Biktarvy

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru.

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane

Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane

Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.

Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę.

Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę.

Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl) ≥ 30 ml/min.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy.

Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).

Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV).

Produkt Biktarvy zawiera alafenamid tenofowiru, który wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV).

Przerwanie stosowania produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Biktarvy, należy dokładnie monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników kontrolnych badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Choroby wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby.

U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów i masy ciała, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te są skutkiem leczenia. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe ustalenia w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe ustalenia nie mają wpływu na obecne zalecenia krajowe dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich stanów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

Należy poinformować pacjentów, że leczenie produktem Biktarvy ani żadne inne leczenie przeciwretrowirusowe nie prowadzi do wyleczenia zakażenia HIV i u pacjentów nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Nefrotoksyczność

Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3).

Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Biktarvy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Biktarvy.

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani

Ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem podawanych w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 96 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Skuteczność utrzymywała się także w fazie przedłużonej badania, w której u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni. Chociaż nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych lub suplementów

Nie należy podawać na czczo leków zobojętniających sok żołądkowy, doustnych produktów leczniczych ani suplementów zawierających magnez, glin, cynk lub żelazo równocześnie z produktem Biktarvy. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy, doustnych produktów leczniczych lub suplementów zawierających magnez i (lub) glin lub równocześnie z pożywieniem 2 godziny po ich przyjęciu. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza i (lub) cynku lub przyjmować równocześnie z pożywieniem w dowolnym czasie (patrz punkt 4.5).

U kobiet w ciąży zaleca się dostosowanie dawkowania równocześnie podawanych leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających kationy poliwalentne, doustnych produktów leczniczych lub suplementów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania niektórych produktów leczniczych z produktem Biktarvy: atazanawiru, karbamazepiny, cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne), okskarbazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfapentyny lub sukralfatu.

Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

Dzieci i młodzież

U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat, którzy otrzymywali produkty zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.8), zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (ang. total body less head, TBLH). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV.

Biktegrawir

Biktegrawir jest substratem CYP3A i UGT1A1. Równoczesne podanie biktegrawiru i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takich jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny, może znacznie zmniejszać stężenie biktegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Biktarvy i rozwoju oporności, dlatego też równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Równoczesne podawanie biktegrawiru z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takimi jak atazanawir, może znacznie zwiększać stężenie biktegrawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania.

Biktegrawir jest substratem zarówno P-gp, jak i BCRP. Znaczenie kliniczne tej cechy nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania biktegrawiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są inhibitorami P-gp i (lub) BCRP (np. makrolidami, cyklosporyną, werapamilem, dronedaronem, glekaprewirem/pibrentaswirem) (patrz także tabela poniżej).

Biktegrawir jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn 1 (MATE1) in vitro. Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z substratem OCT2 i MATE1, metforminą, nie spowodowało istotnego klinicznie zwiększenia ekspozycji na metforminę. Produkt Biktarvy można podawać równocześnie z substratami OCT2 i MATE1.

Biktegrawir nie jest inhibitorem ani induktorem CYP in vivo.

Emtrycytabina

Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.

Alafenamid tenofowiru

Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z produktami leczniczymi, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, może prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu Biktarvy i rozwoju oporności. Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp i BCRP może zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu.

Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A w warunkach in vivo.

Inne interakcje

Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami a podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, wszystkie granice przedziałów ufności wynosiły 70%-143%).

Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy. Równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Równoczesne podawanie z dziurawcem zwyczajnym jest przeciwwskazane z powodu wpływu dziurawca zwyczajnego na działanie biktegrawiru, będącego składnikiem produktu Biktarvy.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna (S00=mg=raz na dobę), = Biktegrawir1 (Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)	Biktegrawir:= AUC: ↓ 75% Cmax: ↓ 28% Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfampicyny może powodować zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane z powodu działania ryfampicyny na składnik produktu Biktarvy, biktegrawir.
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę), Biktegrawir1 (Indukcja CYP3A i P-gp)	Biktegrawir:= AUC: ↓ 38% Cmin: ↓ 56% Cmax: ↓ 20% Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfabutyny może powodować zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania z powodu oczekiwanego zmniejszenia stężenia alafenamidu tenofowiru.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Ryfapentyna (Indukcja CYP3A i P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy. Równoczesne podawanie ryfapentyny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Produkty lecznicze przeciw wirusowi HIV-1
Atazanawir (300=mg raz na dobę), Kobicystat (150 mg raz na dobę), Biktegrawir1 (Inhibicja CYP3A, UGT1A1 i P-gp/BCRP)	Biktegrawir: AUC: ↑ 306% Cmax: ↔	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Atazanawir (400 mg raz na dobę), Biktegrawir1 (Inhibicja CYP3A i UGT1A1)=	Biktegrawir:= AUC: ↑ 315% Cmax: ↔
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir/Sofosbuwir (90=mg/40=0mg= raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru2	Biktegrawir:= AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ledipaswir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir (400/100/100 + 100 mg3 raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru (Inhibicja P-gp/BCRP)	Biktegrawir:= AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 57% Cmax: ↑ 28% Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania.
Leki przeciwgrzybicze
Worykonazol=⠳M=Mmg dwa razy na dobę),= Biktegrawir1 (Inhibicja CYP3A)=	Biktegrawir:= AUC: ↑ 61% Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania.
Itrakonazol Pozakonazol (Inhibicja P-gp/BCRP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy. Równoczesne podawanie itrakonazolu lub pozakonazolu może powodować zwiększenie stężenia biktegrawiru w osoczu.=
Makrolidy
Azytromycyna= Klarytromycyna (Inhibicja P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Równoczesne podawanie azytromycyny lub klarytromycyny może powodować zwiększenie stężenia biktegrawiru w osoczu.	Zaleca się ostrożność z powodu potencjalnego działania tych produktów leczniczych na biktegrawir będący składnikiem produktu Biktarvy.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (dawka zwiększana od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4 (Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 57% Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z biktegrawirem. Równoczesne podawanie karbamazepiny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru w osoczu.=	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Okskarbazepina= Fenobarbital Fenytoina (Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy. Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY, SUPLEMENTY I LEKI BUFOROWANE
Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza5), Biktegrawir (Chelatacja kationów poliwalentnych)	Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy 2 godziny wcześniej, na czczo): AUC: ↓ 52% Cmax: ↓ 58% Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po 2 godzinach, na czczo): AUC: ↔ Cmax: ↔ Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo): AUC: ↓ 79% Cmax: ↓ 80% Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↓ 47% Cmax: ↓ 49%	Pacjenci niebędący w ciąży: Nie należy podawać produktu Biktarvy równocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy ani suplementami, zawierającymi magnez i (lub) glin z powodu oczekiwanego znacznego zmniejszenia ekspozycji na biktegrawir (patrz punkt 4.4) Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy lub suplementów zawierających magnez i (lub) glin lub równocześnie z pożywieniem 2 godziny po ich podaniu. Pacjentki w ciąży: Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem lub 6 godzin po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub suplementów zawierających magnez i (lub) glin, niezależnie od posiłku.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Cynk (Chelatacja kationów poliwalentnych)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy. Równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru w osoczu.	Pacjenci niebędący w ciąży: Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem doustnych produktów leczniczych lub suplementów zawierających cynk lub równocześnie z pożywieniem w dowolnym czasie. Pacjentki w ciąży: Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem lub 6 godzin po podaniu doustnych produktów leczniczych lub suplementów zawierających cynk. Alternatywnie, produkt Biktarvy oraz doustne produkty lecznicze lub suplementy zawierające cynk można przyjmować równocześnie z pożywieniem w dowolnym czasie.
)umaran żelazawy ( 2m4g dawka pojedyncza), Biktegrawir (Chelatacja kationów poliwalentnych)	Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo): AUC: ↓ 63% Cmax: ↓ 71% Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↔ Cmax: ↓ 25%	Pacjenci niebędący w ciąży: Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem doustnych produktów leczniczych lub suplementów zawierających żelazo lub równocześnie z pożywieniem w dowolnym czasie. Pacjentki w ciąży: Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem lub 6 godzin po podaniu doustnych produktów leczniczych lub suplementów zawierających żelazo. Alternatywnie, produkt Biktarvy oraz doustne produkty lecznicze lub suplementy zawierające żelazo można przyjmować równocześnie z pożywieniem w dowolnym czasie.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Węglan wapnia (1 200 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir (Chelatacja kationów poliwalentnych)	Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo): AUC: ↓ 33% Cmax: ↓ 42% Biktegrawir (równoczesne podanie, z pożywieniem): AUC: ↔ Cmax: ↔	Pacjenci niebędący w ciąży: Produkt Biktarvy i doustne leki lub suplementy zawierające wapń można przyjmować równocześnie, niezależnie od posiłku. Pacjentki w ciąży: Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem lub 6 godzin po podaniu doustnych produktów leczniczych lub suplementów zawierających wapń. Alternatywnie, produkt Biktarvy oraz doustne produkty lecznicze lub suplementy zawierające wapń można przyjmować równocześnie z pożywieniem w dowolnym czasie.
Sukralfat (Chelatacja kationów poliwalentnych)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy. Równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50=mg dawka pojedyncza), Alafenamid tenofowiru6	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Nie oczekuje się interakcji z biktegrawirem i emtrycytabiną.=	ki=ejest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna (podanie dożylne lub doustne) (Inhibicja P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy. Oczekuje się, że równoczesne podanie cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne) spowoduje zwiększenie stężenia zarówno biktegrawiru, jak i alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne). Jeżeli konieczne jest leczenie skojarzone, zaleca się monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie w zakresie czynności nerek.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina (500 mg dwa razy na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru (Inhibicja OCT2/MATE1)	Metformina:= AUC: ↑ 39% Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć ścisłe monitorowanie podczas rozpoczynania równoczesnego podawania biktegrawiru i metforminy z powodu zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej u tych pacjentów. W razie konieczności należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat (0,180/0,215/0,250=mg raz na dobę) / Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Biktegrawir1	Norelgestromin:= AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etynyloestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania.
Norgestymat (0,180/0,215/0,250=mg raz na dobę), Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolam (2 mg, syrop doustny, dawka pojedyncza), Biktegrawir/Emtrycytabina/ Alafenamid tenofowiru	Midazolam:= AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania.

1 Badanie przeprowadzone z biktegrawirem w pojedynczej dawce 75 mg. 2 Badanie przeprowadzone z biktegrawirem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 75/200/25 mg raz na dobę. 3 Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woksylaprewiru 100 mg, aby uzyskać oczekiwaną u pacjentów z zakażeniem HCV ekspozycję na woksylaprewir.

4 Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 200/25 mg raz na dobę.

5 Lek zobojętniający sok żołądkowy o największej mocy zawierał 80 mg wodorotlenku glinu, 80 mg wodorotlenku

magnezu i 8 mg symetykonu w ml.

6 Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 150/150/200/10 mg

raz na dobę.

Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Biktarvy lub ze składnikami produktu Biktarvy, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych z: amlodypiną, atorwastatyną, buprenorfiną, drospirenonem, famcyklowirem, famotydyną, flutykazonem, metadonem, naloksonem, norbuprenorfiną, omeprazolem lub rozuwastatyną.

Ciąża

Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina i alafenamid tenofowiru nie wywołują wad rozwojowych i nie działają szkodliwie na płód/noworodka. Dane otrzymane z umiarkowanej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że biktegrawir nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód/noworodka.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru podawanych oddzielnie nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3).

