ryzyko wystąpienia bezdechu oraz potrzebę monitorowania czynności oddechowych przez okres 48–72 godzin. Nie należy wstrzymywać ani odraczać szczepienia ze względu na duże korzyści wynikające ze szczepienia tej grupy niemowląt.

Na wczesnych etapach procesu wytwarzania szczepionki stosowana jest kanamycyna, którą usuwa się w kolejnych etapach produkcji. W przypadku obecności kanamycyny w końcowym produkcie, jej poziom jest niższy niż 0,01 mikrograma na dawkę szczepionki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania szczepionki Bexsero u osób wrażliwych na kanamycynę.

Ta szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy szczepionkę uznaje się za „wolną od sodu”.

Stosowanie z innymi szczepionkami

Szczepionkę Bexsero można podawać jednocześnie z wymienionymi poniżej antygenami zarówno w postaci szczepionek monowalentnych jak i skojarzonych przeciw: błonicy, tężcowi, krztuścowi (komponenta bezkomórkowa), Haemophilus influenzae typu b, poliomyelitis (inaktywowana), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, pneumokokom (skoniugowana szczepionka 7-walentna), odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej i meningokokom grup A, C, W, Y (szczepionka skoniugowana).

Wyniki badań klinicznych wskazują, że odpowiedź immunologiczna na rutynowo podawane szczepionki przy jednoczesnym podaniu Bexsero jest niezaburzona, co stwierdzono w oparciu o poziomy wytwarzania przeciwciał, które nie są niższe niż po osobnym podaniu szczepionek. W badaniach odnotowano niespójne wyniki w zakresie odpowiedzi immunologicznej na inaktywowany poliowirus typu 2 oraz na koniugat pneumokokowego serotypu 6B, a także niższe miano przeciwciał w odpowiedzi na antygen pertaktyny krztuścowej, jednakże wszystkie te powyższe dane nie wskazują wpływu istotnego klinicznie.

Ze względu na częstsze występowanie gorączki, tkliwości w miejscu wstrzyknięcia, zmiany nawyków żywieniowych i drażliwości w przypadku równoczesnego podawania szczepionki Bexsero z ww. szczepionkami, w miarę możliwości należy rozważyć oddzielne podawanie ww. szczepionek. Profilaktyczne zastosowanie paracetamolu zmniejsza częstość i stopień ciężkości gorączki bez jednoczesnego wpływu na immunogenność czy to szczepionki Bexsero, czy też standardowych szczepionek. Nie badano wpływu na odpowiedź immunologiczną środków przeciwgorączkowych innych niż paracetamol.

Nie prowadzono badań nad równoczesnym zastosowaniem szczepionki Bexsero i szczepionek innych niż wymienione powyżej.

W przypadku równoczesnego podawania z innymi szczepionkami, szczepionkę Bexsero należy podać w oddzielne miejsce wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Ciąża

Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania szczepionki u ciężarnych.

Nie jest znane potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży. Pomimo tego nie należy wstrzymywać szczepienia w przypadkach wyraźnego ryzyka narażenia na zakażenie meningokokowe.

W badaniu, w którym samicom królika podawano szczepionkę Bexsero w dawce ok. 10-krotnie przekraczającej dawkę stosowaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała, nie wykazano toksycznego działania na organizm matki lub płodu oraz wpływu na przebieg ciąży, zachowanie matki, płodność samic lub pourodzeniowy rozwój potomstwa.

Karmienie piersią

Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania szczepionki u kobiet i ich dzieci w okresie karmienia piersią. Przed podjęciem decyzji o szczepieniu w okresie karmienia piersią należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Nie stwierdzono działań niepożądanych u szczepionych samic królika ani u karmionego przez nie potomstwa do 29. dnia laktacji włącznie. Szczepionka Bexsero wykazywała immunogenność w modelach zwierzęcych u samic szczepionych przed okresem karmienia piersią; stwierdzono obecność przeciwciał u potomstwa, nie oznaczano natomiast poziomu przeciwciał w mleku.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu szczepionki na płodność u ludzi.

W badaniach z udziałem zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność samic.

Szczepionka Bexsero nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak niektóre z objawów wymienionych w punkcie 4.8 (Działania niepożądane) mogą tymczasowo wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zestawienie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania szczepionki Bexsero badano w 17 badaniach, w tym w 10 randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 10 565 uczestników (w wieku od 2 miesięcy), którym podano co najmniej jedną dawkę szczepionki Bexsero. Wśród otrzymujących szczepionkę Bexsero było 6 837 niemowląt i dzieci (w wieku poniżej 2 lat), 1 051 dzieci (w wieku 2 do 10 lat) oraz 2 677 młodzieży i dorosłych. Spośród osób, którym podano serię szczepień pierwotnych szczepionką Bexsero w wieku niemowlęcym, 3 285 otrzymało dawkę uzupełniającą w drugim roku życia.

Wśród niemowląt i dzieci (w wieku poniżej 2 lat) najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych miejscowymi i układowymi reakcjami niepożądanymi były tkliwość i rumień w miejscu wstrzyknięcia, gorączka i drażliwość.

W badaniach klinicznych z udziałem niemowląt szczepionych w wieku 2, 4 i 6 miesięcy występowanie gorączki (≥ 38 °C) zgłaszano u od 69% do 79% uczestników w przypadku podawania szczepionki Bexsero równocześnie ze standardowymi szczepionkami (zawierającymi antygeny: pneumokokowe (skoniugowana szczepionka 7-walentna), błonicy, tężca, krztuśca (komponenta bezkomórkowa), wirusowego zapalenia wątroby typu B, inaktywowanego poliomielitis oraz Haemophilus influenzae typu b) w porównaniu do grupy od 44% do 59% badanych, którym standardowe szczepionki podawano oddzielnie. W przypadku niemowląt i dzieci (w wieku poniżej 2 lat) szczepionych Bexsero i standardowymi szczepionkami, częściej zgłaszano również przypadki użycia środków przeciwgorączkowych. Gdy szczepionkę Bexsero podawano oddzielnie, częstość przypadków gorączki była podobna do częstości związanej z podawaniem standardowych szczepionek niemowlęcych podawanych w warunkach badań klinicznych. Jeśli dochodziło do wystąpienia gorączki, miała ona z reguły przewidywalny przebieg i w większości przypadków ustępowała dzień po szczepieniu.

Wśród młodzieży i osób dorosłych najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych miejscowymi i układowymi reakcjami niepożądanymi były ból w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie i ból głowy.

Nie stwierdzono wzrostu częstości ani stopnia ciężkości reakcji niepożądanych po podaniu kolejnych dawek w ramach cyklu szczepień.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane (po uodpornieniu pierwotnym lub po podaniu dawki uzupełniającej) uznane za mające co najmniej możliwy związek ze szczepieniem podzielono w oparciu o częstość występowania.

Częstość występowania zdefiniowano następująco: Bardzo często: (≥1/10) Często: (≥1/100 i <1/10) Niezbyt często: (≥1/1000 i <1/100) Rzadko: (≥1/10 000 i <1/1000) Bardzo rzadko: (<1/10 000) Nieznana częstość: (Nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W każdej grupie częstości działania niepożądane podano zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Poza doniesieniami z badań klinicznych, po wprowadzeniu do obrotu szczepionki Bexsero na całym świecie zgłaszane są spontaniczne raporty dotyczące działań niepożądanych; zostały one wymienione poniżej. Z uwagi na to, że te działania niepożądane są zgłaszane spontanicznie w populacji o nieznanej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne określenie częstości ich występowania i dlatego zostały one umieszczone jako o nieznanej częstości.

Niemowlęta i dzieci (w wieku do 10 lat)

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Nieznana częstość: limfadenopatia

Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana częstość: reakcje alergiczne (w tym reakcje anafilaktyczne)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zaburzenia apetytu

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: senność, nietypowy płacz, ból głowy Niezbyt często: drgawki (w tym drgawki gorączkowe) Nieznana częstość: epizody hipotoniczno - hiporeaktywne, meningismus - podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych (objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych, takie jak: sztywność karku lub światłowstręt, były zgłaszane sporadycznie krótko po szczepieniu. Objawy te miały charakter łagodny i przejściowy)

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: bladość (rzadko po podaniu dawki uzupełniającej) Rzadko: zespół Kawasaki

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, wymioty (niezbyt często po podaniu dawki uzupełniającej)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka (dzieci w wieku od 12 do 23 miesięcy) (niezbyt często po podaniu dawki uzupełniającej)

Często: wysypka (niemowlęta i dzieci w wieku od 2 do 10 lat) Niezbyt często: egzema Rzadko: pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: ból stawów

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka (≥ 38 °C), tkliwość w miejscu wstrzyknięcia (w tym ciężka tkliwość w miejscu wstrzyknięcia definiowana jako płacz w przypadku poruszenia kończyną, w którą wykonano zastrzyk), rumień w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, drażliwość Niezbyt często: gorączka (≥ 40 °C) Nieznana częstość: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym silny obrzęk kończyny, w którą podano szczepionkę, pęcherzyki w miejscu wstrzyknięcia lub wokół niego oraz guzek w miejscu wstrzyknięcia, który może się utrzymywać dłużej niż miesiąc)

Młodzież (w wieku od 11 lat) i dorośli

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Nieznana częstość: limfadenopatia

Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana częstość: reakcje alergiczne (w tym reakcje anafilaktyczne)

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Nieznana częstość: omdlenie lub reakcje wazowagalne wywołane wstrzyknięciem, meningismus - podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych (objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych, takie jak: sztywność karku lub światłowstręt, były zgłaszane sporadycznie, krótko po szczepieniu. Objawy te miały charakter łagodny i przejściowy)

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana częstość: wysypka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: ból mięśni, ból stawów

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból w miejscu wstrzyknięcia (w tym ciężki ból w miejscu wstrzyknięcia definiowany jako niezdolność do wykonywania codziennych czynności), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie Nieznana częstość: gorączka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym silny obrzęk kończyny, w którą podano szczepionkę, pęcherzyki w miejscu wstrzyknięcia lub wokół niego oraz guzek w miejscu wstrzyknięcia, który może się utrzymywać dłużej niż miesiąc)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dane na temat przedawkowania szczepionki są ograniczone. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie czynności życiowych i ewentualne leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki przeciw meningokokom, kod ATC: J07AH09

Mechanizm działania

Uodpornienie z zastosowaniem szczepionki Bexsero ma na celu stymulację wytwarzania przeciwciał bakteriobójczych rozpoznających szczepionkowe antygeny NHBA, NadA, fHbp i PorA P1.4 (immunodominujący antygen składnika OMV) i posiadających oczekiwane działanie ochronne przeciw inwazyjnej chorobie meningokokowej (IMD). Ponieważ ekspresja tych antygenów jest różna w różnych szczepach, meningokoki, w których ekspresja ww. antygenów jest na wystarczającym poziomie, są podatne na bakteriobójcze działanie przeciwciał wywołanych podaniem szczepionki. Metoda MATS (Meningococcal Antigen Typing System – System Typowania Antygenów Meningokokowych) została opracowana w celu określenia profili antygenowych różnych szczepów bakterii meningokokowych grupy B podatnych na działanie bakteriobójcze w teście aktywności bakteriobójczej surowicy z użyciem ludzkiego dopełniacza (hSBA). Analiza około 1 000 różnych inwazyjnych izolatów meningokokowych z grupy B zebranych w latach 2007– 2008 w 5 krajach europejskich wykazała, że w zależności od kraju pochodzenia od 73% do 87% izolatów meningokoków grupy B posiadało według MATS profil antygenowy odpowiedni by być objętym działaniem szczepionki. Stwierdzono, że ogółem 78% (95% przedział ufności [CI] 63–90) spośród około 1 000 szczepów było potencjalnie podatnych na przeciwciała powstałe po podaniu szczepionki.