W badaniu przeprowadzonym u kobiet w ciąży otrzymujących produkt Biktarvy, wartości ekspozycji na biktegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru były mniejsze w okresie ciąży (patrz punkt 5.2).

Dlatego, produkt Biktarvy można stosować w okresie ciąży, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Ponadto, tym bardziej należy ściśle monitorować miano wirusa zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy biktegrawir przenika do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie opublikowanych danych, alafenamid tenofowiru przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Szacuje się, że względna dawka dla niemowlęcia (ang. relative infant dose, RID) wynosi poniżej 0,1% dawki dostosowanej do masy ciała matki. W badaniach na zwierzętach wykryto biktegrawir w osoczu młodych szczurów karmionych mlekiem matki, co prawdopodobnie wynika z obecności biktegrawiru w mleku, bez szkodliwego wpływu na młode szczury karmione mlekiem matki.

Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu wszystkich składników produktu Biktarvy na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Biktarvy nie należy stosować podczas karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu Biktarvy na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu biktegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt ani na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

Produkt Biktarvy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu Biktarvy zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych z udziałem dotychczas nieleczonych pacjentów, otrzymujących produkt Biktarvy, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) były: ból głowy (5%), biegunka (5%) i nudności (4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy produktu Biktarvy oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych1

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia psychiczne
Często:	depresja, niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze,=próbó=samobójcze=(szczególnie=u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), niepokój, zaburzenia snu=
Zaburzenia układu nerwowego
Często:=	ból głowy, zawroty głowy=
Zaburzenia żołądka i jelit
Często:=	biegunka, nudności=
Niezbyt często:=	wymioty, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często:=	hiperbilirubinemia=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często:=	obrzęk naczynioruchowyP,Q, wysypka, świąd, pokrzywkaQ=
Rzadko:=	zespół StevensaJJohnsonaR=
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często:=	ból stawów=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:=	zmęczenie=
	Badania diagnostyczne
	Często:= zwiększenie masy ciała=

1 Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego, niedokrwistości, pokrzywki i zespołu Stevensa-Johnsona (patrz przypisy 2-5),

wszystkie działania niepożądane zostały odnotowane w badaniach klinicznych produktu Biktarvy. Częstość występowania opracowano na podstawie badań klinicznych III fazy w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) produktu Biktarvy u dotychczas nieleczonych pacjentów (GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490).

2 To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi

emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

3 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu.

4 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do

obrotu.

5 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktu Biktarvy po wprowadzeniu do obrotu. Częstość

występowania obliczono z użyciem wzoru 3/X, gdzie X oznacza skumulowaną liczbę pacjentów, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w badaniach klinicznych (n=3963).

Opis wybranych działań niepożądanych

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała i stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Wykazano, że biktegrawir zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy w wyniku hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, jednakże uznaje się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmiany wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 4 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie do 144. tygodnia. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, mediana (Q1, Q3) wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy w 144. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiła 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) i 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] μmol/l) w grupach przyjmujących odpowiednio produkt Biktarvy, abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna oraz dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek.

Zmiany stężenia bilirubiny W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej odnotowano u 17% dotychczas nieleczonych pacjentów przyjmujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie. Było to przede wszystkim zwiększenie stopnia 1. (12%) i stopnia 2. (4%) (≥1,0 do 2,5 x górnej granicy normy [GGN]) i nie było związane z niepożądanymi reakcjami ze strony wątroby ani innymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych dotyczących wątroby. U pięciu pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy (1%) wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3., które uznano za niezwiązane z badanym lekiem. W badaniach klinicznych z produktem Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Biktarvy oceniano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-380-1474) u zakażonych HIV-1 50 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat oraz o masie ciała ≥ 35 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania), u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat oraz o masie ciała ≥ 25 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania) oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat oraz o masie ciała od ≥ 14 kg do < 25 kg przez 24 tygodnie. W badaniu tym nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych u zakażonej HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, w porównaniu do zakażonych HIV-1 dorosłych uczestników badania. W omawianym badaniu nie gromadzono danych dotyczących gęstości mineralnej kości. Zgłaszano zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie inne produkty lecznicze zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.4).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci zakażeni równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B U 16 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV przyjmujących produkt Biktarvy (8 nieleczonych wcześniej pacjentów zakażonych HIV/HBV w badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z supresją wirusa HIV/HBV w badaniu klinicznym GS-US-380-1878), profil bezpieczeństwa produktu Biktarvy był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku Badania GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 oraz dedykowane badanie GS-US-380-4449 z udziałem pacjentów w wieku ≥65 lat (ocena 86 pacjentów w wieku ≥65 lat, zakażonych HIV-1, z supresją wirusa) obejmowały 111 pacjentów w wieku ≥65 lat otrzymujących produkt Biktarvy. Nie obserwowano żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa produktu Biktarvy u tych pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie pacjentów (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFRCG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce przez 96 tygodni. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Ciąża Produkt Biktarvy był oceniany w badaniu klinicznym u 33 dorosłych kobiet w ciąży zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml), którym podawano produkt Biktarvy w dawce 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę od drugiego lub trzeciego trymestru oraz w okresie poporodowym. Nie odnotowano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów z HIV-1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Biktarvy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Biktarvy. Ponieważ biktegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancja ta zostanie w znaczącym stopniu usunięta za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie trzygodzinnej dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV, kod ATC: J05AR20.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Biktegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor, INSTI), który wiąże się z aktywnym miejscem integrazy i blokuje etap integracji transferu łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) retrowirusa, który jest niezbędny w cyklu replikacji HIV. Biktegrawir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1 i HIV-2

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) oraz analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) HIV, powodując zakończenie łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA). Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV.

Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Przeciwwirusowe działanie biktegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach CD4+-T. Wartości 50% stężenia skutecznego EC dla biktegrawiru znajdowały 50 się w zakresie od < 0,05 do 6,6 nM. Skorygowana względem białka wartość EC 95 biktegrawiru wynosiła 361 nM (0,162 µg/ml) dla HIV-1 typu dzikiego. Biktegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na grupę HIV-1 (M, N, O), w tym podtypy A, B, C, D, E, F i G (wartości EC50 w zakresie od < 0,05 do 1,71 nM) i działanie na HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).

Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, liniach komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie na HIV-2 (wartości EC50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM).

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach T CD4+. Wartości EC50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G

(wartości EC50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie na HIV-2 (wartości EC50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).

Oporność

In vitro W hodowlach komórek wybrano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na biktegrawir. W jednym przypadku obserwowano podstawienia aminokwasów M50I i R263K, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 1,3-, 2,2- i 2,9-krotnie dla odpowiednio M50I, R263K i M50I + R263K. W drugim przypadku zaobserwowano podstawienia aminokwasów T66I i S153F, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 0,4-, 1,9- i 0,5-krotnie dla odpowiednio T66I, S153F oraz T66I + S153F.

W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 ze zmniejszoną wrażliwością na emtrycytabinę i z mutacjami M184V/I w RT HIV-1.

W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru, z mutacjami K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Badania selekcyjne oporności lekowej z alafenamidem tenofowiru w warunkach in vitro nie wykazały rozwoju oporności na wysokim poziomie po przedłużonej hodowli.

In vivo U pacjentów dotychczas nieleczonych (badania GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490), do 144. tygodnia leczenia w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby lub 96. tygodnia fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby, u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 11 z danymi). W momencie włączenia do badania, u jednego dotychczas nieleczonego pacjenta występowały wcześniej mutacje związane z opornością na INSTI Q148H + G140S, a miano RNA HIV-1 wynosiło < 50 kopii/ml od 4. tygodnia do 144. tygodnia. Dodatkowo u 6 pacjentów występowała wcześniej mutacja T97A związana z opornością na INSTI; u wszystkich miano RNA HIV-1 wynosiło < 50 kopii/ml w 144. tygodniu lub podczas ostatniej wizyty.

U pacjentów z supresją wirusa (badania GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878) u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, tydzień 48., lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 2).

Oporność krzyżowa Wrażliwość na biktegrawir zbadano na 64 izolatach klinicznych z opornością na INSTI (20 z pojedynczymi podstawieniami i 44 z 2 lub więcej podstawieniami). Z tej grupy, we wszystkich izolatach z pojedynczymi i podwójnymi mutacjami bez Q148H/K/R i w 10 z 24 izolatów z Q148H/K/R z dodatkowymi podstawieniami związanymi z opornością na INSTI stwierdzono ≤ 2,5-krotne zmniejszenie wrażliwości na biktegrawir; > 2,5-krotnie zmniejszoną wrażliwość na biktegrawir stwierdzono w 14 z 24 izolatów zawierających podstawienia G140A/C/S i Q148H/R/K w integrazie. Z tej grupy, w 9 z 14 izolatów stwierdzono dodatkowe mutacje w L74M, T97A lub E138A/K. W odrębnym badaniu, przy ukierunkowanych mutacjach G118R i T97A+G118R wystąpiła odpowiednio 3,4- i 2,8-krotnie zmniejszona wrażliwość na biktegrawir. Znaczenie tych danych dotyczących oporności krzyżowej w warunkach in vitro należy potwierdzić w praktyce klinicznej.

Biktegrawir wykazał równoważne działanie przeciwwirusowe przeciw 5 opornym na nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI), 3 opornym na NRTI i 4 opornym na inhibitor proteazy (PI) zmutowanym klonom HIV-1 w stosunku do szczepu typu dzikiego.

Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Oporny na wiele leków nukleozydowych HIV-1 z mutacją T69S z podwójną insercją lub z zespołem mutacji Q151M obejmującym K65R wykazał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru.

Dane kliniczne

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych dorosłych stwierdzono na podstawie danych zebranych w okresie 48 tygodni i 144 tygodni w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z aktywną kontrolą, GS-US-380-1489 (n = 629) i GS-US-380-1490 (n = 645). Ponadto dostępne są dodatkowe dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania pochodzące od dorosłych, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w warunkach otwartej próby przez dodatkowe 96 tygodni po 144. tygodniu w ramach opcjonalnej fazy kontynuacyjnej tych badań (n = 1025).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dorosłych z supresją wirusa stwierdzono w oparciu o dane zebrane w okresie 48 tygodni w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, GS-US-380-1844 (n = 563) oraz randomizowanym badaniu otwartym z aktywną kontrolą, GS-US-380-1878 (n = 577).

Zakażeni HIV-1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-380-1489, pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo biktegrawir/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru (B/F/TAF) (n = 314), albo abakawir/dolutegrawir/lamiwudynę (600/50/300 mg) (n = 315) raz na dobę. W badaniu GS-US-380-1490 pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo B/F/TAF (n = 320), albo dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (50+200/25 mg) (n = 325) raz na dobę.

W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średni wiek wynosił 35 lat (zakres 18-77), 89% pacjentów stanowili mężczyźni, 58% było rasy białej, 33% rasy czarnej, a 3% rasy azjatyckiej. Dwadzieścia cztery procent (24%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. We wszystkich trzech grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,4 log kopii/ml (zakres 1,3-6,6). Średnia 10 początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 460 komórek/mm3 (zakres 0-1636) i 11% miało liczbę komórek CD4+ mniejszą niż 200 komórek/mm3. U osiemnastu procent pacjentów wiremia początkowa wynosiła powyżej 100 000 kopii/ml. W obydwu badaniach, pacjentów stratyfikowano według początkowego miana RNA HIV-1 (nie więcej niż 100 000 kopii/ml, powyżej 100 000 kopii/ml do nie więcej niż 400 000 kopii/ml lub powyżej 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (poniżej 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub co najmniej 200 komórek/μl) lub według regionu (mieszkańcy USA lub pozostali).

Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 w tygodniu 48.a i 144.b

	Tydzień 48K			Tydzień 144K
	B/F/TAF (n = 634)c	ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d	DTG + F/TAF (n = 325)e	B/F/TAF (n = 634)c	ABC/DTG 3TC (n = 315)d	DTG + F/TAF (n = 325)e
RNA HIVJ1 Y50 kopii/ml	91%	93%	93%	82%	84%	84%
Różnica w leczeniu (95% CI) B/F/TAF względem komparatora	-	-2,1% (-5,9% do 1,6%)	-1,9%= (-5,6% do 1,8%)	-	-2,7% (J7,8% do 2,4%)	-1,9% (J7,0% do 3,1%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlf	3%	3%	1%	3%	3%	3%
Brak danych wirusologicznych w przedziale 48. lub 144Ktygodnia	6%	4%	6%	16%	13%	13%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgonug	<=NB =	1%=	1%=	2%=	2%=	3%=
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone RNA HIV-1 <=50=koéihiLml	4%	3%	4%	13%	11%	9%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek	2%	< 1%	1%	1%	<1%	1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według podgrupy
Według początkowego miana wirusa ≤ 100 000 kopii/ml >=100 000=koéi=i	92% Lml87%=	94% 90%=	93% 94%=	82% 79%=	86% 74%	84% 83%=
Według początkowej liczby komórek CD4+ < 200 komórek/mm3 ≥=O00=komórek/mm3=	90% 91%=	81% 94%=	100% 92%=	80% 82%=	69% 86%=	91% 83%=
HIV-1 RNA < 20 kopii/ml	85%=	87%=	87%=	78%=	82%=	79%=

ABC = abakawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna F/TAF = emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie) b Przedział 144. tygodnia był między dniem 967. a 1050. (włącznie) c Zbiorcze wyniki badania GS-US-380-1489 (n = 314) i GS-US-380-1490 (n = 320). d Badanie GS-US-380-1489. e Badanie GS-US-380-1490. f Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności (n = 0); pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (ang. adverse event, AE), zgon lub brak albo utrata skuteczności (odpowiednio, B/F/TAF n = 12 i 15; ABC/DTG/3TC n = 2 i 7; DTG+F/TAF n = 3 i 6, w tygodniu 48. i 144.) i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml.

g Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do przedziału czasowego, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. h Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

Wykazano, że B/F/TAF jest równoważny biorąc pod uwagę osiągnięcie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml zarówno w 48. tygodniu, jak i w 144. tygodniu w porównaniu z odpowiednio abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. Wyniki leczenia porównywane pomiędzy grupami leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy, początkowego miana wirusa, początkowej liczby komórek CD4+ i regionu.

W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 144. tygodniu w stosunku do wartości początkowej wynosiło 288, 317 i 289 komórek/mm3 w zbiorczych grupach pacjentów leczonych odpowiednio B/F/TAF, abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru.

W opcjonalnej fazie kontynuacyjnej badań GS-US-380-1489 oraz GS-US-380-1490 prowadzonej metodą otwartej próby trwającej 96 tygodni, uzyskano i utrzymano wysokie odsetki supresji wirusa.

Pacjenci zakażeni HIV-1, ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-380-1844 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przy zmianie schematu leczenia dolutegrawirem + abakawirem/lamiwudyną lub abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną na B/F/TAF w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 563). Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 3 miesiące stosowania początkowego schematu leczenia przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na B/F/TAF na początku badania (n = 282) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 281). Średni wiek pacjentów wynosił 45 lat (zakres 20-71), 89% stanowili mężczyźni, 73% było rasy białej, a 22% rasy czarnej. Siedemnaście procent (17%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów HIV-1 była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 5% stanowiły podtypy inne niż B. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 723 komórki/mm3 (zakres 124-2444).

W badaniu GS-US-380-1878 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany schematu leczenia abakawirem/lamiwudyną lub emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg) plus atazanawir lub darunawir (wzmocnione kobicystatem lub rytonawirem) na B/F/TAF w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 577). Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa przez co najmniej 6 miesięcy stosowania początkowego schematu leczenia i nie mogli być wcześniej leczeni żadnym lekiem INSTI. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy, w której na początku badania zmieniono leczenie na B/F/TAF (n = 290) lub do grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 287). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 20-79), 83% stanowili mężczyźni, 66% było rasy białej, a 26% rasy czarnej. Dziewiętnaście procent (19%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 663 komórki/mm3 (zakres 62-2582). W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W okresie przesiewowym 15% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), a 85% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem).

Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 w tygodniu 48a

	Badanie GS-US-380-1844		Badanie GS-US-380-1878
	B/F/TAF (n = 282)	ABC/DTG/ 3TC (n = 281)	B/F/TAF (n = 290)	Schemat początkowy zawierający ATV lub DRV (n = 287)
RNA HIVJ1 Y50 kopii/ml	94%	95%	92%	89%
Różnica w leczeniu (95% CI)	-1,4% (-5,5% do 2,6%)		3,2% (-1,6% do 8,2%)
RNA HIVJ1 ≥ 50 kopii/ml b	1%	< 1%	2%	2%
Różnica w leczeniu (95% CI)	0,7% (-1,0% do 2,8%)		0,0% (-2,5% do 2,5%)
Brak danych wirusologicznych wprzedziale 48. tygodnia	5%	5%	6%	9%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgonu i ostatnio oznaczone RNA HIV-1 <=50=koéi=iLml	2%	1%	1%	1%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone RNA HIV-1 <=50=koéiciLml	2%	3%	3%	7%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek	2%	1%	2%	2%

ABC = abakawir ATV = atazanawir DRV = darunawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

W obydwu badanach wykazano równoważność B/F/TAF i schematu kontrolnego. Wyniki leczenia w grupach leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy i regionu.