Skuteczność kliniczna

Nie badano skuteczności szczepionki Bexsero w badaniach klinicznych. O skuteczności szczepionki wnioskowano na podstawie wykazanej indukcji przeciwciał bakteriobójczych w surowicy w odpowiedzi na każdy z antygenów wchodzących w skład szczepionki (patrz punkt „Immunogenność”). Skuteczność i wpływ szczepionki zostały potwierdzone w warunkach rzeczywistych.

Wpływ szczepienia na występowanie choroby

We wrześniu 2015 roku w Wielkiej Brytanii szczepionka Bexsero została wprowadzona do krajowego programu szczepień (ang. national immunisation programme, NIP), z zastosowaniem dwudawkowego schematu szczepienia u niemowląt (dawki podawane w wieku 2 i 4 miesięcy) oraz dawki uzupełniającej (w wieku 12 miesięcy). Na tej podstawie instytucja Public Health England (PHE) przeprowadziła 3-letnie badanie obserwacyjne na poziomie krajowym, obejmujące całą kohortę urodzeniową w tym czasie. Po trzech latach programu zaobserwowano statystycznie istotną redukcję o 75% [IRR-współczynnik zapadalności 0,25 (95% CI: 0,19-0,36)] liczby przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej wywoływanej przez meningokoki grupy B w grupie dzieci kwalifikujących się do szczepienia, niezależnie od statusu zaszczepienia dzieci ani przewidywanego pokrycia przez szczepionkę szczepów meningokoków grupy B.

W Australii Południowej ponad 30 000 uczniów w wieku od 16 do 19 lat (z 91% szkół średnich) otrzymało dwie dawki Bexsero w odstępie od jednego do trzech miesięcy. W analizie przerywanych szeregów czasowych (ang. interrupted time-series analysis, ITS), zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie o 71% (95% CI: 15-90) przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej wywoływanej przez meningokoki grupy B w okresie dwóch lat prowadzonej obserwacji (lipiec 2017 czerwiec 2019).

Immunogenność

Wytwarzanie przeciwciał bakteriobójczych w surowicy w odpowiedzi na każdy z antygenów szczepionki – NadA, fHbp, NHBA i PorA P1.4 – badano z użyciem zestawu czterech szczepów referencyjnych meningokoków z grupy B. Poziom bakteriobójczych przeciwciał przeciw tym szczepom mierzono w teście aktywności bakteriobójczej surowicy z zastosowaniem surowicy ludzkiej jako źródła dopełniacza (hSBA). Dla szczepu referencyjnego NHBA nie są dostępne dane ze wszystkich schematów szczepień.

Większość pierwszoplanowych badań immunogenności było randomizowanymi, kontrolowanymi, wieloośrodkowymi badaniami klinicznymi. Immunogenność badano u niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych.

Immunogenność u niemowląt i dzieci

W badaniach z udziałem niemowląt uczestnikom podawano trzy dawki szczepionki Bexsero albo w wieku 2, 4 i 6 miesięcy, albo w wieku 2, 3 i 4 miesięcy, z dawką uzupełniającą podawaną w drugim roku życia, najwcześniej w wieku 12 miesięcy. Próbki surowicy pobierano przed szczepieniem, miesiąc po trzecim szczepieniu (patrz tabela 2) i miesiąc po szczepieniu uzupełniającym (patrz tabela 3). W przedłużeniu badania badano trwałość odpowiedzi immunologicznej rok po podaniu dawki uzupełniającej (patrz tabela 3). Immunogenność po podaniu dwóch lub trzech dawek szczepionki z późniejszą dawką uzupełniającą oceniono w innym badaniu klinicznym z udziałem niemowląt w wieku 2 do 5 miesięcy. Immunogenność po podaniu dwóch dawek udokumentowano również w innym badaniu z udziałem niemowląt w wieku 6 do 8 miesięcy w momencie włączenia do badania (patrz tabela 4). Uprzednio nieszczepionym dzieciom również podawano dwie dawki szczepionki w drugim roku życia, z badaniem utrzymywania się przeciwciał wykonywanym rok po podaniu drugiej dawki (patrz tabela 4).

Immunogenność u niemowląt w wieku 2 do 5 miesięcy

Trzydawkowe szczepienie pierwotne z dawką uzupełniającą

W tabeli 2 podsumowano wyniki dotyczące immunogenności po upływie miesiąca od podania trzech dawek szczepionki Bexsero w wieku 2, 3, 4 lub 2, 4, 6 miesięcy. Miesiąc po podaniu trzeciej dawki stwierdzono wysokie poziomy przeciwciał bakteriobójczych przeciw antygenom referencyjnych szczepów meningokoków fHbp, NadA i PorA P1.4 dla obu schematów szczepienia szczepionką Bexsero. Odpowiedź bakteriobójcza na antygen NHBA była również wysoka u niemowląt szczepionych w schemacie wiekowym 2, 4 i 6 miesięcy, ale antygen ten wydawał się mniej immunogenny w schemacie wiekowym 2, 3 i 4 miesiące. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej immunogenności antygenu NHBA w tym schemacie nie są znane.

Tabela 2. Aktywność bakteriobójcza przeciwciał w surowicy 1 miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki Bexsero niemowlętom w wieku 2, 3, 4 lub 2, 4, 6 miesięcy.

Antygen		Badanie V72P13 2, 4, 6 miesięcy	Badanie V72P12 2, 3, 4 miesiące	Badanie V72P16 2, 3, 4 miesiące
fHbp	% seropozytywnych* (95% CI)	N = 1 149 100% (99-100)	N = 273 99% (97-100)	N = 170 100% (98-100)
	hSBA GMT** (95% CI)	91 (87-95)	82 (75-91)	101 (90-113)
NadA	% seropozytywnych (95% CI)	N = 1 152 100% (99-100)	N = 275 100% (99-100)	N = 165 99% (97-100)
	hSBA GMT (95% CI)	635 (606-665)	325 (292-362)	396 (348-450)
PorA P1.4	% seropozytywnych (95% CI)	N = 1 152 84% (82-86)	N = 274 81% (76-86)	N = 171 78% (71-84)
	hSBA GMT (95% CI)	14 (13-15)	11 (9,14-12)	10 (8,59-12)
NHBA	% seropozytywnych (95% CI)	N = 100 84% (75-91)	N = 112 37% (28-46)	N = 35 43% (26-61)
	hSBA GMT (95% CI)	16 (13-21)	3,24 (2,49-4,21)	3,29 (1,85-5,83)

• % seropozytywnych = odsetek osób z wynikiem hSBA ≥ 1:5. ** GMT = średnia geometryczna miana przeciwciał (ang. geometric mean titer).

W tabeli 3 podsumowano dane dotyczące trwałości przeciwciał bakteriobójczych 8 miesięcy po szczepieniu szczepionką Bexsero niemowląt w wieku 2, 3 i 4 miesięcy oraz 6 miesięcy po szczepieniu szczepionką Bexsero niemowląt w wieku 2, 4 i 6 miesięcy (przed punktem czasowym, w którym podawano dawkę uzupełniającą) oraz dane dotyczące dawki uzupełniającej po podaniu czwartej dawki szczepionki Bexsero w wieku 12 miesięcy. W tabeli 3 przedstawiono również trwałość odpowiedzi immunologicznej rok po podaniu dawki uzupełniającej.

Tabela 3. Aktywność bakteriobójcza przeciwciał w surowicy po podaniu dawki uzupełniającej w wieku 12 miesięcy po cyklu szczepienia pierwotnego w wieku 2, 3 i 4 lub 2, 4 i 6 miesięcy oraz utrzymywanie się przeciwciał bakteriobójczych rok po podaniu dawki uzupełniającej.

Antygen		2, 3, 4, 12 miesięcy	2, 4, 6, 12 miesięcy
fHbp	przed podaniem dawki uzupełniającej* % seropozytywnych** (95% CI) hSBA GMT*** (95% CI)	N = 81 58% (47-69) 5,79 (4,54-7,39)	N = 426 82% (78-85) 10 (9,55-12)
	1 miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	N = 83 100% (96-100) 135 (108-170)	N = 422 100% (99-100) 128 (118-139)
	12 miesięcy po podaniu dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	-	N = 299 62% (56-67) 6,5 (5,63-7,5)
NadA	przed podaniem dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	N = 79 97% (91-100) 63 (49-83)	N = 423 99% (97-100) 81 (74-89)
	1 miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	N = 84 100% (96-100) 1 558 (1 262-1 923)	N = 421 100% (99-100) 1 465 (1 350-1 590)
	12 miesięcy po podaniu dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	-	N = 298 97% (95-99) 81 (71-94)
PorA P1.4	przed podaniem dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	N = 83 19% (11-29) 1,61 (1,32-1,96)	N = 426 22% (18-26) 2,14 (1,94-2,36)
	1 miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	N = 86 97% (90-99) 47 (36-62)	N = 424 95% (93-97) 35 (31-39)
	12 miesięcy po podaniu dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	-	N = 300 17% (13-22) 1,91 (1,7-2,15)
NHBA	przed podaniem dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	N = 69 25% (15-36) 2,36 (1,75-3,18)	N = 100 61% (51-71) 8,4 (6,4-11)
	1 miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	N = 67 76% (64-86) 12 (8,52-17)	N = 100 98% (93-100) 42 (36-50)
	12 miesięcy po podaniu dawki uzupełniającej % seropozytywnych (95% CI) hSBA GMT (95% CI)	-	N = 291 36% (31–42) 3,35 (2,88-3,9)

• punkt czasowy przed podaniem dawki uzupełniającej odpowiada utrzymywaniu się przeciwciał bakteriobójczych 8 miesięcy po podaniu szczepionki Bexsero w wieku 2, 3 i 4 miesiące i 6 miesięcy po podaniu szczepionki Bexsero w wieku 2, 4 i 6 miesięcy. ** % seropozytywnych = odsetek osób z wynikiem hSBA ≥ 1:5. *** GMT = średnia geometryczna miana przeciwciał.

W dodatkowym badaniu obejmującym dzieci w wieku 4 lat, którym w okresie niemowlęcym podano pełny cykl szczepienia pierwotnego i dawkę uzupełniającą, zaobserwowano zmniejszenie miana przeciwciał w odpowiedzi na antygeny PorA P1.4 i fHbp (odsetek pacjentów z wynikiem hSBA ≥ 1:5 osiągnął odpowiednio 9%–10% i 12%–20%). W tym samym badaniu odpowiedź na kolejną dawkę szczepionki dowiodła istnienia pamięci immunologicznej, ponieważ wynik testu hSBA ≥ 1:5 w odpowiedzi na antygen PorA P1.4 uzyskało 81%–95%, a w odpowiedzi na antygen fHbp — 97%–100% badanych. Nie określono dotychczas klinicznego znaczenia tej obserwacji, ani konieczności podawania kolejnych dawek przypominających w celu utrzymania odporności przez dłuższy okres.

Dwudawkowe szczepienie pierwotne z dawką uzupełniającą

Immunogenność po dwóch dawkach szczepienia pierwotnego Bexsero (w wieku 3 i pół oraz 5 miesięcy) z dawką uzupełniającą lub po 3 dawkach szczepienia pierwotnego Bexsero (w wieku 2 i pół, 3 i pół oraz 5 miesięcy) z dawką uzupełniającą, podanych niemowlętom rozpoczynającym cykl szczepienia w wieku 2 do 5 miesięcy oceniono w dodatkowym badaniu klinicznym 3 fazy. Odsetki osób seropozytywnych (tj. z wynikiem testu hSBA co najmniej 1:4) mieściły się w przedziale od 44% do 100% jeden miesiąc po podaniu drugiej dawki i w przedziale od 55% do 100% jeden miesiąc po podaniu dawki trzeciej. Jeden miesiąc po dawce uzupełniającej podanej 6 miesięcy od ostatniej dawki szczepienia pierwotnego, odsetki osób seropozytywnych mieściły się w przedziale od 87% do 100% dla dwudawkowego schematu szczepienia pierwotnego i w przedziale od 83% do 100% dla trzydawkowego schematu szczepienia pierwotnego.