W badaniu GS-US-380-1844, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -31 komórek/mm3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 4 komórki/mm3 u pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie abakawiru/dolutegrawiru/ lamiwudyny. W badaniu GS-US-380-1878, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła 25 komórek/mm3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 0 komórek/mm3 u pacjentów, którzy kontynuowali początkowy schemat leczenia.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Liczba pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, leczonych schematem B/F/TAF jest ograniczona. W badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia losowo przydzielono do grupy przyjmującej B/F/TAF. W 48. tygodniu 7 pacjentów miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml) oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku jednego pacjenta brak było danych dotyczących DNA HBV w 48. tygodniu. W 144. tygodniu 5 pacjentów miało zmniejszone miano HBV oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku trzech pacjentów brak było danych dotyczących DNA HBV w 144. tygodniu (u 1 z powodu utraty kontaktu po 48. tygodniu, u 1 z powodu utraty kontaktu po 72. tygodniu oraz u 1 z powodu utraty kontaktu po 120. tygodniu).

W badaniu GS-US-380-1878, w 48. tygodniu, 100% (8/8) pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia w grupie przyjmującej B/F/TAF utrzymało miano DNA HBV <29 j.m./ml (brak danych = wyłączenie z analizy), a miano RNA HIV < 50 kopii/ml.

Ciąża W badaniu GS-US-380-5310 prowadzonym metodą otwartej próby oceniano farmakokinetykę, skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania B/F/TAF podawanego raz na dobę dorosłym kobietom w ciąży (n = 33) ze zmniejszonym mianem wirusa HIV-1, od drugiego lub trzeciego trymestru oraz w okresie poporodowym. U wszystkich 32 dorosłych uczestniczek, które ukończyły badanie, zmniejszenie miana wirusa utrzymało się w okresie ciąży, porodu oraz w okresie poporodowym do 18. tygodnia. Mediana (Q1, Q3) liczby komórek CD4+ w punkcie początkowym wyniosła 558 (409, 720) komórek/μl, a mediana (Q1, Q3) zmiany liczby komórek CD4+ od punktu początkowego do 12. tygodnia po porodzie wyniosła 159 (27, 296) komórek/μl. U wszystkich 29 noworodków ocenianych w badaniu stwierdzono ujemne/niewykrywalne miano HIV-1 w badaniu PCR w momencie urodzenia i (lub) w wieku od 4 do 8 tygodni.

Dzieci i młodzież

W badaniu GS-US-380-1474 oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność B/F/TAF u dzieci i młodzieży zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa w wieku od 12 do < 18 lat (≥ 35 kg) (n = 50), w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg) (n = 50) oraz w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg) (n = 22).

Kohorta 1: młodzież ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; w wieku od 12 do < 18 lat; ≥ 35 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 1 wynosił 14 lat (zakres od 12 do 17), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 51,7 kg (zakres od 35 do 123), 64% pacjentów było płci żeńskiej, 27% było pochodzenia azjatyckiego, a 65% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 750 komórek/mm3 (zakres od 337 do 1207), a mediana CD4+% wynosiła 33% (zakres od 19% do 45%).

Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 1 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -22 komórki/mm3. Dwóch z 50 uczestników spełniło kryteria włączenia do populacji analizy oporności po 48. tygodniu. Do końca 48. tygodnia nie stwierdzono pojawienia się oporności na B/F/TAF.

Kohorta 2: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; od 6 do < 12 lat; ≥ 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 2 wynosił 10 lat (zakres od 6 do 11), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 31,9 kg (zakres od 25 do 69), 54% pacjentów było płci żeńskiej, 22% było pochodzenia azjatyckiego, a 72% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 898 komórek/mm3 (zakres od 390 do 1991), a mediana CD4+% wynosiła 37% (zakres od 19% do 53%).

Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 2 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -40 komórek/mm3. Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 48. tygodniu.

Kohorta 3: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 22; ≥ 2 lat; ≥ 14 kg do < 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 3 wynosił 5 lat (zakres od 3 do 9), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 18,8 kg (zakres od 14 do 24), 50% pacjentów było płci żeńskiej, 23% było pochodzenia azjatyckiego, a 73% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 962 komórki/mm3 (zakres od 365 do 1986), a mediana CD4+% wynosiła 32% (zakres od 24% do 46%).

Po zmianie leczenia na B/F/TAF 91% (20/22) pacjentów w Kohorcie 3 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 24. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 24. tygodniu wynosiła -126 komórek/mm3, a średnia zmiana CD4+% względem punktu początkowego do 24. tygodnia wynosiła 0,2% (zakres od -7,7% do 7,5%). Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 24. tygodniu.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Biktarvy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Biktegrawir jest wchłaniany po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu 2-4 godziny po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie B/F/TAF z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC biktegrawiru (24%). Uznano, że ta niewielka zmiana nie na znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez.

Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych biktegrawiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: Cmax = 6,15 μg/ml (22,9%), AUCtau = 102 μg•h/ml (26,9%), a Ctrough = 2,61 μg/ml (35,2%).

Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF. Średnią bezwzględną biodostępność emtrycytabiny po podaniu 200 mg w kapsułce twardej oszacowano na 93%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy podawano ją z pożywieniem. B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez.

Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny po podaniu wielokrotnym wynosiły: C = 2,13 μg/ml (34,7%), AUC = 12,3 μg•h/ml (29,2%) i C = 0,096 μg/ml (37,4%). max tau trough

Po podaniu doustnym, alafenamid tenofowiru wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 0,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUCmax o odpowiednio 48% i 63%. Uznano, że te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez.

Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych alafenamidu tenofowiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: Cmax = 0,121 μg/ml (15,4%) i AUCtau = 0,142 μg•h/ml (17,3%).

Dystrybucja

W warunkach in vitro stopień wiązania biktegrawiru z białkami osocza ludzkiego wynosił > 99% (wolna frakcja ~0,25%). W warunkach in vitro stosunek stężenia biktegrawiru we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,64.

W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu średni stosunek stężenia emtrycytabiny w osoczu do stężenia we krwi wynosił ~ 1,0, a średni stosunek stężenia emtrycytabiny w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił ~ 4,0.

W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.

Metabolizm

Metabolizm jest główną drogą eliminacji biktegrawiru u ludzi. Badania z fenotypowaniem w warunkach in vitro wykazały, że biktegrawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A i UGT1A1. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki biktegrawiru znakowanego 14C, ~60% dawki w kale zawierało niezmienioną postać leku, koniugat desfluoro-hydroksy-BIC-cysteiny oraz inne metabolity o mniejszym znaczeniu, powstałe w wyniku utleniania. Trzydzieści pięć procent dawki odzyskano w moczu głównie w postaci glukoronidu biktegrawiru i innych metabolitów o mniejszym znaczeniu, powstałych w wyniku utleniania oraz ich koniugatów II fazy. Wydalanie niezmienionego leku przez nerki było minimalne.

Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech potencjalnych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie zidentyfikowano innych metabolitów.

Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u ludzi, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo, alafenamid tenofowiru ulega hydrolizie w komórkach, w wyniku czego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu, difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 25 mg alafenamidu tenofowiru prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i mniejszego o > 90% stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru.

Eliminacja

Biktegrawir jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Wydalanie biktegrawiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie (~1% dawki). Okres półtrwania biktegrawiru w osoczu wynosił 17,3 godzin.

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania emtrycytabiny w osoczu wynosił około 10 godzin.

Alafenamid tenofowiru jest wydalany po metabolicznej przemianie do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Wydalanie alafenamidu tenofowiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie – z moczem wydala się mniej niż 1% dawki.

Liniowość

Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym biktegrawiru są proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 25 do 100 mg. Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym emtrycytabiny są proporcjonalne do dawki powyżej zakresu od 25 do 200 mg. Ekspozycja na alafenamid tenofowiru jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawki od 8 do 125 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki biktegrawiru u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ zaburzeń czynności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny od ≥ 15 do < 30 ml/minutę) W badaniach fazy I nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce biktegrawiru, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min). W oddzielnym badaniu fazy I dotyczącym tylko emtracytabiny średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u osób z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min.

Schyłkowa niewydolność nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przyjmujących produkt Biktarvy zaobserwowano mniejsze Cthrough biktegrawiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, ale różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Brak danych na temat farmakokinetyki biktegrawiru, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u tych pacjentów.

Wiek, płeć i rasa Farmakokinetyka biktegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru nie została w pełni zbadana u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Analizy populacji - ze zbiorczych danych farmakokinetycznych z badań z udziałem dorosłych nie wykazały istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na biktegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub rasę.

Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 średnie wartości Cmax biktegrawiru oraz ekspozycji na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru [AUC i (lub) C max] osiągnięte u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg), które otrzymywały dawkę 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg), które otrzymywały dawkę 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF, były ogólnie większe niż ekspozycje u dorosłych.

Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5: Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych

	Dzieci w wieku ≥ 2 lat ≥ 14 do2Y5 kga	Dzieci w wieku od 6 do < 12 lat ≥ 25 kga	Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat ≥ 35 kga	Doroślib
	B/F/TAF E30mg/120 mg/15 mg)	B/F/TAF E50mg/200 mg/25 mg)
	n = 12	n = 25	n = 24	n = 77
BIC
AUCtau (ng‡h/ml)	108 364,5 (22,9)	121 034,2 (36,4)	109 668,1 (30,6)	94 227,1 (34,7)
Cmax (ng/m l)	10 040,0 (19,9)=	10=988,8 (28,3)=	8087,1 (29,9)=	6801,S=E3,01)=
Ctau (ng/ml)	1924,5 (78,3)c	2366,6 (78,8)d	2327,4 (48,6)	2256,7 (47,3)g
FTC
AUCtau (ng‡h/ml)	14 991,2 (21,9)	17 565,1 (36,9)	13 579,1 (21,7)	12 293,6 (29,2)
Cmax (ng/m l)	3849,O=E3,74)=	3888,Q=E3,01)=	2689,O=E3,04)=	O127,M=E3,74)=
Ctau (ng/ml)	210,3 (242,9)c	226,7 (322,8)d	64,4 (25,0)	96,0 (37,4)h
TAF
AUCtau (ng‡h/ml)	305,4 (42,6)	434,5 (94,9)e	347,9 (113,2)f	229,3 (63,0)
Cmax (ng/m l)	413,8 (31,0)=	581,8 (99,9)d=	P33,9 (110,6)=	O76,5 E62,4)=
Ctau (ng/ml)	ND.	ND.	ND.	ND.
TFV
AUCtau (ng‡h/ml)	326,6 (23,8)	427,7 (28,5)	333,5 (31,5)	292,6 (27,4)i
Cmax (ng/m l)	21,9 (29,2)=	35,5 (89,0)=	24,0 E64,2)=	15,2 E26,1)i=
Ctau (ng/ml)	10,3 (30,5)c	14,0 (30,2)d	11,1 (32,4)	10,6 (28,5)i