Utrzymywanie się przeciwciał oceniono w badaniu będącym przedłużeniem ww. badania klinicznego, w którym oceniano dzieci w wieku 3 do 4 lat. Odsetki dzieci seropozytywnych 2 do 3 lat po uprzednim szczepieniu dwiema dawkami z następującą po nich dawką uzupełniającą Bexsero (35% do 91%) albo trzema dawkami z następującą po nich dawką uzupełniającą Bexsero (36% do 84%) były porównywalne. W tym samym badaniu klinicznym, odpowiedź na dodatkową dawkę podaną 2 do 3 lat po podaniu dawki uzupełniającej dowiodła istnienia pamięci immunologicznej, co wykazała silna odpowiedź immunologiczna na wszystkie antygeny szczepionki Bexsero, wynosząca odpowiednio od 81% do 100% i od 70% do 99%. Powyższe wyniki świadczą, że obydwa schematy szczepienia pierwotnego niemowląt - zarówno 2 dawkowy jak i 3-dawkowy - z następującą po nich dawką uzupełniającą Bexsero, są jednakowo odpowiednimi schematami szczepienia pierwotnego.

Immunogenność u niemowląt w wieku 6 do 11 miesięcy oraz dzieci w wieku 12 do 23 miesięcy

Immunogenność po podaniu dwóch dawek w odstępie dwóch miesięcy dzieciom w wieku 6 do 23 miesięcy udokumentowano również w dwóch badaniach, których wyniki podsumowano w tabeli 4. Odsetki wyników seropozytywnych i geometryczne średnie miana przeciwciał były wysokie dla każdego z antygenów szczepionki i osiągały podobne wartości po podaniu serii dwóch dawek niemowlętom w wieku 6–8 miesięcy oraz dzieciom w wieku 13–15 miesięcy. W tabeli 4 podsumowano również dane dotyczące utrzymywania się przeciwciał rok po podaniu dwóch dawek szczepionki w wieku 13 i 15 miesięcy.

Tabela 4. Aktywność bakteriobójcza przeciwciał w surowicy po podaniu szczepionki Bexsero w wieku 6 i 8 miesięcy lub 13 i 15 miesięcy oraz utrzymywanie się przeciwciał bakteriobójczych rok po podaniu dwóch dawek w wieku 13 i 15 miesięcy.

Antygen
fHbp	1 miesiąc po podaniu 2. dawki
	% seropozytywnych* (95% CI)
	hSBA GMT** (95% CI)
	12 miesięcy po podaniu 2. dawki
	% seropozytywnych (95% CI)
	hSBA GMT (95% CI)
NadA	1 miesiąc po podaniu 2. dawki
	% seropozytywnych (95% CI)
	hSBA GMT (95% CI)
	12 miesięcy po podaniu 2. dawki
	% seropozytywnych (95% CI)
	hSBA GMT (95% CI)
PorA P1.4	1 miesiąc po podaniu 2. dawki
	% seropozytywnych (95% CI)
	hSBA GMT (95% CI)
	12 miesięcy po podaniu 2. dawki
	% seropozytywnych (95% CI)
	hSBA GMT (95% CI)
NHBA	1 miesiąc po podaniu 2. dawki
	% seropozytywnych (95% CI)
	hSBA GMT (95% CI)
	12 miesięcy po podaniu 2. dawki
	% seropozytywnych (95% CI)
	hSBA GMT (95% CI)

Przedział wiekowy Od 6 do 11 miesięcy Od 12 do 23 miesięcy Wiek podczas podania szczepionki 6, 8 miesięcy 13, 15 miesięcy N = 23 N = 163 100% (85-100) 100% (98-100) 250 (173-361) 271 (237-310) N = 68 - 74% (61-83) 14 (9,4-20) N = 23 N = 164 100% (85-100) 100% (98-100) 534 (395-721) 599 (520-690) N = 68 - 97% (90-100) 70 (47-104) N = 22 N = 164 95% (77-100) 100% (98-100) 27 (21-36) 43 (38-49) N = 68 - 18% (9-29) 1,65 (1,2-2,28) N = 46 - 63% (48-77) 11 (7,07-16) N = 65 - 38% (27-51) 3,7 (2,15-6,35)

• % seropozytywnych = odsetek osób z wynikiem hSBA ≥ 1:4 (w wieku 6 do 11 miesięcy) i hSBA ≥ 1:5 (w wieku 12 do 23 miesięcy). ** GMT = średnia geometryczna miana przeciwciał.

Immunogenność u dzieci w wieku od 2 do 10 lat

Immunogenność po podaniu dwóch dawek szczepionki Bexsero w odstępie jednego lub dwóch miesięcy u dzieci w wieku 2 do 10 lat oceniono początkowo w badaniu klinicznym 3 fazy oraz w badaniu będącym jego przedłużeniem. We wstępnym badaniu, którego wyniki przedstawiono w tabeli 5, uczestnikom badania podano dwie dawki szczepionki Bexsero w odstępie dwóch miesięcy. Odsetki wyników seropozytywnych i średnie geometryczne miana przeciwciał w teście aktywności bakteriobójczej przeciwciał surowicy krwi z dodatkiem ludzkiego dopełniacza (hSBA) u dzieci po dwudawkowym cyklu szczepienia były wysokie dla każdego z antygenów (patrz tabela 5.).