BIC = biktegrawir; FTC = emtrycytabina; TAF = furman alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir ND. = nie dotyczy; %CV = procent współczynnika zmienności Dane przedstawiono jako średnią (%CV). a Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badania GS-US-380-1474 b Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badań GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US 380-1878 dla ekspozycji na BIC, FTC oraz TAF PK oraz dane dotyczące PK populacji pochodzące z badań GS-US-292 0104 i GS-US-292-0111 dla ekspozycji na TFV PK c n = 11 d n = 24 e n = 22 f n = 23 g n = 75 h n = 74 i n = 841

Ciąża Wartości ekspozycji na biktegrawir, emtrycytabinę oraz alafenamid tenofowiru w osoczu były mniejsze w okresie ciąży w porównaniu do okresu poporodowego, natomiast wartości ekspozycji w okresie poporodowym były zasadniczo większe niż u dorosłych niebędących w ciąży (tabela 6). Wartości ekspozycji były na ogół podobne w drugim i w trzecim trymestrze ciąży; wartości ekspozycji były również na ogół podobne pomiędzy 6. a 12. tygodniem okresu poporodowego. Na podstawie stosunku ekspozycji do odpowiedzi na biktegrawir, emtrycytabinę oraz alafenamid tenofowiru, zmiany ekspozycji w okresie ciąży nie są uznawane za istotne klinicznie, jednakże u pacjentek w ciąży zaleca się swoiste dostosowanie dawkowania równocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych lub suplementów zawierających kationy poliwalentne (patrz punkt 4.5).

Tabela 6: Parametry PK w stanie stacjonarnym dla biktegrawiru, emtrycytabiny oraz alafenamidu tenofowiru, u kobiet w ciąży zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa, w trzecim trymestrze oraz 12. tygodniu okresu poporodowego w porównaniu z danymi historycznymi niebędących w ciąży dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1

Parametr Średnia (%CV)	Trzeci trymestr (n = 30)	12. tydzień okresu poporodowego (n = 32)	Niebędący w ciąży dorośli pacjenci zakażeni HIVJN
Biktegrawir
Cmax (µg na ml)	5,37 (25,9)	11,0 (24,9)	6,15 (22,9)b
AUCtau (µg•h na ml)	60,2 (29,1)	148 (28,5)	102 (26,9)b
AUC a tau frakcji niezwiązanej (µg•h na ml)	0,219 (33,9)	0,374 (32,2)	ND
Ctrough (µg na ml)	1,07 (41,7)	3,64 (34,1)	2,61 (35,2)b
Emtrycytabaán
Cmax (gµ na m l)	2,59 (26,5)	3,36 (26,9)	2,13 (34,7)c
AUCtau (µg•h na ml)	10,4 (20,3)	15,3 (21,9)	12,3 (29,2)c
Ctrough (µg na ml)	0,05 (27,2)	0,08 (33,7)	0,096 (37,4)c
Alafenamid tenofowiru
Cmax (gµ na m l)	0,27 (42,1)	0,49 (52,5)	0,121 (15,4)d
AUCtau (µg•h na ml)	0,21 (45,0)	0,30 (31,8)	0,142 (17,3)d
AUC a tau frakcji niezwiązanej (µg•h na ml)	0,016 (28,4)	0,017 (23,4)	ND

CV = współczynnik zmienności; ND = dane niedostępne a Wyliczono poprzez korektę poszczególnych wartości szacunkowych AUCtau wobec % niezwiązanej frakcji. b Z analizy populacyjnej PK w badaniach 1489, 1490, 1844, i 1878; n = 1193. c Z analizy PK z częstym pobieraniem próbek w badaniach 1489, 1490, 1844, i 1878; n = 77. d Z analizy populacyjnej PK w badaniach 1489 oraz 1490; n = 486.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Biktegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności.

Biktegrawir nie miał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 (w dawkach do 100 mg/kg/dobę u samców i 300 mg/kg/dobę u samic, co powodowało ekspozycję około 15 razy większą u samców i 23 razy większą u samic niż ekspozycja u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi) ani w 2-letnim badaniu na szczurach (w dawkach do 300 mg/kg/dobę, co powodowało ekspozycję około 31 razy większą niż ekspozycja u człowieka).

Badania z zastosowaniem biktegrawiru u małp wykazały, że wątroba jest głównym narządem docelowym toksyczności. Toksyczny wpływ na wątrobę i drogi żółciowe opisano w 39-tygodniowym badaniu z zastosowaniem dawki 1 000 mg/kg/dobę, powodującej ekspozycję około 16 razy większą od ekspozycji u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi, i był on częściowo odwracalny po 4-tygodniowym okresie regeneracji.

Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem biktegrawiru nie wykazały działania teratogennego ani wpływu na funkcje rozrodcze. U potomstwa szczurów i królików, którym podawano biktegrawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój.

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niską rakotwórczość u myszy i szczurów.

Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej 43 razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 14 i 43 krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF.

Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności.

Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka Alkohol poliwinylowy (E203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Nie używać, jeżeli folia zabezpieczająca na butelce została naruszona lub usunięta.

Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie używać, jeśli folia zamykająca blister została naruszona lub przebita.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Dostępne są następujące konfiguracje opakowań:

Butelka Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg oraz 50 mg/200 mg/25 mg tabletki są pakowane w białą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych. Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową.

• Pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych
• Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.

Blister Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg blister z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrójfluoroetylenu (PVC/PE/PCTFE) zamknięty zgrzaną folią aluminiową, ze środkiem osuszającym w postaci sita molekularnego w każdej komorze blistra.

• Pudełko zewnętrzne zawierające 30 tabletek powlekanych (4 blistry zawierające po 7 tabletek powlekanych oraz 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane).
• Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 opakowania blistrowe po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1289/001 EU/1/18/1289/002 EU/1/18/1289/003

EU/1/18/1289/004 EU/1/18/1289/005 EU/1/18/1289/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 czerwca 2018

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10 stycznia 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.