Tabela 5. Aktywność bakteriobójcza przeciwciał w surowicy 1 miesiąc po podaniu drugiej dawki szczepionki Bexsero u dzieci w wieku 2 do 10 lat w schemacie szczepienia 0, 2 miesiące

Antygen		Wiek od 2 do 5 lat	Wiek od 6 do 10 lat
fHbp	% seropozytywnych * (95% CI)	N=99 100% (96-100)	N=287 99% (96-100)
	hSBA GMT** (95% CI)	140 (112-175)	112 (96-130)
NadA	% seropozytywnych (95% CI)	N=99 99% (95-100)	N=291 100% (98-100)
	hSBA GMT (95% CI)	584 (466-733)	457 (392-531)
PorA P1.4	% seropozytywnych (95% CI)	N=100 98% (93-100)	N=289 99% (98-100)
	hSBA GMT (95% CI)	42 (33-55)	40 (34-48)
NHBA	% seropozytywnych (95% CI)	N=95 91% (83-96)	N=275 95% (92-97)
	hSBA GMT (95% CI)	23 (18-30)	35 (29-41)

• % seropozytywnych = odsetek osób z wynikiem hSBA ≥ 1:4 (wobec szczepów referencyjnych dla antygenów fHbp, NadA, PorA P1.4) i hSBA ≥ 1:5 (wobec szczepu referencyjnego dla antygenu NHBA). ** GMT = średnia geometryczna miana przeciwciał.

W przedłużeniu badania, w którym dwie dawki Bexsero zostały podane niezaszczepionym dzieciom w odstępie jednego miesiąca stwierdzono wysoki odsetek osób seropozytywnych miesiąc po podaniu drugiej dawki. Oceniano również wczesną odpowiedź immunologiczną po podaniu pierwszej dawki. Jeden miesiąc po podaniu pierwszej dawki odsetek osób seropozytywnych (tj. z wynikiem hSBA co najmniej 1:4) wobec różnych szczepów mieścił się w przedziale od 46% do 95%, a jeden miesiąc po podaniu drugiej dawki w przedziale 69% do 100% (patrz tabela 6).

Tabela 6. Aktywność bakteriobójcza przeciwciał w surowicy 1 miesiąc po podaniu drugiej dawki szczepionki Bexsero u dzieci w wieku 2 do 10 lat w schemacie szczepienia 0, 1 miesiąc

Antygen		Wiek od 35 do 47 miesięcy	Wiek od 4 do 7 lat	Wiek od 8 do 10 lat
fHbp	% seropozytywnych * (95% CI)	N=98 100% (96,3-100)	N=54 98% (90,1-99,95)	N=34 100% (89,7-100)
	hSBA GMT** (95% CI)	107 (84-135)	76,62 (54-108)	52,32 (34-81)
NadA	% seropozytywnych (95% CI)	N=98 100% (96,3-100)	N=54 100% (93,4-100)	N=34 100% (89,7-100)
	hSBA GMT (95% CI)	631 (503-792)	370,41 (264-519)	350,49 (228-540)
PorA P1.4	% seropozytywnych (95% CI)	N=98 100% (96,3-100)	N=54 100% (93,4-100)	N=33 100% (89,4-100)
	hSBA GMT (95% CI)	34 (27-42)	30,99 (28-49)	30,75 (20-47)
NHBA	% seropozytywnych (95% CI)	N=91 75% (64,5-83,3)	N=52 69% (54,9-81,3)	N=34 76% (58,8-89,3)
	hSBA GMT (95% CI)	12 (7,57-18)	9,33 (5,71-15)	12,35 (6,61-23)

• % seropozytywnych = odsetek osób z wynikiem hSBA ≥ 1:4 (wobec szczepów referencyjnych dla antygenów fHbp, NadA, PorA P1.4) i hSBA ≥ 1:5 (wobec szczepu referencyjnego dla antygenu NHBA). ** GMT = średnia geometryczna miana przeciwciał.

W tym samym badaniu oceniano poziom utrzymywania się przeciwciał oraz odpowiedź na dawkę uzupełniającą u dzieci, które otrzymały serię dwóch dawek w wieku 2-5 oraz 6-10 lat. Po upływie 24 36 miesięcy, odsetek seropozytywnych osób (tzn. osiągających hSBA na poziomie przynajmniej 1:4) spadł, pozostajac zależnie od szczepu w zakresie od 21% do 74% u dzieci w wieku 4-7 lat oraz w zakresie 47% do 86% u dzieci w wieku 8-12 lat. Odpowiedź na dawkę uzupełniającą podaną w 24-36. miesiącu po szczepieniu pierwotnym, wskazywała na wytworzenie się pamięci immunologicznej, jako że odsetek osób seropozytywnych pozostawał zależnie od szczepu w zakresie od 93% do 100% u dzieci w wieku 4-7 lat oraz w zakresie 96%-100% u dzieci w wieku 8-12 lat.

Immunogenność u młodzieży (w wieku od 11 lat) i dorosłych

Młodzieży podawano dwie dawki szczepionki Bexsero w odstępie jednego, dwóch lub sześciu miesięcy; uzyskane dane podsumowano w tabelach 7 i 8.

W badaniach z udziałem dorosłych dane uzyskano po podaniu dwóch dawek szczepionki Bexsero w odstępie jednego lub dwóch miesięcy (patrz tabela 9).

Schematy szczepienia dwiema dawkami w odstępie jednego lub dwóch miesięcy dały podobne poziomy odpowiedzi immunologicznej zarówno u dorosłych, jak i u młodzieży. Podobne poziomy odpowiedzi immunologicznej obserwowano również w przypadku młodzieży, której podawano dwie dawki szczepionki Bexsero w odstępie sześciu miesięcy.

Tabela 7. Aktywność bakteriobójcza przeciwciał w surowicy u młodzieży miesiąc po podaniu dwóch dawek szczepionki Bexsero w różnych schematach dwudawkowych oraz utrzymywanie się przeciwciał bakteriobójczych 18 do 23 miesięcy po podaniu drugiej dawki.

Antygen		0, 1 miesiąc	0, 2 miesiące	0, 6 miesięcy
fHbp	1 miesiąc po podaniu 2. dawki	N = 638	N = 319	N = 86
	% seropozytywnych* (95% CI)	100% (99–100)	100% (99–100)	100% (99–100)
	hSBA GMT** (95% CI)	210 (193–229)	234 (209–263)	218 (157–302)
	18–23 miesięcy po podaniu 2. dawki	N=102	N=106	N=49
	% seropozytywnych (95% CI)	82% (74–89)	81% (72–88)	84% (70–93)
	hSBA GMT (95% CI)	29 (20–42)	34 (24–49)	27 (16–45)
NadA	1 miesiąc po podaniu 2. dawki	N = 639	N = 320	N = 86
	% seropozytywnych (95% CI)	100% (99–100)	99% (98–100)	99% (94–100)
	hSBA GMT (95% CI)	490 (455–528)	734 (653–825)	880 (675–1 147)
	18–23 miesięcy po podaniu 2. dawki	N = 102	N = 106	N = 49
	% seropozytywnych (95% CI)	93% (86–97)	95% (89–98)	94% (83–99)
	hSBA GMT (95% CI)	40 (30–54)	43 (33–58)	65 (43–98)
PorA P1.4	1 miesiąc po podaniu 2. dawki	N = 639	N = 319	N = 86
	% seropozytywnych (95% CI)	100% (99–100)	100% (99–100)	100% (96–100)
	hSBA GMT (95% CI)	92 (84–102)	123 (107–142)	140 (101–195)
	18–23 miesięcy po podaniu 2. dawki	N = 102	N = 106	N = 49
	% seropozytywnych (95% CI)	75% (65–83)	75% (66–83)	86% (73–94)
	hSBA GMT (95% CI)	17 (12–24)	19 (14–27)	27 (17–43)
NHBA	1 miesiąc po podaniu 2. dawki	N = 46	N = 46	-
	% seropozytywnych (95% CI)	100% (92–100)	100% (92–100)	-
	hSBA GMT (95% CI)	99 (76–129)	107 (82–140)	-

• % seropozytywnych = odsetek osób z wynikiem hSBA ≥ 1:4. ** GMT = średnia geometryczna miana przeciwciał.

W badaniu u młodzieży odpowiedź bakteriobójczą po podaniu dwóch dawek szczepionki Bexsero pogrupowano w oparciu o wyjściowy wynik hSBA niższy niż 1:4 lub równy lub większy niż 1:4. Odsetki odpowiedzi seropozytywnych oraz odsetki pacjentów z co najmniej 4-krotnym wzrostem miana przeciwciał w teście hSBA do jednego miesiąca po podaniu drugiej dawki szczepionki Bexero w porównaniu do wartości wyjściowej podsumowano w tabeli 8. Po szczepieniu szczepionką Bexsero u wysokiego odsetka badanych osób uzyskano seropozytywność i 4-krotny wzrost miana przeciwciał w teście hSBA niezależnie od stanu przed szczepieniem.

Tabela 8. Odsetek młodzieży z odpowiedzią seropozytywną i co najmniej 4-krotnym wzrostem miana przeciwciał bakteriobójczych miesiąc po podaniu dwóch dawek szczepionki Bexsero w różnych schematach dwudawkowych – ze stratyfikacją w oparciu o miano przeciwciał przed szczepieniem.

Antygen			0, 1 miesiąc	0, 2 miesiące	0, 6 miesięcy
fHbp	% seropozytywnych * po podaniu 2. dawki (95% CI)	miano przed szczepieniem < 1:4	N = 369 100% (98– 100)	N = 179 100% (98– 100)	N = 55 100% (94– 100)
		miano przed szczepieniem ≥ 1:4	N = 269 100% (99– 100)	N = 140 100% (97– 100)	N = 31 100% (89– 100)
	% 4-krotnego wzrostu po podaniu 2. dawki (95% CI)	miano przed szczepieniem < 1:4	N = 369 100% (98–100)	N = 179 100% (98–100)	N = 55 100% (94–100)
		miano przed szczepieniem ≥ 1:4	N = 268 90% (86–93)	N = 140 86% (80–92)	N = 31 90% (74–98)
NadA	% seropozytywnych po podaniu 2. dawki (95% CI)	miano przed szczepieniem <1:4	N = 427 100% (99–100)	N = 211 99% (97–100)	N = 64 98% (92–100)
		miano przed szczepieniem ≥ 1:4	N = 212 100% (98–100)	N = 109 100% (97–100)	N = 22 100% (85–100)
	% 4-krotnego wzrostu po podaniu 2. dawki (95% CI)	miano przed szczepieniem < 1:4	N = 426 99% (98–100)	N = 211 99% (97–100)	N = 64 98% (92–100)
		miano przed szczepieniem ≥ 1:4	N = 212 96% (93–98)	N = 109 95% (90–98)	N = 22 95% (77–100)
PorA P1.4	% seropozytywnych po podaniu 2. dawki (95% CI)	miano przed szczepieniem < 1:4	N = 427 100% (98–100)	N = 208 100% (98–100)	N = 64 100% (94–100)
		miano przed szczepieniem ≥ 1:4	N = 212 100% (98–100)	N = 111 100% (97–100)	N = 22 100% (85–100)
	% 4-krotnego wzrostu po podaniu 2. dawki (95% CI)	miano przed szczepieniem < 1:4	N = 426 99% (98–100)	N = 208 100% (98–100)	N = 64 100% (94–100)
		miano przed szczepieniem ≥ 1:4	N = 211 81% (75–86)	N = 111 77% (68–84)	N = 22 82% (60–95)
NHBA	% seropozytywnych po podaniu 2. dawki (95% CI)	miano przed szczepieniem < 1:4	N = 2 100% (16–100)	N = 9 100% (66–100)	-
		miano przed szczepieniem ≥ 1:4	N = 44 100% (92–100)	N = 37 100% (91–100)	-
	% 4-krotnego wzrostu po podaniu 2. dawki (95% CI)	miano przed szczepieniem < 1:4	N = 2 100% (16–100)	N = 9 89% (52–100)	-
		miano przed szczepieniem ≥ 1:4	N = 44 30% (17–45)	N = 37 19% (8–35)	-

• % seropozytywnych = odsetek osób z wynikiem hSBA ≥ 1:4.

Dane dotyczące utrzymywania się przeciwciał u młodzieży zaszczepionej w tym badaniu 3 fazy, zostały uzyskane w badaniu będącym jego kontynuacją. Około 7,5 roku po podaniu dwudawkowej serii szczepienia pierwotnego, odsetek osób z hSBA ≥ 1:4 spadł, utrzymując się w zależności od szczepu w przedziale 29% do 84%. Odpowiedź na dawkę przypominajacą podaną 7,5 roku po podaniu serii szczepienia pierwotnego, wskazywała na wytworzenie się pamięci immunologicznej, gdyż odsetek osób osiągających hBSA ≥ 1:4 w zależności od szczepu utrzymywał się w zakresie 93% do 100%. W tym samym badaniu oceniano również poziom utrzymywania się przeciwciał u młodzieży zaszczepionej w ramach dodatkowego badania wstępnego 3 fazy. Po około 4 latach od podania dwudawkowej serii szczepienia pierwotnego, odsetek osób z hBSA ≥ 1:5 generalnie spadał w zależności od szczepu z zakresu od 68% do 100% po drugiej dawce do zakresu od 9% do 84%. Odpowiedź na dawkę uzupełniającą podaną 4 lata po serii szczepienia pierwotnego wskazywała na wytworzenie się pamięci immunologicznej, gdyż odsetek osób z hSBA ≥ 1:5 utrzymywał się w zależności od szczepu w zakresie 92% do 100%.

Tabela 9. Aktywność bakteriobójcza przeciwciał w surowicy u dorosłych po podaniu dwóch dawek szczepionki Bexsero w różnych schematach dwudawkowych.

Antygen		0, 1 miesiąc	0, 2 miesiące
fHbp	1 miesiąc po podaniu 2. dawki	N = 28	N = 46
	% seropozytywnych (95% CI)	100% (88–100)	100% (92–100)
	hSBA GMT** (95% CI)	100 (75–133)	93 (71–121)
NadA	1 miesiąc po podaniu 2. dawki	N = 28	N = 46
	% seropozytywnych (95% CI)	100% (88–100)	100% (92–100)
	hSBA GMT (95% CI)	566 (338–948)	144 (108–193)
PorA P1.4	1 miesiąc po podaniu 2. dawki	N = 28	N = 46
	% seropozytywnych (95% CI)	96% (82–100)	91% (79–98)
	hSBA GMT (95% CI)	47 (30–75)	32 (21–48)

• % seropozytywnych = odsetek osób z wynikiem hSBA ≥ 1:4. ** GMT = średnia geometryczna miana przeciwciał. Nie oceniano aktywności bakteriobójczej surowicy w odpowiedzi na antygen NHBA.

Immunogenność w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież z zaburzeniami układu dopełniacza, asplenią lub zaburzeniami czynności śledziony

W badaniu klinicznym III fazy, dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat z zaburzeniami układu dopełniacza (40), asplenią lub zaburzeniami funkcji śledziony (107) oraz zdrowe dzieci w tym samym wieku (85) otrzymały 2 dawki szczepionki Bexsero w odstępie 2 miesięcy. Miesiąc po zakończeniu 2 dawkowego schematu szczepienia, odsetek pacjentów z wynikiem hSBA ≥ 1:5 w grupie z zaburzeniami układu dopełniacza oraz grupie z asplenią lub zaburzeniami funkcji śledziony wynosił odpowiednio: 87% i 97% dla antygenu fHbp, 95% i 100% dla antygenu NadA, 68% i 86% dla antygenu PorA P 1.4 i 73% i 94% dla antygenu NHBA, wskazując na wystąpienie odpowiedzi immunologicznej u tych pacjentów z zaburzeniami odporności. Odsetek pacjentów z grupy osób zdrowych z wynikiem hSBA ≥ 1:5 wynosił: 98% dla antygenu fHbp, 99% dla antygenu NadA, 83% dla antygenu PorA P 1.4 i 99% dla antygenu NHBA.

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Histydyna Sacharoza Woda do wstrzykiwań

Adsorbent, patrz punkt 2.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,5 ml zawiesiny w ampułko-strzykawce (ze szkła typu I) z zatyczką tłoka (z gumy butylowej) oraz z gumową nasadką na końcówkę. Nasadka na końcówkę i gumowa zatyczka tłoka ampułko-strzykawki są wytworzone z gumy syntetycznej.

Wielkości opakowań po 1 lub 10, z igłami lub bez igieł. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Podczas przechowywania, w ampułko-strzykawce zawierającej zawiesinę można zauważyć drobny białawy osad.

Przed użyciem należy silnie wstrząsnąć ampułko-strzykawkę w celu uzyskania jednorodnej zawiesiny.

Przed podaniem należy obejrzeć szczepionkę pod kątem obecności cząstek i zmiany barwy. W przypadku obecności jakichkolwiek obcych cząstek stałych i/lub zmiany w wyglądzie fizycznym nie należy podawać szczepionki. Jeśli w opakowaniu znajdują się dwie igły o różnej długości, należy wybrać odpowiednią igłę zapewniającą podanie domięśniowe.

Instrukcje dotyczące ampułko-strzykawki

Adapter typu Luer Lock Tłok Korpus	Należy trzymać ampułko-strzykawkę za korpus, a nie za tłok. Należy odkręcić nasadkę ampułko strzykawki poprzez przekręcenie jej w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.

Nasadka

Nasadka igły	Należy przymocować igłę do ampułko-strzykawki poprzez przyłączenie nasadki igły do adaptera Luer Lock (ang. Luer Lock Adaptor, LLA) i obrócenie jej ćwierć obrotu w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, do chwili aż poczuje się zablokowanie igły. Nie wolno wyciągać tłoka z korpusu ampułko strzykawki. Jeśli tak się stanie, nie należy podawać szczepionki.

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

GSK Vaccines S.r.l., Via Fiorentina 1,

53100 Siena,

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/812/001 EU/1/12/812/002 EU/1/12/812/003 EU/1/12/812/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 stycznia 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 września 2017

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.